CZ309423B6 - Lipofilní deriváty trehalózy, jejich příprava a farmaceutická využitelnost - Google Patents
Lipofilní deriváty trehalózy, jejich příprava a farmaceutická využitelnost Download PDFInfo
- Publication number
- CZ309423B6 CZ309423B6 CZ2016-335A CZ2016335A CZ309423B6 CZ 309423 B6 CZ309423 B6 CZ 309423B6 CZ 2016335 A CZ2016335 A CZ 2016335A CZ 309423 B6 CZ309423 B6 CZ 309423B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- trehalose
- group
- independently
- general formula
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000003625 trehaloses Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 claims abstract description 5
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 hydrocarbon radical Chemical class 0.000 claims description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LCFXLZAXGXOXAP-DAXSKMNVSA-N ethyl (2z)-2-cyano-2-hydroxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=N/O)\C#N LCFXLZAXGXOXAP-DAXSKMNVSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 claims description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- KFOPKOFKGJJEBW-ZSSYTAEJSA-N methyl 2-[(1s,7r,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-1,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1O)C2=CC(=O)C[C@H](O)[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC(=O)OC)[C@@]1(C)CC2 KFOPKOFKGJJEBW-ZSSYTAEJSA-N 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 26
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 abstract description 7
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 abstract description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 26
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 25
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 12
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 12
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 10
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFRXCNXVZHVRSE-JEZACWOJSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-[[(2r,3r)-3-hydroxy-2-tetradecyloctadecanoyl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methyl (2r,3r)-3-hydroxy-2-tetradecyloctadecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)[C@H](CCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)CCCCCCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)[C@H](CCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)CCCCCCCCCCCCCCC)O1 LFRXCNXVZHVRSE-JEZACWOJSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- XETCRXVKJHBPMK-MJSODCSWSA-N trehalose 6,6'-dimycolate Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)C(CCCCCCCCCCC3C(C3)CCCCCCCCCCCCCCCCCC)C(O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)O2)O)O1)O)OC(=O)C(C(O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)CCCCCCCCCCC1CC1CCCCCCCCCCCCCCCCCC XETCRXVKJHBPMK-MJSODCSWSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N (e,3r,5s)-7-[5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-yl-1-pyrazin-2-ylpyrazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)/C=C/C=1C(C(C)C)=NN(C=2N=CC=NC=2)C=1C1=CC=C(F)C=C1 DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N 0.000 description 2
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWMKHDMVPZIEJW-UHFFFAOYSA-N 2-heptadecoxyacetic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)=O DWMKHDMVPZIEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRCNXJPHZUWVQT-UHFFFAOYSA-N 2-hexadecoxyacetic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)=O HRCNXJPHZUWVQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 2
- CUCGPQPGFNVESQ-UHFFFAOYSA-N C(CC)C(CCCCCCCCCCCCCCC(=O)O)CCC Chemical compound C(CC)C(CCCCCCCCCCCCCCC(=O)O)CCC CUCGPQPGFNVESQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNRHWAOFJBVKAO-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)OCC(=O)O Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)OCC(=O)O PNRHWAOFJBVKAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- DIXMBHMNEHPFCX-MCMMXHMISA-N (2r)-2-[5-[6-amino-5-[(1r)-1-[5-fluoro-2-(triazol-2-yl)phenyl]ethoxy]pyridin-3-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]propane-1,2-diol Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=CC=C(F)C=1)N1N=CC=N1)C(C(=NC=1)N)=CC=1C=1SC([C@](C)(O)CO)=NC=1C DIXMBHMNEHPFCX-MCMMXHMISA-N 0.000 description 1
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 1
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[6-chloro-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylquinolin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N 0.000 description 1
- PXIBMPXRQVBSJI-UHFFFAOYSA-N 16-ethyloctadecanoic acid Chemical compound CCC(CC)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O PXIBMPXRQVBSJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYUGGUALJOTKA-UHFFFAOYSA-N 2-icosoxyacetic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)=O OAYUGGUALJOTKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMTXHVLOLJBRNU-UHFFFAOYSA-N 2-nonadecoxyacetic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)=O CMTXHVLOLJBRNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXYWIJVTUKZQH-UHFFFAOYSA-N 2-octadecoxyacetic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)=O NLXYWIJVTUKZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBWCSQGBMPECM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-[2-[3-[(dimethylamino)methyl]phenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]-1-ethyl-3-pyrazolyl]phenyl]-1,1-dimethylurea Chemical compound N=1N(CC)C=C(C=2C=3C=C(NC=3N=CC=2)C=2C=C(CN(C)C)C=CC=2)C=1C1=CC=C(NC(=O)N(C)C)C=C1 QTBWCSQGBMPECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 3-chloro-n-[2-oxo-2-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2C=C3C=NNC3=NC=2)=C1 TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDIOUQIXNSSOGU-UHFFFAOYSA-N 8-(3-pentylamino)-2-methyl-3-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound CC1=NN2C(NC(CC)CC)=C3CCCC3=NC2=C1C1=CC=C(OC)C=C1Cl LDIOUQIXNSSOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- WCXXCVPQAMITBT-UHFFFAOYSA-N C(CCC)C(CCCCCCCCCCCCCCC(=O)O)CCCC Chemical compound C(CCC)C(CCCCCCCCCCCCCCC(=O)O)CCCC WCXXCVPQAMITBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCCKIFVMRPLPPK-UHFFFAOYSA-N C(CCCCC)C(CCCCCCCCCCCCCCC(=O)O)CCCCCC Chemical compound C(CCCCC)C(CCCCCCCCCCCCCCC(=O)O)CCCCCC PCCKIFVMRPLPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKAKQRLDJMHMAX-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)=O VKAKQRLDJMHMAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N Phenazopyridine Chemical compound NC1=NC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- NELWQUQCCZMRPB-UBPLGANQSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(4-amino-5-ethenyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C=C)=C1 NELWQUQCCZMRPB-UBPLGANQSA-N 0.000 description 1
- VORIUEAZEKLUSJ-UHFFFAOYSA-M [(6-chlorobenzotriazol-1-yl)oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;trifluoroborane;fluoride Chemical compound [F-].FB(F)F.C1=C(Cl)C=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 VORIUEAZEKLUSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- GRTOGORTSDXSFK-XJTZBENFSA-N ajmalicine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4[C@H](C)OC=C([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 GRTOGORTSDXSFK-XJTZBENFSA-N 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N cep-11981 Chemical compound C1=C2C3=C4CNC(=O)C4=C4C5=CN(C)N=C5CCC4=C3N(CC(C)C)C2=CC=C1NC1=NC=CC=N1 AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- BGXZIBSLBRKDTP-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-chloroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1 BGXZIBSLBRKDTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- PHHRKRGXWSEXFZ-UHFFFAOYSA-N n-(pyridin-3-ylmethyl)-3-[[2-[(2,3,4-trifluorophenoxy)methyl]-1,3-benzoxazol-4-yl]oxy]propan-1-amine Chemical compound FC1=C(F)C(F)=CC=C1OCC(OC1=CC=C2)=NC1=C2OCCCNCC1=CC=CN=C1 PHHRKRGXWSEXFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUJNAWXXOJRNGK-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl)propyl]cyclohexanamine Chemical compound C1=2CCCCC=2C2=CC(C)=CC=C2N1CCCNC1CCCCC1 MUJNAWXXOJRNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBEDNENASUYMPO-LJQANCHMSA-N n-hydroxy-4-[[(2r)-3-oxo-2-(thiophen-2-ylmethyl)-2,4-dihydroquinoxalin-1-yl]methyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NO)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2NC(=O)[C@H]1CC1=CC=CS1 HBEDNENASUYMPO-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229940070891 pyridium Drugs 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Lipofilní deriváty trehalózy obecného vzorce I, kde R1, R2, R3, R4 představují nezávisle vodík, nebo uhlovodíkový zbytek o počtu atomů uhlíku C1 až C12, který je lineární nebo rozvětvený a nebo cyklický, kde n, n' nabývá nezávisle hodnot od 11 do 25, kde X1, X2představují nezávisle kyslík, nebo CH2 skupinu, s podmínkou, že sloučeniny reprezentované obecným vzorcem I nejsou látky, kde X1, X2 představuje CH2, n, n' nabývá nezávisle hodnot od 11 do 25 a R1, R2, R3, R4 představují nezávisle vodík. Způsob výroby derivátů trehalózy obecného vzorce I a jejich použití pro přípravu léčiva využívajícího jejich imunostimulačních účinků, léčiva stimulujícího fagocytózu fagocytů nebo aktivitu makrofágů a dendritických buněk.
Description
Lipofilní deriváty trehalózy, jejich příprava a farmaceutická využitelnost
Oblast techniky
Vynález se týká nových lipofilních derivátů trehalózy jejich přípravy a farmaceutického uplatnění v oblasti imunostimulační aktivace makrofágů, neutrofilů, fagocytózy fagocytujících buněk, neutralizaci bakteriálních toxinů, léčení infekčních onemocnění nebo rakoviny u savců, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny reprezentované obecným vzorcem I.
Dosavadní stav techniky
Trehalóza 6,6'-dimykolát (dříve nazývaná „cord factor“; TDM 1) je jeden z hlavních glykolipidů vyskytujících se ve vnější části buněčné stěny bakterie Mycobacterium tuberculosis, zc které byla izolována již v první polovině 20. století.1-3 Její přítomnost v buněčné stěně bakterie Mycobacterium tuberculosis hraje důležitou roli v patogenitě této bakterie, napomáhá pohlcení bakterií buňkami makrofágů a přežití uvnitř nich.4 V organismu je struktura trehalózy 6,6'dimykolátu rozpoznávána pomocí TLR receptorů (toll like receptor) buněk imunitního systému a rozpoznání její struktury vede k stimulaci imunitního systému.5 Potenciální využití trehalózy 6,6'dimykolátu jako adjuvancia do vakcín6-7 případně její využití v protinádorové léčbě8-9 je dobře dokumentováno v literatuře. Další podobnou látkou s jednodušší strukturou hydroxy mastné kyseliny nalezené v bakteriích rodu Corynebacteria je trehalóza 6,6'-dikorynomykolát (TDCM, 2).11 Jejích využití v humánní medicíně bohužel brání jejich vysoká toxicita. Nabízí se však možnost využití základního farmakoforu pro design nových účinných imunostimulancií s nižší toxicitou.
TDK (B n « 13, X ~ M y - 11 z ~ 17 ^-,^χ^χ. | v
Λ
HOS (ŽL 885 S, X as 7
IDE (S, a M. 111< 11 30
Z těchto důvodů byly činěny pokusy o přípravu jednodušších a méně aktivních trehalózových derivátů na bázi jednoduchých mastných lineárních kyselin (TDE, 3). Z těchto látek se ukázala být aktivní pouze sloučenina s C22 uhlíkovým řetězcem jako trehalózadibehemát (TDB), který se však
-1 CZ 309423 B6 vykazuje velmi nízkou rozpustností.
V posledních letech byly zkoumány rozvětvené a, β a γ lipidní 6,6'-diacyltrehalózy z nichž pouze beta 6,6'-bis-O-(3-nonyldodekanoyl)-a,a'-trehalóza byla aktivní.12
Ideálního stavu tak nebylo zatím dosaženo, velkou výzvou tak stále zůstává nalezení nových bezpečných imunomodulačních substancí, na které jsou kladena tato kritéria:
- aktivní imunomodulancium;
- menší imunologická aktivita, než má TDM a TDCM;
- snadná a definovaná příprava;
- dobrá rozpustnost;
- stabilní pro zabudování do micel a lipozomů;
- nepyrogenní;
- bez zánětlivých a nekrotických vedlejších účinků.
Literatura
[1] Bloch, H. J. Exp. Med. 1950, 91, 197-218.
[2] Bloch, H.; Noll, H. J. Biol. Chem. 1955, 214, 251-265.
[3] Noll, H.; Bloch, H.: Asselineau, J.; Lederer, E. Biochim. Biophys. Acta 1956, 20, 299-309.
[4] Barry, C. E.; Lee, R. E.; Mdluli, K.; Sampson, A. E.; Schroeder, B. G.; Slayden, R. A.; Yuan, Y. Prog. Lipid. Res. 1998, 37, 143-173.
[5] Hořejší, V.; Bartůňková, J.; Brdička, T.; Spíšek, R. Základy imunologie, 5. vydání; TRITON: Praha, 2013. ISBN 978-80-7387-713-2.
[6] Leo, O.; Cunningham, A.; Stem, P. L. Perspectives in Vaccinology 2011,1, 25-59.
[7] Gracon, N.; Leroux-Roels, G.; Cheng W. Perspectives in Vaccinology 2011,1, 89-113.
[8] Bekierkunst, A.; Levij, I. S.; Yarkoni, E. Science, 1971,174, 1240-1242.
[9] Furukawa, M.; Ohtsubo, Y.; Sugimoto, N.; Katoh, Y.; Dohi, Y. FEMS Microbiol. Immunol. 1990, 2, 83-88.
[10] Numata, F.; Nishimura, K.; Ishida, Η.; Ukei, S.; Tone, Y.; Ishihara, C.; Saiki, I.; Sekikawa, I.; Azuma, I. Chem. Pharm. Bull 1985, 33, 4544-4555.
[11] loneda, T.; Lenz, M.; Pudles: J. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1963, 13, 110.
[12] Hirofumi Yamamoto, Mugio Nishizawa; J. Med. Chem. 2013, 56, 381-385.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je příprava a použití lipidních trehalózových derivátů struktury obecného vzorce I
(I),
-2 CZ 309423 B6 kde Ri, R2, R3, R4 představují nezávisle vodík, nebo uhlovodíkový zbytek o počtu atomů uhlíku Ci až C12, který je lineární nebo rozvětvený anebo cyklický, kde n, n' nabývá nezávisle hodnot od 11 do 25, kde Xi, X2 představuje nezávisle kyslík, nebo CH2 skupinu; s podmínkou že sloučeniny reprezentované obecným vzorcem I nejsou látky, kde Xi, X2 představuje CH2 skupinu a kde n, n' nabývá hodnot od 11 do 25 a kde Ri, R2, R3, R4 představují vodík.
Způsob přípravy těchto látek zahrnuje kroky podle schématu 1:
Schéma 1
i) současné nebo postupné reakce derivátu trehalózy II:
(Π), kde R5 představuje trimethylsilyl nebo benzyl, s karbonylovými sloučeninami obecných vzorců III a IV:
(III),
-3 CZ 309423 B6
Rs
(IV), kde Ri, R2, R3, R4 představují nezávisle vodík, nebo uhlovodíkový zbytek o počtu atomů uhlíku C1-C12, který je lineární nebo rozvětvený anebo cyklický, kde n, n' nabývá nezávisle hodnot od 11 do 25, kde Xi, X2 představuje nezávisle kyslík, nebo CH2 skupinu; s podmínkou že sloučeniny reprezentované obecným vzorcem III a IV nejsou látky, kde Xi, X2 představuje CH2 skupinu a kde n, n' nabývá hodnot od 11 do 25 a kde Ri, R2, R3, R4 představují vodík;
a kde LGi a LG2 představuje nezávisle OH skupinu, halogen nebo zbytek ze skupiny radikálů, které představují LG-*:
za vzniku derivátu trehalózy V:
(V), kde Ri, R2, R3, R4 představují nezávisle vodík, nebo uhlovodíkový zbytek o počtu atomů uhlíku Ci až C12, který je lineární nebo rozvětvený anebo cyklický, kde n, n' nabývá nezávisle hodnot od 11 do 25, kde Xi, X2 představuje nezávisle kyslík, nebo CH2 skupinu kde R5 představuje trimethylsilyl nebo benzyl; s podmínkou že sloučeniny reprezentované obecným vzorcem V nejsou látky, kde Xi, X2 představuje CH2 skupinu a kde n, n' nabývá hodnot od 11 do 25 a kde Ri, R2, R3, R4 představují vodík.
Reakce kroku i) se provádí při stechiometrickém poměru látek II : III od 0,5 do 0,1 při teplotách
-4 CZ 309423 B6 od 0 °C do 120 °C v rozmezí od 10 min do 5 dnů, kdy k reakci dochází v roztoku látek II a III v organických rozpouštědlech nebo jejich směsí za míchání či třepání v homogenních nebo heterogenních fázích v různých poměrech při nízkých i vysokých teplotách v aprotických rozpouštědlech, ve výhodném provedení v halogenovaných polárních i nepolárních rozpouštědlech, kterými mohou být hexan, toluen, benzen, heptan, petrolether, cyklohexan, dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, tetrachlorethylen, dioxan, tetrahydrofuran, acetonitril, aceton, ethylacetát, diethylether, terc-butyl methyl ether, 1,2dimethoxy ethan, dimethoxymethan, N, JV-di methyl form am id, pyridin, triethylamin, ethyldiisopropylamin a jejich směsí.
Ve výhodném provedení se působí na látku II roztokem látky III kde LG je OH skupina za přítomnosti dehydratačních a aktivačních činidel, kterými mohou být karbodiimidy, uroniové a fosfoniové soli (DIC (diisopropylkarbodiimid), EDCI (l-ethyl-3-(3dimethylaminopropyljkarbodiimid volný nebo jako HC1 sůl), TCTU ((O-(6-chlor-lhydroxybenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium tetrafluorborát)), HOAT (3hydroxytriazolo[4,5-b]pyridine), HOBt (benzotriazol-l-ol), PyBOP ((benzotriazol-1yloxyjtripyrrolidinofosfonium hexafluorfbsfát), HATU (l-[bis(dimethylamino)methylen]-lHl,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxid hexafluorfbsfát),oxyma(ethyl kyano(hydroxyimino)acetát)). Reakce probíhá za použití terciární báze, kterou mohou být ethyldiisopropylamin, sym-colidin, DMAP (4-VA-dimethylaminopyridin).
V kroku ii), se produkt V (R5 = trimethylsilyl - TMS) podrobí kyselému zpracování trifluoroctovou kyselinou, CF3SO3H nebo iontoměničem v H+ cyklu podle schématu 2:
Schéma 2
Nebo se produkt V (R5 = benzyl-Bn) podrobí hydrogenolytickému zpracování např H2 na 10% Pd na uhlí podle schématu 3:
Schéma 3
Imunostimulační aktivita
Experimentálním měřením bylo zjištěno, že látky obecné struktury I vykazují imunostimulační účinky, které se projevují ve zvýšené aktivaci buněk imunitního systému především meyloidních diferencovaných buněk (makrofágů, dendritických buněk, žímých buněk /NK buněk/) obecně
-5 CZ 309423 B6 fagocytózou fagocytujících buněk.
Bylo rovněž prokázán vliv látek obecné struktury I ve složení experimentální vakcíny s BSA antigenem na myším modelu ve srovnání s LPS (lipopolysacharidem) a TDCM.
Testovány rovněž byly aktivity látek obecné struktury I na produkci cytokinu IL-8, TNF-α a IFNγ; aktivaci neutrofilů izolovaných z myší krve.
Přežívání myší po intravenózní intraperitoneální intoxikaci Escherichia Colli myšího kmenu BALB/c v profylaktickém i terapeutickém modelu (časování 1, 3 den po infekci a -7, -1 před infekcí) kdy bylo dosaženo 95% procentního přežívání oproti kontrolám.
Studován byl rovněž vliv látek obecné struktury I na tvorbu sekundárních plicních metastáz nádorového modelu melanomu (B16-F0) u myší (C57BL/6).
Příklady uskutečnění vynálezu
Předmět vynálezu je doložen příklady provedení, aniž se tím jakkoli omezuje.
Příklad 1
4.3.7 . Obecný postup pro syntézu 2,2',3,3',4,4'-hexa-O-trimethylsilyl-6,6'-di-O-acyl-a,a'-Dtrehalóz z příslušných kyselin
Příslušná kyselina (1,61 mmol; 2,5 ekv.), 2,2,3,3',4,4'-hexa-O-trimethylsilyl-a,a'-.D-trehalóza (500 mg; 645 pmol; 1 ekv.), A'-(3-dimcthylaminopropyl)-A-cthylkarbodiimidhydrochlorid (EDCI) (495 mg; 2,58 mmol; 4 ekv.) a 4-(dimethylamino)pyridin (DMAP) (64,5 mg; 63,5 pmol; 1 ekv.) byly suspendovány v bezvodém toluenu (10 ml). Reakční směs byla míchána při 70 °C a po detekci plné konverze pomocí TLC (2 dny) bylo rozpouštědlo podařeno na rotační vakuové odparce. Odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu (10 ml), odpařen na rotační vakuové odparce společně se silikagelem (2 g) a čištěn pomocí sloupcové chromatografie.
Příklad 2
2,2',3,3',4,4'-Hexa-O-trimethylsilyl-6,6'-bis-O-(16-ethyloktadekanoyl)-a,a'-D-trehalóza (7a)
Látka 7a byla připravena podle obecného postupu 4.3.7 z kyseliny 16-ethyloktadekanové (547 mg; 1,61 mmol; 1 ekv.). Surový produkt byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie (20 g Si O21 eluční roztok: cyklohexan/ethylacetát = 100/0 -> 95/5). Produkt byl izolován ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 831 mg (94 %); bezbarvý olej; C70H146O13SÍ6 [1364,41 g/mol]
Ή NMR (300 MHz, CDCh) δ = 0,14 (s, 18H); 0,14 (s, 18H); 0,16 (s, 18H); 0,84 (t, J= 7,3 Hz, 12H); 1,11 až 1,36 (m, 58H); 1,53 až 1,71 (m, 4H); 2,35 (dt, J= 1,9; 7,5 Hz, 4H); 3,41 až 3,52 (m, 4H); 3,91 (t, J = 8,9 Hz, 2H); 3,96 až 4,11 (m, 4H); 4,28 (dd, J= 1,8; 11,7 Hz, 2H); 4,93 (d, J= 2,9 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDCh) δ = 0,16; 0,87; 1,05; 10,91; 24,79; 25,43; 26,77; 29,16; 29,31; 29,48; 29,62; 29,65; 29,68; 29,70; 29,71; 29,73; 30,15; 32,75; 34,14; 36,53; 40,36; 63,28; 70,71; 71,91; 72,64; 73,46; 94,36; 173,72 ppm; MS (ESI) m/z vypočteno (M + Na)+ CvoHneOnSieNa: 1386,9; nalezeno: 1387,1; TLC R<= 0,45 (cyklohexan/ethylacetát = 95/5, CAM).
Příklad 3
2,2',3,3'4,4'-Hexa-O-trimethylsilyl-6,6'-bis-O-(16-propylnonadekanoyl)-a,íz'-Z)-trehalóza (7b)
Látka 7b byla připravena podle obecného postupu 4.3.7 z kyseliny 16-propylnonadekanové (4b) (592 mg; 1,61 mmol; 1 ekv.). Surový produkt byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie (20 g S1O2; eluční roztok: cyklohexan/ethylacetát = 100/0 -> 95/5). Produkt byl izolován ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 871 mg (95 %); bezbarvý olej; C74H154O13SÍ6 [1420,52 g/mol]
Ή NMR (300 MHz, CDCh) δ = 0,14 (s, 18H); 0,14 (s, 18H); 0,16 (s, 18H); 0,88 (t, J= Ίβ Hz, 12H); 1,13 až 1,36 (m, 66H); 1,54 až 1,70 (m, 4H); 2,35 (dt, J = 2,1; 7,6 Hz, 4H); 3,40 až 3,53 (m, 4H); 3,91 (t, J= 8,9 Hz, 2H); 3,96 až 4,11 (m, 4H); 4,28 (dd, J= 2,0; 11,7 Hz, 2H); 4,93 (d, J= 2,9 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDCh) δ = 0,16; 0,87; 1,05; 14,18; 23,17; 24,79; 26,71; 28,87; 29,16; 29,32; 29,49; 29,64; 29,67; 29,71; 29,72; 30,17; 33,38; 33,70; 34,14; 37,34; 63,28; 70,71; 71,91; 72,63; 73,46; 94,37; 173,72 ppm; MS (ESI) m/z vypočteno (M + Na)+ C74Hi54Oi3Si6Na: 1443,0; nalezeno: 1442,8; TLC R<= 0,45 (cyklohexan/ethylacetát = 95/5, CAM).
Příklad 4
2,2',3,3',4,4'-Hexa-O-trimethylsilyl-6,6'-bis-O-(16-butylikosanoyl)-a,íz'-D-trehalóza (7c)
-7 CZ 309423 B6
(7c)
Látka 7c byla připravena podle obecného postupu 4.3.7 z kyseliny 16-butylikosanové (638 mg; 1,61 mmol; 1 ekv.). Surový produkt byl čištěn pomocí sloupcové chromatografíe (20 g SiO21 eluční roztok: cyklohexan/ethylacetát = 100/0 -A· 95/5). Produkt byl izolován ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 777 mg (82 %); bezbarvý olej; C78H162O13SÍ6 [1476,63 g/mol]
Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ = 0,14 (s, 18H); 0,14 (s, 18H); 0,16 (s, 18H); 0,90 (t, J = 6,9 Hz, 12H); 1,11 až 1,41 (m, 72H); 1,55 až 1,71 (m, 4H); 2,35 (dt, J=2,l; 7,6 Hz, 4H); 3,41 až 3,54 (m, 4H); 3,91 (t, J= 8,9 Hz, 2H); 3,97 až 4,11 (m, 4H); 4,28 (dd, J= 1,8; 11,7 Hz, 2H); 4,93 (d, J= 2,9 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ = 0,16; 0,87; 1,05; 14,54; 19,80; 24,79; 26,68; 29,16; 29,32; 29,48; 29,63; 29,66; 29,69; 29,72; 30,17; 33,67; 34,14; 36,10; 36,94; 63,27; 70,72; 71,91; 72,63; 73,46; 94,36; 173,71 ppm; MS (ESI) m/z vypočteno (Μ + Na)+ CvsH^OisSieNa: 1498,1; nalezeno: 1493,3; TLC R/= 0,47 (cyklohexan/ethylacetát = 95/5, CAM).
Příklad 5
2,2',3,3',4,4'-Hexa-O-trimethylsilyl-6,6'-bis-O-(16-hexyldokosanoyl)-a,íz'-D-trehalóza (7d)
(7d)
Látka 7d byla připravena podle obecného postupu 4.3.7 z kyseliny 16-hexyldokosanové (684 mg; 1,61 mmol; 1 ekv.). Surový produkt byl čištěn pomocí sloupcové chromatografíe (20 g S1O2; eluční roztok: cyklohexan/ethylacetát = 100/0 -A· 95/5). Produkt byl izolován ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 736 mg (72 %); bezbarvý olej; CseHnsOnSie [1588,84 g/mol]
Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ = 0,14 (s, 18H); 0,14 (s, 18H); 0,16 (s, 18H); 0,89 (t, J = Ί,ύ Hz, 12H); 1,00 až 1,40 (m, 90H); 1,53 až 1,71 (m, 4H); 2,35 (dt, J=2,l; 7,5 Hz, 4H); 3,39 až 3,54 (m, 4H); 3,91 (t, J= 8,9 Hz, 2H); 3,96 až 4,11 (m, 4H); 4,28 (dd, J= 1,8; 11,4 Hz, 2H); 4,93 (d, J= 3,2 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ = 0,17; 0,88; 1,06; 14,13; 22,72; 24,80; 26,67; 26,71, 29,18; 29,33; 29,50; 29,65; 29,69; 29,73; 29,84; 30,17; 31,97; 33,71; 34,15; 37,40; 63,29;
-8 CZ 309423 B6
70,73; 71,92; 72,64; 73,47; 94,37; 173,72 ppm; MS (ESI) m/z vypočteno (M + Na)+ CseHnsOnSieNa: 1610,2; nalezeno: 1410,6; TLC R<= 0,51 (cyklohexan/ethylacetát = 95/5, CAM).
Příklad 6
2,2',3,3',4,4'-Hexa-O-trimethylsilyl-6,6'-bis-O-(2-(hexadecyloxy)acetyl)-a,a'-D-trehalóza (8a)
(8a)
Látka 8a byla připravena podle obecného postupu 4.3.7 z kyseliny 2-(hexadecyloxy)octové (6a) (483 mg; 1,61 mmol; 1 ekv.). Surový produkt byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie (20 g S1O2; eluění roztok: cyklohexan/ethylacetát = 100/0 -> 93/7). Produkt byl izolován ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 832 mg (96 %); bezbarvý olej; CeeEUsOisSie [1340,31 g/mol]
Ή NMR (300 MHz, CDCh) δ = 0,13 až 0,14 (m, 36H); 0,15 (s, 18H); 0,89 (t, J= Ίβ Hz, 6H); 1,11 až 1,42 (m, 52H); 1,55 až 1,68 (m, 4H); 3,39 až 3,57 (m, 8H); 3,90 (t, J= 8,9 Hz, 2H); 3,96 až 4,06 (m, 2H); 4,8 až 4,20 (m, 6H); 4,34 (dd, J= 2,2; 11,9 Hz, 2H); 4,90 (d, J= 2,9 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ= 0,12; 0,82; 1,00; 14,08; 22,66; 25,99; 29,33; 29,46; 29,55; 29,59; 29,63; 29,67; 31,90; 63,60; 68,07; 70,62; 71,75; 72,58; 73,35; 94,34; 170,48 ppm; MS (ESI) m/z vypočteno (M + Na)+ CeeHnsOisSieNa: 1361,9; nalezeno: 1362,9; TLC R^=0,20 (cyklohexan/ethylacetát = 90/10, CAM).
Příklad 7
2,2',3,3',4,4'-Hexa-O-trimethylsilyl-6,6'-bis-O-(2-(heptadecyloxy)acetyl)-a,a'-D-trehalóza (8b)
(8b)
Látka 8b byla připravena podle obecného postupu 4.3.7 z kyseliny 2-(heptadecyloxy)octové (6b) (506 mg; 1,61 mmol; 1 ekv.). Surový produkt byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie (20 g S1O2; eluění roztok: cyklohexan/ethylacetát = 100/0 -> 93/7). Produkt byl izolován ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 858 mg (97 %); bezbarvý olej; C68H142O15SÍ6 [1368,36 g/mol]
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ = 0,12 až 0,14 (m, 36H); 0,15 (s, 18H); 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 6H); 1,13 až 1,41 (m, 56H); 1,53 až 1,67 (m, 4H); 3,37 až 3,58 (m, 8H); 3,90 (t, J= 8,8 Hz, 2H); 3,94 až 4,07 (m, 2H); 4,06 až 4,18 (m, 6H); 4,34 (dd, J= 2,1; 11,8 Hz, 2H); 4,90 (d, J = 3,0 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ = 0,13; 0,81; 1,02; 14,10; 22,67; 26,00; 29,33; 29,46; 29,57; 29,61; 29,63; 29,68; 31,91; 63,60; 68,08; 70,62; 71,74; 72,58; 73,34; 94,34; 170,59 ppm; MS (ESI) m/z vypočteno (M + Na)+ CesH^OisSieNa: 1389,9; nalezeno: 1391,1; TLC R< = 0,20 (cyklohexan/ethylacetát = 90/10, CAM).
Příklad 8
2,2',3,3',4,4'-Hexa-O-trimethylsilyl-6,6'-bis-O-(2-(oktadecyloxy)acetyl)-a,a'-D-trehalóza (8c)
(8c)
Látka 8c byla připravena podle obecného postupu 4.3.7 z kyseliny 2-(oktadecyloxy)octové (528 mg; 1,61 mmol; 1 ekv.). Surový produkt byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie (20 g S1O2; eluční roztok: cyklohexan/ethylacetát = 100/0 —> 93/7). Produkt byl izolován ve formě bezbarvých krystalů.
Výtěžek: 873 mg (97 %); bezbarvé krystaly; C70H146O15SÍ6 [1396,41 g/mol]
Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ = 0,13 až 0,14 (m, 36H); 0,15 (s, 18H); 0,89 (t, J= 6,9 Hz, 6H); 1,12 až 1,41 (m, 60H); 1,54 až 1,67 (m, 4H); 3,38 až 3,57 (m, 8H); 3,90 (t, J = 8,9 Hz, 2H); 3,95 až 4,05 (m, 2H); 4,08 až 4,21 (m, 6H); 4,34 (dd, J= 2,1; 11,5 Hz, 2H); 4,90 (d, J= 2,6 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ = 0,14; 0,81; 1,01; 14,09; 22,68; 25,99; 29,31; 29,48; 29,56; 29,57; 29,65; 29,68; 31,91; 63,60; 68,07; 70,63; 71,75; 72,58; 73,35; 94,34; 170,50 ppm; MS (ESI) m/z vypočteno (M + Na)+ CvoHueOisSieNa: 1417,9; nalezeno: 1417,4; TLC R< = 0,22 (cyklohexan/ethylacetát = 90/10, CAM); B.t. 38,7 až 39,8 °C.
Příklad 9
2,2',3,3',4,4'-Hexa-O-trimethylsilyl-6,6'-bis-O-(2-(nonadecyloxy)acetyl)-a,a'-D-trehalóza (8d)
(8d)
Látka 8d byla připravena podle obecného postupu 4.3.7 z kyseliny 2-(nonadecyloxy)octové
- 10CZ 309423 B6 (550 mg; 1,61 mmol; 1 ekv.). Surový produkt byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie (20 g S1O2; eluční roztok: cyklohexan/ethylacetát = 100/0 -> 93/7). Produkt byl izolován ve formě bezbarvých krystalů.
Výtěžek: 902 mg (98 %); bezbarvé krystaly; C72H150O15SÍ6 [1424,47 g/mol]
Ή NMR (300 MHz, CDCh) 0,13 až 0,14 (m, 36H); 0,15 (s, 18H); 0,89 (t, J = 6,4 Hz, 6H); 1,09 až 1,42 (m, 64H); 1,54 až 1,68 (m, 4H); 3,39 až 3,57 (m, 8H); 3,90 (t, J = 8,9 Hz, 2H); 3,97 až 4,06 (m, 2H); 4,07 až 4,20 (m, 6H); 4,34 (dd, J= 2,2; 11,9 Hz, 2H); 4,90 (d, J= 2,9 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDCh) δ = 0,14; 0,83; 1,01; 14,09; 22,67; 25,99; 29,33; 29,48; 29,55; 29,59; 29,64; 29,67; 31,91; 63,61; 68,08; 70,62; 71,75; 72,58; 73,35; 94,34; 170,49 ppm; MS (ESI) m/z vypočteno (Μ + Na)+ C72Hi5oOi5SieNa: 1446,0; nalezeno: 1447,2; TLC R/ = 0,23 (cyklohexan/ethylacetát = 90/10, CAM); B.t. 46,0 až 46,7 °C.
Příklad 10
2,2',3,3',4,4'-Hexa-O-trimethylsilyl-6,6'-bis-O-(2-(ikosyloxy)acetyl)-a,a'-D-trehalóza (8e) (8e)
Látka 8e byla připravena podle obecného postupu 4.3.7 z kyseliny 2-(ikosyloxy)octové (573 mg; 1,61 mmol; 1 ekv.). Surový produkt byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie (20 g SiCE; eluční roztok: cyklohexan/ethylacetát = 100/0 —> 93/7). Produkt byl izolován ve formě bezbarvých krystalů.
Výtěžek: 902 mg (96 %); bezbarvé krystaly; C74H154O15SÍ6 [1452,52 g/mol]
Ή NMR (300 MHz, CDCh) δ = 0,13 až 0,15 (m, 36H); 0,15 (s, 18H); 0,89 (t, J = 6,6 Hz, 6H); 1,13 až 1,41 (m, 68H); 1,54 až 1,67 (m, 4H); 3,41 až 3,57 (m, 8H); 3,90 (t, J = 8,9 Hz, 2H); 3,96 až 4,06 (m, 2H); 4,07 až 4,20 (m, 6H); 4,34 (dd, J = 2,2; 11,8 Hz, 2H); 4,90 (d, J = 2,8 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDCh) δ = 0,14; 0,85; 1,02; 14,10; 22,68; 26,02; 29,36; 29,49; 29,57; 29,61; 29,62; 29,66; 29,70; 31,92; 63,62; 68,10; 70,63; 71,76; 72,59; 73,35; 94,35; 170,50 ppm; MS (ESI) m/z vypočteno (M + Na)+ C74Hi540i5SieNa: 1474,0; nalezeno: 1474,2; TLC R/= 0,24 (cyklohexan/ethylacetát = 90/10, CAM); B.t. 47,0 až 48,1 °C.
Příklad 11
2,2',3,3',4,4'-Hexa-O-trimethylsilyl-6,6'-bis-O-(2-(henikosyloxy)acetyl)-a,íz'-D-trehalóza (8f)
- 11 CZ 309423 B6
(8f)
Látka 8f byla připravena podle obecného postupu 4.3.7 z kyseliny 2-(henikosyloxy)octové (6f) (596 mg; 1,61 mmol; 1 ekv.). Surový produkt byl čištěn pomocí sloupcové chromatografíe (20 g SiO2; eluční roztok: cyklohexan/ethylacetát = 100/0 -> 93/7). Produkt byl izolován ve formě bezbarvých krystalů.
Výtěžek: 893 mg (94 %); bezbarvé krystaly; CveHissOisSie [1480,57 g/mol]
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ = 0,13 až 0,15 (m, 36H); 0,16 (s, 18H); 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 6H); 1,14 až 1,42 (m, 72H); 1,53 až 1,65 (m, 4H); 3,39 až 3,55 (m, 8H); 3,90 (t, J= 8,9 Hz, 2H); 3,98 až 4,06 (m, 2H); 4,7 až 4,21 (m, 6H); 4,34 (dd, J= 2,2; 11,9 Hz, 2H); 4,90 (d, J= 2,9 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ= 0,14; 0,83; 1,01; 14,09; 22,67; 26,00; 29,34; 29,49; 29,57; 29,59; 29,62; 29,65; 29,68; 31,91; 63,62; 68,09; 70,63; 71,76; 72,59; 73,36; 94,37; 170,49 ppm; MS (ESI) m/z vypočteno (M + Na)+ CveHissOisSieNa: 1502,0; nalezeno: 1503,2; TLC R< = 0,26 (cyklohexan/ethylacetát = 90/10, CAM); B.t. 53,9 až 54,5 °C.
Příklad 12
2,2',3,3',4,4'-Hexa-O-trimethylsilyl-6,6'-bis-O-(2-(dokosyloxy)acetyl)-a,a'-D-trehalóza (8g)
(8g)
Látka 8g byla připravena podle obecného postupu 4.3.7 z kyseliny 2-(dokosyloxy)octové (618 mg; 1,61 mmol; 1 ekv.). Surový produkt byl čištěn pomocí sloupcové chromatografíe (20 g SiO2; eluční roztok: cyklohexan/ethylacetát = 100/0 —> 93/7). Produkt byl izolován ve formě bezbarvých krystalů.
Výtěžek: 870 mg (89 %); bezbarvé krystaly; C78H162O15SÍ6 [1508,62 g/mol]
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ = 0,13 až 0,15 (m, 36H); 0,15 (s, 18H); 0,89 (t, J= 6,7 Hz, 6H); 1,17 až 1,42 (m, 76H); 1,55 až 1,68 (m, 4H); 3,40 až 3,57 (m, 8H); 3,90 (t, J= 8,9 Hz, 2H); 3,97 až 4,06 (m, 2H); 4,07 až 4,20 (m, 6H); 4,34 (dd, J= 2,2; 11,9 Hz, 2H); 4,90 (d, J= 2,9 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ = 0,15; 0,84; 1,02; 14,10; 22,68; 26,01; 29,35; 29,49; 29,57; 29,60; 29,62; 29,65; 29,69; 31,92; 63,62; 68,09; 70,63; 71,76; 72,59; 73,36; 94,37; 170,50 ppm; MS (ESI) m/z vypočteno (M + Na)+ CvsH^OisSieNa: 1530,0; nalezeno: 1531,3; TLC R/= 0,27 (cyklohexan/ethylacetát = 90/10, CAM); B.t. 57,7 až 58,1 °C.
- 12CZ 309423 B6
Příklad 13
4.3.8 Obecný postup pro syntézu 6,6'-di-O-acyl-a,a'-Z)-trehalóz z příslušných 2,2',3,3',4,4'-hexaO-trimethylsilyl-6,6'-di-O-acyl-a,íz'-D-trehalóz
K roztoku příslušné 2,2',3,3'4,4'-hexa-O-trimethylsilyl-6,6'-di-O-acyl-a,íz'-.D-trehalóza (499 pmol; 1 ekv.) ve směsi dichlormethan/methanol (4/1; 10 ml) byl přidán Dowex® 50W X8 (Sigma Aldrich) (250 mg). Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě. Po detekci plné konverze pomocí TLC (2 hodiny) byla reakční směs zfiltrována. Při vzniku sraženiny v průběhu reakce byla reakční směs před filtrací naředěna tetrahydrofuranem (Í0 ml). Filtrát byl odpařen na vakuové rotační odparce a surový produkt byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie.
Příklad 14
6,6'-Bis-O-( 16-ethyloktadekanoyl)-cr, ď-D-trchalóza (10a)
Látka 10a byla připravena podle obecného postupu 4.3.8 z 2,2',3,3',4,4'-hexa-O-trimethylsilyl-6,6'bis-O-(16-ethyloktadekanoyl)-a,a'-Z)-trehalózy (7a) (681 mg; 499 pmol; 1 ekv.). Surový produkt byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie (12 g S1O2; eluění roztok: dichlormethan/methanol = 100/0 -> 82/18). Čistý produkt byl rozpuštěn v 1,4-dioxanu (2 ml), převeden do vialky a roztok byl lyofilizován.
Výtěžek: 324 mg (70 %); lyofilizát; C52H98O13 [931,33 g/mol]
Ή NMR (300 MHz, pyridin-J) δ= 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 12H); 1,11 až 1,42 (m, 58H); 1,64 (tt, J = 7,0 Hz, 4H); 2,34 (t, J= 7,3 Hz, 4H); 4,18 (t, J= 9,2 Hz, 2H); 4,32 (dd, J= 3,5; 9,5 Hz, 2H); 4,76 (t, J= 9,0 Hz, 2H); 4,84 (dd, J = 5,5; 11,7 Hz, 2H); 5,02 (d, J = 11,0 Hz, 2H); 5,11 (dd, J = 4,4; 10,3 Hz, 2H); 5,90 (d, J = 3,2 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (75 MHz, pyridm-J) δ = 11,58; 25,78; 26,18; 27,57; 29,88; 30,09; 30,28; 30,43; 30,48; 30,55; 30,95; 33,53; 34,92; 41,05; 64,85; 72,05; 72,49; 73,85; 75,34; 96,29; 174,12 ppm; MS (ESI) m/z vypočteno (M + Na)+ C^H^NaOi ť 953,7; nalezeno: 954,4; TLC R<= 0,40 (dichlormethan/methanol = 85/15, CAM).
Příklad 15
6,6'-Bis-O-( 16-propylnonadekanoyl )-a, ď-/)-trchalóza (10b)
- 13 CZ 309423 B6
(10b)
Látka 10b byla připravena podle obecného postupu
Látka 10b byla připravena podle obecného postupu 4.3.8 z 2,2',3,3',4,4'-hexa-O-trimethylsiiyl-6,6'bis-O-(16-propylnonadekanoyl)-a,a'-D-trehalózy (7b) (717 mg; 505 pmok 1 ekv.). Surový produkt byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie (12 g SiCh; eluční roztok: dichlormethan/methanol = 100/0 -> 82/18). Čistý produkt byl rozpuštěn v 1,4-dioxanu (2 ml), převeden do vialky a roztok byl lyofilizován.
Výtěžek: 430 mg (86 %); lyofilizát; CsďHioďOb [987,43 g/mol]
Ή NMR (300 MHz, pyridm-óA) δ= 0,92 (t, J = 6,9 Hz, 12H); 1,13 až 1,41 (m, 66H); 1,64 (tt, J = 7,0 Hz, 4H); 2,34 (dt, J= 1,5; 7,5 Hz, 4H); 4,19 (t, J = 9,4 Hz, 2H); 4,33 (dd, J= 3,8; 9,4 Hz, 2H); 4,76 (t, J = 9,2 Hz, 2H); 4,84 (dd, J= 5,3; 11,7 Hz, 2H); 5,02 (d, J= 11,1 Hz, 2H); 5,11 (dd, J= 4,4; 10,3 Hz, 2H); 5,90 (d, J= 3,8 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (75 MHz, pyridin-óA) δ= 15,25; 20,57; 25,78; 27,48; 29,88; 30,09; 30,27; 30,44; 30,48; 30,52; 30,54; 30,55; 30,99; 34,44; 34,91; 36,81; 37,68; 64,84; 72,05; 72,49; 73,85; 75,34; 96,29; 174,12 ppm; MS (ESI) m/z vypočteno (M + Na)+ CseHioeNaOn: 1009,8; nalezeno: 1010,5; TLC R<= 0,27 (dichlormethan/methanol = 90/10, CAM).
Příklad 16
6,6'-Bis-O-( 16-butylikosanoyl)-cr, a'-/)-trchalóza (10c)
(10c)
Látka 10c byla připravena podle obecného postupu 4.3.8 z 2,2',3,3',4,4'-hexa-O-trimethylsilyl-6,6'bis-O-(16-butylikosanoyl)-a,a'-Z)-trehalózy (7c) (623 mg; 422 pmol; 1 ekv.). Surový produkt byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie (12 g SiCh; eluční roztok: dichlormethan/methanol = 100/0 -> 82/18). Čistý produkt byl rozpuštěn v 1,4-dioxanu (2 ml), převeden do vialky a roztok byl lyofilizován.
Výtěžek: 371 mg (84 %); lyofilizát; C60H114O13 [1043,54 g/mol]
- 14CZ 309423 B6 'HNMR (300 MHz, pvridin-J) δ= 0,93 (t, J= 6,8 Hz, 12H); 1,12 až 1,41 (m, 74H); 1,64 (tt, J= 7,1 Hz, 4H); 2,34 (dt, J= 1,7; 7,5 Hz, 4H); 4,19 (t, J= 9,4 Hz, 2H); 4,33 (dd, J= 3,8; 9,4 Hz, 2H); 4,77 (t, J= 9,2 Hz, 2H); 4,84 (dd, J= 5,3; 11,7 Hz, 2H); 5,02 (dd, J= 1,2; 11,5 Hz, 2H); 5,07 až 5,15 (m, 2H); 5,91 (d, J= 3,6 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (75 MHz, pyridin-J) δ = 14,87; 23,97; 25,78; 27,54; 29,72; 29,88; 30,09; 30,28; 30,44; 30,49; 30,53; 30,55; 30,56; 31,00; 34,17; 34,50; 34,91; 38,14; 64,84; 72,05; 72,50; 73,86; 75,35; 96,30; 174,12 ppm; MS (ESI) m/z vypočteno (M + Na)+ CeoHiwNaOis: 1065,8; nalezeno: 1066,6; TLC R^= 0,34 (dichlomnethan/methanol = 85/15, CAM).
Příklad 17
6,6'-Bis-O-( 16-hexyldokosanoyl)-a,ď-Zt-trchalóza (1 Od)
Látka 10d byla připravena podle obecného postupu 4.3.8 z 2,2',3,3',4,4'-hexa-O-trimethylsilyl-6,6'bis-O-(16-hexyldokosanoyl)-a,a'-D-trehalózy (7d) (582 mg; 366 pmol; 1 ekv ). Surový produkt byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie (12 g SiCL; eluční roztok: dichlormethan/methanol = 100/0 —> 82/18). Čistý produkt byl rozpuštěn v 1,4-dioxanu (2 ml), převeden do vialky a roztok byl lyofilizován.
Výtěžek: 232 mg (55 %); lyofilizát; CósHboOb [1155,75 g/mol]
Ή NMR (300 MHz, pyridin-J) δ= 0,93 (t, J= 6,8 Hz, 12H); 1,12 až 1,40 (m, 90H); 1,64 (tt, J = 7,3; 7,5 Hz, 4H); 2,34 (dt, J=l,5; 7,5 Hz, 4H); 4,19 (t, J= 9,4 Hz, 2H); 4,32 (dd, J= 3,7; 9,7 Hz, 2H); 4,77 (t, J= 9,1 Hz, 2H); 4,84 (dd, J= 5,3; 11,7 Hz, 2H); 5,02 (dd, J= 1,9; 11,7 Hz, 2H); 5,07 až 5,15 (m, 2H); 5,91 (d, J = 3,6 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (75 MHz, pyridin-J) δ= 14,82; 23,50; 25,79; 27,51; 27,56; 29,90; 30,11; 30,30; 30,47; 30,52; 30,58; 30,63; 31,03; 32,71; 34,53; 34,92; 38,23; 64,84; 72,06; 72,50; 73,86; 75,35; 96,28; 174,11 ppm; MS (ESI) m/z vypočteno (M + Na)+ CesHnoNaOn: 1177,9; nalezeno: 1178,8; TLC R^= 0,41 (dichlormethan/methanol = 85/15, CAM).
Příklad 18
6,6'-Bis-O-(2-(hexadecyloxy)acetyl)-a,a'-D-trehalóza (1 la)
- 15 CZ 309423 B6
(Ha)
Látka 1 la byla připravena podle obecného postupu 4.3.8 z 2,2',3,3',4,4'-hexa-O-trimethylsilyl-6,6'bis-O-(2-(hexadecyloxy)acetyl)-a,a'-D-trehalózy (8a) (724 mg; 540 pmok 1 ekv.). Surový produkt byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie (12 g SiCE; eluční roztok: dichlormethan/methanol = 100/0 -> 82/18). Produkt byl izolován ve formě bezbarvých krystalů.
Výtěžek: 428 mg (87 %); bezbarvé krystaly; CrsHgoOis [907,22 g/mol]
Ή NMR (300 MHz, pyndin-rk) ú = 0,88 (t, J= 6,6 Hz, 6H); 1,20 až 1,43 (m, 52H); 1,62 (tt, J= 7,0 Hz, 4H); 3,56 (t, J = 6,5 Hz, 4H); 4,16 (t, J = 9,4 Hz, 2H); 4,22 (d, J = 3,2 Hz, 4H); 4,26 až 4,34 (m, 2H); 4,74 (t, J= 9,1 Hz, 2H); 4,86 (dd, J= 5,6; 11,8 Hz, 2H); 5,01 až 5,15 (m, 4H); 5,87 (d, J = 3,6 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (75 MHz, pyridm-ík) δ = 14,78; 23,43; 26,87; 30,11; 30,26; 30,42; 30,49; 30,56; 32,62; 65,12; 68,93; 71,96; 72,28; 72,42; 73,79; 75,31; 96,45; 174,48 ppm; MS (ESI) m/z vypočteno (M + Na)+ CrsHgoNaOn: 929,6; nalezeno: 930,4; TLC R< = 0,34 (dichlormethan/methanol = 85/15, CAM); B.t. 142,6 až 143,5 °C.
Příklad 19
6,6'-Bis-O-(2-(heptadecyloxy)acetyl)-a,a'-D-trehalóza (11b)
OK O
(lib)
Látka 11b byla připravena podle obecného postupu 4.3.8 z 2,2',3,3',4,4'-hexa-O-trimethylsilyl-6,6'bis-O-(2-(heptadecyloxy)acetyl)-a,a'-D-trehalózy (8b) (730 mg; 534 pmok 1 ekv.). Surový produkt byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie (12 g SiCE; eluční roztok: dichlormethan/methanol = 100/0 —> 82/18). Produkt byl izolován ve formě bezbarvých krystalů.
Výtěžek: 410 mg (82 %); bezbarvé krystaly; C5oHg40i5 [935,27 g/mol]
Ή NMR (300 MHz, pyridm-ík) δ= 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 6H); 1,13 až 1,43 (m, 56H), 1,54 až 1,69 (m, 4H); 3,55 (t, J= 6,5 Hz, 4H); 4,10 až 4,25 (m, 6H); 4,30 (dd, J= 3,6; 9,4 Hz, 2H); 4,74 (t, J= 9,1 Hz, 2H); 4,86 (dd, J= 5,0; 11,2 Hz, 2H); 4,99 až 5,16 (m, 4H); 5,87 (d, J= 3,4 Hz, 2H) ppm; 13CNMR(75 MHz, pyridm-ík) δ= 14,79; 23,45; 26,89; 30,12; 30,27; 30,44; 30,51; 39,57; 32,63; 65,10; 68,92; 71,95; 72,27; 72,41; 73,77; 75,29; 96,44; 171,48 ppm; MS (ESI) m/z vypočteno (M + Na)+ C5oHg4NaOi5: 957,7; nalezeno: 958,4; TLC R< = 0,35 (dichlormethan/methanol = 85/15,
- 16CZ 309423 B6
CAM); B.t. 140,2 až 140,8 °C.
Příklad 20
6,6'-Bis-O-(2-(oktadecyloxy)acetyl)-a,a'-D-trehalóza (11c)
(He)
Látka 11c byla připravena podle obecného postupu 4.3.8 z 2,2',3,3',4,4'-hexa-O-trimethylsilyl-6,6'bis-O-(2-(oktadecyloxy)acetyl)-a,a'-D-trehalózy (8c) (767 mg; 549 pmok 1 ekv.). Surový produkt byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie (12 g S1O2; eluční roztok: dichlormethan/methanol = 100/0 -> 82/18). Produkt byl izolován ve formě bezbarvých krystalů.
Výtěžek: 435 mg (82 %); bezbarvé krystaly; C52H98O15 [963,33 g/mol]
Ή NMR (300 MHz, pyridin-ók) δ= 0,88 (t, J= 6,6 Hz, 6H); 1,11 až 1,46 (m, 60H), 1,54 až 1,67 (m, 4H); 3,55 (t, J = 6,2 Hz, 4H); 4,08 až 4,25 (m, 6H); 4,29 (dd, J= 3,4; 9,6 Hz, 2H); 4,75 (t, J= 9,2 Hz, 2H); 4,86 (dd, J= 5,1; 11,3 Hz, 2H); 4,99 až 5,17 (m, 4H); 5,87 (d, J = 3,2 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (75 MHz, pyridin-ók) δ= 14,80; 23,46; 26,88; 30,13; 30,28; 30,44; 30,51; 32,63; 65,10; 68,92; 71,95; 72,27; 72,41; 73,78; 75,30; 96,44; 171,48 ppm; MS (ESI) m/z vypočteno (M + Na)+ C52Hg8NaOi5: 985,7; nalezeno: 986,4; TLC R = 0,40 (dichlormethan/methanol = 85/15, CAM); B.t. 139,0 až 139,8 °C.
Příklad 21
6,6'-Bis-O-(2-(nanodecyloxy)acetyl)-a,a'-D-trehalóza (1 Id)
Látka 1 Id byla připravena podle obecného postupu 4.3.8 z 2,2',3,3',4,4'-hexa-O-trimethylsilyl-6,6'bis-O-(2-(nonadecyloxy)acetyl)-a,a'-D-trehalózy (8d) (810 mg; 569 pmok 1 ekv.). Surový produkt byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie (12 g S1O2; eluční roztok: dichlormethan/methanol = 100/0 —> 82/18). Produkt byl izolován ve formě bezbarvých krystalů.
Výtěžek: 495 mg (88 %); bezbarvé krystaly; C54H102O15 [991,38 g/mol]
Ή NMR (300 MHz, pyridin-ók) δ= 0,88 (t, J= Ίβ Hz, 6H); 1,16 až 1,44 (m, 64H), 1,54 až 1,68
- 17CZ 309423 B6 (m, 4H); 3,56 (t, J= 6,3 Hz, 4H); 4,09 až 4,25 (m, 6H); 4,30 (dd, J= 3,6; 9,4 Hz, 2H); 4,75 (t, J= 9,0 Hz, 2H); 4,86 (dd, J= 4,7; 11,1 Hz, 2H); 5,00 až 5,16 (m, 4H); 5,87 (d, J= 3,0 Hz, 2H) ppm; 13CNMR(75 MHz, pyridm-iA) δ= 14,79; 23,45; 26,89; 30,12; 30,28; 30,44; 30,52; 30,57; 32,63; 65,11; 68,92; 71,96; 72,28; 72,41; 73,78; 75,30; 96,44; 171,48 ppm; MS (ESI) m/z vypočteno (M + Na)+ C54Hio2NaOi5: 1013,7; nalezeno: 1014,5; TLC R<= 0,48 (dichlormethan/methanol = 85/15, CAM); B.t. 137,8 až 138,6 °C.
Příklad 22
6,6'-Bis-O-(2-(ikosyloxy)acetyl)-a,a'-D-trehalóza (1 le)
(He)
Látka 1 le byla připravena podle obecného postupu 4.3.8 z 2,2',3,3',4,4'-hexa-O-trimethylsilyl-6,6'bis-O-(2-(ikosyloxy)acetyl)-a,a'-.D-trehalózy (8e) (840 mg; 578 pmol; 1 ekv.). Surový produkt byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie (12 g S1O2; eluční roztok: dichlormethan/methanol = 100/0 -> 82/18). Produkt byl izolován ve formě bezbarvých krystalů.
Výtěžek: 395 mg (67 %); bezbarvé krystaly; CseHioeOis [1019,43 g/mol]
Ή NMR (300 MHz, pyridm-óA) δ= 0,88 (t, J= 5,9 Hz, 6H); 1,17 až 1,44 (m, 68H), 1,54 až 1,68 (m, 4H); 3,56 (t, J= 6,3 Hz, 4H); 4,16 (t, J= 9,8 Hz, 2H); 4,22 (d, J= 2,5 Hz, 4H); 4,30 (dd, J= 3,2; 8,9 Hz, 2H); 4,74 (t, J= 9,0 Hz, 2H); 4,86 (dd, J= 5,3; 11,5 Hz, 2H); 5,00 až 5,17 (m, 4H); 5,87 (d, J= 3,2 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (75 MHz, pyridm-óA) δ = 14,80; 23,46; 26,89; 30,13; 30,28; 30,44; 30,46; 30,53; 30,58; 32,63; 65,10; 68,93; 71,96; 72,28; 72,41; 73,79; 75,31; 96,44; 171,48 ppm; MS (ESI) m/z vypočteno (M + Na)+ CseHioeNaOis: 1041,7; nalezeno: 1042,6; TLC R^= 0,48 (dichlormethan/methanol = 85/15, CAM); B.t. 135,0 až 136,3 °C.
Příklad 23
6,6'-Bis-O-(2-(henikosyloxy)acetyl)-a,a'-.D-trehalóza (1 If)
(llf)
Látka 1 Ifbyla připravena podle obecného postupu 4.3.8 z 2,2',3,3',4,4'-hexa-O-trimethylsilyl-6,6'bis-O-(2-(henikosyloxy)acetyl)-a,a'-.D-trehalózy (8f) (874 mg; 591 pmol; 1 ekv.). Surový produkt byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie (12 g SiCL; eluční roztok: dichlormethan/methanol = 100/0 -> 82/18). Produkt byl izolován ve formě bezbarvých krystalů.
- 18CZ 309423 B6
Výtěžek: 539 mg (87 %); bezbarvé krystaly; CssHnoOis [1047,48 g/mol]
Ή NMR (300 MHz, pyridm-óA) δ= 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 6H); 1,17 až 1,44 (m, 72H), 1,54 až 1,69 (m, 4H); 3,56 (t, J= 6,4 Hz, 4H); 4,16 (t, J= 9,2 Hz, 2H); 4,22 (d, J= 3,0 Hz, 4H); 4,30 (dd, J= 3,2; 8,9 Hz, 2H); 4,74 (t, J= 9,1 Hz, 2H); 4,86 (dd, J= 4,9; 11,3 Hz, 2H); 5,01 až 5,16 (m, 4H); 5,87 (d, J = 3,4 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (75 MHz, pyridm-óA) δ = 14,80; 23,46; 26,90; 30,13; 30,28; 30,44; 30,53; 32,63; 65,10; 68,92; 71,96; 72,28; 72,42; 73,79; 75,30; 96,44; 171,48 ppm; MS (ESI) m/z vypočteno (M + Na)+ CssHnoNaOis: 1069,8; nalezeno: 1070,7; TLC R/ = 0,50 (dichlormethan/methanol = 85/15, CAM); B.t. 133,8 až 135,1 °C.
Příklad 24
6,6'-Bis-O-(2-(dokosyloxy)acetyl)-a,a'-D-trehalóza (11 g)
Hg
Látka 1 Ig byla připravena podle obecného postupu 4.3.8 z 2,2',3,3',4,4'-hexa-O-trimethylsilyl-6,6'bis-O-(2-(dokosyloxy)acetyl)-a,a'-D-trehalózy (8 g) (770 mg; 511 pmol; 1 ekv.). Surový produkt byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie (12 g SiCL; eluční roztok: dichlormethan/methanol = 100/0 -> 82/18). Produkt byl izolován ve formě bezbarvých krystalů.
Výtěžek: 523 mg (95 %); bezbarvé krystaly; CeoHmOis [1075,54 g/mol]
Ή NMR (300 MHz, pyridm-óA) δ= 0,88 (t, J = 6,4 Hz, 6H); 1,15 až 1,44 (m, 76H), 1,54 až 1,69 (m, 4H); 3,56 (t, J= 6,5 Hz, 4H); 4,16 (t, J= 9,5 Hz, 2H); 4,22 (d, J= 2,6 Hz, 4H); 4,30 (dd, J= 3.1; 9,1 Hz, 2H); 4,74 (t, J= 9,0 Hz, 2H); 4,86 (dd, J= 5,3; 11,3 Hz, 2H); 4,99 až 5,16 (m, 4H); 5,87 (d, J = 3,4 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (75 MHz, pyridm-óA) δ = 14,80; 23,46; 26,89; 30,13; 30,28; 30,44; 30,53; 32,64; 65,11; 68,92; 71,96; 72,27; 72,41; 73,79; 75,30; 96,44; 171,48 ppm; MS (ESI) m/z vypočteno (M + Na)+ CeoHmNaOis: 1097,8; nalezeno: 1098,7; TLC R/= 0,50 (dichlormethan/methanol = 85/15, CAM). B.t. 136,5 až 138,2 °C.
Příklad 25
2,2',3,3',4,4'-Hexa-O-benzyl-6,6'-bis-O-(2-((16-ethyloktadecyl)oxy)acetyl))-a,a'-.D-trehalóza (17k)
- 19CZ 309423 B6
Látka 17k byla připravena podle obecného postupu 4.3.7 z kyseliny 2-(16ethyloktadecyl)oxy)octové (1,61 mmol; 1 ekv.) a hexabenzyltrehalózy. Surový produkt byl čištěn pomoci sloupcové chromatografíe (20 g S1O2; eluční roztok: cyklohexan/ethylacetát = 100/0 -> 93/7). Produkt byl izolován ve formě bezbarvých krystalů.
Výtěžek: 902 mg (92 %); bezbarvé krystaly; C98H142O15 [1560,17 g/mol]
Příklad 26
6,6'-bis-O-(2-(( 16-ethyloktadecyl)oxy)acetyl))-a,ď-/)-trchalóza (18k)
(18k)
K roztoku příslušné 2,2',3,3',4,4'-hexa-O-benzyl-6,6'-di-O-acyl-a,a'-D-trehalózy 17k ( 500 mg) ve směsi dichlormethan/tetrahydrofůran (4/2; 10 ml) bylo přidáno 300 mg 10% Pd/C (Aldrich, sušeného ve vakuu pod Ar). Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 2 dny v atmosféře vodíku za laboratorní teploty a tlaku 101,3 kPa (1 atm.). Po detekci plné konverze pomocí byla reakční směs zfiltrována. Filtrát byl odpařen na vakuové rotační odparce a surový produkt byl čištěn pomocí sloupcové chromatografíe (16 g SÍO2; eluční roztok: dichlormethan/methanol = 100/0 -> 82/18). Produkt byl izolován ve formě bezbarvých krystalů.
Výtěžek: (89 %); bezbarvé krystaly; CseHioeOis [1019,43 g/mol]
Příklad 27
Imunostimulační aktivita
Experimentálním měřením bylo zjištěno že látky obecné struktury I vykazují imunostimulační účinky, které se projevují ve zvýšené aktivaci buněk imunitního systému především meyloidních diferencovaných buněk (makrofágů, dendritických buněk, žímých buněk /NK buněk/) obecně fagocytózou fagocytujících buněk.
Byl rovněž prokázán vliv látek obecné struktury I ve složení experimentální vakcíny s BSA antigenem na myším modelu ve srovnání s LPS (lipopolysacharidem) a TDCM.
Testovány rovněž byly aktivity látek obecné struktury I na produkci cytokinu IL-8, TNF-α a IFNγ; aktivaci neutrofilů izolovaných z myší krve.
Přežívání myší po intravenózní intraperitoneální intoxikaci Escherichia Colli myší kmenu BALB/c v profylaktickém i terapeutickém modelu (časování 1, 3 den po infekci a -7, -1 před infekcí) kdy bylo dosaženo 95% procentního přežívání oproti kontrolám.
Studován byl rovněž vliv látek obecné struktury I na tvorbu sekundárních plicních metastáz
-20CZ 309423 B6 nádorového modelu melanomu (B16-F0) u myší (C57BL/6).
Průmyslová využitelnost
Uvedenou metodologii přípravy lze použít pro syntézu látek v laboratorním i průmyslovém měřítku. Látky připravené podle vynálezu lze použít v základním výzkumu, ve farmaceutickém průmyslu, tj. ve výrobcích obsahujících tyto látky nebo jejich směsí, určených k použití při terapeutickém ošetřování lidského nebo zvířecího těla a diagnostických metodách používaných na 10 lidském nebo zvířecím těle.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Trehalózové sloučeniny reprezentované obecným vzorcem I:kde Ri, R2, R3, R4 představují nezávisle vodík, nebo uhlovodíkový zbytek o počtu atomů uhlíku Ci až C12, který je lineární nebo rozvětvený a/nebo cyklický, kde n, n' nabývá nezávisle hodnot od 11 do 25, kde Xi, X2 představuje nezávisle kyslík, nebo CH2 skupinu; s podmínkou že sloučeniny reprezentované obecným vzorcem I nejsou sloučeniny, kde Xi, X2 představuje CH2 skupinu a kde n, n' nabývá hodnot od 11 do 25 a kde Ri, R2, R3, R4 představují vodík.
- 2. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I:(I), kde Ri, R2, R3, R4 představují nezávisle vodík, nebo uhlovodíkový zbytek o počtu atomů uhlíku Ci až C12, který je lineární nebo rozvětvený a/nebo cyklický, kde n, n' nabývá nezávisle hodnot od 11 do 25, kde Xi, X2 představuje nezávisle kyslík, nebo CH2 skupinu; s podmínkou že sloučeniny reprezentované obecným vzorcem I nejsou sloučeniny, kde Xi, X2 představuje CH2 skupinu a kde n, n’ nabývá hodnot od 11 do 25 a kde Ri, R2, R3, R4 představují vodík, vyznačený tím, že tento způsob zahrnuje kroky:i) současné nebo postupné reakce derivátu trehalózy II:-22CZ 309423 B6(Π), kde R5 představuje trimethylsilyl nebo benzyl, s karbonylovými sloučeninami obecných vzorců III a IV:(III),(IV),10 kde Ri, R2, R3, R4 představují nezávisle vodík, nebo uhlovodíkový zbytek o počtu atomů uhlíku CiC12, který je lineární nebo rozvětvený a/nebo cyklický, kde n, n' nabývá nezávisle hodnot od 11 do 25, kde Xi, X2 představuje nezávisle kyslík, nebo CH2 skupinu; s podmínkou že sloučeniny reprezentované obecným vzorcem III a IV nejsou sloučeniny, kde Xi, X2 představuje CH2 skupinu a kde n, n' nabývá hodnot od 11 do 25 a kde Ri, R2, R3, R4 představují vodík;15 a kde LGi a LG2 představují nezávisle OH skupinu, halogen nebo zbytek ze skupiny radikálů, které představují LG-*:za vzniku derivátu trehalózy V:-23 CZ 309423 B6(V), kde Ri, R2, R3, R4 představují nezávisle vodík, nebo uhlovodíkový zbytek o počtu atomů uhlíku CiC12, který je lineární nebo rozvětvený a/nebo cyklický, kde n, n' nabývá nezávisle hodnot od 11 do 25, kde Xi, X2 představuje nezávisle kyslík, nebo CH2 skupinu a kde R5 představuje trimethylsilyl nebo benzyl; s podmínkou, že sloučeniny reprezentované obecným vzorcem V nejsou sloučeniny, kde Xi, X2 představuje CH2 skupinu a kde n, n' nabývá hodnot od 11 do 25 a kde Ri, R2, R3, R4 představují vodík;ii) krok následné deprotekce derivátu V provedené odstraněním chránících skupin R5 pomocí hydrolýzy nebo redukce.
- 3. Způsob přípravy podle nároku 2, vyznačený tím, že se reakce kroku i) provede při stechiometrickém poměru sloučenin II: III od 0,5 do 0,1 při teplotách od 0 °C do 120 °C v rozmezí od 10 min do 5 dnů, kdy k reakci dochází v roztoku sloučenin II a III v organických rozpouštědlech nebo jejich směsí za míchání či třepání v homogenní nebo heterogenní fázích v různých poměrech při nízkých i vysokých teplotách.
- 4. Způsob přípravy podle nároku 2, vyznačený tím, že se reakce kroku i) provede v aprotických rozpouštědlech, ve výhodném provedení v halogenovaných polárních i nepolárních rozpouštědlech, kterými mohou být hexan, toluen, benzen, heptan, petrolether, cyklohexan, dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, tetrachlorethylen, dioxan, tetrahydrofuran, acetonitril, aceton, ethylacetát, diethylether, terc-butylmethylether, 1,2-dimethoxyethan, dimethoxymethan, Λζ/V-dimethylformamid, pyridin, triethylamin, ethyldiisopropylamin a jejich směsí.
- 5. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že se v kroku i) ve výhodném provedení působí na sloučeninu II roztokem sloučeniny III, kde LG je OH skupina, za přítomnosti dehydratačních a aktivačních činidel, kterými jsou karbodiimidy, uraniové a fosfoniové soli, kterými jsou:diisopropylkarbodiimid, l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid volný nebo jako hydrochloridová sůl, (O-(6-chlor-1 -hydroxybenzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3tetramethyluroniumtetrafluorborát, 3 -hydroxytriazolo [4,5 -ó]pyridin, benzotriazol-1 -ol, (benzotriazol-1 -yloxy)tripyrrol idinfosfoniumhexafluorfbsfát, 1 -[bis(dimethylamino)methylen] - IHl,2,3-triazolo[4,5-ó]pyridinium 3-oxidhexafluorfbsfát, ethylkyano(hydroxyimino)acetát, kdy reakce probíhá za použití terciární báze, kterou je ethyldiisopropylamin, sym-colidin nebo 4-N,Ndimethylaminopyridin.
- 6. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že se v kroku ii) produkt V podrobí kyselému zpracování trifluoroctovou kyselinou, CF3SO3H nebo iontoměničem v H+ cyklu.
- 7. Trehalózové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, pro použití jako imunostimulátory.
- 8. Trehalózové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, pro použití jako stimulatory fagocytózy.-24CZ 309423 B6
- 9. Použití trehalózových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, pro výrobu léčiva pro stimulaci aktivity makrofágů a dendritických buněk.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2016-335A CZ309423B6 (cs) | 2016-06-06 | 2016-06-06 | Lipofilní deriváty trehalózy, jejich příprava a farmaceutická využitelnost |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2016-335A CZ309423B6 (cs) | 2016-06-06 | 2016-06-06 | Lipofilní deriváty trehalózy, jejich příprava a farmaceutická využitelnost |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2016335A3 CZ2016335A3 (cs) | 2017-12-13 |
| CZ309423B6 true CZ309423B6 (cs) | 2022-12-28 |
Family
ID=60580534
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2016-335A CZ309423B6 (cs) | 2016-06-06 | 2016-06-06 | Lipofilní deriváty trehalózy, jejich příprava a farmaceutická využitelnost |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ309423B6 (cs) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1202622A (en) * | 1982-10-14 | 1986-04-01 | Yoshihiro Nishikawa | .alpha..alpha.-TREHALOSE-6,6'-MEDIUM CHAINED LENGHT ALIPHATIC ACID DIESTER AND A PHARMACEUTICAL AGENT CONTAINING THE SAME |
| US4612304A (en) * | 1985-06-11 | 1986-09-16 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Antitumor formulation containing lipopolysaccharide with trehalose derivatives |
| EP2351764A1 (en) * | 2008-10-31 | 2011-08-03 | Otsuka Chemical Co., Ltd. | Trehalose compound, method for producing same, and pharmaceutical product containing the compound |
-
2016
- 2016-06-06 CZ CZ2016-335A patent/CZ309423B6/cs unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1202622A (en) * | 1982-10-14 | 1986-04-01 | Yoshihiro Nishikawa | .alpha..alpha.-TREHALOSE-6,6'-MEDIUM CHAINED LENGHT ALIPHATIC ACID DIESTER AND A PHARMACEUTICAL AGENT CONTAINING THE SAME |
| US4612304A (en) * | 1985-06-11 | 1986-09-16 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Antitumor formulation containing lipopolysaccharide with trehalose derivatives |
| EP2351764A1 (en) * | 2008-10-31 | 2011-08-03 | Otsuka Chemical Co., Ltd. | Trehalose compound, method for producing same, and pharmaceutical product containing the compound |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| KALLERUP, Rie Selchau, et al. Influence of trehalose 6, 6′-diester (TDX) chain length on the physicochemical and immunopotentiating properties of DDA/TDX liposomes. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2015, 90: 80-89. * |
| PÄSSLER, Ulrike, et al. Synthesis of Ten Members of the Maradolipid Family; Novel Diacyltrehalose Glycolipids from Caenorhabditis elegans. Synlett, 2011, 2011.17: 2482-2486. * |
| PAUL, Nawal K.; TWIBANIRE, Jean-d’Amour K.; GRINDLEY, T. Bruce. Direct synthesis of maradolipids and other trehalose 6-monoesters and 6, 6′-diesters. The Journal of organic chemistry, 2012, 78.2: 363-369. * |
| STOCKER, Bridget L.; TIMMER, Mattie SM. Trehalose diesters, lipoteichoic acids and α-GalCer: using chemistry to understand immunology. Carbohydrate research, 2014, 389: 3-11. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2016335A3 (cs) | 2017-12-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3013347B1 (en) | Glycan conjugates and use thereof | |
| JP5706815B2 (ja) | トリテルペンであるサポニン、その合成法および使用 | |
| JP6026405B2 (ja) | リン脂質薬物類似体 | |
| PL110794B1 (en) | Method of producing new derivatives of glucosoamine | |
| JPH07505883A (ja) | ワクチンアジュバント | |
| KR102713536B1 (ko) | 클렙시엘라 뉴모니아에 대한 백신 | |
| HU226869B1 (en) | Immunological adjuvant compound and composition containing thereof | |
| CS276965B6 (en) | Novel lipophilic muramyl peptides and process for preparing thereof | |
| IL132126A (en) | Aqueous compositions of monophosphoryl lipid A as an immunological supplement | |
| JP7360385B2 (ja) | ブラルテミシン類似体 | |
| HUP9902181A2 (hu) | Immunomoduláló hatással rendelkező acilezett N-(hidroxi-metil)-thalidomid prodrugok | |
| JP4230765B2 (ja) | 免疫アジュバント化合物、組成物、およびその使用方法 | |
| JP6630440B2 (ja) | ストレプトコッカス ニューモニアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型２に対する合成ワクチン | |
| CZ309423B6 (cs) | Lipofilní deriváty trehalózy, jejich příprava a farmaceutická využitelnost | |
| HK1256630A1 (en) | Synthetic vaccines against streptococcus pneumoniae serotype 2 | |
| CN101671367A (zh) | 截短侧耳素磷酸酯类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 | |
| CN114206378B (zh) | 基于tlr受体配体的疫苗佐剂 | |
| KR102803369B1 (ko) | 클로스트리듐 디피실에 대한 안정성 백신 | |
| CN108864277B (zh) | 卡他莫拉菌los核心寡糖缀合物及其制备方法与应用 | |
| US20250312368A1 (en) | Saponin-based immunostimulants, pharmaceutical composition comprising said immunostimulants, therapeutic use thereof | |
| EP4631951A1 (en) | Synthetic vaccines against porphyromonas gingivalis | |
| WO2007127135A2 (en) | Antibiotic compounds |