JP6630440B2 - ストレプトコッカス ニューモニアエ(Streptococcus pneumoniae)血清型2に対する合成ワクチン - Google Patents
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Description
本発明は、ストレプトコッカス ニューモニアエ血清型2莢膜ポリサッカライド、およびその複合体に関する一般式(I)の合成サッカライド、並びにヒトおよび/または動物宿主において保護免疫応答を上昇させるための前記サッカライドおよび前記複合体の使用、に関する。さらに、一般式(I)の合成サッカライドは、ストレプトコッカス ニューモニアエ2型細菌に対する抗体の検出のための免疫学的アッセイのマーカーとして有用である。
ストレプトコッカス ニューモニエアは、肺炎球菌または双球菌として一般的に知られており、莢膜ポリサッカライドでカプセル化されたヒト病原体グラム陽性細菌である。ポリサッカライドカプセルの化学的性質に基づいて、肺炎球菌は、90個を超える血清型に分類されている。肺炎球菌は、ヒトの上気道において無症候にコロニー形成する共生細菌であり、肺炎、敗血症、髄膜炎、および中耳炎を引き起こす原因となる。肺炎球菌は、5歳未満の子供および世界中の高齢者においてワクチン予防可能な死の最も一般的な原因となる。世界的な見積もりでは、5歳未満の子供の全ての死の18%は、肺炎球菌が原因である。
莢膜ポリサッカライドは、肺炎球菌病原性の要因である主要な毒性因子の一つである。一般的な血清型は、世界中に一貫して特定されるけれども、流行の莢膜型の範囲は、年、時、および地理学上の地域で変わる。世界的に、約20個の血清型は、全ての年齢グループにおいて侵襲的な肺炎球菌疾患のうち80%を超える疾患と関連し、13個の最も一般的な血清型は、子供の侵襲性疾患の少なくとも70〜75%の原因となる。一般に利用可能である肺炎球菌ワクチンは、侵襲的な肺炎球菌疾患と最も頻繁に関連する血清型に基づく、および、包含するように設計される莢膜ポリサッカライドである。
利用可能な23価のポリサッカライドワクチン(23−PPV)は、2歳未満の子供に効果がなく、一方、7価の複合体ワクチン(7−PCV)は、子供に効果的であるが、血清型の範囲は制限される。
本発明の目的は、独立請求項の教示によって解決される。本発明のさらに有利な特徴、態様、および詳細は、本出願の独立請求項、明細書、図、および実施例から明らかである。
[定義]
本願に使用される用語「リンカー」は、任意に少なくとも一つの相互接続分子に結合することよって、サッカライドの還元末端モノサッカライドを免疫原性担体または固体支持体と接続することが可能である分子断片を含む。したがって、リンカー自体の、または相互接続分子を伴うリンカーの機能は、還元末端モノサッカライドと、免疫原性担体または固体支持体との間の特別な距離を確立、維持、および/または架橋することである。より具体的には、リンカーの一方の末端は、還元末端モノサッカライドのアノマー中心で、環外酸素原子に接続され、他方の末端は、相互接続分子を有する窒素原子を介して、または免疫原性担体と、もしくは固体支持体と直接的に接続される。
次を含む:
−カルシウム塩、およびアルミニウム塩(またはそれらの混合物)を含む、鉱物−含有組成物。カルシウム塩は、リン酸カルシウムを含む。アルミニウム塩は、任意の適切な型(ゲル、結晶、アモルファス、など)を取る塩を伴う水酸化物、リン酸塩、硫酸塩、等を含む。これらの塩への吸着は好まれる。鉱物含有組成物は、金属塩の粒子塩として製剤化されてもよい。水酸化アルミニウム、およびリン酸アルミニウムのような公知のアジュバントを使用してもよい。本発明は、一般的にアジュバントとして使用されるいくつかの「水酸化」または「リン酸」アジュバントを使用することができる。「水酸化アルミニウム」のような公知のアジュバントは、典型的にオキシ水酸化アルミニウム塩であり、通常、少なくとも部分的に結晶体である。「リン酸アルミニウム」のような公知のアジュバントは、典型的にヒドロキシリン酸アルミニウムであり、しばしば、少量の硫酸塩(すなわち、ヒドロキシリン酸硫酸アルミニウム)も含む。それらは、沈殿によって得られてもよく、沈殿中の反応条件および濃度は、塩におけるヒドロキシルのリン酸置換の程度に影響を与える。水酸化アルミニウムおよびリン酸アルミニウムの両方の混合を、本発明に係る製剤化において使用することができる。
−例えば、CpGモチーフを含むオリゴヌクレオチド(グアノシン残基へのリン酸結合により連結される非メチル化シトシン残基を含むジヌクレオチド配列)、またはCpIモチーフを含むオリゴヌクレオチド(イノシンへ連結されるシトシンを含むジヌクレオチド配列)、または二本鎖RNA、またはパリンドローム配列を含むオリゴヌクレオチド、またはポリ(dG)を含むオリゴヌクレオチド、などのような免疫刺激性オリゴヌクレオチド。免疫刺激性オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート修飾体のようなヌクレオチド修飾体/類似体を含むことができ、二本鎖または(RNAを除く)一本鎖であることができる。
−油エマルジョン(例えば、フロイント(Freund’s)アジュバントなど)。
−ワクチンに適切な、または望ましい免疫応答を指示、および最適化することができ、
−ワクチンの粘膜輸送、すなわち、頬の、または胃の、または肺上皮のような粘膜表面、および関連するリンパ組織とワクチンの接触の結果起こる投与を可能にし、
−細胞媒介免疫応答を促進することができ、
−例えば高度精製、または組換え体抗原などのような、より弱い抗原の免疫原性を高めることができ、
−防御免疫を提供するために必要な抗原量、または予防接種の頻度を減らすことができ、
−例えば、新生児、高齢者、および免疫不全のワクチン接種者などの免疫応答の減少や弱体化を有する個人におけるワクチンの効果を改善することができる。
−抗原の生物学的または免疫学的半減期を増加させる、
−APCによって抗原−アジュバント複合体の摂取後に抗原がエンドソーム膜を横断し細胞質ゾルに入ることを可能にすること等によって、抗原提示細胞(APC)への抗原輸送、並びに、APCによる抗原処理および抗原提示を改善する、
−ストレス細胞、または損傷細胞からの危険誘導シグナルを模倣し、そのことは免疫応答を開始するのに役立つ、
−免疫調節サイトカインの生産を誘導する、
−免疫システムの特定のサブセットへの免疫応答にバイアスをかけ、および
−抗原チャレンジの急速な拡散を阻害する。
xは、1、2、3、および4から選択される整数であり、
V*−は、H−、H−Ux−、H−Ux+1−Ux−、H−Ux+2−Ux+1−Ux−、またはH−Ux+3−Ux+2−Ux+1−Ux−を表し、
Lはリンカーを表す。)
のサッカライド、またはその薬学的に許容できる塩に関する。
好ましくは、リンカー−L−は、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)6−、−(CH2)7−、−(CH2)8−、−(CH2)9−、−(CH2)10−、−CF2−、−(CF2)2−、−(CF2)3−、−(CF2)4−、−(CF2)5−、−(CF2)6−、−(CF2)7−、−(CF2)8−、−(CF2)9−、−(CF2)10−、−(CH2)2−O−(CH2)2−、−CH2−O−(CH2)3−、−(CH2)3−O−CH2−、−CH2−O−(CH2)2−、−(CH2)2−O−CH2−、−(CH2)3−O−(CH2)2−、−(CH2)2−O−(CH2)3−、−(CH2)4−O−CH2−、−CH2−O−(CH2)4−、−La−、−La−Le−、−La−Lb−Le−、−La−Lb−Ld−Lc−Le−、−La−Ld−Le−、から選択され、
ここで、
−La−は、−(CH2)o−、−(CF2)o−、−(CH2−CH2−O)o−C2H4−、−(CH2−CH2−O)o−CH2−、−(CR10R11)o−、
−Lb−、および−Lc−は、互いに独立して、−O−、−NH−C(O)−NH−、−NH−C(S)−NH−、−NH−C(O)−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−O−、−NR9−、−NR18−、−SO2−、
−Ld−は、−(CH2)q−、−(CF2)q−、−(CR12R13)q−、−(CH2−CH2−O)q−C2H4−、−(CH2−CH2−O)q−CH2−、
−Le−は、−(CH2)p1−、−(CF2)p1−、−C2H4−(O−CH2−CH2)p1−、−CH2−(O−CH2−CH2)p1−、−(CH2)p1−O−(CH2)p2−、−(CR14R15)p1−、−(CR14R15)p1−O−(CR
21R22)p2−、
R9およびR18は、互いに独立して、−CH3、−C2H5、−C3H7、および−C(O)CH3、から選択され、
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R19、R20、R21、およびR22は、互いに独立して、−H、−F、−Cl、−CH3、−C2H5、−C3H7、−C5H9、−C6H13、−OCH3、−OC2H5、−CH2F、−CHF2、−CF3、−C(O)−NH2、−SCH3、−SC2H5、−NHC(O)CH3、−N(CH3)2、および−N(C2H5)2、から選択され、
o、q、p1、およびp2は、互いに独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選択される整数である。
当該酸添加塩の形成に適した酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、p−アミノサリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、スルホン酸、ホスホン酸、過塩素酸、硝酸、ぎ酸、プロピオン酸、グルコン酸、乳酸、酒石酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、p−アミノ安息香酸、p−ヒドロキシ安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、亜硝酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフチルスルホン酸、スルファニル酸、カンファースルホン酸、キナ酸、マンデル酸、o−メチルマンデル酸、水素−ベンゼンスルホン酸、ピクリン酸、アジピン酸、d−o−トリル酒石酸、タルトロン酸、(o、m、p)−トルイル酸、ナフ
チルアミンスルホン酸、および当業者によく知られている他の鉱物またはカルボン酸である。塩は、従来の方法で塩を生成するために、遊離塩基型を十分な量の所望の酸と接触させることによって調製される。
したがって、一般式(I)、(I−a)、(I−b)、(I−c)、または(I−d)のサッカライドが特に好ましく、式中、糖断片U2およびU6は、ラムノース部分のアノマー中心で立体化学βを有する。
したがって、一般式(I)、(I−a)、(I−b)、(I−c)、または(I−d)のサッカライドが特に好ましく、式中、糖断片U1および/またはU5は、当該アノマー中心で立体化学βを有する。
したがって、一般式(I)、(I−a)、(I−b)、(I−c)、または(I−d)のサッカライドが特に好ましく、式中、糖断片U1および/またはU5は、当該アノマー中心で立体化学αを有する。
−La−は、−(CH2)o−、−(CH2−CH2−O)o−C2H4−、−(CH2−CH2−O)o−CH2−、から選択され、
−Lb−は、−O−を表し、
−Ld−は、−(CH2)q−、−(CF2)q−、−(CH2−CH2−O)q−C2H4−、および−(CH2−CH2−O)q−CH2−から選択され、
−Le−は、−(CH2)p1−、−(CF2)p1−、−C2H4−(O−CH2−CH2)p1−、−CH2−(O−CH2−CH2)p1−、および−(CH2)p1−O−(CH2)p2−から選択され、
および、o、p、p1、およびp2は、互いに独立して、1、2、3、4、5、および6から選択される整数である。
−L−は、−La−、−La−Le−、−La−Lb−Le−、および−La−Ld−Le−、から選択され、
−La−は、−(CH2)o−、−(CH2−CH2−O)o−C2H4−、−(CH2−CH2−O)o−CH2−、から選択され、
−Lb−は、−O−を表し、
−Ld−は、−(CH2)q−、−(CF2)q−、−(CH2−CH2−O)q−C2H4−、および−(CH2−CH2−O)q−CH2−から選択され、
−Le−は、−(CH2)p1−、−(CF2)p1−、−C2H4−(O−CH2−CH2)p1−、−CH2−(O−CH2−CH2)p1−、および−(CH2)p1−O−(CH2)p2−から選択され、
および、o、p、p1、およびp2は、互いに独立して、1、2、3、4、5、および6から選択される整数である。
−L−は、−La−、−La−Le−、−La−Lb−Le−、および−La−Ld−Le−、から選択され、
−La−は、−(CH2)o−、−(CH2−CH2−O)o−C2H4−、−(CH2−CH2−O)o−CH2−、から選択され、
−Lb−は、−O−を表し、
−Ld−は、−(CH2)q−、−(CF2)q−、−(CH2−CH2−O)q−C2H4−、および−(CH2−CH2−O)q−CH2−から選択され、
−Le−は、−(CH2)p1−、−(CF2)p1−、−C2H4−(O−CH2−CH2)p1−、−CH2−(O−CH2−CH2)p1−、および−(CH2)p1−O−(CH2)p2−から選択され、
o、p、p1、およびp2は、互いに独立して、1、2、3、4、5、および6から選択される整数であり、およびV*−は、H−を表す。
4−アミノブチルβ−L−ラムノピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→3)−α−L−{α−D−グルコピラノシルウロネート−(1→6)−α−D−グルコピラノシル−(1→2)}ラムノピラノシル−(1→3)−α−L−ラムノピラノシド、
6−アミノへキシルβ−L−ラムノピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→3)−α−L−{α−D−グルコピラノシルウロネート−(1→6)−α−D−グルコピラノシル−(1→2)}ラムノピラノシル−(1→3)−α−L−ラムノピラノシド、
7−アミノへプチルβ−L−ラムノピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→3)−α−L−{α−D−グルコピラノシルウロネート−(1→6)−α−D−グルコピラノシル−(1→2)}ラムノピラノシル−(1→3)−α−L−ラムノピラノシド、
3−アミノプロピルβ−L−ラムノピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→3)−α−L−{α−D−グルコピラノシルウロネート−(1→6)−α−D−グルコピラノシル−(1→2)}ラムノピラノシル−(1→3)−α−L−ラムノピラノシド、
2−(2−アミノエトキシ)エチルβ−L−ラムノピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→3)−α−L−{α−D−グルコピラノシルウロネート−(1→6)−α−D−グルコピラノシル−(1→2)}ラムノピラノシル−(1→3)−α−L−ラムノピラノシド、および
2−アミノエチルβ−L−ラムノピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→3)−α−L−{α−D−グルコピラノシルウロネート−(1→6)−α−D−グルコピラノシル−(1→2)}ラムノピラノシル−(1→3)−α−L−ラムノピラノシド、
から選択される。
[化学合成]
本発明に係る一般式(I)のサッカライドを、出発物質としてモノサッカライド1*、2*、3*および4*、並びにアミノ−アルコールリンカー5*を用いて効率的に集合させることができる(スキーム1)。
V*−は、H−を表し、xは1を表し、およびリンカーLは本願に定義される意味を有する。)のサッカライドの合成方法に関し、次のステップ
A)一般式(IV)
のテトラサッカライドを得るために、
一般式(II)
のジサッカライドを、
一般式(III)
のジサッカライドと反応させること、
および、
B)一般式(V)
の化合物を得るために、一般式(IV)のテトラサッカライドの選択的脱保護を行うこと、
および
C)一般式(VII)
のヘキササッカライドを得るために、
一般式(V)のジサッカライドを、一般式(VI)
の化合物と反応させること、
および、
D)一般式(VII)の化合物における保護基P1〜P4、P6〜P10の保護基の除去を行うこと、
を含む。
適切なヒドロキシル保護基は、アセチル、ベンジル、ベンゾイル、p−メトキシベンジル、p−メトキシフェニル、p−ブロモベンジル、p−ニトロフェニル、アリル、イソプロピル、レブリニル、ジメトキシトリチル、トリチル、2−ナフチルメチル、ピバロイル、トリイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、tert−ブチルメトキシフェニルシリル、トリエチルシリル、トリメチルシリル、2−トリメチルシリルエトキシメチル、ピコロイル、9−フルオレニルメトキシカルボニルを含むが制限されない。
高い反応収率を得るために、および合成を促進するために、保護基P1、P6、P7、P9は、ベンジル基を表し、P8は、ベンジルオキシカルボニル基であり、P2、P3、およびP4は、互いに独立して、アセチル基またはベンゾイル基を表し、およびP5は、保護基P1〜P4、P6〜P10に対してオルソゴナルな任意のヒドロキシル保護基である、と有利である。保護基P5はレブリノイルであるとさらに好ましい。
活性化剤は、NIS/TfOH、NIS/TMSOTf、NIS/BF3・Et2O、NIS/AgOTf、DMTST/TF2O、IDPC、BSP/Tf2O、Ph2SO/Tf2Oを含むが制限されない。好ましい極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、および1,4−ジオキサンである。好ましい非極性溶媒は、トルエン、および例えばクロロホルムおよび塩化メチレンのようなハロゲン化溶媒である。非極性非プロトン性溶媒と極性非プロトン性溶媒との好ましい混合物は、塩化メチレン/1,4−ジオキサン、塩化メチレン/テトラヒドロフラン、塩化メチレン/ジエチルエーテル、トルエン/ジエチルエーテル、トルエン/テトラヒドロフランである。好ましくは、一般式(V)のテトラサッカライドを、一般式(VI)のジサッカライドと約−60℃〜30℃で、より好ましくは約−45度〜約15℃で、さらにより好ましくは−30℃〜約0℃で反応させる。
[中間体]
本発明の他の態様は、一般式(V)
式中、P1〜P4、P6〜P8は、保護基を表し、およびLは本願に定義される意味を有する。P1〜P4、P5およびP6は、ヒドロキシル保護基であり、一方P7およびP8は、アミノ保護基である。
[複合体]
本発明の他の態様は、−O−L−NH2基の窒素原子を介して免疫原性担体に共有結合される(covalently bound)、または共有結合される(covalently linked)一般式(I)の合成サッカライドを含む複合体に関する。言い換えると、本発明の他の態様は、−O−L−NH2基の窒素原子を介して免疫原性担体と複合体化される一般式(I)、(I−a)、(I−b)、(I−c)、または(I−d)のいずれかのサッカライドに関する。−O−L−NH2基の窒素原子を介して免疫原性担体に共有結合される(covalently bound)、または共有結合される(covalently linked)一般式(I)、(I−a)、(I−b)、(I−c)、または(I−d)の合成サッカライドを含む本発明の複合体は、一般式(I)、(I−a)、(I−b)、(I−c)、または(I−d)のいずれかのサッカライドを、免疫原性担体と反応させることによって得られる複合体としても定義される。前記複合体は、ストレプトコッカス ニューモニアエ血清型2細菌と関連する疾患に対する免疫付与のためのワクチンとして効果的であることが証明された。
特徴であるB細胞による抗体生産、および記憶細胞の形成の両方を生産する能力が低いことが明らかである。
式中、mは約2〜約18を含み、
−W−は、
aは、1〜10の整数を表し、
bは、1〜4の整数を表し、
V*、Ux+3、Ux+2、UX+1、Ux、およびLは、本願に定義される意味を有する。
−La−は、−(CH2)o−、−(CH2−CH2−O)o−C2H4−、−(CH2−CH2−O)o−CH2−、から選択され、
−Lb−は、−O−を表し、
−Ld−は、−(CH2)q−、−(CF2)q−、−(CH2−CH2−O)q−C2H4−、および−(CH2−CH2−O)q−CH2−から選択され、
−Le−は、−(CH2)p1−、−(CF2)p1−、−C2H4−(O−CH2−CH2)p1−、−CH2−(O−CH2−CH2)p1−、および−(CH2)p1−O−(CH2)p2−から選択され、
および、o、p、p1、およびp2は、互いに独立して、1、2、3、4、5、および6から選択される整数である。
リンカー−L−は、−La−、−La−Le−、−La−Lb−Le−、および−La−Ld−Le−、から選択され、
−La−は、−(CH2)o−、−(CH2−CH2−O)o−C2H4−、−(CH2−CH2−O)o−CH2−、から選択され、
−Lb−は、−O−を表し、
−Ld−は、−(CH2)q−、−(CF2)q−、−(CH2−CH2−O)q−C2H4−、および−(CH2−CH2−O)q−CH2−から選択され、
−Le−は、−(CH2)p1−、−(CF2)p1−、−C2H4−(O−CH2−CH2)p1−、−CH2−(O−CH2−CH2)p1−、および−(CH2)p1−O−(CH2)p2−から選択され、
o、p、p1、およびp2は、互いに独立して、1、2、3、4、5、および6から選択される整数であり、
−W−は、
したがって、一般式(XI)
式中、mは約2〜約18を含み、
−W−は、
aは1〜10の整数を表し、
bは、1〜4の整数を表し、
V*−は、H−、H−U1−、H−U2−U1−、H−U3−U2−U1−、またはH−U4−U3−U2−U1−を表し、およびLは、本願に定義される意味を有する。
−La−は、−(CH2)o−、−(CH2−CH2−O)o−C2H4−、−(CH2−CH2−O)o−CH2−、から選択され、
−Lb−は、−O−を表し、
−Ld−は、−(CH2)q−、−(CF2)q−、−(CH2−CH2−O)q−C2H4−、および−(CH2−CH2−O)q−CH2−から選択され、
−Le−は、−(CH2)p1−、−(CF2)p1−、−C2H4−(O−CH2−CH2)p1−、−CH2−(O−CH2−CH2)p1−、および−(CH2)p1−O−(CH2)p2−から選択され、
o、p、p1、およびp2は、互いに独立して、1、2、3、4、5、および6から選択される整数であり、
−W−は、
oは、2、3、4、5、6、7、および8から選択される整数であり、
−W−は、
oは、2、3、4、5、6、7、および8から選択される整数であり、
−W−は、
他の実施形態において、前記免疫原性担体は、免疫調節特性を有するスフィンゴ糖脂質であると好ましく、より好ましくは、(2S,3S,4R)−1−(α−D−ガラクトピラノシル)−2−ヘキサコサノイルアミノオクタデカン−3,4−ジオールである。本願に使用される用語、免疫調節特性を有するスフィンゴ糖脂質は、標的抗原に対して免疫システム応答を刺激することが可能な適切なスフィンゴ糖脂質に関するが、スフィンゴ糖脂質自体において上記に定義されるような免疫を付与しない。
サコサノイルアミノオクタデカン−3,4−ジオールを含むが制限されず、ナチュラルキラー(NK)活性、およびナチュラルキラーT(NKT)細胞によるサイトカイン産生を刺激することができ、インビボにおいて強力な抗腫瘍活性を示す(Proc.Natl Acad.Sci.USA,1998,95,5690)。
[ワクチン組成物]
本発明の他の態様は、本発明に係る少なくとも一つの合成サッカライドおよび/もしくは合成サッカライドの薬学的に許容できる塩を含むワクチン組成物に、並びに/または少なくとも一つの薬学的に許容できるアジュバントおよび/もしくは賦形剤と共に−O−L−NH2基の窒素原子を介して、免疫原性担体に、好ましくはCRM197担体タンパク質に共有結合される本発明に係るサッカライドを含む複合体に、関する。
ワクチン組成物は、ただの水(例えば、w.f.i.など)中の化合物(不溶性の金属塩の有無にかかわらず)を含んでもよいが、通常1つ以上のバッファーを含むだろう。典型的なバッファーは、リン酸バッファー、トリスバッファー、ホウ酸バッファー、コハク酸バッファー、ヒスチジンバッファー(特に、水酸化アルミニウムアジュバントを用いる)、またはクエン酸バッファー、を含む。バッファー塩は、5〜20mM範囲で典型的に含まれるだろう。
ワクチン組成物は、好ましくは、滅菌しており、グルテンを用いていない。
本発明の更なる実施形態は、ストレプトコッカス ニューモニアエ型2に対する抗体の検出のための免疫学的アッセイにおけるマーカーとして使用するための本発明に係るサッカライドに関する。当該アッセイは、例えば、マイクロアレイおよびELISAなどを含む。
本発明の様々な態様におけるさらなる修正および代替的な実施形態は、この明細書を考慮して当業者に明らかになるだろう。加えて、この明細書は、実例としてのみ解釈されるべきであり、本発明を実行する一般的な方法を当業者に教示する目的のためである。本願に示される、および記述される本発明の形態は、実施形態の実施例としてとらえられるべきであることを、理解されるべきである。要素および材料は、本願に説明される、および記述されるものに置換されてもよく、部分および工程は、転換されてもよく、本発明のある特徴は、独立して利用されてもよく、全ては、本発明のこの明細書における利点を有すると当業者に明らかになるだろう。
一般的な情報
特に明記されない限り、商業用グレード溶媒を使用した。乾燥溶媒を、水乾燥溶媒システム(Waters Dry Solvent sistem)から得た。クロマトグラフィーのための溶媒は、使用前に蒸留した。鋭敏反応を、熱乾燥ガラス容器で、アルゴン雰囲気下で行った。分析的薄層クロマトグラフィー(TLC)を、0.25mmのシリカゲルの厚さでプレコートされたキエセルゲル(Kieselgel)60 F254ガラスプレートで行った。スポットをバニリン溶液(95%EtOH中に6%(w/v)バニリンおよび10%(v/v)硫酸を有する溶液)、またはハネシアン染色液(水中に、5%(w/v)モリブデン酸アンモニウム、1%(w/v)硫酸セリウム(II)、および10%(v/v)硫酸を有する溶液)を用いて染色することによって可視化した。シリカ
カラムクロマトグラフィーを、フルカ(Fluka) キエセルゲル60(230〜400メッシュ)で行った。
略語
Ac アセチル
AcOH 酢酸
Ac2O 無水酢酸
BAIB ビスアセチルヨードベンゼン
Bn ベンジル
tBuOH t−ブタノール
Bz ベンゾイル
CAN 硝酸セリウムアンモニウム
Cbz ベンジルオキシカルボニル
Cu(OAc)2 酢酸銅(II)
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン
DCC N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DMAP N,N−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N’−ジメチルホルムアミド
ESI エレクトロスプレイイオン化
Et3N トリエチルアミン
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
FmocCl クロロギ酸9−フルオレニルメチル
g グラム
h 時間
HRMS 高分解能質量分析計
Lev レブリニル
min 分
mL ミリリットル
Me メチル
MeI ヨウ化メチル
MeOH メタノール
MP p−メトキシフェニル
MS モレキュラーシーブス
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
NaOMe ナトリウムメトキシド
NIS N−ヨードスクシンイミド
NMR 核磁気共鳴
Pd/C 木炭上のパラジウム
Ph フェニル
Pico ピコロイル
CPS 莢膜ポリサッカライド
Py ピリジン
RT 室温
TCA トリクロロアセトアミド
TEMPO 2,2,6,6−テトラメチルピペリジニルオキシ
TfOH トリフルオロメタンスルホン酸
TMSOTf トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
THF テトラヒドロフラン
Tol p−トリル
H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.06(d,J=7.7Hz,2H),7.78−7.67(m,2H),7.63(t,J=7.5Hz,1H),7.58−7.52(m,2H),7.49(t,J=7.6Hz,2H),7.44−7.05(m,13H),5.89(s,1H),5.49(s,1H),5.29(dd,J=9.5,3.2Hz,1H),4.87(d,J=11.1Hz,1H),4.71(d,J=11.1Hz,1H),4.61−4.48(m,1H),4.41(dq,J=12.2,6.5Hz,1H),4.28(d,J=6.0Hz,2H),3.76(t,J=9.6Hz,1H),2.32(s,3H),1.42(d,J=6.1Hz,3H);
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.6,154.3,143.7,143.2,141.4,141.3,138.2,137.9,133.6,132.7,130.1,130.0,129.7,129.6,128.6,128.5,128.1,128.0(2C),127.9,127.3,127.2,125.5,125.2,120.1(2C),86.2,78.8,76.8,75.4,72.1,70.4,69.1,46.8,21.3,18.1;
HRMS(ESI):C42H38O7S[M+Na]+の計算値709.2236,実測値:709.2238.
構成ブロック12の合成
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J=7.7Hz,2H),7.59(q,J=9.3,8.4Hz,1H),7.47(t,J=7.6Hz,2H),7.42−7.13(m,15H),5.32(s,1H),5.18(d,J=12.1Hz,2H),4.86(d,J=11.1Hz,1H),4.83−4.79(m,1H),4.75(d,J=11.1Hz,1H),4.51(d,J=6.4Hz,2H),4.21(s,1H),3.78(d,J=8.1Hz,1H),3.62(d,J=16.6Hz,1H),3.46(t,J=9.4Hz,1H),3.42−3.13(m,2H),2.16(s,1H),1.70−1.42(m,6H),1.39(d,J=6.2Hz,3H);
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.0,166.4,133.5,130.0,129.8,128.7,128.6,128.2,128.1,128.0,127.4,125.3,110.1,97.4,81.9,75.4,73.5,70.7,67.6,67.3,50.4,29.2,18.3;
HRMS(ESI):C40H45O8N[M+K]+の計算値706.2782,実測値:706.2705.
構成ブロック11の合成
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J=7.5Hz,2H),7.71(t,J=8.4Hz,2H),7.42(t,J=8.3Hz,4H),7.38−7.28(m,7H),7.13(d,J=7.8Hz,2H),5.39(d,J=3.5Hz,1H),4.86−4.71(m,3H),4.56−4.42(m,2H),4.36(t,J=7.6Hz,1H),3.88(dt,J=8.2,3.6Hz,1H),3.49(t,J=9.2Hz,1H),3.41(dd,J=9.5,5.8Hz,1H),2.34(s,3H),1.46(d,J=6.0Hz,3H);
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.8,143.5,141.5,138.3,138.2,132.5,130.2,130.0,128.8,128.2(2C),128.0,127.4,127.3,125.6,125.5,120.2,120.1,85.7,80.9,77.9,76.2,75.6,74.3,70.7,46.9,21.3,18.4;HRMS(ESI):C35H34O6S[M+Na]+の計算値605.1974,実測値:609.1993.
CH2Cl2(20mL)中に24b(1.3g,2.23mmol)を有する撹拌溶液に、レブリン酸無水物(1.4g,6.69mmol)およびピリジン(0.54mL,6.69mmol)を加えた。室温で2日間撹拌後、反応混合物を、CH2Cl2(50mL)を用いて希釈し、1M HCl(50mL)、および飽和NaHCO3水溶液(50mL)を用いて連続的に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、および濃縮した。粗生成物を、溶出液としてヘキサンおよび酢酸エチル(4:1)を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、粘性オイルとして11(1.04g,69%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J=7.6Hz,2H),7.61(dd,J=15.4,7.5Hz,2H),7.45−7.27(m,11H),7.12(d,J=7.8Hz,2H),5.62(dd,J=3.2,1.6Hz,1H),5.33(d,J=1.6Hz,1H),5.16(dd,J=9.7,3.3Hz,1H),4.83(d,J=11.0Hz,1H),4.67(d,J=11.0Hz,1H),4.51(dd,J=10.3,6.7Hz,1H),4.42−4.24(m,3H),3.62(t,J=9.5Hz,1H),2.80−2.65(m,4H),2.33(s,3H),2.15(s,3H),1.36(d,J=6.2Hz,3H);
13CNMR(101MHz,CDCl3)δ206.1,171.8,154.1,143.6,143.1,141.3,141.2,138.1,137.8,132.6,129.9,129.5,128.4,127.9,127.8(2C),127.2,127.1,125.2,125.1,120.1,120.0,85.8,78.6,76.3,75.3,71.7,70.1,68.9,46.7,37.9,29.8,28.0,21.1,17.8;
HRMS(ESI):C40H40O8S[M+Na]+の計算値703.2342,実測値:703.2359.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J=7.7Hz,2H),7.60(t,J=7.4Hz,1H),7.48(t,J=7.6Hz,2H),7.39−7.18(m,20H),5.32(s,1H),5.24−5.12(m,3H),4.87(d,J=10.8Hz,1H),4.83−4.76(m,2H),4.76−4.55(m,3H),4.50(d,J=4.8Hz,2H),4.26−4.15(m,1H),3.97(dd,J=9.5,3.4Hz,1H),3.77(dd,J=9.7,6.0Hz,2H),3.57(t,J=9.4Hz,2H),3.24(dd,J=19.8,10.2Hz,4H),2.75(q,J=6.4,5.8Hz,2H),2.60(qd,J=16.7,8.1Hz,2H),2.18(s,3H),1.64−1.43(m,6H),1.31(d,J=6.2Hz,3H),1.18(d,J=6.2Hz,3H);
13CNMR(101MHz,CDCl3)δ207.1,172.2,166.0,138.4,138.0,133.4,129.9,129.8,128.6(2C),128.5(2C),128.51,128.4,128.3,128.0,127.7(2C),127.3,99.5,97.0,81.4,80.5,77.9,77.4,75.7,74.1,73.0,69.9,68.3,67.8,67.3,50.6,50.3,47.2,46.3,38.3,29.9,29.2,28.3,23.5,18.2,17.9;
HRMS(ESI):C58H67O14N[M+Na]+の計算値1024.4459,実測値:1024.4321.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(ddd,J=4.7,1.8,0.9Hz,1H),8.01(dt,J=7.9,1.1Hz,1H),7.81(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.49(ddd,J=7.6,4.7,1.2Hz,1H),7.32−7.27(m,2H),7.25−7.17(m,4H),7.17−7.09(m,4H),5.43(dd,J=9.5,3.4Hz,1H),5.31(d,J=1.7Hz,1H),4.85(d,J=11.1Hz,1H),4.74−4.65(m,2H),4.57(d,J=12.3Hz,1H),4.27−4.14(m,1H),4.11(dd,J=3.4,1.7Hz,1H),3.90(t,J=9.5Hz,1H),2.74−2.51(m,2H),1.38(d,J=6.2Hz,3H),1.27(t,J=7.4Hz,3H).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(d,J=4.7Hz,1H),8.15(d,J=7.8Hz,2H),8.05(d,J=8.0Hz,1H),7.87(t,J=7.9Hz,1H),7.64(t,J=7.4Hz,1H),7.59−7.44(m,3H),7.42−7.17(m,20H),7.04(d,J=8.6Hz,2H),6.77(d,J=8.8Hz,2H),5.59(t,J=8.3Hz,1H),5.09(d,J=7.9Hz,1H),5.03(dd,J=9.8,3.2Hz,1H),4.88−4.82(m,3H),4.76−4.58(m,6H),4.54(d,J=10.4Hz,1H),4.27(d,J=10.4Hz,1H),4.11(d,J=3.2Hz,1H),4.00−3.79(m,4H),3.77(s,3H),3.39(dq,J=11.9,6.2Hz,1H),1.40(d,J=6.0Hz,3H);
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.3,164.0,155.4,151.5,150.2,147.7,138.7,138.4,138.0,137.0,133.4,129.8(2C),128.9,128.6,128.4,128.3(3C),128.1,128.0,127.8,127.6,127.5(2C),127.0,125.2,118.6,114.5,100.8,100.5,83.2,78.6,75.8,75.7,75.3,74.8,74.0,73.5,71.7,70.0,55.6,17.9;
HRMS(ESI):C60H59O13N[M+Na]+の計算値1024.3884,実測値:1024.3896.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J=7.7Hz,2H),7.51(t,J=7.4Hz,1H),7.39(t,J=7.6Hz,2H),7.33−7.01(m,20H),6.89(d,J=8.9Hz,2H),6.64(d,J=8.9Hz,2H),5.42(t,J=8.3Hz,1H),4.93(d,J=7.9Hz,1H),4.71(t,J=6.2Hz,2H),4.65−4.43(m,7H),4.39(d,J=10.5Hz,1H),4.15−4.07(m,1H),3.83−3.67(m,4H),3.65(s,3H),3.63−3.41(m,2H),3.19(dq,J=12.1,6.2Hz,1H),1.87(s,3H),1.23(d,J=6.1Hz,3H);
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.2,165.3,155.4,151.6,138.7,138.6,138.2,137.1,133.4,129.9,129.8,128.8,128.7,128.6,128.5,128.4,128.3(2C),128.0,127.9,127.8,127.6,127.5,118.7,114.5,100.8,100.6,83.1,78.7,77.4,76.0,75.79,75.76,75.4(2C),75.3,74.9,74.0,73.5,71.8,70.1,55.7,29.8,21.1,17.9;
HRMS(ESI):C56H58O13[M+Na]+の計算値961.3775,実測値:961.3841.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),7.95(d,J=7.8Hz,2H),7.50(t,J=7.5Hz,1H),7.36(t,J=7.7Hz,2H),7.32−7.01(m,20H),6.56(d,J=3.5Hz,1H),5.29(dd,J=9.9,3.5Hz,1H),4.76(s,1H),4.70−4.49(m,7H),4.43(dd,J=23.8,11.2Hz,2H),4.12(t,J=9.3Hz,1H),4.05−3.90(m,2H),3.90−3.76(m,2H),3.73(dd,J=11.2,4.8Hz,1H),3.51(t,J=9.5Hz,1H),3.19(dt,J=12.1,6.2Hz,1H),1.90(s,3H),1.19(d,J=4.9Hz,3H);
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.2,165.5,160.6,138.5(2C),138.2,137.2,133.6,129.9,129.3,128.8,128.7,128.6,128.5,128.4,128.3(2C),127.9,127.8(2C),127.6,127.5,101.2,94.1,91.3,79.6,78.7,76.0,75.9,75.9,75.3,75.0,74.8,73.4,73.3,72.9,71.8,68.6,29.8,21.2,17.9.
テトラサッカライド20の合成
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J=7.6Hz,2H),7.82(d,J=7.7Hz,2H),7.54−7.33(m,6H),7.31−7.14(m,36H),6.98−6.90(m,2H),6.79−6.70(m,2H),5.30(s,1H),5.21(s,1H),5.19−5.05(m,3H),4.95(s,1H),4.80(d,J=10.5Hz,1H),4.76−4.62(m,3H),4.61−4.45(m,5H),4.43−4.37(m,4H),4.35−4.21(m,4H),4.12−4.09(m,2H),3.80−3.69(m,2H),3.67−3.57(m,3H),3.55−3.37(m,5H),3.30−3.03(m,7H),2.63(t,J=7.0Hz,2H),2.55−2.45(m,2H),2.06(s,3H),1.85(s,3H),1.62−1.31(m,6H),1.19(s,3H),1.10(d,J=6.1Hz,3H),0.91(d,J=6.1Hz,3H);
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ206.9,171.7,170.1,166.1,165.0,139.1,138.6,138.5,138.2,138.1,138.0,136.7,133.3,130.1,129.9,129.7,129.6,128.7,128.6(2C),128.5(2C),128.4,128.3(2C),128.2(2C),128.0,127.9(2C),127.8,127.7,127.3,127.2,127.1,126.7,101.1,100.9,99.29,97.0,83.1,80.4,80.1,78.6,78.0,77.4,76.0,75.8,75.6,75.3,75.2,74.8,74.7,74.1,74.0,73.1,73.0,72.4,71.6,69.3,68.3,67.8,67.5,67.2,62.4,60.5,50.6,50.3,47.2,46.2,38.3,29.8,29.2,28.3,28.0,27.6,25.0,23.4,22.8,22.3,21.2,21.1,18.1,17.7,17.6;
HRMS(ESI):C107H117O25N[M+Na]+の計算値1839.7846,実測値:1839.7621.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J=7.7Hz,2H),7.81(d,J=7.8Hz,2H),7.52−7.32(m,6H),7.31−7.13(m,28H),7.12−6.94(m,10H),6.77(d,J=7.3Hz,2H),5.24(dd,J=14.9,6.1Hz,2H),5.09(d,J=9.9Hz,2H),4.90(s,1H),4.81−4.67(m,3H),4.65−4.38(m,10H),4.36−4.21(m,3H),4.20−3.96(m,4H),3.85−3.63(m,5H),3.60−3.39(m,6H),3.35−3.07(m,7H),1.86(s,3H),1.56−1.38(m,6H),1.23(d,J=6.2Hz,3H),1.19(d,J=6.2Hz,3H),0.85(d,J=6.4Hz,3H);
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.2,165.9,165.2,138.6,138.5,138.4,138.3,138.1,138.0,136.9,133.3,133.2,130.2,129.9,129.8,129.5,128.8,128.7,128.6,128.5(3C) 128.4(3C),128.3,128.1,127.9(3C),127.8(2C),127.6,127.4,127.2,127.1,101.2,100.9,100.5,97.1,83.0,82.1,80.2,79.2,78.6,78.3,77.4,76.0,75.7,75.6,75.5,75.3,74.8,74.4,74.3,73.6,73.5,72.9,71.7,70.1,69.5,68.1,68.0,67.6,67.3,50.7,50.3,47.2,46.3,21.1,18.2,17.9,17.7;
HRMS(ESI):C102H111O23N[M+Na]+の計算値1741.7478,実測値:1741.7240.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49−7.42(m,2H),7.40−7.27(m,13H),7.22(m,2H),7.15−7.09(m,2H),4.91−4.67(m,5H),4.61(m,2H),3.90(m,1H),3.81(t,J=9.3Hz,1H),3.73(s,3H),3.70(t,J=8.8Hz,1H),3.49(dd,J=9.7,8.7Hz,1H),2.34(s,3H);
13CNMR(101MHz,CDCl3)δ168.9,138.2(2C),138.0,137.8,133.0,129.9,129.4,128.6,128.5(3C),128.3,128.1,128.0(2C),127.9(2C),127.7,88.7,86.0,80.4,79.4,78.1,76.0,75.6,75.2,52.6,21.3;
HRMS(ESI):C35H36O6S[M+Na]+の計算値607.2130,実測値:607.2140.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),7.33−7.08(m,15H),6.45(d,J=3.5Hz,1H),5.00−4.50(m,5H),4.36(d,J=10.1Hz,1H),4.11−3.95(m,1H),3.82−3.66(m,3H),3.65(s,3H);
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.3,161.1,138.4,138.0,137.8,137.7,129.2,128.6,128.5(3C),128.4,128.3,128.2,128.1,128.0(2C),127.9,127.8(2C),125.4,94.0,91.1,83.7,80.8,78.9,78.8,75.9,75.7,75.5,75.2,73.2,72.6,52.7;
HRMS(ESI):C30H30O7NCl3[M+Na]+の計算値644.0986,実測値:644.1014.
1H NMR(400MHz,CDCl3,α−アノマー)δ7.43(d,J=7.8Hz,2H),7.40−7.18(m,30H),7.06(d,J=7.8Hz,2H),5.08(d,J=3.5Hz,1H),4.94(d,J=10.9Hz,1H),4.88−4.60(m,9H),4.58−4.47(m,3H),4.29(d,J=10.0Hz,1H),3.95(t,J=9.3Hz,1H),3.86(dd,J=12.1,4.3Hz,1H),3.82−3.69(m,3H),3.67(d,J=4.9Hz,3H),3.64−3.54(m,2H),3.39(dd,J=9.7,3.9Hz,1H),3.17(t,J=9.3Hz,1H),2.21(s,3H);
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.4,138.6,138.3,138.2,138.1(2C),138.0,133.2,129.9,128.6(2C),128.5(3C),128.4(3C),128.3,128.1(2C),128.0,127.9,127.8,127.7,127.6(2C),98.0,88.6,86.7,81.1,81.0,79.8,79.6,78.9,77.3,75.9,75.7,75.6,75.2,75.1,72.6,70.4,66.5,52.5,21.2;
HRMS(ESI):C62H64O11S[M+Na]+の計算値1039.4067,実測値:1039.4091.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J=7.7Hz,2H),7.78(d,J=7.8Hz,2H),7.50−7.32(m,8H),7.30−7.01(m,63H),6.98−6.89(m,3H),6.86−6.83(m,2H),5.25(s,1H),5.19−5.12(m,2H),5.07(d,J=4.5Hz,2H),4.90−4.45(m,20H),4.42−4.08(m,12H),4.06−3.52(m,16H),3.50(d,J=4.1Hz,3H),3.48−2.95(m,13H),1.87(s,3H),1.58−1.36(m,6H),1.14(d,J=6.2Hz,3H),1.07(d,J=6.1Hz,3H),0.88(d,J=6.2Hz,3H);
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.6,170.2,166.2,164.6,139.4,139.3,138.9(2C),138.8,138.7,138.5,138.3,138.2,137.0,133.3,133.0,130.2,130.0,129.9,128.8,128.6(2C),128.5(3C),128.4(3C),128.3,128.2(3C),128.1,128.0,127.9(3C),127.8,127.7,127.6,127.5,127.4,127.3,127.2,127.1,126.6,101.4,100.7,99.3,98.1,97.0,95.9,83.2,81.7,81.0,80.7,80.4,80.2,79.8,79.6,78.7,77.5,77.4,77.3,77.2,76.8,76.1,75.7,75.2,75.1,75.0,74.7,73.8,73.7,73.3,73.1,72.7,71.8,71.5,71.3,70.4,67.6,67.3,66.9,58.6,53.6,52.3,31.1,29.8,21.1,18.6,18.1,17.8,17.6;
HRMS(ESI):C157H167O34N[M+Na]+の計算値2634.1301,実測値:2634.0912.
1H NMR(400MHz,D2O)δ5.07(s,1H),5.02−4.94(m,2H),4.91(d,J=3.7Hz,1H),4.73(d,J=1.5Hz,1H),4.63(d,J=7.9Hz,1H),4.35−4.18(m,3H),4.05(m,4H),3.96−3.81(m,3H),3.80−3.61(m,8H),3.61−3.40(m,8H),3.38−3.25(m,3H),3.24−3.13(m,1H),2.96(t,J=7.6Hz,2H),1.66(dt,J=15.9,8.0Hz,4H),1.43(p,J=7.8,7.3Hz,2H),1.33−1.19(m,9H);
HRMS(ESI):C41H71O29N[M+Na]+の計算値1064.4009,実測値:1064.4067.
一般的な合成手順
p−ニトロフェニル(PNP)アミドの形成
ガラス瓶中の、一般式(I)のサッカライド(1等量)およびジフェニルアジペート(7等量)に、ピリジンおよびDMSO(1:1)の混合物を加え、混合物を完全な可溶化のために5分間撹拌した。その後、トリエチルアミン(0.83μL,6μmol,10等量)を加え、20分間撹拌した。TLCは出発材料の完全な消費を示した。溶媒を真空中で除去した。残渣を、ジクロロメタン(3×1mL)を用いて洗浄し過剰なPNPエステルを除去し、得られた白色固体を真空中で乾燥した。
CRM197に対するPNPエステル誘導体化サッカライドの複合体化
40等量の凍結乾燥したCRM197を、0.4mLの滅菌0.1Mリン酸ナトリウム、pH8.0に溶解し、10,000Da ミリポア遠心フィルターの上部チャンバー(0.5mL)に移した。滅菌0.1Mリン酸ナトリウム、pH8.0を3×0.4mLでガラス瓶をリンスし、同じ遠心フィルターに移した。10,000rpmで6分間〜8分間遠心分離する。必要な場合、上部チャンバーの容量を80〜100μLにするように、最終遠心分離ステップを延長する。CRM197溶液を、その後、凍結乾燥したPNPエステル誘導体化サッカライドを含む1.5mLチューブに移し、ゆっくり(約180〜200rpm)18〜24時間、室温で撹拌した。複合体を、0.1Mリン酸ナトリウム、pH8.0を用いて一度洗浄し、10,000Daミリポア遠心フィルターを用いて脱イオン化されたオートクレーブ処理水で2〜3回洗浄した。MALDI分析のために少量を取り、当該複合体をPBSに移す。必要な場合、上部チャンバーの容量を約250μLにするように、最終遠心分離ステップを延長する。上部チャンバーの含有物を新しい1.5mLエッペンドルフチューブに移し、4℃で保存した。
糖複合体の特徴付け
A.MALDI分析:複合体の平均分子サイズを、標準物質としてCRM197を用いてマトリックス−支援レーザー脱離/イオン化(MALDI)分析によって決定し、CRM197分子ごとでの平均オリゴサッカライド付着物を計算する。
B.SDS−PAGE:複合体を変性条件でSDS−PAGE(10%)によって決定した。試料を6×SDS試料ローディングダイで調製した。電気泳動を120Vおよび25mAで1時間30分、電極バッファーで行い、クマシーブリリアントブルーR250を用いて染色した。
タンパク質評価
タンパク質濃度を、製造業者の指示に従って、マイクロBCAタンパク質アッセイキット(Micro BCA Protein Assay Kit)(サーモ−サイエンティフィック(Thermo−scientific)、米国)を用いて評価した。試料をPBSで調製し、等量の試薬混合物(B:C:A 24:1:25)と混合した。プレートを37℃でインキュベートし、吸光度を560nmで測定した。標準カーブを、キットで提供された公知のBSA濃度と共にプロットした。
複合体CRM197−ヘキササッカライド2の合成
上述の手順に従って、複合体CRM197−ヘキササッカライド2を合成した。複合体を標準物質として公知の量のBSAを用いて評価し、10%SDS−PAGEによって、非複合体化CRM197と比較して糖複合体の高質量の方へのシフトを確認した(図4Aおよび図4B)。MALDI−TOF質量分析法を、オリゴサッカライド対CRM197モル比を決定するために使用した(図4C)。複合体CRM197−ヘキササッカライド2の質量分析は、平均して7〜8分子のヘキササッカライド2が1分子のCRM197にロードされたことを明らかにした。
実施例B.1:マウス免疫付与およびポリクローナル血清の生成
材料および方法
マウス:6〜8週の老齢雌C57BL/6J近交系マウスを、チャールス リバー(Charles River)、ズルツフェルト(Sulzfeld)(ドイツ)から得た。動物を静養し、協会の動物倫理ガイドラインに従って取り扱った。
マウス免疫付与およびポリクローナル血清の生成
要約すると、C57BL/6J雌の6〜8週齢近交系マウスの3グループを、1:1(v/v)アルム(水酸化アルミニウム)アジュバントを用いて乳状化した複合体CRM197−ヘキササッカライド2(投与量当たり3μの糖)を用いて皮下に免疫付与した。14日、および28日に、マウスは、1:1(v/v)アルムを用いて乳状化した同量の抗原と共にブースター注射を受けた。一群のマウスを、免疫原性を確認するためだけに複合体CRM197−ヘキササッカライド2(投与量当たり3μの糖)を用いても免疫付与した。マウスを、滅菌の使い捨て血液ランセットを用いて週に一度、顎下に出血させた。対照マウスは、PBSのみ、およびアルム中のPBSを受けた。抗体応答を、グリカンマイクロアレイおよびELISAによって両方の血清で測定した。
マイクロアレイスライドの調製:コードリンク(CodeLink)NHS活性化ガラススライド(サーモディクス(Surmodics))を、プリンティングバッファー(50mM リン酸ナトリウム,pH8.5)中に2つの異なる濃度(100μMおよび200μM)の合成グリカンおよびネイティブポリサッカライドと共に、4型被覆ノズルを装備したS3ピエゾエレクトリック(piezoelectric)マイクロアレイプリンター(サイエニオン(Scienion)社)を用いることによってスポットした。スポットされたチャンバーの相対湿度を常に65%に維持した。スポットされたスライドを、加湿チャンバー内で、室温で一晩インキュベートした。スライド上の未反応グループを50mMリン酸ナトリウム、100mMエタノールアミンpH9.0を用いて室温で1時間ブロックした。続いてスライドを5分間水で3回洗浄し、300gで5分間遠心分離することによって乾燥し(コンビスライド(CombiSlide)システム,エッペンドルフ(Eppendorf)社)、使用まで4℃で保存した。
マイクロアレイ結合アッセイ:プリントされたスライドを、1時間室温でPBS−BSA(1%)を用いてブロックし、PBSを用いて3回洗浄した。スライドを、使用前に1200rpmで5分間、遠心分離によって乾燥した。フレックスウェル(FlexWell)64(グレースバイオ−ラボズ(Grace Bio−Labs)社 ベンド,オレゴン州,米国)グリッドをマイクロアレイスライドに適用した。スライドを、複合体CRM197−ヘキササッカライド2に対してマウスから調達されたポリクローナル血清と共に複数の希釈でインキュベートし、1%BSA含有PBSで希釈し、加湿チャンバー内で1時間、室温でインキュベートした。スライドを、PBST(0.1%トゥイーン(Tween)−20含有PBS)を用いて3回洗浄し、遠心分離(300×g,5分)によって乾燥した。スライドを、1%BSA含有PBS(w/v)で希釈された蛍光標識ヤギ抗−マウス二次抗体(ライフテクノロジーズ(Life Technologies)社)と共に、加湿チャンバー内で1時間室温でインキュベートし、PBSTを用いて三回洗浄し、脱イオン化水を用いて一度リンスし、ジーンピックス(GenePix)4300Aマイクロアレイスキャナー(モレキュラーデバイス(Molecular Devices)社、サニーベール、カリフォルニア州、米国)を用いてスキャンニングする前に、遠心分離(300×g、5分)によって乾燥した。画像分析をジーンピックス(GenePix)プロ(Pro)7ソフトウェア(モレキュラーデバイス(Molecular Devices)社)を用いて行った。光電子増倍管(PMT)電圧を、スキャンが飽和信号なしであるように調節した。
結果:
複合体CRM197−ヘキササッカライド2に対する抗体応答を分析するために、複合体CRM197−ヘキササッカライド2を用いて免疫付与されたマウスから調達された高度免疫血清は、合成オリゴサッカライドおよびポリサッカライドでプリントされたマイクロアレイスライドに異なる希釈で行われた。マイクロアレイデータは、免疫付与の前および後に毎週行われた分析によって示されるように、複合体CRM197−ヘキササッカライド2が、マウスにおいて免疫原性となり、強い抗体応答を示すということを確認した(図4B)。興味深いことに、ヘキササッカライド2特異的血清抗体レベルは、免疫付与後に徐々に増加し、強化(boosting)後の強い誘導を観察し、ネイティブポリサッカライドとの反応性を示した。ヘキササッカライド2特異的抗体は、スライドにプリントされたヘキササッカライド2の他の断片とも交差反応した(図4B)。したがって、マイクロアレイ分析は、ヘキササッカライド2がマウスにおいて免疫原性であり、交差反応性抗体を誘導することを証明する。
実施例B.2:抗体の交差反応性の評価
ELISA:複合体CRM197−ヘキササッカライド2で免疫付与されたマウスから調達された抗体の交差反応性を、ELISAによって、S.ニューモニアエ血清型2の莢膜ポリサッカライド(CPS)を用いて分析した。96ウェルポリスチレンマイクロタイタープレート(コーニング(Corning)社、ニューヨーク)を、リン酸バッファー生理食塩水、pH7.4にCPS(ウェル当たり10μg/mlで50μl)を有する溶液と共に4℃で一晩被覆した。プレートをPBS含有0.1%トゥイーン(Tween)−20(PBST)を用いて三回洗浄し、室温で1時間2%BSA含有PBSを用いてブロックした。PBSTを用いて三回洗浄後、プレートを、500分の1希釈液から出発して2倍希釈のプール血清と共に、室温で1時間インキュベートした。プレートを、PBSTを用いて4〜5回洗浄し、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)複合体化ヤギ抗−マウスIg抗体(0.5%BSA含有PBSの10000分の1希釈)と共にさらにインキュベートし、続いて室温で1時間インキュベートした。プレートを、PBSTを用いて徹底的に洗浄し、1−ステップウルトラTMB(1−Step Ultra TMB)(サーモフィッシャーサエインティフィック(ThermoFisher Sci.)社、米国)を用いて展開した。反応を、2%H2SO4を添加することによって停止し、吸光度を450nmで記録した。
結果:
ELISAデータは、複合体CRM197−ヘキササッカライド2のみを用いてワクチン接種されたマウス、またはPBS(PBS+アルムまたはPBSのみ)を用いて免疫化されたマウスと比較して、アルムを用いる複合体CRM197−ヘキササッカライド2は、高力価のCPS特異的抗体を誘導したことを示した(図6A参照)。
実施例B.3:オプソニン食作用殺害アッセイ(Opsonophagocytic killing assay)
S.ニューモニアエ血清型2株39(NCTC7466)を、高度免疫血清を用いて15分、37℃でプレ−オプソニン化し、区別されたHL−60細胞(DSMZ(ドイツ細胞バンク) no.ACC3)と1:400比率(細菌:HL−60細胞)でインキュベートした。幼若ウサギ補体(セダーレーン(Cedarlane)社、カナダ、cat#CL3441−S)を補体源として使用した。全混合物を撹拌しながら45分、37度でインキュベートした。貪食能を20分間氷上で混合物を保つことによって止め、生存率を、5%羊血液プレートを有するコロンビア寒天基礎培地上にプレーティングすることによって評価した。肺炎球菌の致死率を、対照血清と比較して、得られた生存肺炎球菌コロニーに基づいて計算した。
実施例B.4:複合体CRM197−ヘキササッカライド2を用いてのワクチン接種は、S.ニューモニアエを用いての鼻腔内チャレンジに対してマウスにおいて完全な保護を提供する。
Claims (14)
- 一般式(I)
xは、1、2、3、および4から選択される整数であり、
U1=U5=
U3=U7=
V*−は、H−、H−Ux−、H−Ux+1−Ux−、H−Ux+2−Ux+1−Ux−、またはH−Ux+3−Ux+2−Ux+1−Ux−を表し、
−L−は、−CH 2 −、−(CH 2 ) 2 −、−(CH 2 ) 3 −、−(CH 2 ) 4 −、−(CH 2 ) 5 −、−(CH 2 ) 6 −、−(CH 2 ) 7 −、−(CH 2 ) 8 −、−(CH 2 ) 9 −、−(CH 2 ) 10 −、−CF 2 −、−(CF 2 ) 2 −、−(CF 2 ) 3 −、−(CF 2 ) 4 −、−(CF 2 ) 5 −、−(CF 2 ) 6 −、−(CF 2 ) 7 −、−(CF 2 ) 8 −、−(CF 2 ) 9 −、−(CF 2 ) 10 −、−(CH 2 ) 2 −O−(CH 2 ) 2 −、−CH 2 −O−(CH 2 ) 3 −、−(CH 2 ) 3 −O−CH 2 −、−CH 2 −O−(CH 2 ) 2 −、−(CH 2 ) 2 −O−CH 2 −、−(CH 2 ) 3 −O−(CH 2 ) 2 −、−(CH 2 ) 2 −O−(CH 2 ) 3 −、−(CH 2 ) 4 −O−CH 2 −、−CH 2 −O−(CH 2 ) 4 −、−L a −、−L a −L e −、−L a −L b −L e −、−L a −L b −L d −L c −L e −、−L a −L d −L e −、から選択され、
ここで、
−L a −は、−(CH 2 ) o −、−(CF 2 ) o −、−(CH 2 −CH 2 −O) o −C 2 H 4 −、−(CH 2 −CH 2 −O) o −CH 2 −、−(CR 10 R 11 ) o −、
−L b −、および−L c −は、互いに独立して、−O−、−NH−C(O)−NH−、−NH−C(S)−NH−、−NH−C(O)−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−O−、−NR 9 −、−NR 18 −、−SO 2 −、
−L d −は、−(CH 2 ) q −、−(CF 2 ) q −、−(CR 12 R 13 ) q −、−(CH 2 −CH 2 −O) q −C 2 H 4 −、−(CH 2 −CH 2 −O) q −CH 2 −、
−L e −は、−(CH 2 ) p1 −、−(CF 2 ) p1 −、−C 2 H 4 −(O−CH 2 −CH 2 ) p1 −、−CH 2 −(O−CH 2 −CH 2 ) p1 −、−(CH 2 ) p1 −O−(CH 2 ) p2 −、−(CR 14 R 15 ) p1 −、−(CR 14 R 15 ) p1 −O−(CR 21 R 22 ) p2 −、
R 9 およびR 18 は、互いに独立して、−CH 3 、−C 2 H 5 、−C 3 H 7 、および−C(O)CH 3 、から選択され、
R 10 、R 11 、R 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 19 、R 20 、R 21 、およびR 22 は、互いに独立して、−H、−F、−Cl、−CH 3 、−C 2 H 5 、−C 3 H 7 、−C 5 H 9 、−C 6 H 13 、−OCH 3 、−OC 2 H 5 、−CH 2 F、−CHF 2 、−CF 3 、−C(O)−NH 2 、−SCH 3 、−SC 2 H 5 、−NHC(O)CH 3 、−N(CH 3 ) 2 、および−N(C 2 H 5 ) 2 、から選択され、
o、q、p1、およびp2は、互いに独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選択される整数である。)
のサッカライド、またはその薬学的に許容できる塩。 - 一般式(I)の式中、xは1を表す、
請求項1に記載のサッカライド、またはその薬学的に許容できる塩。 - 式中、
U2=U6=
請求項1または請求項2に記載のサッカライド、またはその薬学的に許容できる塩。 - 式中、
U1=U5=
請求項1〜請求項3のいずれか一項に記載のサッカライド、またはその薬学的に許容できる塩。 - 請求項1に記載の一般式(I)のサッカライドの合成方法であって、
一般式(I)中、xは1を表し、V*−は、H−を表し、および
U1=
およびU2=
次のステップ
A)一般式(IV)
のテトラサッカライドを得るために、
一般式(II)
のジサッカライドを、
一般式(III)
のジサッカライドと反応させること、
および、
B)一般式(V)
のテトラサッカライドを得るために、一般式(IV)のテトラサッカライドの選択的脱保護を行うこと、
および
C)一般式(VII)
のヘキササッカライドを得るために、
一般式(V)のテトラサッカライドを、一般式(VI)
のジサッカライドと反応させること、
および、
D)一般式(VII)の化合物における保護基P1〜P4、P6〜P10の除去を行うこと、
を含む、方法。 - 一般式(V)
の中間体。 - 一般式(V)中、P1、P6およびP7は、ベンジル基を表し、P2、P3、およびP4は、互いに独立して、ベンゾイル基およびアセチル基から選択され、およびP8は、ベンジルオキシカルボニル基を表す、
請求項6に記載の一般式(V)の中間体。 - −O−L−NH2基の窒素原子を介して免疫原性担体に共有結合される請求項1〜請求項4のいずれか一項に記載の一般式(I)のサッカライドを含む複合体。
- 一般式(X)
−W−は、
aは1〜10の整数を表し、
bは、1〜4の整数を表し、および
V*、Ux+3、Ux+2、Ux+1、Ux、xおよびLは、請求項1〜請求項4のいずれか一項において定義される通りの意味を有する。)
の請求項8に記載の複合体。 - ヒトおよび/または動物宿主の保護免疫応答を上昇させることにおいて使用のための請求項1〜請求項4のいずれか一項に記載のサッカライド、または請求項8もしくは請求項9に記載の複合体。
- ストレプトコッカス ニューモニアエ(Streptococcus pneumoniae)2型によって引き起こされる病気の予防および/または治療において使用のための請求項1〜請求項4のいずれか一項に記載のサッカライド、または請求項8もしくは請求項9に記載の複合体。
- 少なくとも一つの薬学的に許容できるアジュバントおよび/または賦形剤と共に、請求項1〜請求項4のいずれか一項に記載のサッカライドおよび/またはその薬学的に許容できる塩、または請求項8もしくは請求項9に記載の複合体、を含むワクチン。
- 少なくとも、ストレプトコッカス ニューモニアエの莢膜ポリサッカライド、および/またはストレプトコッカス ニューモニアエの莢膜ポリサッカライドの断片、および/または担体タンパク質とストレプトコッカス ニューモニアエの莢膜ポリサッカライドとの複合体、または担体タンパク質とストレプトコッカス ニューモニアエの莢膜ポリサッカライドの断片との複合体をさらに含み、ここで、ストレプトコッカス ニューモニアエは、ストレプトコッカス ニューモニアエ1型、3型、4型、5型、6A型、6B型、7F型、8型、9N型、9V型、10A型、11A型、12F型、14型、15B型、17F型、18C型、19F型、19A型、20型、22F型、23F型、および33F型から選択される、
請求項12に記載のワクチン組成物。 - ストレプトコッカス ニューモニアエ2型に対する抗体の検出のための免疫学的アッセイのマーカーとして使用のための請求項1〜請求項4のいずれか一項に記載のサッカライド。
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