CZ301627B6 - Zpusob prípravy atorvastatinu v amorfní forme - Google Patents
Zpusob prípravy atorvastatinu v amorfní forme Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301627B6 CZ301627B6 CZ20021838A CZ20021838A CZ301627B6 CZ 301627 B6 CZ301627 B6 CZ 301627B6 CZ 20021838 A CZ20021838 A CZ 20021838A CZ 20021838 A CZ20021838 A CZ 20021838A CZ 301627 B6 CZ301627 B6 CZ 301627B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- atorvastatin
- type
- solvent
- solvents
- solution
- Prior art date
Links
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 title claims abstract description 114
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 114
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 title claims abstract description 114
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 93
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- HXVNBWAKAOHACI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-3-pentanone Chemical compound CC(C)C(=O)C(C)C HXVNBWAKAOHACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- -1 methanol and ethanol Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 102400001190 Vastatin Human genes 0.000 description 1
- 101800000422 Vastatin Proteins 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000007824 aliphatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000326 anti-hypercholesterolaemic effect Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Rešení se týká zpusobu prípravy atorvastatinu v amorfní forme, pri kterém se (a) pripraví roztok atorvastatinu v alespon jednom rozpouštedle prvního typu tak, aby atorvastatin byl dobre rozpušten; (b) pripraví smes uvedeného roztoku atorvastatinu s alespon jedním rozpouštedlem druhého typu, ve kterém je atorvastatin nerozpustný nebo velmi težce rozpustný, takže se atorvastatin vysráží; (c) oddelí sraženina vytvorená ve stupni (b) od smesi rozpouštedel, jehož postata spocívá v tom, že se rozpouštedlo prvního typu zvolí ze souboru, sestávajícího z methanolu, ethanolu, ketonu, esteru, chlorovaných rozpouštedel, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, a tetrahydrofuranu, a rozpouštedlo druhého typu se zvolí z etherových rozpouštedel.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy atorvastatinu v amorfní formě.
Dosavadní stav techniky
Atorvastatin, jehož chemický název je [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl}-p,8-dihydroxy-5-(lmethylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-l //-pyrrol-1 -heptanová kyselina hemívápenatá súl, je známým inhibitorem HMG-CoA reduktasy a používá se jako antihypercholesterolemikum. Způsoby přípravy atorvastatinu a klíčových meziproduktů jsou popsané v patentech
Spojených států amerických US 5 003 080; US 5 097 045; US 5 103 024; US 5 124482;
US 5 149 837; US 5 155 251; US 5 216 174; US 5 245 047; US 5 248 793; US 5 280 126;
US 5 342 952; a US 5 397 792. Obvykle se atorvastatin připravuje ve formě vápenaté soli, protože tato forma umožňuje vhodné zpracování atorvastatinu do lékových forem pro orální podání, například do formy tablet, tobolek, prášků a podobně.
Atorvastatin může existovat v amorfní formě nebo v jedné z krystalických forem (forma I, forma II, forma III a forma IV), které jsou popsané v PCT patentových přihláškách WO-A-97/3958 a WO-A-97/3959. Je známých více případů, kdy u různých léčivých látek mají amorfní formy odlišné parametry disoluce a biologické dostupnosti ve srovnání s krystalickými formami (Konno
T., Chem. Pharm. Bulí, 1990, 38: 2003-2007). Pro některé terapeutické indikace je biologická dostupnost jedním z klíčových parametrů určujících formu substance, která se použije při přípravě léčivého přípravku. Protože způsoby krystalizace a přípravy amorfní substance jsou někdy vzájemně obtížně proveditelné, a výsledkem je produkt ve formě amorfhě-krystalické směsi, což znamená, že dochází k tvorbě krystalické formy místo formy amorfní, existuje trvalá potřeba způsobů umožňujících přípravu atorvastatinu v amorfní formě bez současné tvorby krystalických forem, nebo způsobů umožňujících konverzi krystalických forem na formu amorfní.
Atorvastatin je substance velmi těžce rozpustná ve vodě a bylo zjištěno, že krystalické formy jsou méně rozpustné než forma amorfní, což může vyvolat problémy v biologické dostupnosti ator35 vastatinu v organizmu. Dále bylo zjištěno, že příprava amorfního atorvastatinu podle dříve popsaných způsobů není dokonale reprodukovatelné, a proto byl vyvinut způsob zahrnující konverzi krystalických forem atorvastatinu (připravených při syntéze atorvastatinu) na formu amorfní. Výše uvedený způsob je popsaný v PCT patentové přihlášce WO-A-97/3960 a zahrnuje rozpuštění krystalické formy atorvastatinu v nehydroxylovaném rozpouštědle a po odstranění rozpouš40 tědla zisk amorfního atorvastatinu. Výhodné nehydroxylované rozpouštědlo se zvolí ze skupiny zahrnující tetrahydrofuran a směsi tetrahydrofúranu a toluenu. Nevýhodou výše uvedeného způsobuje především použití neekologických rozpouštědel. Dále, dokonce i po rozsáhlých a přísných sušicích opatřeních bylo zjištěno, že amorfní atorvastatin stále ještě obsahuje podíly nehydroxylovaného rozpouštědla.
V dokumentu WO 00/71116 je uveden způsob přípravy amorfní formy atorvastatinu v nehydroxylovaném rozpouštědle a srážením amorfního atorvastatinu za použití nepolárního uhlovodíkového rozpouštědla. Srážení amorfního atorvastatinu nepolárním uhlovodíkovým rozpouštědlem však mnohdy vede k vytvoření nepravidelných částic, které snadno aglomerují. Sraženina může so být takto lepivá a v krajním případě až voskovitá, přičemž takové částice se vzájemně slepují, ulpívají na stěnách reaktoru a jsou těžko odfiltrovatelné.
Cílem tohoto vynálezu je tedy poskytnout zlepšený způsob přípravy atorvastatinu, který je v amorfnější formě, než je atorvastatin připravený způsoby, které jsou v daném oboru dosud známé. Tento cíl a ještě další cíle jsou splněny předmětem vynálezu.
-1CZ 301627 B6
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy atorvastatinu v amorfní formě, při kterém se (a) připraví roztok atorvastatinu v alespoň jednom rozpouštědle prvního typu tak, aby atorvastatin byl dobře rozpuštěn;
(b) připraví směs uvedeného roztoku atorvastatinu s alespoň jedním rozpouštědlem druhého io typu, ve kterém je atorvastatin nerozpustný nebo velmi těžce rozpustný, takže se atorvastatin vysráží;
(c) oddělí sraženina vytvořená ve stupni (b) od směsi rozpouštědel, is jehož podstata spočívá vtom, že se rozpouštědlo prvního typu zvolí ze souboru, sestávajícího z methanolu, ethanolu, ketonů, esterů, chlorovaných rozpouštědel, dimethylformamidu, dimethyl· sulfoxidu, a tetrahydrofuranu, a rozpouštědlo druhého typu se zvolí z etherových rozpouštědel.
Výhodně způsob podle vynálezu dále zahrnuje (d) vysušení získaného amorfního produktu.
Výhodně se uvedená směs v kroku (b) připraví přidáním alespoň jednoho rozpouštědla druhého typu k roztoku atorvastatinu. Výhodně se uvedená směs v kroku (b) připraví přidáním roztoku atorvastatinu k alespoň jednomu rozpouštědlu druhého typu. Výhodně krok (a) zahrnuje dva následující stupně: (i) připraví se roztok atorvastatinu v alespoň jednom rozpouštědle prvního typu a (ii) připraví se směs přidáním alespoň jednoho rozpouštědla druhého typu k roztoku atorvastati25 nu tak, aby byl atorvastatin stále ještě rozpuštěn v uvedené směsi rozpouštědel. Výhodně krok (b) zahrnuje dva následující stupně: (i) připraví se první směs přidáním alespoň jednoho rozpouštědla druhého typu k roztoku připravenému v kroku (a) tak, aby byl atorvastatin stále ještě rozpuštěn, a (ii) dodatečně se přidá alespoň jedno rozpouštědlo druhého typu tak, aby došlo ke sražení atorvastatinu. Výhodně se koncentrace atorvastatinu v uvedeném alespoň jednom rozpouštědle prvního typu nastaví do rozmezí od 0,1 do 150 g/1. Výhodně krok (a) zahrnuje stupeň zahuštění roztoku atorvastatinu k získání koncentrovanějšího roztoku atorvastatinu. Výhodně alespoň jedno rozpouštědlo prvního typu zahrnuje alespoň jedno rozpouštědlo zvolené ze souboru, sestávajícího z methanolu, ethanolu a acetonu. Výhodně je uvedeným rozpouštědlem druhého typu diethylether. Výhodně je celkové množství uvedených rozpouštědel druhého typu alespoň čtyřikrát větší než celkové množství uvedených rozpouštědel prvního typu. Výhodně je celkové množství uvedených rozpouštědel druhého typu 5krát až 12krát větší než celkové množství uvedených rozpouštědel prvního typu.
V rámci vynálezu bylo překvapivě zjištěno, že při srážení amorfního atorvastatinu etherovými rozpouštědly vznikají dobře definované částice, které agregují jen velmi omezenou mírou. Takový produkt může být bez výrazných obtíží izolován filtrací nebo odstředěním.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1; Difraktogram amorfního atorvastatinu připraveného způsobem podle vynálezu.
Obr. 2.: Difraktogram krystalického atorvastatinu (krystalická forma I).
Stanovení rentgenové difrakce byla provedena na přístroji pro práškovou difrakční rentgenografii (Siemens D-5000) s použitím světelného zdroje Cu-Κα (λ=1,5406-10“10, 20 mA) v rozmezí úhlu 2 až 37° 20 po stupních 0,035° 20 a dobou integrace 1 sekunda/stupeň. Štěrbiny s proměnnou šířkou pro záření dopadající na vzorek byly nastavené na 20 mm a vstupní štěrbina byla nastavená na 0,6 mm.
-2CZ 301627 B6
Charakteristické rysy vynálezu budou zřejmější z následujícího popisu konceptu vynálezu a popisu výhodných provedení.
Autoři vynálezu na základě svých pokusů zjistili, že pomocí kombinace stupně i) zahrnujícího přípravu roztoku atorvastatinu a stupně ii) zahrnujícího srážení atorvastatinu, kde každý ze stupňů se provede v příslušném vhodném rozpouštědle, je možné snadno připravit účinným způsobem a v čisté formě amorfní atorvastatin ve vysokém výtěžku s použitím levných rozpouštědel méně škodlivých vůči životnímu prostředí a zdravotně méně škodlivých, než jsou rozpouštědla podle WO-A-97/3960.
První stupeň způsobu podle vynálezu zahrnuje přípravu roztoku atorvastatinu. Výhodně se použije roztok získaný v posledním stupni přípravy atorvastatinu nebo se tento roztok získá rozpuštěním krystalického atorvastatinu nebo směsi krystalického a/nebo polykrystalického a amorfního atorvastatinu, které se obvykle získají jako produkt při přípravě atorvastatinu v tuhé formě, v jed15 nom nebo ve více rozpouštědlech prvního typu tak, aby došlo k dobrému rozpuštění atorvastatinu (stupeň a). Výraz „dobře rozpustný“ znamená, Že atorvastatin je zcela rozpuštěný v jednom nebo více rozpouštědlech prvního typu, tj. aniž by zbýval tuhý podíl. Specifičtěji, množství rozpouštědla prvního typu potřebné pro rozpuštění 1 dílu atorvastatinu je asi v rozmezí odpovídajícím méně než 1 az 30 dílům a výhodněji méně než 1 až 10 dílům rozpouštědla. Výraz , jedno nebo více rozpouštědel“ znamená jeden druh rozpouštědla nebo směs různých rozpouštědel prvního typu.
K výhodnému dosažení rychlého vysrážení atorvastatinu ve stupni (b) je koncentrace atorvastatinu v roztoku jednoho nebo více rozpouštědel prvního typu výhodně upravená na rozmezí 0,1 až 150 g/1 a ještě výhodněji na koncentraci v rozmezí 4 až 100 g/1.
V druhém stupni (stupeň b) se připraví směs výše uvedeného roztoku atorvastatinu s jedním nebo svíce rozpouštědly druhého typu, ve kterých je atorvastatin nerozpustný nebo velmi těžce rozpustný. Mísící stupeň se provede tak, že závěrem vede k srážení atorvastatinu. Ještě podrob30 něji, výrazy „nerozpustný“ a „velmi těžce rozpustný“ znamenají, že množství rozpouštědla druhého typu potřebné pro rozpuštění jednoho dílu atorvastatinu při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku je v rozmezí odpovídajícím 1000 až 10 000 dílům nebo více rozpouštědla a ještě výhodněji 8000 až 10 000 dílům rozpouštědla nebo více. Výraz Jedno nebo více rozpouštědel“ znamená jeden druh rozpouštědla nebo směs různých rozpouštědel druhého typu.
Mísící stupeň (b) je možné provést dvěma různými provedeními. Podle prvního provedení se uvedená směs připraví přídavkem jednoho nebo více rozpouštědel druhého typu k roztoku atorvastatinu získaného ve stupni (a). Podle druhého, výhodného provedení, se uvedená směs připraví přídavkem roztoku atorvastatinu připraveného ve stupni (a) k jednomu nebo více rozpouštěd40 lům druhého typu. Obě provedení vedou k vysrážení amorfního atorvastatinu v čisté formě.
Ve stupni (c) způsobu podle vynálezu se sraženina amorfního atorvastatinu připravená ve stupni (b) oddělí ze směsi použitých rozpouštědel. Separaci atorvastatinu je možné provést dekantací, filtrací a podobnými způsoby zpracování známými v oboru používanými pro oddělení tuhých podílů od kapalných podílů, nebo jakoukoliv kombinací těchto známých separačních způsobů.
Pak je možné atorvastatin získaný ve formě amorfního produktu výhodně vysušit v dalším stupni (d).
Stupeň (a) způsobu podle vynálezu je možné modifikovat tak, že nejprve se získá roztok atorvastatinu v jednom nebo ve více rozpouštědlech prvního typu nebo se připraví rozpuštěním krystalického atorvastatinu v jednom nebo ve více rozpouštědlech prvního typu a následně se připraví směs tohoto roztoku s jedním nebo s více rozpouštědly druhého typu s tou výhradou, že atorvastatin je stále ještě rozpustný, tj. v uvedené směsi rozpouštědel ještě nedochází k tvorbě sraženiny.
-3CZ 301627 B6
Kromě toho, roztok atorvastatinu je možné před přídavkem druhého typu rozpouštědla výhodně zahustit, aby se získal koncentrovanější roztok atorvastatinu, což je vhodné k potřebě pouze malého přídavku jednoho nebo více rozpouštědel druhého typu a pro získání vysokého výtěžku atorvastatinu po uvedeném přídavku.
Ve výhodném provedení zpracování ve stupni (b) se použije první směs získaná přídavkem jednoho nebo více rozpouštědel druhého typu do roztoku ze stupně (a) způsobem, kdy atorvastatin je stále ještě rozpustný, tj. ještě se netvoří sraženina, a pak se přidají další podíly jednoho nebo více rozpouštědel druhého typu tak, aby se atorvastatin srážel. Ke snížení tendence atorvastatinu krysio talizovat se výhodně ve druhém stupni použije rychlý přídavek, například během kontinuálního míchání roztoku.
Jedno nebo více rozpouštědel prvního typu, která jsou vhodná k použití podle vynálezu, se zvolí ze skupiny rozpouštědel, ve kterých je atorvastatin rozpustný nebo dobře rozpustný. Výhodné příklady rozpouštědel prvního typu zahrnují polární rozpouštědla, jako jsou nízkomolekulámí alkoholy, jako je například methanol a ethanol, nebo polární aprotická rozpouštědla, jako jsou ketony, například aceton, ethyl(methyl)keton, diethylketon, diisopropylketon a podobně, estery, například ethyl-acetát, butyl-acetát, isobutyl-acetát a podobně, chlorovaná rozpouštědla, například chloroform, dichlormethan, a podobně, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, tetrahydrofu20 ran nebo podobně. Zvláště výhodná rozpouštědla prvního typu se zvolí ze skupiny rozpouštědel zahrnujících methanol, ethanol a aceton, která lze ve stupni sušení snadno odstranit a která jsou méně zdravotně škodlivá nebo méně škodlivá pro životní prostředí než obvykle používaná rozpouštědla.
Jedno nebo více rozpouštědel druhého typu, která jsou vhodná k použití podle vynálezu, se zvolí ze skupiny rozpouštědel, ve kterých je atorvastatin nerozpustný nebo velmi těžce rozpustný. Nízká rozpustnost atorvastatinu ve výše uvedených rozpouštědlech výhodně znamená rozpustnost nejvýše 1 dílu atorvastatinu v od 1000 do 10 000 nebo více dílech rozpouštědla druhého typu a ještě výhodněji rozpustnost nejvýše 1 dílu atorvastatinu v od 8000 do 10 000 nebo více dílech rozpouštědlech druhého typu. Výhodné příklady rozpouštědel druhého typu zahrnují rozpouštědla, jako jsou ethery, alifatické sloučeniny nebo podobně. Zvláště výhodná rozpouštědla druhého typu se zvolí ze skupiny zahrnující diethylether, díisopropylether, pentan, hexan a podobně, ve kterých je atorvastatin velmi těžce rozpustný nebo nerozpustný, a která lze ve stupni sušení snadno odstranit a která jsou méně zdravotně škodlivá nebo méně Škodlivá pro životní prostředí než obvykle používaná rozpouštědla.
Výhodné je, aby se docílilo vhodné srážení, aby celkové množství jednoho nebo více rozpouštědel druhého typu přidané k roztoku atorvastatinu během celého provedení způsobu podle vynálezu bylo nejméně 4krát větší, výhodně 5krát až 12krát větší, než je celkové množství rozpouš40 tědel prvního typu přidané během celého provedení uvedeného způsobu. Použitím přebytku jednoho nebo více rozpouštědel druhého typu vůči množství jednoho nebo více rozpouštědel prvního typu je rozpustnost atorvastatinu ve směsi rozpouštědel dostatečně nízká pro snížení sklonu atorvastatinu krystalizovat a vede k vynikajícími výtěžku amorfního atorvastatinu.
Způsobem podle vynálezu je možné připravit atorvastatin hlavně a ještě výhodněji zcela v amorfní formě.
Vynález je dále popsaný pomocí následujících příkladů, které však vynález žádným způsobem neomezují.
-4CZ 301627 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1,5 g atorvastatinu (krystalická forma 1) se rozpustí v 37,5 ml methanolu, zahustí se v rotační vakuové odparce na 10 ml a k získanému roztoku se přidá 100 ml etheru. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší se v rotační vakuové odparce (50 °C, 104 Pa (100 mbar), 24 h). Výtěžek: 1,3 g io amorfního atorvastatinu ve formě bezbarvé sraženiny.
Příklad 2
1,5 g atorvastatinu (krystalická forma I) se rozpustí v 300 ml methanolu, zahustí se v rotační vakuové odparce na 30 ml a k získanému roztoku se přidá 300 ml etheru. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší se v rotační vakuové odparce (50 °C, 104 Pa (100 mbar), 24 h). Výtěžek: 1,3 g amorfního atorvastatinu ve formě bezbarvé sraženiny.
Příklad 3
1,5 g atorvastatinu (krystalická forma I) se rozpustí v 136 ml acetonu, zahustí se v rotační vakuové odparce na 30 ml a k získanému roztoku se přidá 300 ml etheru. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší se v rotační vakuové odparce (50 °C, 104 Pa (100 mbar), 24 h). Výtěžek: 1,3 g amorfního atorvastatinu ve formě bezbarvé sraženiny.
Příklad 4 g atorvastatinu (krystalická forma I) se rozpustí v 130 ml methanolu, zahustí se v rotační vakuové odparce na 30 ml a k získanému roztoku se přidá 30 ml etheru. K získané směsi se přidá za míchání 1300 ml etheru. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší se v rotační vakuové odparce (50 °C, 104Pa (100 mbar), 24 h). Výtěžek: 8,8 g amorfního atorvastatinu ve formě bezbarvé sraženiny, nicméně získaný amorfní atorvastatin má vyšší obsah, asi 110 % vzhledem k výchozí krystalické surovině.
Příklad 5 g atorvastatinu (krystalická forma I) se rozpustí v 1 litru methanolu, roztok se zfiltruje a zahustí se na rotační vakuové odparce na 300 ml. K získanému roztoku se přidá 500 ml etheru a za míchání se vnese do 2,5 litru etheru. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší se v rotační vakuové odparce (50 °C, 104Pa (100 mbar), 24 h). Výtěžek: 87 g amorfního atorvastatinu ve formě bezbarvé sraženiny.
Atorvastatin, sloučenina známá pod chemickým názvem [R-(R.*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-P,5dihydroxy-5-( 1 -methylethy l)-3-feny M-[(feny lamino)karbonyl]-1 //-pyrrol-1 -heptanová kyselina-hemivápenatá sůl, je snadno dostupný v jedné ze svých krystalických forem, jak je v oboru známé.
Vynález se vztahuje na nový způsob přípravy atorvastatinu v amorfní formě srážením atorvastatinu pomocí rozpouštědla druhého typu z roztoku atorvastatinu, který je připravený pomocí rozpouštědla prvního typu. Způsob podle vynálezu je vhodný pro konverzi atorvastatinu v krysta55 lické formě na atorvastatin v amorfní formě.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY5 1. Způsob přípravy atorvastatinu v amorfní formě, při kterém se (a) připraví roztok atorvastatinu v alespoň jednom rozpouštědle prvního typu tak, aby atorvastatin byl dobře rozpuštěn;io (b) připraví směs uvedeného roztoku atorvastatinu s alespoň jedním rozpouštědlem druhého typu, ve kterém je atorvastatin nerozpustný nebo velmi těžce rozpustný, takže se atorvastatin vy sráží;(c) oddělí sraženina vytvořená ve stupni (b) od směsi rozpouštědel, vyznačený tím, že se rozpouštědlo prvního typu zvolí ze souboru, sestávajícího z methanolu, ethanolu, ketonů, esterů, chlorovaných rozpouštědel, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, a tetrahydrofuranu, a rozpouštědlo druhého typu se zvolí z etherových rozpouštědel.20
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že dále zahrnuje (d) vysušení získaného amorfního produktu.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že uvedená směs se v kroku (b) připraví přidáním alespoň jednoho rozpouštědla druhého typu k roztoku atorvastatinu.
- 4. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že uvedená směs se v kroku (b) připraví přidáním roztoku atorvastatinu k alespoň jednomu rozpouštědlu druhého typu.
- 5. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačený tím, že krok (a)30 zahrnuje dva následující stupně:(i) připraví se roztok atorvastatinu v alespoň jednom rozpouštědle prvního typu a (ii) připraví se směs přidáním alespoň jednoho rozpouštědla druhého typu k roztoku atorvastati35 nu tak, aby byl atorvastatin stále ještě rozpuštěn v uvedené směsi rozpouštědel.
- 6. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačený tím, že krok (b) zahrnuje dva následující stupně;40 (i) připraví se první směs přidáním alespoň jednoho rozpouštědla druhého typu k roztoku připravenému v kroku (a) tak, aby byl atorvastatin stále ještě rozpuštěn, a (ii) dodatečně se přidá alespoň jedno rozpouštědlo druhého typu tak, aby došlo ke srážení atorvastatinu.
- 7. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačený tím, že koncentrace atorvastatinu v uvedeném alespoň jednom rozpouštědle prvního typu se nastaví do rozmezí od 0,1 do 150 g/1.so
- 8. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačený tím, že krok (a) zahrnuje stupeň zahuštění roztoku atorvastatinu k získání koncentrovanějšího roztoku atorvastatinu.
- 9. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačený tím, že alespoň jedno rozpouštědlo prvního typu zahrnuje alespoň jedno rozpouštědlo zvolené ze souboru, sestávajícího55 z methanolu, ethanolu a acetonu.-6CZ 301627 B6
- 10, Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačený tím, že uvedeným rozpouštědlem druhého typuje diethylether.5
- 11. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačený tím, že celkové množství uvedených rozpouštědel druhého typu je alespoň čtyřikrát větší než celkové množství uvedených rozpouštědel prvního typu.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačený tím, že celkové množství uvedených rozpoušio tědel druhého typuje 5krát až 12krát větší než celkové množství uvedených rozpouštědel prvního typu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI9900271A SI20425A (sl) | 1999-12-10 | 1999-12-10 | Priprava amorfnega atorvastatina |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ301627B6 true CZ301627B6 (cs) | 2010-05-05 |
Family
ID=20432564
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021838A CZ301627B6 (cs) | 1999-12-10 | 2000-12-05 | Zpusob prípravy atorvastatinu v amorfní forme |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6613916B2 (cs) |
| EP (1) | EP1237864B1 (cs) |
| JP (1) | JP5087193B2 (cs) |
| KR (1) | KR100729689B1 (cs) |
| AT (1) | ATE270661T1 (cs) |
| AU (1) | AU776854B2 (cs) |
| BG (1) | BG65719B1 (cs) |
| CA (1) | CA2392025C (cs) |
| CZ (1) | CZ301627B6 (cs) |
| DE (1) | DE60012045T2 (cs) |
| EE (1) | EE05328B1 (cs) |
| ES (1) | ES2223615T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20020482B1 (cs) |
| PL (1) | PL208226B1 (cs) |
| PT (1) | PT1237864E (cs) |
| RS (1) | RS50307B (cs) |
| RU (1) | RU2247113C2 (cs) |
| SI (1) | SI20425A (cs) |
| SK (1) | SK287032B6 (cs) |
| TR (1) | TR200402543T4 (cs) |
| UA (1) | UA71041C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001042209A1 (cs) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN191236B (cs) * | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| SI20425A (sl) * | 1999-12-10 | 2001-06-30 | LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| US7501450B2 (en) | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| WO2002057228A1 (en) * | 2001-01-17 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | Atorvastatin calcium |
| WO2002057229A1 (en) | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| SI20848A (sl) | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
| IN190564B (cs) * | 2001-04-11 | 2003-08-09 | Cadila Heathcare Ltd | |
| JP3965155B2 (ja) | 2001-06-29 | 2007-08-29 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 結晶型［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）（アトロバスタチン） |
| US7563911B2 (en) * | 2001-08-31 | 2009-07-21 | Morepen Laboratories Ltd. | Process for the preparation of amorphous atorvastin calcium salt (2:1) |
| CZ296967B6 (cs) * | 2002-02-01 | 2006-08-16 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) |
| IL164020A0 (en) * | 2002-03-18 | 2005-12-18 | Biocon Ltd | A process for the preparation of amorphous hmg-coareductase inhibitors |
| RU2309141C2 (ru) * | 2002-03-18 | 2007-10-27 | Байокон Лимитид | АМОРФНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
| ITMI20020907A1 (it) * | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina |
| WO2003099785A1 (en) * | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| HU227041B1 (en) * | 2003-03-24 | 2010-05-28 | Richter Gedeon Nyrt | Process for the synthesis of amorphous atorvastatin calcium |
| EP1615884B1 (en) * | 2003-04-11 | 2016-06-29 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the preparation of amorphous calcium salt of atorvastatin |
| US7790197B2 (en) | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7655692B2 (en) | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| US8987322B2 (en) * | 2003-11-04 | 2015-03-24 | Circ Pharma Research And Development Limited | Pharmaceutical formulations for carrier-mediated transport statins and uses thereof |
| CA2456430A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-07-28 | Brantford Chemicals Inc. | Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| AU2005223491A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-09-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline form of atorvastatin hemi calcium |
| CN1942439B (zh) * | 2004-03-17 | 2011-12-21 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 无定形形式的阿托伐他汀钙的制备方法 |
| CN1960972A (zh) * | 2004-04-16 | 2007-05-09 | 辉瑞产品公司 | 用于形成无定形阿托伐它汀钙的方法 |
| EP3581564A1 (en) | 2004-05-05 | 2019-12-18 | Pfizer Products Inc. | Diethylamine salt forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid |
| HUE029911T2 (en) * | 2004-07-16 | 2017-04-28 | Lek Pharmaceuticals | Products of atorvastatin calcium oxidative degradation |
| WO2006011041A2 (en) | 2004-07-20 | 2006-02-02 | Warner-Lambert Company Llc | Crystalline forms of (r-(r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta, gamma-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrole-1-hept anoic acid calcium salt (2:1) |
| CN101039906A (zh) * | 2004-10-18 | 2007-09-19 | 特瓦制药工业有限公司 | 通过将盐溶解于有机溶剂并除去该溶剂来制备无定形阿托伐他汀半钙的方法，所述有机溶剂为醇和酮和 /或酯的混合物 |
| BRPI0519996A2 (pt) * | 2004-10-28 | 2009-04-07 | Warner Lambert Co | processo para formar atorvastatina amorfa |
| WO2006048888A1 (en) * | 2004-11-01 | 2006-05-11 | Jubilant Organosys Limited | Novel process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt |
| WO2006048893A2 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Morepen Laboratories Limited | A process for synthesis of large particle size statin compounds |
| ES2263370B1 (es) * | 2005-02-16 | 2007-12-01 | Ercros Industrial, S.A. | Atorvastatina calcica amorfa estabilizada y procedimiento para su obtencion. |
| US20090216029A1 (en) * | 2005-09-16 | 2009-08-27 | Yatendra Kumar | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
| CA2547216A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
| PT1957452E (pt) | 2005-11-21 | 2010-05-25 | Warner Lambert Co | Novas formas de ácido [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorofenil)-b,b--di-hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil]-1h-pirrole-1-heptanóico magnésico |
| EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| EP1905424A3 (en) * | 2006-02-02 | 2008-04-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising stabilized statin particles |
| CN100429202C (zh) * | 2006-06-30 | 2008-10-29 | 浙江新东港药业股份有限公司 | 一种无定形氟伐他汀钠的制备方法 |
| WO2008053312A2 (en) * | 2006-11-02 | 2008-05-08 | Cadila Pharmaceuticals Limited | Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its intermediate |
| KR100833439B1 (ko) * | 2007-01-02 | 2008-05-29 | 씨제이제일제당 (주) | 비결정형 아토르바스타틴 칼슘의 개선된 제조방법 |
| CN101657419A (zh) * | 2007-03-02 | 2010-02-24 | 东亚制药株式会社 | 吡咯基庚酸衍生物的新晶型 |
| US20100260851A1 (en) * | 2007-07-11 | 2010-10-14 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel Polymorph of Atorvastatin Calcium and Use Thereof for the Preparation of Amorphous Atorvastatin Calcium |
| EP2075246A1 (en) | 2007-12-27 | 2009-07-01 | M. J. Institute of Research | A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt |
| WO2010066846A2 (en) * | 2008-12-11 | 2010-06-17 | Dsm Ip Assets B.V. | Method for the isolation of atorvastatin |
| EP2414130B2 (en) * | 2009-03-30 | 2019-04-24 | Boegli-Gravures S.A. | Method and device for structuring a solid body surface with a hard coating with a first laser with pulses in the nanosecond field and a second laser with pulses in the pico- or femtosecond field ; packaging foil |
| CZ201039A3 (cs) | 2010-01-19 | 2011-07-27 | Zentiva, K. S | Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme |
| EP3039011A1 (en) * | 2013-08-29 | 2016-07-06 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphic form of pyrrole derivative and intermediate thereof |
| CN106432033B (zh) * | 2016-10-21 | 2018-07-27 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种无定形阿托伐他汀钙的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5385929A (en) * | 1994-05-04 | 1995-01-31 | Warner-Lambert Company | [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles |
| WO1997003960A1 (en) * | 1995-07-17 | 1997-02-06 | Warner-Lambert Company | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-β,δ-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2:1) |
| WO2000071116A1 (en) * | 1999-05-25 | 2000-11-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the production of amorphous atorvastatin calcium |
| WO2001028999A1 (en) * | 1999-10-18 | 2001-04-26 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| EP0484614B1 (en) * | 1990-05-11 | 1995-05-24 | American Cyanamid Company | N-acylated arylpyrroles useful as insecticidal, acaricidal, nematicidal and molluscicidal agents |
| IL128862A (en) | 1995-07-17 | 2007-12-03 | Warner Lambert Co | [R - (R * R *)] - 2 - (4 - fluorophenyl) - ß, d - dihydroxy - 5 - (1 - methyl - ethyl) 3 - phenyl - 4 - [(phenamino) carbonyl)] - 1H - Pyrol - 1 - Patenoic acid Hydrogen salt Hydrogen crystalline (Atorostatin) Crystalline hydrate |
| HRP960313B1 (en) | 1995-07-17 | 2002-08-31 | Warner Lambert Co | Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| SI20425A (sl) * | 1999-12-10 | 2001-06-30 | LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
-
1999
- 1999-12-10 SI SI9900271A patent/SI20425A/sl not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-12 UA UA2002054418A patent/UA71041C2/uk unknown
- 2000-12-05 EP EP00977807A patent/EP1237864B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-05 DE DE60012045T patent/DE60012045T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-05 RU RU2002115272/04A patent/RU2247113C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-12-05 SK SK783-2002A patent/SK287032B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-12-05 CZ CZ20021838A patent/CZ301627B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-05 AU AU15438/01A patent/AU776854B2/en not_active Ceased
- 2000-12-05 EE EEP200200293A patent/EE05328B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-05 TR TR2004/02543T patent/TR200402543T4/xx unknown
- 2000-12-05 ES ES00977807T patent/ES2223615T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-05 JP JP2001543510A patent/JP5087193B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-05 PL PL356184A patent/PL208226B1/pl unknown
- 2000-12-05 AT AT00977807T patent/ATE270661T1/de active
- 2000-12-05 HR HR20020482A patent/HRP20020482B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-05 WO PCT/IB2000/001797 patent/WO2001042209A1/en active IP Right Grant
- 2000-12-05 RS YUP-368/02A patent/RS50307B/sr unknown
- 2000-12-05 US US10/149,348 patent/US6613916B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-05 KR KR1020027007167A patent/KR100729689B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-05 PT PT00977807T patent/PT1237864E/pt unknown
- 2000-12-05 CA CA002392025A patent/CA2392025C/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-06-07 BG BG106786A patent/BG65719B1/bg unknown
-
2003
- 2003-07-07 US US10/614,534 patent/US6891047B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5385929A (en) * | 1994-05-04 | 1995-01-31 | Warner-Lambert Company | [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles |
| WO1997003960A1 (en) * | 1995-07-17 | 1997-02-06 | Warner-Lambert Company | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-β,δ-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2:1) |
| WO2000071116A1 (en) * | 1999-05-25 | 2000-11-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the production of amorphous atorvastatin calcium |
| WO2001028999A1 (en) * | 1999-10-18 | 2001-04-26 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Baumann K. L. et al.:"The convergent synthesis of CI-981, an optically active, highly potent, tissue selective inhibitor of HMG-CoA reductase" Tetrahedron Lett., 1992, vol. 33, no. 17, str. 2283-4 (abstrakt) * |
| Shimako O.:"Atorvastatin (CI-981) clinical pharmacokinetic study - relative bioavailability of amorphous and crystalline preparations of atorvastatin" Yakuri To Chiryo, 1998, vol. 26, no. 8, str. 1241-52 (abstrakt) * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ301627B6 (cs) | Zpusob prípravy atorvastatinu v amorfní forme | |
| DK1937642T3 (en) | Crystals of sodium laquinimod and the process for its preparation | |
| JP3296564B2 (ja) | 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ▲上＊▼，Ｒ▲上＊▼）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） | |
| CZ20031988A3 (cs) | Způsob přípravy nekrystalické vápenaté soli atorvastatinu | |
| CN1271282A (zh) | 左西孟旦口服组合物 | |
| WO2003082816A1 (en) | New atorvastatin salts and pharmaceutical compositions containing them | |
| CN111868057A (zh) | 一种二氢嘧啶类化合物的固体形式及其制备方法和用途 | |
| EP2016048A1 (en) | A crystalline form b4 of atorvastatin magnesium and a process thereof | |
| US8115015B2 (en) | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium | |
| US6191285B1 (en) | Process for the preparation of ketorolac tromethamine | |
| US20060047121A1 (en) | Novel process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph - Form I | |
| MX2007013612A (es) | Proceso para preparar una forma cristalina de hemi-calcio de atorvastatina. | |
| SU1122225A3 (ru) | Способ получени кристаллической водорастворимой негигроскопичной этилендиаминовой,моноэтаноламиновой или диэтаноламиновой соли @ -(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2 @ -1,2-бензтиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида | |
| EP1259474B1 (en) | Calcium dicarboxylate ethers, methods of making same | |
| US20050143445A1 (en) | Novel crystalline forms of levetiracetam | |
| RU2315755C2 (ru) | Кристаллические формы [r-(r*,r*)]-2-(4-фторфенил)-бета, дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н-пиррол-1-гептановой кислоты | |
| WO2003099785A1 (en) | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium | |
| WO2006048894A1 (en) | Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them. | |
| AU2013204129B2 (en) | Crystal Form of Quinoline Compound and Process for its Production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20171205 |