CZ301018B6 - Oxidacní inhibitor u prostanových derivátu - Google Patents

Oxidacní inhibitor u prostanových derivátu Download PDF

Info

Publication number
CZ301018B6
CZ301018B6 CZ20004791A CZ20004791A CZ301018B6 CZ 301018 B6 CZ301018 B6 CZ 301018B6 CZ 20004791 A CZ20004791 A CZ 20004791A CZ 20004791 A CZ20004791 A CZ 20004791A CZ 301018 B6 CZ301018 B6 CZ 301018B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
activated carbon
prostane
carbon atoms
carbon filter
Prior art date
Application number
CZ20004791A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20004791A3 (cs
Inventor
Wagner@Torsten
Wessel@Martin
Lipp@Ralph
Iffert@Bernd
Michel@Heinrich
Westermann@Jürgen
Dahl@Helmut
Skuballa@Werner
Original Assignee
Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Publication of CZ20004791A3 publication Critical patent/CZ20004791A3/cs
Publication of CZ301018B6 publication Critical patent/CZ301018B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/558—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes
    • A61K31/5585—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes having five-membered rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. prostacyclin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Abstract

Rešení se týká použití oxidacního inhibitoru, totiž aktivního uhlí, pro okolní vzduch pri prumyslové výrobe, obzvlášte pri zpracování prostanových derivátu, pri kterém oxidacní inhibitor odstraní ozon z procesního vzduchu pred kontaktem s prostanovými deriváty. Sníží se tak koncentrace rozkladných produktu. Dále je popsán zpusob výroby medikamentu obsahujících prostanové deriváty za použití aktivního uhlí.

Description

Oxidační inhibitor u prostanových derivátů
Oblast techniky
Vynález se týká použití oxidačního inhibitoru pro vzduch z okolí při průmyslové výrobě, obzvláště při zpracování prostanových derivátů, výhodně ve vlhké fázi.
Dosavadní stav techniky io
Účinná látka Jloprost-f3-~cyklodextrin“ má systematické označení kyselina 5-(E)“OS,5S,6R>7-hydroxy-6[(E}-{3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-1 -okten-6-inylbicyklo[3.3.0]okten-3-yliden pentanová jako β-cyklodextrinová klatrátová sloučenina. Účinná látka se vyrobí následujícími kroky ve formě surových pelet.
(i) Míšení účinné látky Iliprost-p-cyklodextrinu a pomocných látek laktózy a avicelu, (ii) peletizace s asi 20,5 % vody,
- rychlomísení,
- extrudace a
- sféronizace a (iii) sušení v sušárně s vířivým ložem,
- naplnění a
- sušení.
Jednotlivé kroky jsou vyčerpávajícím způsobem popsané v následující literatuře: H. Sucker,
P. Fuchs a P. Speiser: Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag, Suttgart, New York, 2. vydání, 1991.
Je třeba brát zřetel na to, že peletizace v kroku (ií) probíhá diskontinuálně, to znamená, že se účinnou látku obsahující prášková směs s 0,1 % II op roštu procesuje cyklovitě asi v 5 kg porcích,
Vlhké cykly surových pelet se nejprve navzájem spojí v sušárně s vířivým ložem, přičemž po vstupu posledního cyklu do sušárny začíná dále zařazené sušení.
Při výše uvedeném způsobu výroby se vyskytovaly vedle čistého Iloprostu občas také nečistoty methano-diol-keton. Toto odpovídá nomenklatuře s označením (lS,2R,3R,5R)-3-hydroxy-235 [(E)-(3S,4R)-3-hydroxy-4~methyl-l-okten-6-inyl--bicyklo[3.3.0]oktan-7-on. Jedná se při tom o produkt rozkladu, který vzniká oxidací. Pro množství rozkladného produktu byly v případě výskytu významné různé parametry. Ve vlhkém stavu byla oxidace závislá na obsahu vody a na době inkubace. Bylo zjištěno, že určitou roli může hrát teplota. Také bylo zřejmé, že náchylná je účinná látka ve směsi s avicelem a laktózou, ne však účinná látka samotná. Ačkoliv byly zacho40 vávány stejné parametry, byla dosahována různá množství rozkladného produktu, která zůstávala občas pod hranicí důkazu < 0,1 %. Tak byly občas obvyklé hodnoty v rozmezí 0,6 % až 4 %. Tím nebyly vždy splněny požadavky na čistotu.
Podle předloženého vynálezu tedy je třeba dát k dispozici ochranu proti oxidaci při výrobě, obzvláště při zpracování prostanových derivátů, při které se oxidační produkty vyloučí nebo se jejích koncentrace podstatně zredukuje.
Podstata vynálezu
Výše uvedený úkol byl vyřešen použitím filtru z aktivního uhlí jako oxidačního inhibitoru pro okolní vzduch při průmyslové výrobě, obzvláště při zpracování prostanových derivátů vzorců Ϊ nebo Ií
CZ 300018 B6
(I)
ve kterých
X] značí skupinu -CtT-Chl·-, trans-CH=CH- nebo -C=CX2 značí přímou nebo rozvětvenou nasycenou alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, io X3 značí skupinu -O- nebo -CH2X4 značí skupinu -CH2- nebo -[CH2]3,
X5 značí vodíkový atom nebo skupinu ^C=C-R2,
Ri značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,
R2 značí přímou nebo rozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až
6 uhlíkovými atomy,
R3 značí vodíkový atom, acylový zbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo benzylový zbytek a
R4 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, přičemž skupina -O-R3 je v poloze a- nebo β“, ajejich soli s fyziologicky přijatelnými bázemi, pokud R] značí vodíkový atom, jakož i jejich β30 cyklodextrin-klatrátové sloučeniny, přičemž filtrem z aktivního uhlí, přes který proudí okolní vzduch, se odstraní ozon z procesního vzduchu před jeho kontaktem s prostanovými deriváty.
X2 značí přímé nebo rozvětvené nasycené alky lenové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy, například methylenovou, ethylenovou, propylenovou nebo isopropylenovou skupinu, přičemž methylová skupina je spojena s prvním nebo druhým uhlíkovým atomem ethylenu, počítáno od skupiny A; buty lenovou, methy Ipropy lenovou, ethyl ethylenovou nebo d i methy lethy lenovou skupinu, přičemž methylové nebo ethylové skupiny jsou libovolně spojeny s alkylenovým řetězcem;
CZ 300018 B6 pentylovou, methylbutylenovou, dimethylpropylenovou, ethylpropylenovou nebo methylethylenovou skupinu, přičemž methylové nebo ethylové skupiny jsou libovolně spojeny s alkylenovým řetězcem; nebo hexylenovou, methy lpenty lenovou, dimethylbutylenovou nebo methylethylpropylenovou skupinu, přičemž methylová nebo ethylová skupina je libovolně spojena s alkylenovým řetězcem.
Alkylové skupiny Ri zahrnují přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy, jako je například methylová, ethylová, propylová, butylová, isobutylová, férc-butylová, pentylová, neopentylová a hexylová skupina.
to
Cykloalkylová skupina R} může v kruhu obsahovat 5 nebo 6 uhlíkových atomů.
Alkylová skupina R2 může sestávat z přímým nebo rozvětvených, nasycených nebo nenasycených alkylových zbytků s 1 až 6 uhlíkovými atomy, výhodně jsou alkylové zbytky nasycené,
Například je možno uvést methylovou, ethylovou, propylovou, butylovou, isobutylovou, terčbutylovou, pentylovou, hexylovou, butenylovou, isobutenylovou, propenylovou, pentenylovou nebo hexenylovou skupinu.
Acy lová skupina R3 může značit přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jako je například acetylová, propionylová, butyiylová nebo isobutyrylová skupina.
Pro tvorbu solí s volnými kyselinami jsou vhodné anorganické a organické báze, jaké jsou pro odborníky známé pro tvorbu fyziologicky přijatelných solí. Například je možno uvést hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je hydroxid vápenatý, amoniak, aminy, jako je ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, N-methylglukamin, morfolin, tris-(hydroxymethyl)methylamin a podobně. Tvorba β-cyklodextrinklatrátu se provádí podle EP 0 259 468.
Výhodný je prostanový derivát kyselina 5-(£)“(lS,5S,6R)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hyd30 roxy-4-methyl-l-okten-6-inyl]bicyklo[3.3.0]okten-3-yliden pentanová. Nejvýhodnější je výše uvedená sloučenina jako β-cyklodextrin-klatrát.
Různá množství rozkladného produktu při jinak stejných parametrech byla zjištěna náhodně jako závislost na obsahu ozonu ve vnějším vzduchu. Pri tom je třeba poznamenat, že kontrola kon35 centrace ozonu ve farmaceutické oblasti není obvyklá. Takovéto kontroly dosud nebyly popsány. Znesnadnění při tom znamená to, že rozkladné produkty se vyskytují pouze tehdy, když jsou překročeny prahové hodnoty asi 20 pg ozonu/m3 v okolním vzduchu při výrobě. Tím nebyla patrná žádná jasná souvislost mezi koncentrací ozonu a vnějším vzduchem, takže technické řešení, které by mohlo uspokojivě podpořit rozkladné produkty, nemohlo být patrné.
Výhodné je použití oxidačního inhibitoru, pří kterém jsou prostanové deriváty smíseny s cyklodextrinem.
Ukázalo se, že se oxidace zesiluje tehdy, když jsou prostanové deriváty smísené scyklo45 dextrinem. Je však známé, že přímo komplexy z prostanových derivátů a cyklodextrinu jsou obzvláště stabilní vůči oxidaci. Zde je tedy jinak obvyklý princip porušen.
Výhodné je použití oxidačního inhibitoru, pri kterém se prostanové deriváty nacházejí ve vlhké fázi.
Přítomnost vody vede ke zvýšené oxidaci. Přímo v tomto případě probíhá oxidace silněji. Tím je však ztížena použitelnost procesu. Vlhkost v prostanových derivátech a výhodně v komplexech z prostanových derivátů a cyklodextrinu se musí odstranit. K tomu jsou potřebné vymrazovací jímky nebo jiná zařízení, aby se z procesního vzduchu odstranila vodní pára.
CZ 300018 B6
Výhodný je filtr z aktivního uhlí s následujícími vlastnostmi:
(i) nepatrné kontaktní doby (ii) pokud možno nepatrná tlaková ztráta filtru (iii) aktivní uhlí má hydrofobní vlastnosti (iv) filtr má vysokou životnost
Výhodné je použití až do koncentrace ozonu v okolním vzduchu při výrobě 20 pg/m3. Není rozhodující pouze vnější vzduch. Během nasávání vzduchu z vnějšího vzduchu se ozon odbourává, což samotné probíhá kontaktem s pevnými předměty.
Volba aktivního uhlí jako ochrany proti oxidaci nebyla samozřejmá a zřejmá, jak ukazují jinak ne tak úspěšné pokusy o zredukování obsahu ozonu.
Jako první řešení byla navržena dusíková atmosféra, která ale obsahuje zbytková množství kyslí15 ku, což znamená také odpovídající podíl ozonu. Toto řešení nebylo uspokojivé. Další odstranění kyslíku bylo v této situaci cenově velmi nákladné. Kromě toho se může dusíková atmosféra udržovat v recyklovaném provozu pouze obtížně. Při tom dochází kvůli vedení vzduchu v oběhu ke zvýšenému nebezpečí křížové kontaminace.
Jako druhé řešení bylo navrženo provozování zařízení s recyklováním syntetického vzduchu. Toto řešení bylo v takovémto případě rovněž velmi cenově nákladné. Jak již bylo výše uvedeno, také v tomto případě je zde nebezpečí křížové kontaminace.
Jako třetí řešení byly použity kovové katalyzátory z platiny, mědi nebo oxidu manganatého. Toto radili odborníci a experti Redukce ozonu však nebyla uspokojivá. Také v tomto případě se docházelo k cenově nákladnému řešení. Kromě toho je použití nabízených kovových katalyzátorů spojené s vysokou tlakovou ztrátou. Tato se projevuje posunem tlakového potenciálu v zařízení negativně na plnění sušičky,
Jako čtvrté řešení bylo navrženo ozařování ultrafialovým světlem. Při tom je nebezpečí, že vzniknou další kyslíkově radikály, které se potom rovněž musí odstraňovat. Také toto řešení se ukázalo jako cenově nevýhodné.
V pátém řešení se vzduch zahřeje na teplotu 300 °C, přičemž se ozon tepelně rozloží. Nevýhodné je to, že se vzduch musí opět ochladit, aby měl teplotu asi 40 °C a méně. Nevýhodné je také to, že v centrále vzdušnění není k dispozici potřebné místo pro agregáty.
Výhodné řešení s aktivním uhlím nebylo možno předpokládat, protože odborníci odrazovali od použití aktivního uhlí z důvodu tlakové ztráty filtru z aktivního uhlí, která byla odhadována jako příliš vysoká. Při tom je důležité poukázat na to, že není stísněný sušárnou s vířivým ložem, která vzduch nasává. Ventilátor nebo turbina se tím jako zdroj znečištění vyloučí. Kromě toho mají tyto filtry sklon k abrazi částic uhlí, které se mohou dostávat do produkčního lože. Dále se musí při delších dobách životnosti počítat vlivem vstupujícího vlhkého vzduchu s mikrobiální kontaminací. Presto se jeví toto řešení jako nej lepší funkční řešení.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby, obzvláště zpracování medikamentů, které obsahují prostanové deriváty za použití oxidačního inhibitoru podle předloženého vynálezu, zahrnující následující kroky:
(i) Míšení účinné látky prostanový derivát-cyklodextrin a pomocných látek laktózy a avicelu, (ii) peletizace s vodou, výhodně s 15 až 20 % vody, obzvláště 20 až 21 % vody
- rychlomísení,
- extrudace a
CZ 300018 B6
- sféronizace, (iii) sušení v sušárně s vířivým ložem,
- plnění a
- sušení.
Výhodný je způsob výroby medikamentů, které obsahují prostanové deriváty, za použití oxidačního inhibitoru podle předloženého vynálezu, který zahrnuje následující kroky:
(i) míšení účinné látky iloprost-p-cyklodextrin, který má systematické označení 5-{E>(lSf5S,6R)-7-hydroxy-6-[(EH3S,4RS>-3-hydroxy-4-methyl-l-okten-6-inyl]10 bicykío[3.3.0]okten-3-yliden pentanová kyselina a pomocných látek laktózy a avicelu, (ii) peletizace s vodou, výhodně s 15 až 20 % vody, obzvláště 20 až 21 % vody
- rychlomísení,
- extrudování a
- sféronizace, (iii) sušení v sušárně s vířivým ložem,
- plnění a
- sušení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Výhody vynálezu jsou doloženy příkladem. Zde se provozuje vsázka s filtrem z aktivního uhlí nebo bez něj. Aby se testovala účinnost technického řešení, vyrobí se procesní vzduch s obsahem ozonu 350 ± 25 pg/m3, který se přivádí k účinné látce jednak přímo a jednak po pasážování pres filtr z aktivního uhlí. Pri tom se vede přes filtr množství vzduchu 0,8 m3/s.
I
Když se nepoužije filtr, má procesní vzduch v kontaktní oblasti s účinnou látkou obsah 350 ± 25 gg ozonu/m3 vzduchu. Vzniká při tom 5 % rozkladných produktů (hmThm.).
Když se použije filtr s aktivním uhlím s následujícími vlastnostmi, sníží se obsah ozonu na 8±0,5pg/m3 vzduchu v kontaktní oblasti s účinnou látkou. Vlastnosti filtru z aktivního uhlí jsou:
(i) nepatrné kontaktní doby (ii) pokud možno nepatrná tlaková ztráta filtru (iii) aktivní uhlí má hydrofobni vlastnosti (iv) filtr má vysokou životnost.
Použitý filtr je standardní filtr z aktivního uhlí, slisovaný z válcovitých tvarových těles s průměrem asi 3 mm, který se používá jako filtrační patrona. Pri tom vzniká 0,1 % a méně rozkladných produktů (hmotn./hmotn.). Takovéto množství rozkladných produktů je farmakologicky neškodné.
Takovýmto způsobem se vyrobí účinná látka kyselina 5-(E)-(lS,5S,6R)“7-hydroxy-6[(E)(3 S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-l -okten-6_inyl]bicyklo[3.3,0]okten-3-ylidenpentanová jako β-cyklodextrin-klatrátová sloučenina.
CZ 300018 B6
1. Použití filtru z aktivního uhlí jako oxidačního inhibitoru pro okolní vzduch při zpracování prostanových derivátů vzorců I nebo 11

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY (1) (II).
    ve kterých
    Xi značí skupinu -CH2-CH2-, trans-CH=CH- nebo -C=C15 X2 značí přímou nebo rozvětvenou nasycenou alky lenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
    X3 značí skupinu -Ό- nebo --Cil·-,
    20 X4 značí skupinu -CH2- nebo -[CH2]3,
    X5 značí vodíkový atom nebo skupinu ~C=C-R2,
    Ri značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou 25 skupinu s 5 nebo 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,
    R2 značí přímou nebo rozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
    30 R3 značí vodíkový atom, acylový zbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo benzoylový zbytek a
    R4 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
    35 přičemž skupina -O-R3 je v poloze a- nebo β-, a jejich solí s fyziologicky přijatelnými bázemi, pokud Ri značí vodíkový atom, jakož i jejich βcyklodextrin-klatrátových sloučenin,
    CZ 300018 B6 přičemž filtrem z aktivního uhlí, přes který proudí okolní vzduch, se odstraní ozon z procesního vzduchu před jeho kontaktem s prostanovými deriváty.
  2. 2. Použití filtru z aktivního uhlí podle nároku 1, při kterém prostanové deriváty jsou smísené 5 s cyklodextrinem.
  3. 3. Použití filtru z aktivního uhlí podle nároku 1, při kterém se prostanové deriváty nacházejí ve vlhké fázi.
    io
  4. 4. Použití filtru z aktivního uhlí podle nároku 1, při kterém je prostanovým derivátem kyselina
  5. 5- <EHlS,5S,6R)-7-hydroxy~6~[(E>-(3S,4RS)-3“hydroxy^4-methyl-l-okten-6-iny!]bicyklo[3,3,0]okten-3-y lidenpentanová.
    5. Použití filtru z aktivního uhlí podle nároku 4, při kterém se prostanový derivát vyskytuje 15 jako β-cyklodextrin-klatrátová sloučenina.
  6. 6. Způsob výroby medikamentů, které obsahují prostanové deriváty, definované v nároku 1, zahrnující následující kroky:
    (i) míšení účinné látky prostanového derivátu-cyklodextrin-klatrátové sloučeniny a
    20 pomocných látek laktózy a avicelu, (ii) peletizace s vodou,
    - rychlomísení,
    - extrudování a
    - sféronizace,
    25 (iii) sušení v sušárně s vířivým ložem,
    - plnění a
    - sušení, vyznačující se tím, že se výroba provádí za použití filtru z aktivního uhlí jako oxidač30 ního inhibitoru podle některého z předcházejících nároků.
  7. 7. Způsob výroby medikamentů podle nároku 6, vyznačující se tím, že účinná látka v kroku (i) je 5-(EH lS,5S,6R)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy^l-methyl~l-okten6- inyl]bicyklo[3.3.0]okten-3-ylidenpentanová kyselina jako β-cyklodextrin-klatrátová slouče35 nina.
CZ20004791A 1998-06-22 1999-06-22 Oxidacní inhibitor u prostanových derivátu CZ301018B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19828881A DE19828881A1 (de) 1998-06-22 1998-06-22 Oxidationsinhibitor bei Prostan-Derivaten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20004791A3 CZ20004791A3 (cs) 2001-04-11
CZ301018B6 true CZ301018B6 (cs) 2009-10-14

Family

ID=7872332

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20004791A CZ301018B6 (cs) 1998-06-22 1999-06-22 Oxidacní inhibitor u prostanových derivátu

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6512139B1 (cs)
EP (1) EP1089970B1 (cs)
JP (1) JP2002518475A (cs)
KR (1) KR100689143B1 (cs)
AT (1) ATE263757T1 (cs)
AU (1) AU763442B2 (cs)
CA (1) CA2335781A1 (cs)
CZ (1) CZ301018B6 (cs)
DE (2) DE19828881A1 (cs)
DK (1) DK1089970T3 (cs)
ES (1) ES2219043T3 (cs)
HU (1) HUP0102870A3 (cs)
IL (1) IL140334A (cs)
NO (1) NO327048B1 (cs)
PL (1) PL193957B1 (cs)
PT (1) PT1089970E (cs)
RU (1) RU2226525C2 (cs)
SK (1) SK286011B6 (cs)
WO (1) WO1999067212A2 (cs)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4054736A (en) * 1970-06-10 1977-10-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Clathrate compounds of prostaglandins or their analogues with cyclodextrin
WO1987005294A1 (en) * 1986-03-07 1987-09-11 Schering Aktiengesellschaft Cyclodextrinclathrates of carbacycline derivatives and their use as medicinal drugs

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS503362B1 (cs) * 1970-06-10 1975-02-04
DE2845770A1 (de) * 1978-10-19 1980-04-30 Schering Ag Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS56150039A (en) * 1980-04-22 1981-11-20 Sankyo Co Ltd Clathrate compound of prostacycline derivative
DE3048906A1 (de) 1980-12-19 1982-07-15 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3708537A1 (de) * 1987-03-13 1988-09-22 Schering Ag 6-oxoprostaglandin-e-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
DE3816801A1 (de) * 1988-05-13 1989-11-23 Schering Ag Verfahren zur herstellung von carbacyclinen
JPH03220201A (ja) 1988-11-18 1991-09-27 Eisai Co Ltd プロスタグランジン類と多糖類の結合体
US5654339A (en) * 1992-08-07 1997-08-05 Schering Aktiengesellschaft Use of prostane derivatives of formulate I and II for treatment of chronic polyarthritis
WO1994011031A1 (en) * 1992-11-10 1994-05-26 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Enclosure compound manufacturing method
JP2677779B2 (ja) * 1996-06-28 1997-11-17 三共株式会社 プロスタグランジン類
DE19739693A1 (de) * 1997-09-04 1999-03-11 Schering Ag Pharmazeutische Präparate zur Behandlung der Multiplen Sklerose
DE19808634A1 (de) * 1998-02-24 1999-08-26 Schering Ag Mantel für eine pharmazeutische Zusammensetzung
JPH11322612A (ja) * 1998-03-13 1999-11-24 Toray Ind Inc 肝細胞増殖因子誘引剤

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4054736A (en) * 1970-06-10 1977-10-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Clathrate compounds of prostaglandins or their analogues with cyclodextrin
WO1987005294A1 (en) * 1986-03-07 1987-09-11 Schering Aktiengesellschaft Cyclodextrinclathrates of carbacycline derivatives and their use as medicinal drugs

Also Published As

Publication number Publication date
PL345288A1 (en) 2001-12-03
PT1089970E (pt) 2004-08-31
EP1089970A2 (de) 2001-04-11
RU2226525C2 (ru) 2004-04-10
KR100689143B1 (ko) 2007-03-08
EP1089970B1 (de) 2004-04-07
HUP0102870A3 (en) 2002-12-28
PL193957B1 (pl) 2007-04-30
IL140334A0 (en) 2002-02-10
DE59909125D1 (de) 2004-05-13
CZ20004791A3 (cs) 2001-04-11
US6512139B1 (en) 2003-01-28
ES2219043T3 (es) 2004-11-16
AU763442B2 (en) 2003-07-24
HUP0102870A2 (hu) 2001-12-28
SK286011B6 (sk) 2008-01-07
AU5279899A (en) 2000-01-10
NO20006578D0 (no) 2000-12-21
NO327048B1 (no) 2009-04-14
ATE263757T1 (de) 2004-04-15
WO1999067212A3 (de) 2000-03-30
DE19828881A1 (de) 1999-12-23
IL140334A (en) 2005-12-18
KR20010053075A (ko) 2001-06-25
NO20006578L (no) 2000-12-21
SK19362000A3 (sk) 2001-05-10
DK1089970T3 (da) 2004-08-02
CA2335781A1 (en) 1999-12-29
WO1999067212A2 (de) 1999-12-29
JP2002518475A (ja) 2002-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2286572A1 (fr) Cellulose reactive et procede de fabrication de cette cellulose
RU99110507A (ru) Способ получения водных растворов метионината натрия и применение этих растворов для получения гранулятов
WO1994010169A1 (fr) Procede de preparation de derives du taxane
CZ301018B6 (cs) Oxidacní inhibitor u prostanových derivátu
EP0805806B1 (fr) Procede de preparation du trihydrate du (2r,3s)-3-benzoylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate de 4,10-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-beta,20-epoxy-beta-dihydroxy-9-oxo-tax-11-en-beta-yle
FR2807427A1 (fr) Plastifiant energetique comprenant un melange eutectique de bis (2,2-dinitropropyl) formal, de 2,2 dinitropropyl- 2,2-dinitrobutylformal et de bis (2,2-dinitrobutyl) formal, et son procede de preparation
EP1042263A1 (fr) Composition d&#39;acetal d&#39;alditol et son utilisation dans les matieres plastiques et gelifiees
US4314949A (en) Process for making peroxycarboxylic acids
US5998351A (en) Discrete whitening agent particles method of making, and powder detergent containing same
EP1216983B1 (fr) Procédé de synthèse de chloroformiates aliphatiques, cycloaliphatiques ou araliphatiques
KR20000028898A (ko) 유동성 메티오닌-함유 성형체 및 이의 제조 방법
CN108299470B (zh) 一种头孢特仑新戊酯的制备方法
US5714450A (en) Detergent composition containing discrete whitening agent particles
FR2893025A1 (fr) Procede de preparation d&#39;esters de type trithiocarbonate sans odeur ou a odeur attenuee
JP3504026B2 (ja) ピロリジン誘導体の製造方法
CA2069590A1 (fr) Procede d&#39;obtention de cyclodextrines ou autres composes susceptibles de former des clathrates avec un gaz
JPH03204861A (ja) メチロール化ヒダントインの製造方法
US6897192B2 (en) Process for the preparation of bleach activator granules
WO2010037786A1 (fr) Procede de reduction de la concentration en ruthenium residuel dans des solutions, notamment dans des solutions contenant des produits issus de metathese d&#39;olefines
EP0541155B1 (fr) Procédé pour épurer un gaz contenant de l&#39;oxyde nitrique
CN1026587C (zh) 制备1，3，5-噻二嗪-4-酮衍生物的方法
SK82495A3 (en) Purification method 23-f isomers 23-iminoderivative ll-f28249 compound
FR2550790A1 (fr) Procede de preparation de la 4-methylionone
RU2373027C1 (ru) Способ получения карбонильного железа
FR2529200A1 (fr) Procede de preparation du bioxyde de thio-uree

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100622