CZ300255B6 - Zpusob prípravy jednorázové injekcní stríkacky - Google Patents
Zpusob prípravy jednorázové injekcní stríkacky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300255B6 CZ300255B6 CZ20001948A CZ20001948A CZ300255B6 CZ 300255 B6 CZ300255 B6 CZ 300255B6 CZ 20001948 A CZ20001948 A CZ 20001948A CZ 20001948 A CZ20001948 A CZ 20001948A CZ 300255 B6 CZ300255 B6 CZ 300255B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- chamber
- protein
- cake
- volume
- growth hormone
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 29
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims abstract description 25
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims abstract description 25
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims abstract description 24
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 20
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 20
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 20
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 15
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 13
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 13
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 10
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 7
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- -1 alanine Chemical class 0.000 description 2
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 description 1
- 206010021067 Hypopituitarism Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000026928 Turner syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000008364 bulk solution Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229940063135 genotropin Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- DFIWJEVKLWMZBI-UHFFFAOYSA-M sodium;dihydrogen phosphate;phosphoric acid Chemical compound [Na+].OP(O)(O)=O.OP(O)([O-])=O DFIWJEVKLWMZBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
- A61M5/178—Syringes
- A61M5/19—Syringes having more than one chamber, e.g. including a manifold coupling two parallelly aligned syringes through separate channels to a common discharge assembly
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy jednorázové injekcní stríkacky obsahující lyofilizovaný protein v první komore a vodný rekonstitucní roztok v druhé komore zahrnuje naplnení první komory kompozicí obsahující protein v množství menším než 1,4 mg, stabilizátor a aminokyselinu, kde hmotnostní pomer mezi proteinem a aminokyselinou oproti stabilizátoru je menší než 1,5, lyofilizaci první komory za vzniku koláce, kde hmotnostní pomer suché složky oproti objemu koláce je vyšší než 12 mg/ml a naplnení druhé komory vodným rekonstitucním roztokem s vstrikovatelným objemem menším než 0,5 ml.
Description
Způsob přípravy jednorázové injekční stříkačky
Oblast techniky
Tento vynález se týká způsobu přípravy jednorázové injekční stříkačky obsahující lyofilizovaný protein v první komoře a vodný rekonstituční roztok v druhé komoře,
A io Dosavadní stav techniky
Proteiny, které často jsou citlivé na skladování v kapalinách, jsou normálně lyofilizovány a rekonstituovány pacientem krátce před injekcí.
Když se připravuje taková injekční stříkačka s terapeutickým množstvím proteinu pro pacienta, důležitými kritérii jsou:
- Přijatelná stabilita prášku před rekonstitucí. Přípravek má mít alespoň tak dobrou kvalitu jako lyofilizované výrobky na trhu. Sušený výrobek má být schopen skladování při teplotě místnosti alespoň po určitou dobu.
- Žádná bolest, když jsou podány pacientům, např. použitím isotonického roztoku a malého injekčního objemu.
- Přijatelný čas pro rekonstituci.
Zařízení pro přípravu injikovatelného roztoku substancí citlivých na degradaci je popsáno· v patentu US 4 968 299, a na trhu se jmenuje Kabi PenR. S Kabi PenR pacient dostává zařízení, se kterým se poměrně jednoduše zachází. Zařízení má dvoukomorovou ampulí GenomíxR obsahující lidský růstový hormon hOH jako lyofilizovaný prášek v jednom oddělení a rekonstituční roztok v druhém. Pacient rekonstituje výrobek před použitím. Rekonstituovaný výrobek je pak stabilní po 3 týdny, pokud je skladován pří 2 až 8 °C. Toto zařízení je na vícedávková injekční stříkačka.
Na trhu je také jednodávkové zařízení pro růstový hormon, KabiQuoickR které má vstřikovací objem 0,5 ml nebo vyšší.
V patentové přihlášce WO 89/09614, firmy Genentech, je popsán stabilizovaný přípravek lidského růstového hormonu obsahující glycin, mannitol a pufr a v upřednostňovaném ztělesnění je přidána neiontová povrchově aktivní látka jako je polysorbat 80. Fosforečnan sodný je navrhován jako pufrovací látka. Přípravek má zvýšenou stabilitu v lyofilizovaném přípravku a po rekonstituci. Konečný poměr složek se získá pufrovou výměnou na gelové filtrační koloně.
Není zmíněno nic o objemu vstřikovaného pacientu, ani množství proteinu.
V patentové přihlášce WO 91/18621 (firmy GENETECH) je mannitol všeobecně zmiňován jako nosič pro dosažení stability růstového hormonu a IGF.
WO 94/03198 (firmy GENETECH) uvádí vodový přípravek s růstovým hormonem + pufrem + povrchově aktivní látkou + mannitolem.
Je žádoucí nalézt jednorázovou (neboli jednodávkovou) injekční stříkačku, která má vstřikovatelný objem menší než 0,5 ml a malé množství proteinu na každou dávku a která může být vyráběna lyofil izo váním bez výrobních problémů.
-1 CZ 300255 B6
Bylo upozorněno, že když se připraví jednorázová injekční stříkačka s malým množstvím proteinu v malém vstřikovacím objemu, nastanou problémy, když roztok v první komoře injekční stříkačky je lyofilizován.
Základní hmota lyoftlizovaného koláče není soudržná, a to překvapivě vedlo k jejímu nafouknutí. Koláč vybouchne v komoře a protein se ztrácí. To není přijatelné, nejen z důvodů výrobních, ale také z důvodů ekonomických, kdy je vyráběno léčivo zahrnující drahý protein. Proto musí být nalezeno řešení toho problému.
Tento problém se nevyskytuje, když jsou připravovány Kabi Quick nebo jiné lyofilizované proteinové výrobky. Bylo oznámeno, že tyto výrobky obsahují velké.množství proteinu a aminokyseliny. Tento problém vzniklý pro nízké množství proteinu na dávku je nyní vyřešen předkládaným vynálezem.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy jednorázové injekční stříkačky obsahující lyofilizovaný protein v první komoře a vodný rekonstituční roztok v druhé komoře, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje
- naplnění první komory kompozicí obsahující protein v množství menším než 1,4 mg, stabilizátor a aminokyselinu, kde hmotnostní poměr mezi proteinem a aminokyselinou oproti stabilizátoru je menší než 1,5,
- lyofil izaci první komory za vzniku koláče, kde hmotnostní poměr suché složky oproti objemu koláče je vyšší než 12 mg/ml,
- naplnění druhé komory vodným rekon štítu čním roztokem s vstři kováte Iným objemem menším než 0,5 ml.
Výhodné provedení tohoto způsobu spočívá v tom, že hmotnostní poměr suché složky oproti objemu koláče v první komoře je vyšší než 15 mg/ml.
Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v tom, že proteinem je růstový hormon, přednostně lidský růstový hormon.
Další výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v tom, že-aminokyselinou je glycin.
Ještě jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v tom, že stabilizátorem je mannitol.
Ještě další výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v tom, že první komora v lyofilizované složce obsahuje pufr, jako je fosforečnan sodný.
Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v tom, že druhá komora jako složku rekonstitučního roztoku obsahuje isotonické činidlo.
Další výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v tom, že první komora obsahuje mannitol a pufr, jako je fosforečnan sodný.
Dále se uvádějí podrobnější údaje, které osvětlují předmětný vynález.
Vynález je založen na zjištění, že jedna možná cesta k výrobě požadované jednorázové injekční stříkačky s malým množstvím proteinů a malým vstřikovatelným objemem, je kombinovat množ-2CZ 300255 B6 ství růstového hormonu, suchého obsahu a poměru obsahu proteinů a přídavných složek, jak je uvedeno svrchu.
Jednorázová injekční stříkačka obsahuje lyofilizovaný protein v první komoře a vodný rekonsti5 tuční roztok v druhé komoře, takže zahrnuje
- první komoru, ve které je kompozice obsahující protein v množství menším než 1,4 mg, stabilizátor a aminokyselinu, kde hmotnostní poměr mezi proteinem a aminokyselinou oproti stabilizátoru je menší než 1,5, přičemž první komora obsahuje lyofilizovaný koláč, kde hmotnostní io poměr suché složky oproti objemu koláče je vyšší než 12 mg/ml,
- druhou komoru, která je naplněna vodným rekonstitučním roztokem svstřikovatelným objemem menším než 0,5 ml.
Tato jednorázová injekční stříkačka s novým složením může být připravována bez komplikací a skladována s dobrou stabilitou.
Hmotnostní poměr mezi proteinem a aminokyselinou oproti stabilizátoru je přednostně stejný nebo menší než 1,3. Vodný rekonstituční roztok má přednostně vstřikovatelný objem menší než
0,3 ml. Roztok může obsahovat konzervační prostředek a/nebo pufr.
Stabilizátorem se rozumí objemový přípravek základní hmoty a/nebo forma koláče, např. mannitol, ale nikoli aminokyselina. Jako aminokyselina je přednostně používán glycin, ale z obecného hlediska mohou být použity také jiné aminokyseliny, jako je alanin.
Isotónickým činitelem se rozumí látka k dosažení správné o srno láli ty vstřikovaného roztoku.
Proteinem je podle vynálezu růstový hormon, rekombinantní nebo přírodní, kterým přednostně je lidský růstový hormon, avšak také může jít o zvířecí růstový hormon, jako jsou lidský růstový hormon (hGH), růstový hormon skotu (bGH) a růstový hormon prasecí (pGH).
Lidský růstový hormon je protein skládající se z jednoduchého řetězce 191 aminokyselin. Molekula je zesítěna dvěmi disulfidovýmt mosty a monomemí forma má molekulární hmotnost 22 000.
Na trhu se vyskytují dva typy terapeuticky použitelných přípravků z rekombinantní ho lidského růstového hormonu: pravý, např. GenotropinR, Pharmacia & Upjohn AB, a jeho analog s přídavným methioninovým zbytkem naN-terminálovém konci, např. Somatonor*.
Lidský růstový hormon je používán ke stimulaci lineárního růstu u pacientů s hypopituitarismem způsobeným trpasličím vzrůstem nebo Turnérovým syndromem, ale byly navrženy také jiné indikace.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je popsán v následujícím příkladu s různými přípravky A až K, ve kterých byly lyofilizúvány různé kompozice a objemy, viz tabulky uvedené dále.
V příkladech dále je použit rekombinantně vyrobený lidský růstový hormon (GH).
Roztok lidského růstového hormonu pro plnění je získáván z konečného kroku gelové filtrace objemového roztoku z čisticího procesu. Pufr je přidáván pro adjustaci konečné koncentrace pomocných látek a roztok je potom zředěn pufrem na správnou koncentraci proteinu.
-3CZ 300255 B6
Objemem koláče se rozumí připravený objem před lyofilizací. Užívaným rozpouštědlem je voda.
Příklady F, I a K jsou podle tohoto vynálezu.
| Přípravek | A | B |
| První komora., mg/váiec GH | 0,35 | 0.,.34 |
| Glyciň | 0,.19 | 0., 23 |
| Mannitol | 0/95 | 1,14 |
| Fosforečnan sodný | .0/02· | 0,05 |
| Hydrogenfosforečnan sočný | 0,01 | 0.,03 |
| Objem koláče, ml. | 0-/25 | 0,3 |
| Hmotnost suchých .substancí,mg | b5 | 1,8 |
| Poměr hmotnost/ objem koláče | 6,1 | 6,0 |
| Hmotnostní poměr GH+glycin | 0.,539 | 0,570 |
| Mannitol | 0,950 | 1/1.40 |
| (GH+ glycin):mannitol | 0,5&7 | 0,5 |
| Pozorování koláče | nafouknuti. | nafouknutí |
Aby se vyhnulo problému s nafouknutím, hmotnost/objemový poměr koláče se zvýší přidáním mannitolu, viz tabulka uvedená dále.
| Přípravek | č | Ď | E |
| První komora., mg/válec GH | 0,33 | 0, 31 | 0,33 |
| Glycin | 0,23 | 0,23 | 0,23 |
| 'Nannitol | 1,37 | 2,67 | 1,14. |
| Fosforečnan sočný | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| Hydrogenfosforečnan sodný | 0,03 | 0,03 | 0,03 |
| Objem koláče, ml | 0,, 3 | 0,3 | 0,3 |
4CZ 300255 B6
| Hmotnost suchých subs tančí, mg- Poměr hmotnost/cake objem | Λ U 6,7 | 3,3 11,0 | 1 r 8 5,9 |
| /wtmstni poměr GH+nl voin | 0,.560 | 0,547 | 0,560 |
| Nannitol | 1,37 4 | 2,670 | 1,140 |
| (GH+ glycin) :naňnitol | 0,407 | 0,202 | 0,491 |
| Pozorováni koláče· | nafouknutí | nafouknutí | nafouknutí |
Nicméně problém s nafouknutím zůstává. Přípravky C, D a E skončily všechny nafouknutím. 5 Náhradou za snížení objemu koláče se zvýšil poměr hmotnost/objem koláče.
| Přípravek | F | ZA u | T T n |
| První komora, mo/válec GH | 0,32 | 0,33 | 0,32 |
| Glycin | ' 6/3.3 | ‘ 0,.23. | ó;/23” |
| Mannitol | 1,65 | 1-, 14' | 1,14 |
| <?rvSriv | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| Hydrogen fosforečnan- sodný | 0,03 | 0,03 | 0,03 |
| Objem koláče, ml | K, 1 | 0,15 | G.,2 |
| Hmotnost suchých substancí, mg | 2,4 | i, 8 | l,-8 |
| Poměr hmotnost/objem koláče. | 23,8 | 11,8 | - 8,9 |
| Hmotnostní poměr GH+glycin | 0,651 | 0,560 | 0,555 |
| Mannitol | 1,650 | 1,140 | 1,140 |
| (GH+-glycin).: mannitol | . -.0.,..39-4. | . 0,4.9 | - 3, 486- |
| Pozorováni koláče. | dobré | nafouknutí | nafouknutí. |
Výsledek je, že čím nižší objem, tím lepší vzhled koláče. Závěrem je, že pro malá množství 10 růstového hormonu musí vzrůst poměr hmotnost/objem koláče snižováním plnícího objemu.
Vzrůst zvýšením množství mannitolu není úspěšný.
Tyto výsledky byly potvrzeny ve dvou dalších pokusech, viz tabulka dole:
-5CZ JUUZ53 B6
| Přípravek | I | K |
| První komora, mg/válec GH | 0,35 | 1,06 |
| Glycin | 0,23 | 0,23 |
| Manriitól | 1,14 | 1,14 |
| Fosforečnan sočný | 0,05 | Oj 05 |
| .Hydrogěňfosfórecnan sodný | 0,03 | 0,03 |
| Objem koláče·, mí | 0,1 | 0,15 |
| Hmotnost suchých substancí,mg | i,8 | 2,5 |
| Poměr- hmotnost/objem koláče- | .18/0 | 16.,? |
| Hmotnostní poměr GH+glycin | 0,586 | 1,288 |
| Mannitol | 1,140' | 1,140 |
| (GH+ glycin·)':mannitol | 0,567 | 1,129 |
| Pozorování koláče | dobré' | dobré |
Závěr:
Zjištění, že objem koláče se má snížit za účelem zvýšení poměru hmotnost/objem koláče byl potvrzen. Čím nižší objem, tím lepší vzhled koláče. Pro malé množství růstového hormonu poměr hmotnost/objem koláče tak má vzrůst snížením plnícího objemu. Zvýšení rozšířením množství mannitolu nebylo úspěšné.
ío To je platné pró přípravky, kde hmotnostní poměr mezi proteinem a aminokyselinou oproti stabilizátoru je menší než 1,5.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy jednorázové injekční stříkačky obsahující lyofilizovaný protein v první 20 komoře a vodný rekonstituční roztok v druhé komoře, vyznačující se tím, že zahrnuje naplnění první komory kompozicí obsahující protein v množství menším než 1,4 mg, stabilizátor a aminokyselinu, kde hmotnostní poměr mezi proteinem a aminokyselinou oproti stabilizá25 toru je menší než 1,5, lyofilizaci první komory za vzniku koláče, kde hmotnostní poměr suché složky oproti objemu koláče je vyšší než 12 mg/ml,30 - naplnění druhé komory vodným rekonstitučním roztokem s vstřikovatelným objemem menším než 0,5 ml.-6CZ 31)0255 B6
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr suché složky oproti objemu koláče v první komořeje vyšší než 15 mg/ml.5
- 3. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že proteinem je růstový hormon, přednostně lidský růstový hormon.
- 4. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že aminokyselinou je glycin.10
- 5. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že stabilizátorem je mannitol.
- 6. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že 15 první komora v lyofilizované složce obsahuje pufr, jako je fosforečnan sodný. .
- 7. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že druhá komora jako složku rekonstitučního roztoku obsahuje isotonické činidlo.20 8. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že první komora obsahuje mannitol a pufr, jako je fosforečnan sodný.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9704405A SE9704405D0 (sv) | 1997-11-28 | 1997-11-28 | New syringe |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20001948A3 CZ20001948A3 (cs) | 2001-04-11 |
| CZ300255B6 true CZ300255B6 (cs) | 2009-04-01 |
Family
ID=20409182
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20001948A CZ300255B6 (cs) | 1997-11-28 | 1998-11-19 | Zpusob prípravy jednorázové injekcní stríkacky |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6152897A (cs) |
| EP (1) | EP1034007B1 (cs) |
| JP (1) | JP4564652B2 (cs) |
| KR (1) | KR100567358B1 (cs) |
| CN (1) | CN1156315C (cs) |
| AT (1) | ATE354390T1 (cs) |
| AU (1) | AU742494B2 (cs) |
| CA (1) | CA2311754C (cs) |
| CY (1) | CY1106403T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ300255B6 (cs) |
| DE (1) | DE69837159T2 (cs) |
| DK (1) | DK1034007T3 (cs) |
| ES (1) | ES2281142T3 (cs) |
| HK (1) | HK1032920A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0004410A3 (cs) |
| MX (1) | MXPA00005214A (cs) |
| NO (1) | NO324692B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ505150A (cs) |
| PL (1) | PL193243B1 (cs) |
| PT (1) | PT1034007E (cs) |
| RU (1) | RU2214285C2 (cs) |
| SE (1) | SE9704405D0 (cs) |
| SK (1) | SK285668B6 (cs) |
| WO (1) | WO1999027983A1 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060157507A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-20 | Chang Byeong S | Multi-functional container closure delivery system |
| US7959600B2 (en) * | 2004-12-30 | 2011-06-14 | Byeong S. Chang | Container closure delivery system |
| US20060144869A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-06 | Chang Byeong S | Container closure delivery system |
| US8062254B2 (en) * | 2008-01-08 | 2011-11-22 | MacLean, LLC | Spring driven adjustable oral syringe |
| ES2626275T3 (es) | 2011-01-10 | 2017-07-24 | Byeong Seon Chang | Dispositivo compacto de reconstitución de medicamentos y método |
| GB2498774A (en) | 2012-01-27 | 2013-07-31 | Bruce Roser | Glass-stabilised biological materials and syringe |
| CA2925416A1 (en) * | 2013-09-27 | 2015-04-02 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Sustained type human growth hormone preparation |
| US10201692B2 (en) | 2014-09-09 | 2019-02-12 | Byeong Seon Chang | Solution delivery device and method |
| US11142553B2 (en) * | 2016-11-29 | 2021-10-12 | Spiber Inc. | Protein composition, method for producing same and method for improving heat stability |
| CN108498467B (zh) * | 2018-05-21 | 2019-03-05 | 中山未名海济生物医药有限公司 | 注射用重组人生长激素无菌粉末及其制备方法 |
| IL272145A (en) * | 2020-01-20 | 2021-07-29 | Stem Cell Medicine Ltd | Cosmetic preparations with protein concentrate from a conditioned growth medium of stem cells from adipose tissue |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1989009614A1 (en) * | 1988-04-15 | 1989-10-19 | Genentech, Inc. | Human growth hormone formulation |
| US4968299A (en) * | 1987-07-02 | 1990-11-06 | Kabivitrum Ab | Method and device for injection |
| WO1994001150A1 (en) * | 1992-07-07 | 1994-01-20 | Kabi Pharmacia Ab | Dual-chamber injection cartridge |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3108077B2 (ja) * | 1989-06-08 | 2000-11-13 | 住友製薬株式会社 | 製剤投与器 |
| US5126324A (en) * | 1990-06-07 | 1992-06-30 | Genentech, Inc. | Method of enhancing growth in patients using combination therapy |
| US5158546A (en) * | 1991-08-07 | 1992-10-27 | Habley Medical Technology Corp. | Controlled action self-mixing vial |
| US5281198A (en) * | 1992-05-04 | 1994-01-25 | Habley Medical Technology Corporation | Pharmaceutical component-mixing delivery assembly |
| CA2489978A1 (en) * | 1992-07-31 | 1994-02-17 | Genentech, Inc. | Human growth hormone aqueous formulation |
| US5334162A (en) * | 1993-03-15 | 1994-08-02 | Eli Lilly And Company | Cartridge assembly for a lyophilized compound forming a disposable portion of an injector pen and method for same |
| FR2752733B1 (fr) * | 1996-09-05 | 1998-11-06 | Inst Nat Sante Rech Med | Dispositif permeable a base d'hydrogel contenant des cellules vivantes, et ses applications |
-
1997
- 1997-11-28 SE SE9704405A patent/SE9704405D0/xx unknown
-
1998
- 1998-11-19 CN CNB988115921A patent/CN1156315C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-19 AU AU13566/99A patent/AU742494B2/en not_active Ceased
- 1998-11-19 NZ NZ505150A patent/NZ505150A/xx unknown
- 1998-11-19 DE DE69837159T patent/DE69837159T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 EP EP98957272A patent/EP1034007B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 SK SK720-2000A patent/SK285668B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 PT PT98957272T patent/PT1034007E/pt unknown
- 1998-11-19 DK DK98957272T patent/DK1034007T3/da active
- 1998-11-19 RU RU2000116647/14A patent/RU2214285C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 PL PL340731A patent/PL193243B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 JP JP2000522963A patent/JP4564652B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 ES ES98957272T patent/ES2281142T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 WO PCT/SE1998/002096 patent/WO1999027983A1/en active IP Right Grant
- 1998-11-19 AT AT98957272T patent/ATE354390T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 CZ CZ20001948A patent/CZ300255B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 CA CA002311754A patent/CA2311754C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 HU HU0004410A patent/HUP0004410A3/hu unknown
- 1998-11-19 MX MXPA00005214A patent/MXPA00005214A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 KR KR1020007005756A patent/KR100567358B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-11-20 US US09/196,514 patent/US6152897A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-05-29 NO NO20002754A patent/NO324692B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-23 HK HK01103571A patent/HK1032920A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-20 CY CY20071100395T patent/CY1106403T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4968299A (en) * | 1987-07-02 | 1990-11-06 | Kabivitrum Ab | Method and device for injection |
| WO1989009614A1 (en) * | 1988-04-15 | 1989-10-19 | Genentech, Inc. | Human growth hormone formulation |
| WO1994001150A1 (en) * | 1992-07-07 | 1994-01-20 | Kabi Pharmacia Ab | Dual-chamber injection cartridge |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3268557B2 (ja) | 成長ホルモンから成る蛋白調合物 | |
| AU733592B2 (en) | A pharmaceutical formulation containing growth hormone, an amino acid and a non-ionic detergent | |
| JP3065662B2 (ja) | 副甲状腺ホルモン製剤 | |
| US8841252B2 (en) | Pharmaceutical formulation | |
| US5654278A (en) | Composition and method comprising growth hormone and leucine | |
| CZ300255B6 (cs) | Zpusob prípravy jednorázové injekcní stríkacky | |
| JPH10507182A (ja) | 成長ホルモンおよびイソロイシンを含んでなる医薬製剤 | |
| EP0804223A1 (en) | Hgh containing pharmaceutical compositions | |
| JPH10507181A (ja) | 成長ホルモンおよびバリンを含んでなる医薬製剤 | |
| NZ215730A (en) | Sustained-release peptide compositions containing proteins as carriers | |
| EP0785797B1 (en) | A pharmaceutical formulation comprising a growth hormone and leucine | |
| AU4329596A (en) | A stabilized pharmaceutical formulation comprising a growth hormone and x-lys | |
| US20030162711A1 (en) | Pharmaceutical formulation | |
| CZ6198A3 (cs) | Stabilizovaný farmaceutický přípravek obsahující růstový hormon a peptid | |
| KR19980701350A (ko) | 성장호르몬 및 Ｌｙｓ－Ｘ를 함유하는 안정화된 약제조제물(A STABILIZED PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING A GROWTH HORMONE AND LYS-X) | |
| KR19980701352A (ko) | 성장호르몬 및 Ｌｅｕ－Ｈｉｓ－Ｌｅｕ을 함유하는 안정화된 약제조제물(A STABILIZED PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING A GROWTH HORMONE AND LEU-HIS-LEU) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19981119 |