PL193243B1 - Sposób wytwarzania jednodawkowej strzykawki - Google Patents
Sposób wytwarzania jednodawkowej strzykawkiInfo
- Publication number
- PL193243B1 PL193243B1 PL340731A PL34073198A PL193243B1 PL 193243 B1 PL193243 B1 PL 193243B1 PL 340731 A PL340731 A PL 340731A PL 34073198 A PL34073198 A PL 34073198A PL 193243 B1 PL193243 B1 PL 193243B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- chamber
- protein
- pellet
- less
- volume
- Prior art date
Links
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title claims abstract description 29
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims abstract description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims abstract description 32
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims abstract description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 22
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 22
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 22
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 15
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 13
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 12
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 12
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 claims description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 11
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 9
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 7
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 7
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 6
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 description 1
- 208000026928 Turner syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940063135 genotropin Drugs 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 208000003068 pituitary dwarfism Diseases 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
- A61M5/178—Syringes
- A61M5/19—Syringes having more than one chamber, e.g. including a manifold coupling two parallelly aligned syringes through separate channels to a common discharge assembly
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania jednodawkowej strzykawki zawierajacej liofilizowane bialko w pierw- szej komorze i wodny roztwór do odtwarzania w drugiej komorze, znamienny tym, ze obejmuje etapy: - wypelniania pierwszej komory kompozycja zawierajaca bialko w ilosci mniejszej niz 1,4 mg, stabilizator i aminokwas, przy czym stosunek wagowy ilosci bialka i aminokwasu do ilosci stabilizato- ra wynosi mniej niz 1,5, - liofilizowania pierwszej komory do wytworzenia peletki, w której stosunek ciezaru suchego skladnika do objetosci peletki wynosi ponad 12 mg/ml, - wypelniania drugiej komory wodnym roztworem do odtwarzania o objetosci wstrzykiwanej mniejszej niz 0,5 ml. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania jednodawkowej strzykawki zawierającej liofilizowane białko.
Białka, które są często wrażliwe na przechowywanie w postaci cieczy, liofilizuje się i odtwarza krótko przed wstrzyknięciem pacjentowi.
Podczas wytwarzania takiej strzykawki z terapeutyczną dla pacjenta ilością białka, bierze się pod uwagę następujące kryteria:
- Dopuszczalną stabilność substancji suchej przed odtworzeniem. Preparat powinien mieć przynajmniej równie dobrą jakość co preparaty liofilizowane obecne na rynku. Możliwe powinno być przechowywanie wysuszonego produktu w temperaturze pokojowej, przynajmniej przez pewien czas.
- Brak bólu podczas podawania pacjentowi, np. przez zastosowanie roztworu izotonicznego i małych objętości.
- Dopuszczalny czas odtwarzania.
Przyrząd do wytwarzania roztworów do wstrzyknięć substancji wrażliwych na rozkład opisano w US 4968299 i znany jest on na rynku pod nazwą KabiPen®. KabiPen® jest prostym w obsłudze przyrządem dostarczanym pacjentom. Przyrząd ten obejmuje dwukomorową ampułkę Genomix® zawierającą hGH (ludzki hormon wzrostu) w postaci zliofilizowanego proszku w jednym z przedziałów i roztwór do odtwarzania w drugim. Pacjent odtwarza produkt przed użyciem. Odtworzony produkt jest trwały przez 3 tygodnie podczas przechowywania w 2-8°C. Przyrząd ten stanowi strzykawkę wielodawkową.
Na rynku jest obecnie również jednodawkowy przyrząd zawierający hormon wzrostu, KabiQu® ick®, o objętości wstrzyknięć wynoszącej 0,5 ml albo więcej.
W zgłoszeniu patentowym WO 89/09614, Genentech, ujawniono stabilizowany preparat hGH obejmujący glicynę, mannitol i bufor, zaś w korzystnym wykonaniu niejonowy surfaktant, taki jak polisorbat 80. Jako substancję buforującą sugeruje się fosforan sodu. Preparat wykazuje zwiększoną stabilność w postaci liofilizowanej oraz przy odtwarzaniu. Końcowy stosunek składników otrzymuje się przez wymianę bufora na kolumnie w procesie filtracji żelowej.
Nie wspomina się o objętości wstrzykiwanej pacjentowi ani o ilości białka.
W zgłoszeniu patentowym WO 91/18621 (Genentech) jako nośnik w celu stabilizowania GH i IGF wymienia się zasadniczo mannitol.
W zgłoszeniu patentowym WO 94/03198 (Genentech) ujawniony jest wodny preparat zawierający GH + bufor + surfaktant + mannitol.
Istnieje zapotrzebowanie na jednodawkową strzykawkę, o objętości wstrzyknięć mniejszej niż 0,5 ml i małej zawartości białka na dawkę, którą można wytworzyć przez liofilizację bez problemów związanych z wytwarzaniem.
Zauważono, że podczas wytwarzania jednodawkowej strzykawki zawierającej białko w małych ilościach w małej objętości wstrzykiwanej, pojawiają się problemy podczas liofilizacji roztworu w pierwszej komorze strzykawki.
Matryca liofilizowanej peletki była niespójna, co nieoczekiwanie powodowało rozprysk. Peletka rozpryskiwała się w komorze i następowała utrata białka. Jest to niedopuszczalne nie tylko ze względów produkcyjnych, ale również ze względów ekonomicznych, gdy wytwarza się lek zawierający drogie białko. Stąd, należy znaleźć rozwiązanie tego problemu.
Problem ten nie występuje podczas wytwarzania KabiQuick i innych produktów białek liofilizowanych. Zauważono, że produkty te zawierają dużą ilość białka i aminokwasów. Problemy występujące w przypadku małej ilości białka na dawkę są rozwiązywane dzięki niniejszemu wynalazkowi.
Stwierdzono, że jednym z możliwych sposobów uzyskania pożądanej jednodawkowej strzykawki o małej zawartości białka i małej objętości wstrzykiwanej jest dobranie dawki białka, suchej zawartości i stosunku zawartości białka do dodatkowych składników zgodnie ze sposobem według wynalazku.
Według wynalazku sposób wytwarzania jednodawkowej strzykawki zawierającej liofilizowane białko w pierwszej komorze i wodny roztwór do odtwarzania w drugiej komorze, obejmuje etapy:
- wypełniania pierwszej komory kompozycją zawierającą białko w ilości mniejszej niż 1,4 mg, stabilizator i aminokwas, przy czym stosunek wagowy ilości białka i aminokwasu do ilości stabilizatora wynosi mniej niż 1,5,
- liofilizowania pierwszej komory do wytworzenia peletki, w której stosunek ciężaru suchego składnika do objętości peletki wynosi ponad 12 mg/ml,
PL 193 243 B1
- wypełniania drugiej komory wodnym roztworem do odtwarzania o objętości wstrzykiwanej mniejszej niż 0,5 ml.
Korzystnie stosunek ciężaru suchego składnika do objętości peletki w pierwszej komorze wynosi powyżej 15 mg/ml. Ponadto, w korzystnej postaci wykonania białkiem jest hormon wzrostu, korzystnie ludzki hormon wzrostu, aminokwasem jest glicyna, a stabilizatorem jest mannitol. Również korzystnie w sposobie według wynalazku pierwsza komora zawiera bufor, taki jak fosforan sodu, druga komora obejmuje czynnik izotoniczny. Korzystnie pierwsza komora obejmuje mannitol i bufor, taki jak fosforan sodu.
Przyrząd z kompozycją wytwarzany sposobem według wynalazku otrzymywany jest bez komplikacji i można go przechowywać zachowując dobrą stabilność kompozycji.
Czynnik izotoniczny oznacza dowolną substancję przez którą osiąga się prawidłową osmolalność wstrzykiwanego roztworu.
Białkiem korzystnie jest hormon wzrostu, rekombinowany albo naturalny, zarówno ludzki taki jak ludzki hormon wzrostu (hGH), jak i bydlęcy hormon wzrostu (bGH) i świński hormon wzrostu (pGH).
hGH jest białkiem obejmującym pojedynczy łańcuch zawierający 191 aminokwasów. Cząsteczka jest wewnętrznie sieciowana dwoma mostkami disiarczkowymi, zaś monomeryczna postać ma ciężar cząsteczkowy równy 22 kDa.
Na rynku występują dwa rodzaje preparatów hGH przydatnych terapeutycznie: naturalny, np.
Genotropin®, Pharmacia & Upjohn AB, oraz analog z dodatkową resztą metioninową na końcu N, np. ®
Somatonorm®.
hGH stosuje się do pobudzania liniowego wzrostu pacjentów z karłowatością przysadkową albo zespołem Turnera, ale sugerowane były również inne wskazania.
Przykłady
Wynalazek jest opisany w poniższych przykładach z różnymi preparatami A-K, w których różne kompozycje i objętości liofilizowano, patrz poniższe tabele.
W przykładach zastosowano hGH wytworzony technikami rekombinacji.
Roztwór hGH do napełniania otrzymuje się w końcowym etapie filtracji żelowej w procesie oczyszczania roztworu całej partii. Bufor dodaje się w celu dostosowania stężenia końcowego zaróbki, a następnie roztwór rozcieńcza się buforem do pożądanego stężenia białka.
Przez objętość peletki rozumie się objętość przed liofilizacją. Zastosowanym rozpuszczalnikiem jest woda.
P r zyk ł a dy F, I oraz K są zgodne z rozwiązaniami według wynalazku.
| Preparat | A | B |
| Pierwsza komora, mg/cylinder | ||
| GH | 0,35 | 0,34 |
| Glicyna | 0,19 | 0,23 |
| Mannitol | 0,95 | 1,14 |
| Fosforan sodu | 0,02 | 0,05 |
| Fosforan disodu | 0,01 | 0,03 |
| Objętość peletki, ml | 0,25 | 0,30 |
| Ciężar suchej substancji, mg | 1,50 | 1,80 |
| Stosunek ciężaru do objętości peletki | 6,10 | 6,00 |
| Stosunek wagowy | ||
| GH + glicyna | 0,539 | 0,570 |
| Mannitol | 0,950 | 1,140 |
| (Gh+glicyna):mannitol | 0,567 | 0,5 |
| Obserwacja peletki | rozprysk | rozprysk |
PL 193 243 B1
Wynikiem stosowania preparatów A i B było rozpryśnięcie.
W celu uniknięcia problemów związanych z rozpryskiem stosunek ciężaru do objętości zwiększono przez dodanie mannitolu, patrz poniższa tabela.
| Preparat | C | D | E |
| Pierwsza komora, mg/ cylinder | |||
| GH | 0,33 | 0,31 | 0,33 |
| Glicyna | 0,23 | 0,23 | 0,23 |
| Mannitol | 1,37 | 2,67 | 1,14 |
| Fosforan sodu | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| Fosforan disodu | 0,03 | 0,03 | 0,03 |
| Objętość peletki, ml | 0,3 | 0,3 | 0,3 |
| Ciężar suchej substancji, mg | 2,0 | 3,3 | 1,8 |
| Stosunek ciężaru do objętości peletki | 6,7 | 11,0 | 5,9 |
| Stosunek wagowy | |||
| GH + glicyna | 0,560 | 0,541 | 0,560 |
| Mannitol | 1,374 | 2,670 | 1,140 |
| (Gh+glicyna):mannitol | 0,407 | 0,202 | 0,491 |
| Obserwacja peletki | rozpr. | rozpr. | rozpr. |
Jednakże pozostał problem rozprysku peletki. Wynikiem stosowania preparatu C, D i E było rozpryśnięcie.
Objętość peletki zmniejszono w celu zwiększenia stosunku ciężaru do objętości peletki.
| Preparat | F | G | H |
| Pierwsza komora, mg/cylinder | |||
| GH | 0,32 | 0,33 | 0,32 |
| Glicyna | 0,33 | 0,23 | 0,23 |
| Mannitol | 1,65 | 1,14 | 1,14 |
| Fosforan sodu | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| Fosforan disodu | 0,03 | 0,03 | 0,03 |
| Objętość peletki, ml | 0,10 | 0,5 | 0,2 |
| Ciężar suchej substancji, mg | 2,4 | 1,8 | 1,8 |
| Stosunek ciężaru do objętości peletki | 23,8 | 11,8 | 8,9 |
| Stosunek wagowy | |||
| GH + glicyna | 0,651 | 0,560 | 0,555 |
| Mannitol | 1,650 | 1,140 | 1,140 |
| (Gh+glicyna) :mannitol | 0,394 | 0,490 | 0,486 |
| Obserwacja peletki | dobra | rozpr. | rozpr. |
PL 193 243 B1
Wyniki doświadczenia wskazują, że im mniejsza objętość, tym lepszy wygląd peletki. Wnioskiem było, że dla małych ilości hormonu wzrostu należy zwiększyć stosunek ciężaru do objętości peletki przez zmniejszenie objętości napełniania. Zwiększenie przez wzrost ilości mannitolu skończyło się niepowodzeniem.
Wyniki doświadczenia potwierdzono w dwóch dodatkowych doświadczeniach, patrz tabela poniżej.
| Preparat | I K | |
| Pierwsza komora, mg/cylinder | ||
| GH | 0,35 | 1,06 |
| Glicyna | 0,23 | 0,23 |
| Mannitol | 1,14 | 1,14 |
| Fosforan sodu | 0,05 | 0,05 |
| Fosforan disodu | 0,03 | 0,03 |
| Objętość peletki, ml | 0,10 | 0,15 |
| Ciężar suchej substancji, mg | 1,80 | 2,50 |
| Stosunek ciężaru do objętości peletki | 18,0 | 16,7 |
| Stosunek wagowy | ||
| GH + glicyna | 0,586 | 1,288 |
| Mannitol | 1,140 | 1,140 |
| (Gh+glicyna):mannitol | 0,567 | 1,129 |
| Obserwacja peletki | dobra | dobra |
Wnioski:
Potwierdzono obserwację, że objętość peletki powinna być zmniejszona w celu zwiększenia stosunku ciężaru do objętości peletki. Im mniejsza objętość, tym lepsze zachowanie peletki. Dla małych ilości hormonu wzrostu należy zwiększyć stosunek ciężaru do objętości peletki, przez zmniejszenie objętości napełniania. Zwiększenie przez podwyższenie ilości mannitolu nie powidło się.
Powyższe obserwacje obowiązują dla preparatów, w których stosunek ciężaru białka i aminokwasu do ciężaru stabilizatora wynosi poniżej 1,5.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania jednodawkowej strzykawki zawierającej liofilizowane białko w pierwszej komorze i wodny roztwór do odtwarzania w drugiej komorze, znamienny tym, że obejmuje etapy:- wypełniania pierwszej komory kompozycją zawierającą białko w ilości mniejszej niż 1,4 mg, stabilizator i aminokwas, przy czym stosunek wagowy ilości białka i aminokwasu do ilości stabilizatora wynosi mniej niż 1,5,- liofilizowania pierwszej komory do wytworzenia peletki, w której stosunek ciężaru suchego składnika do objętości peletki wynosi ponad 12 mg/ml,- wypełniania drugiej komory wodnym roztworem do odtwarzania o objętości wstrzykiwanej mniejszej niż 0,5 ml.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek wagowy suchego składnika do objętości peletki w pierwszej komorze wynosi powyżej 15 mg/ml.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że białkiem jest hormon wzrostu, korzystnie ludzki hormon wzrostu.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że aminokwasem jest glicyna.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stabilizatorem jest mannitol.PL 193 243 B1
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że pierwsza komora zawiera bufor, taki jak fosforan sodu.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że druga komora zawiera czynnik izotoniczny.
- 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że pierwsza komora zawiera mannitol i bufor, taki jak fosforan sodu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9704405A SE9704405D0 (sv) | 1997-11-28 | 1997-11-28 | New syringe |
| PCT/SE1998/002096 WO1999027983A1 (en) | 1997-11-28 | 1998-11-19 | A ONE DOSE SYRINGE, COMPRISING A FREEZE-DRIED PROTEIN COMPOSITION, FOR ADMINISTERING OF A VOLUME LESS THAN 0.5 ml |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL340731A1 PL340731A1 (en) | 2001-02-26 |
| PL193243B1 true PL193243B1 (pl) | 2007-01-31 |
Family
ID=20409182
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL340731A PL193243B1 (pl) | 1997-11-28 | 1998-11-19 | Sposób wytwarzania jednodawkowej strzykawki |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6152897A (pl) |
| EP (1) | EP1034007B1 (pl) |
| JP (1) | JP4564652B2 (pl) |
| KR (1) | KR100567358B1 (pl) |
| CN (1) | CN1156315C (pl) |
| AT (1) | ATE354390T1 (pl) |
| AU (1) | AU742494B2 (pl) |
| CA (1) | CA2311754C (pl) |
| CY (1) | CY1106403T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ300255B6 (pl) |
| DE (1) | DE69837159T2 (pl) |
| DK (1) | DK1034007T3 (pl) |
| ES (1) | ES2281142T3 (pl) |
| HK (1) | HK1032920A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0004410A3 (pl) |
| MX (1) | MXPA00005214A (pl) |
| NO (1) | NO324692B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ505150A (pl) |
| PL (1) | PL193243B1 (pl) |
| PT (1) | PT1034007E (pl) |
| RU (1) | RU2214285C2 (pl) |
| SE (1) | SE9704405D0 (pl) |
| SK (1) | SK285668B6 (pl) |
| WO (1) | WO1999027983A1 (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060157507A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-20 | Chang Byeong S | Multi-functional container closure delivery system |
| US8425453B2 (en) | 2004-12-30 | 2013-04-23 | Integrity Bio, Inc. | Compact medication reconstitution device and method |
| US20060144869A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-06 | Chang Byeong S | Container closure delivery system |
| US7959600B2 (en) * | 2004-12-30 | 2011-06-14 | Byeong S. Chang | Container closure delivery system |
| US8062254B2 (en) * | 2008-01-08 | 2011-11-22 | MacLean, LLC | Spring driven adjustable oral syringe |
| GB2498774A (en) | 2012-01-27 | 2013-07-31 | Bruce Roser | Glass-stabilised biological materials and syringe |
| RU2683823C2 (ru) * | 2013-09-27 | 2019-04-02 | Ханми Фарм. Ко., Лтд. | Препарат гормона роста человека длительного типа |
| MX2017003095A (es) | 2014-09-09 | 2018-01-26 | Seon Chang Byeong | Dispositivo y método de entrega de solución. |
| CN109996805B (zh) * | 2016-11-29 | 2023-03-28 | 丝芭博株式会社 | 蛋白质组合物、其制造方法和热稳定性提高方法 |
| CN108498467B (zh) * | 2018-05-21 | 2019-03-05 | 中山未名海济生物医药有限公司 | 注射用重组人生长激素无菌粉末及其制备方法 |
| IL272145A (en) * | 2020-01-20 | 2021-07-29 | Stem Cell Medicine Ltd | Cosmetic preparations with protein concentrate from a conditioned growth medium of stem cells from adipose tissue |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL86799A (en) * | 1987-07-02 | 1993-03-15 | Kabi Pharmacia Ab | Method and device for injection |
| US5096885A (en) * | 1988-04-15 | 1992-03-17 | Genentech, Inc. | Human growth hormone formulation |
| JP3108077B2 (ja) * | 1989-06-08 | 2000-11-13 | 住友製薬株式会社 | 製剤投与器 |
| US5126324A (en) * | 1990-06-07 | 1992-06-30 | Genentech, Inc. | Method of enhancing growth in patients using combination therapy |
| US5158546A (en) * | 1991-08-07 | 1992-10-27 | Habley Medical Technology Corp. | Controlled action self-mixing vial |
| US5281198A (en) * | 1992-05-04 | 1994-01-25 | Habley Medical Technology Corporation | Pharmaceutical component-mixing delivery assembly |
| SE9202108D0 (sv) * | 1992-07-07 | 1992-07-07 | Kabi Pharmacia Ab | Dual-chamber injection cartridge |
| ATE359824T1 (de) * | 1992-07-31 | 2007-05-15 | Genentech Inc | Wässrige formulierung enthaltend menschliches wachstumshormon |
| US5334162A (en) * | 1993-03-15 | 1994-08-02 | Eli Lilly And Company | Cartridge assembly for a lyophilized compound forming a disposable portion of an injector pen and method for same |
| FR2752733B1 (fr) * | 1996-09-05 | 1998-11-06 | Inst Nat Sante Rech Med | Dispositif permeable a base d'hydrogel contenant des cellules vivantes, et ses applications |
-
1997
- 1997-11-28 SE SE9704405A patent/SE9704405D0/xx unknown
-
1998
- 1998-11-19 KR KR1020007005756A patent/KR100567358B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 PL PL340731A patent/PL193243B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 DK DK98957272T patent/DK1034007T3/da active
- 1998-11-19 CA CA002311754A patent/CA2311754C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 MX MXPA00005214A patent/MXPA00005214A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 RU RU2000116647/14A patent/RU2214285C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 PT PT98957272T patent/PT1034007E/pt unknown
- 1998-11-19 WO PCT/SE1998/002096 patent/WO1999027983A1/en active IP Right Grant
- 1998-11-19 AT AT98957272T patent/ATE354390T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 CZ CZ20001948A patent/CZ300255B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 DE DE69837159T patent/DE69837159T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 NZ NZ505150A patent/NZ505150A/xx unknown
- 1998-11-19 JP JP2000522963A patent/JP4564652B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 SK SK720-2000A patent/SK285668B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 AU AU13566/99A patent/AU742494B2/en not_active Ceased
- 1998-11-19 ES ES98957272T patent/ES2281142T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 CN CNB988115921A patent/CN1156315C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-19 HU HU0004410A patent/HUP0004410A3/hu unknown
- 1998-11-19 EP EP98957272A patent/EP1034007B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-20 US US09/196,514 patent/US6152897A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-05-29 NO NO20002754A patent/NO324692B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-23 HK HK01103571A patent/HK1032920A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-20 CY CY20071100395T patent/CY1106403T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU681737B2 (en) | Parathyroid hormone formulation | |
| CA2252535C (en) | A pharmaceutical formulation containing growth hormone, an amino acid and a non-ionic detergent | |
| JPH06508156A (ja) | 成長ホルモンから成る蛋白調合物 | |
| JPH03503764A (ja) | ヒト成長ホルモン製剤 | |
| JP2002511103A (ja) | アミリン作動薬ペプチド用製剤 | |
| US8841252B2 (en) | Pharmaceutical formulation | |
| EP0785796B1 (en) | A pharmaceutical formulation comprising a growth hormone and isoleucine | |
| PL193243B1 (pl) | Sposób wytwarzania jednodawkowej strzykawki | |
| EP0785797B1 (en) | A pharmaceutical formulation comprising a growth hormone and leucine | |
| US5552385A (en) | Pharmaceutical formulation | |
| CA2374933C (en) | Grf-containing lyophilized pharmaceutical compositions | |
| US20030162711A1 (en) | Pharmaceutical formulation | |
| WO1995034318A1 (en) | Solution comprising igf-i or any functional analogue thereof and method for its preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20091119 |