CZ297710B6

CZ297710B6 - Pouzití kyseliny hyaluronové a odpovídajících solí na prípravu vodného roztoku, k pouzití jako intraartikulární lavázní tekutina

Info

Publication number: CZ297710B6
Application number: CZ0127498A
Authority: CZ
Inventors: Napoli@Guido Di
Original assignee: Chemedica S. A.
Priority date: 1997-04-30
Filing date: 1998-04-24
Publication date: 2007-03-07
Also published as: PT875248E; EP0875248B1; CA2236237A1; CZ127498A3; CA2236237C; DE69811758D1; SI0875248T1; DE69811758T2; IT1291291B1; BR9801511A; EP0875248A1; DK0875248T3; ATE233562T1; US5972909A; ES2193435T3; ITMI971014A0; ITMI971014A1

Abstract

Pouzití hyaluronové kyseliny nebo jedné z jejích farmaceuticky prijatelných solí pri príprave prípravku pro intraartikulární výplach. Pouzívá se ve forme vodného roztoku, který obsahuje hyaluronovou kyselinu, jejíz relativní molekulová hmotnost je od 0,5 do 5,0.10.sup.6.n., nebo jednu z jejích farmaceuticky prijatelných solí, jejíz koncentrace se pohybuje mezi hodnotami od 0,1 do 0,9 % /hmotn./objem/. S výhodou obsahuje jeden nebo více druhu kationtu vybraných ze skupiny, která zahrnuje sodík, draslík, vápník a horcík a jeden nebo více druhu aniontu ze skupiny obsahující chloridové, fosfátovéa citrátové ionty.

Description

Oblast techniky

Vynález popisuje použití kyseliny hyaluronové nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí při přípravě formulací použitelných pro vnitrokloubní výplach.

Je známo, že v případě kloubních lézí různého původu např. osteoartróza, synovitida, artroskopických vyšetření nebo jiných diagnostických metod, které probíhají uvnitř kloubu, se mohou z povrchu chrupavkovité tkáně uvolnit malé fragmenty chrupavky a mohou zůstat uvnitř kloubu. V těchto případech pacienti často pociťují bolest a dochází k disfunkcím kloubu, které jsou způsobeny jak přítomností fragmentů tak i poškozením chrupavky. Jestliže fragmenty chrupavek zůstanou uvnitř kloubu může dojít k dalšímu poškození synoviální membrány a povrchu chrupavky. Při akutních zánětech kloubu se často objeví otoky, které jsou doprovázeny bolestí a dysfunkcí kloubu.

Dosavadní stav techniky

Ve shora uvedených případech se prokázalo, že se může použít laváž zánětlivých a/nebo poškozených kloubů fyziologicky tolerovatelným roztokem, buď jako alternativní postup klasické farmaceutické léčby nebo ve spojení s touto léčbou, ať' už je to léčba systémovým nebo povrchovým způsobem.

Vnitrokloubní výplach se provádí zavedením lavážního roztoku do kloubu injekcí prostřednictvím první jehly, lavážní roztok působí in šitu po různě dlouhou dobu, obecně jde o několik minut a dále se lavážní roztok odvádí odsáním pomocí jiné jehly.

Postup se několikrát opakuje, při každé injekci se zavede malé množství roztoku (v rozmezí 5 až 20 ml a dokonce až 80 ml), celkově jde přibližně o 1 až 2 litry.

Vnitrokloubní výplach se od terapeutické léčby liší tím, že vnitrokloubní injekce látek lékařsky působí ne pouze svou povahou, ale také v celých objemech injektovaného roztoku, které jsou obecně vyšší, a také skutečností, že lavážní roztok se odvádí drenážní jehlou. Robert W. Ike et al., v publikaci „Tidal Irrigation versus Conservative Medical Managment in Patients with Osteo-arthritis of the Knee: A Prospective Randomized Study,“ The Joumal of Rheumatology, 19:5, 772 až 779, 1992, popisuje léčbu osteoartrózy kolena způsobem vnitrokloubního výplachu fyziologickým roztokem. Vzhledem k obvyklé lékařské praxi se používá jako lavážní roztok rovnovážný fyziologický roztok (BSS) o celkovém objemu 1 nebo 2 litry.

Bulstra S. K. et al., v publikaci „The Joumal of Bone and Joint Surgery“ Vol. 76-B, No. 3, May 1994, popisuje použití různých lavážních roztoků při artroskopii, jako je 0,9 % NaCl, Ringerův roztok, 5 % glukózový Ringerův roztok a Ringerův laktátový roztok. Podle Bulstra S. K. et al., ideální lavážní roztok by měl být kompatibilní svou osmotickou hladinou, pH, obsahem iontů a měl by mít kondukční vlastnosti. Bulstra et al., popisuje, že samotná voda má nežádoucí účinky na metabolizmus chrupavky a že koncentrace iontů ve fyziologickém roztoku je podobná koncentraci iontů v séru a v jiných tekutinách lidského těla, ale vykazuje vyšší charakteristiky kyselosti (pH 5,3) ve srovnání s uvedenými roztoky a má tendence porušit iontovou rovnováhu v buňkách.

Dokument US 5 409 904 popisuje použití roztoků kyseliny hyaluronové pro implantaci nebo podání při chirurgických výkonech. Dokument WO 89/11857 popisuje použití roztoků kyseliny hyaluronové jako povlak tkáně pro snížení srůstání tkání při chirurgických výkonech. Dokument

- 1 CZ 297710 B6

US 4 141 973 popisuje vysoce čistý roztok 1 % kyseliny hyaluronové použitelný pro prevenci tvorby vláknité tkáně a srůstání tkáně.

Vedle výhod, jako je odstranění fragmentů chrupavkovité tkáně, vnitrokloubní výplach provedený známými postupy může vykazovat také určité nedostatky, jako je mikrokrvácení, zvláště v místě zavedení injekce nebo drenážní jehly; navíc při použití BSS často dochází k poškození chrupavkovité tkáně, což je dáno nízkou fyziologickou kompatibilitou tohoto roztoku s léčenou tkání.

Podstata vynálezu

Zjistilo se, že vodný roztok, který obsahuje hyaluronovou kyselinu nebo její farmaceuticky přijatelné sole se může s výhodou využít při léčbě kloubních onemocnění způsobem vnitrokloubního výplachu. Výsledky léčby jsou neočekávaně lepší ve srovnání s výsledky získanými použitím BSS. Mezi výhody patří skutečnost, že roztoky podle vynálezu jsou schopny pohltit fragmenty daleko lépe a efektivněji než BSS. Proto je možné provést odstranění dokonce i těch nejmenších fragmentů a tak významně zkrátit dobu výplachu a navíc zvýšit účinnost výplachu. Na rozdíl od BSS roztoky podle vynálezu se mohou ponechat in šitu, pokud jsou fyziologicky kompatibilní se synoviální tekutinou, s chrupavkou a s okolní tkání.

Předmětem vynálezu je použití hyaluronové kyseliny nebo jedné z jejích farmaceuticky přijatelných solí při přípravě formulace, která se může použít jako vnitrokloubní lavážní roztok ve formě vodného roztoku obsahujícího hyaluronovou kyselinu o relativní molekulové hmotnosti, jenž je v rozmezí 500 000 až 5 000 000 nebo jednu z jejích farmaceuticky akceptovatelných solí v koncentraci, která se přibližně pohybuje mezi 0,1 % a 0,9 % (hmotnost/objem) a přednostně obsahuje jeden nebo více kationtů, které se volí ze skupiny obsahující sodík, draslík, vápník a hořčík a jeden nebo více aniontů ze skupiny zahrnující chlorid, fosforečnan a citrát.

Takový vodný roztok je použitelný při terapeutické léčbě patologických nebo traumatických kloubních disfunkcí a kloubních lézí různého původu a povahy, jako je revmatoidní artritida, synovitida, osteoartritida a zvláště kloubního poškození kolena, jako promývací roztok během artroskopického vyšetření nebo jiných diagnostických metod, které probíhají uvnitř kloubu. Roztok podle vynálezu s výhodou dále obsahuje antioxidant tolerovaný vnitrokloubní tkání, zvláště se používá glukóza.

Preferované roztoky použitelné k účelům podle vynálezu obsahují hyaluronovou kyselinu nebo jednu z jejích solí, nejméně jednu sůl ze skupiny zahrnující vápenatou sůl, hořečnatou sůl a jejich směs a dále sůl kyseliny citrónové. Je typické, že vedle hyaluronové kyseliny nebo odpovídající soli obsahují ionty sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku, dále chloridové a citrátové ionty.

Je typické, že vodné roztoky použitelné při vnitrokloubním výplachu podle vynálezu také obsahují fosforečnanový pufr. Podle výhodného provedení vynálezu roztoky také obsahují antioxidant tolerovaný vnitrokloubními tkáněmi a fosforečnanový pufr.

Vodné roztoky použitelné pro účely podle vynálezu obsahují hyaluronovou kyselinu nebo jednu z jejích solí o relativní molekulové hmotnosti v rozmezí 500 000 až 5 000 000, například rozmezí 1 300 000 až 2 200 000, upřednostňuje se koncentrace mezi 0,3 % a 0,6 % (hmotnost/objem), například 0,5 % (hmotnost/objem).

Viskozita roztoků se pohybuje přednostně mezi 30 a 43 mPa/sec, přičemž tato hodnota se naměřila při smykové rychlosti 10 sec’¹ a při teplotě 25 °C.

Pro účely vynálezu se může také použít hyaluronová kyselina o relativní molekulové hmotnosti odlišné od shora uvedené, ale ne menší než 500 000, v takové koncentraci, při které je dosaženo požadované viskozity.

-2CZ 297710 B6

Podle určitého provedení vynálezu je hyaluronová kyselina nebo odpovídající sůl jediný polymer, který zvyšuje viskozitu vodného roztoku vhodného pro vnitrokloubní výplach podle vynálezu.

Je typické, když se používá hyaluronát sodný (NaHA) nebo jiné alkalické soli kyseliny hyaluronové nebo soli alkalických zemin kyseliny hyaluronové.

NaHA se může extrahovat (např. z kohoutích hřebínků nebo z pupeční šňůry, atd.) nebo vzniká fermentací (např. streptococcus atd.).

Roztoky vhodné pro vnitrokloubní výplach podle vynálezu mají tu výhodu, že vykazují nenewtonské reologické chování, což je redukce viskozity se zvýšením napětí ve střihu (smyku), dokonce za přítomnosti solí, jako jsou soli vápníku a/nebo hořčíku a soli jiných látek, jako jsou citrát sodný, askorbát sodný a/nebo glukóza a fosfátový pufr.

S výhodou mají roztoky vhodné pro intraartikulámí výplach podle vynálezu v podstatě neutrální pH, například mezi hodnotami 7,0 a 7,4.

Je typické, že fosfátový pufr obsahuje HPO₄ ²' ionty, sodné nebo draselné sole a přednostně se přidává v dostatečném množství, aby vodný roztok dosáhl shora specifikovaného pH.

Navíc vodné roztoky použitelné pro účely podle vynálezu přednostně obsahují sůl kyseliny citrónové (citrát) v množství mezi 0,7 a 2,5 mmol/1, upřednostňuje se koncentrace mezi 0,7 a

1,6 mmol/1.

Je typické, že citrát je přítomen jako sůl kyseliny citrónové a alkalického kovu, např. citrát sodný.

Jako antioxidant se preferuje glukóza.

Vedle glukózy se mohou použít jiné antioxidanty zvláště sole kyseliny askorbové, buď samotné nebo spolu asociované.

Roztoky pro intraartikulámí výplach podle vynálezu s výhodou obsahují glukózu (upřednostňuje se koncentrace nejméně 3 mmol/1), volitelně mohou obsahovat askorbát sodný v množství nejméně 0,5 mmol/1.

Glukóza se používá jako antioxidant v množství mezi 3 a 7 mmol/1, může být použita společně s askorbátem sodným v množství 0,5 a 50 mmol/1, upřednostňuje se koncentrace 0,5 až 1 mmol/1.

Podle určitých provedení vynálezu mohou roztoky založené na kyselině hyaluronové obsahovat jeden nebo více, přednostně všechny, komponenty. Dále se uvádí jejich minimální množství:

- sodík: výhodná je koncentrace nejméně 40 mmol/1, upřednostňuje se nejméně 90 mmol/1;

- draslík: výhodná je koncentrace nejméně 12 mmol/1, upřednostňuje se nejméně 15 mmol/1;

- vápník: výhodná je koncentrace nejméně 0,4;

- hořčík: výhodná je koncentrace nejméně 0,3 mmol/1;

- chlorid: výhodná je koncentrace nejméně 50 mmol/1, upřednostňuje se nejméně 100 mmol/1;

- fosfátové ionty (zvláště HPO₄ ²'): výhodná je koncentrace nejméně 6 mmol/1;

- citrátové ionty: výhodná je koncentrace nejméně 0,7 mmol/1.

Vodné roztoky vhodné pro účely podle vynálezu obsahují vedle shora uvedeného množství kyseliny hyaluronové nebo jedné z jejích solí, které mají shora specifikovanou molekulovou

-3 CZ 297710 B6 hmotnost, jeden nebo více, přednostně všechny následující komponenty. Jejich upřednostňované množství je uvedeno dále.

- Na⁺: výhodná je koncentrace nejméně 40 až 180 mmol/1; typická je koncentrace 90 až 180 mmol/1;

- K⁺: výhodnáje koncentrace nejméně 12 až 30 mmol/1; typická je koncentrace 15 až 30 mmol/1;

- Ca⁺⁺: výhodná je koncentrace nejméně 0,4 až 0,9 mmol/1; typická je koncentrace 0,4 až 0,8 mmol/1;

- Mg⁺⁺: výhodnáje koncentrace nejméně 0,3 až 1,00 mmol/1; typická je koncentrace 0,3 až 0,6 mmol/1;

- Cl’: výhodnáje koncentrace nejméně 50 až 200 mmol/1; typická je koncentrace 100 až 190 mmol/1;

- HPO₄ ²’: výhodnáje koncentrace nejméně 6 až 12 mmol/1;

- citrát: výhodná je koncentrace nejméně 0,7 až 2,5 mmol/1; typická je koncentrace 0,7 až

1,6 mmol/1.

Vedle shora uvedených komponentů, roztoky vhodné pro účely podle vynálezu obsahují glukózu (upřednostňuje se koncentrace 3 až 7 mmol/1).

Tyto roztoky mohou také obsahovat askorbát sodný (přednostně 0,5 až 50 mmol/1, typická je koncentrace 0,5 až 1,0 mmol/1).

Například pro účely podle vynálezu vodné roztoky založené na hyaluronátu sodném se mohou použít jako ty roztoky, které se popisují v patentové přihlášce EP-A-719559. Tato publikace popisuje použití zmíněných roztoků jako krycího roztoku při fotokeratektomii prostřednictvím excimémího laseru.

Vodné roztoky, které jsou použitelné jako tekutiny pro promývání kloubů podle vynálezu, jsou sterilní a připravují se smícháním ingrediencí ve vodě podle běžných metod.

Intraartikulámí výplach podle vynálezu například probíhá podle dříve popsaných obecných metod s tím rozdílem, že jako lavážní roztok se použije roztok založený na hyaluronové kyselině. Další rozdíl je ten, že alikvot roztoku se může zanechat in šitu.

Počet vnitrokloubních laváží může kolísat v závislosti na specifickém účelu léčby a vážnosti léze, která je léčena; například může proběhnout jedna nebo více laváží, které jsou uspořádány do cyklů.

Vodný roztok založený na kyselině hyaluronové vhodné pro vnitrokloubní výplach podle vynálezu je výhodnější ve srovnání s BSS:

- usnadňuje pohlcení a odstranění chrupavkových fragmentů, tak se redukuje poškození tkáně způsobené odsáváním lavážního roztoku v oblasti kloubu;

-je lépe tolerován kloubními tkáněmi;

- po výplachu může být roztok ponechán in šitu a tak usnadňuje obnovení kloubní chrupavkovité vrstvy;

- chrání chrupavku proti postupujícímu zánětlivému rozkladu v závislosti na buňkách a proti poškození chondrocytů.

Dále jsou uvedeny příklady, které slouží pro ilustraci vynálezu.

-4CZ 297710 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

	g/100 ml	mmol/1
NaHA (m. h. 1 800 000 až 2 200 000)	0,50
NaCl	0,68	116
KCI	0,19	26
Na₂HPO₄.12H₂O	0,33	9
Na₃.citrát	0,031	1,2
MgCI₂.6H₂O	0,009	0,45
CaCl₂.2H₂O	0,0087	0,6
glukóza	0,09	5

Metody:

U 10-ti pacientů, kteří si stěžovali na bolest v kolenním kloubu a na efúzi na základě traumatického postižení kolenního kloubu, proběhla artroskopie kolenního kloubu a laváž kloubu. Tito pacienti se rozdělili do dvou skupin. U obou skupin pacientů se provedla laváž kloubu za účelem odstranění kousků chrupavky a/nebo zánětlivých buněk. V jedné skupině pacientů (zahrnuje 5 pacientů) se jako lavážní roztok, pro promývání kloubů pod tlakem., použil BBS (rovnovážný roztok soli).

Na konci zákroku se z kloubu roztok BSS odstranil. Ve druhé skupině pacientů (zahrnuje 5 pacientů) se pro výplach kloubů pod tlakem použila kompozice podle příkladu 1 a na konci zákroku se v kloubu ponechaly nejméně 2 ml uvedené kompozice. Během studie nebyla dovolena aplikace léků pro ztlumení bolesti (antidepresiva, sedativa, atd.). Byl povolen paracetamol, ale ne po dobu dvou dnů před každým zákrokem.

Primárním kritériem účinnosti je bolest při pohybu (byla hodnocena za použití VAS). Také se hodnotil výkon kolenního kloubu za použití Lysholmovy hodnotící stupnice pro koleno (LK.SS) (hodnotící stupnice, Am. J. Sports Med. 1982; 10: 150-154).

Sekundární parametry byly: obvod kloubu, spotřeba analgetik, úsudek pacienta a lékaře na konci studie.

Výsledky:

1) Kompozice je během laváže a po ní dobře tolerována tkání kloubu. Nepozorovaly se ani se nezmiňují žádné nepříznivé případy spojené s použitím kompozice. V laboratorních parametrech bezpečnosti nedošlo k žádným změnám.

2) Kompozice během laváže kloubu na základě své viskózní povahy umožnila odstranění kousků chrupavky.

3) Kompozice se po laváži ponechala v kloubu. Ve skupině pacientů, kterým se aplikovala kompozice, bylo koleno méně bolestivé a funkce kloubu se v druhém týdnu zlepšily ve srovnání se základními hodnotami a ve srovnání se skupinou, kde se do kloubu aplikoval BSS.

Dále redukovaná bolest u skupiny pacientů, kterým se aplikovala kompozice, se ve třetím a šestém týdnu podstatně liší od základní hladiny bolestivosti a od hodnocení bolesti v kontrolní skupině.

-5CZ 297710 B6

4) Nebylo možné zjistit základní hodnotu pro LKSS, protože pacienti se nemohli podrobit tomuto testu vzhledem k silné bolesti kloubu. Z toho důvodu se jako základní hodnota určila 0. Avšak od druhého týdne se tento parametr ve skupině, kde se aplikovala kompozice, podstatně zlepšil ve srovnání se základní hodnotou a kontrolní skupinou.

5) Obvod kloubu se v druhém, třetím a šestém týdnu ve skupině, kde se aplikovala kompozice, zmenšil ve srovnání se základní hodnotou a s kontrolní skupinou.

Demografická data
	Skupina, kde se aplikovala kompozice	Skupina, kde se aplikoval BSS
Počet pacientů (muži)	5	5
Věk (roky ± stand. chyba)	31,5 ±2,2	32,7 ± 1,9
Hmotnost (kg ± stand. chyba)	69,6 ± 2,3	69, 0 ± 2,2

Bolest při pohybu (mm V AS)
	Bolest při pohybu (mm VAS)	Bolest při pohybu (mm VAS)
	Skupina, kde se aplikovala kompozice	Skupina, kde se aplikoval BSS
Základní hodnota (týden 0)	65,8 ± 11,6	63,3 ± 15,9
Týden 2	35,3 ± 8,9	51,9± 12,1
Týden 3	27,4 ± 12,8	43,7 ± 9,3
Týden 6	13,0 ±9,3	27,8 ± 13,2

Lysholmovo hodnocení (průměr ± stand. odchylka)
	Lysholmovo hodnocení (průměr ± stand, odchylka)
	Skupina, kde se aplikovala kompozice	Skupina, kde se aplikoval BSS
Základní hodnota (týden 0)	0	0
Týden 2	90,3 ± 4,3	67,9 ± 16,2
Týden 3	97,4 ±3,8	76,3 ± 9,3
Týden 6	98,6 ±3,7	89,8 ±8,7

Závěry:

Ze shora uvedených výsledků vyplývá, že roztok pro vnitrokloubní laváž podle příkladu 1 má 20 oproti BSS následující podstatné výhody:

1) Kompozice umožňuje zachytit a odstranit kousky chrupavky. Chrání buňky chrupavky před poškozením. Ukázalo se, že BSS poškozuje buňky chrupavky.

2) Po kloubní laváži se kompozice může ponechat in šitu, zesiluje proces hojení kloubní chrupavky, zeslabuje bolest a zlepšuje funkci kloubu. Naopak BSS se musí z kloubu odstranit. Suchý kloub je pak bolestivý a je omezený a kloubní pohyb je omezen.

3) Kompozice chrání chrupavku před zánětem závislém na buňkách a proto předchází degradaci 30 chrupavky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití kyseliny hyaluronové nebo jedné z jejích farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu vodného roztoku, který je použitelný jako vnitrokloubní lavážní tekutina při léčbě kloubních disfunkcí a který obsahuje kyselinu hyaluronovou, jejíž relativní molekulová hmotnost je od 500 000 do 5 000 000, nebo jednu z jejích farmaceuticky přijatelných solí, přičemž koncentrace je v rozmezí od 0,1 % do 0,9 % hmotnost/objem.
2. Použití podle nároku 1, kde uvedený vodný roztok dále obsahuje jeden nebo více druhů kationtů, vybrané ze skupiny zahrnující sodík, draslík, vápník a hořčík a dále jeden nebo více druhů aniontů vybrané ze skupiny zahrnující chloridové, fosfátové a citrátové ionty.
3. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde uvedený vodný roztok obsahuje hyaluronovou kyselinu nebo jednu z jejích solí, nejméně jednu vápenatou sůl, jednu hořečnatou sůl nebo jejich směs a jednu sůl kyseliny citrónové.
4. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde uvedený vodný roztok obsahuje ionty sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku, dále chloridové a citrátové ionty.
5. Použití podle nároků 1 až 4, kde uvedený vodný roztok obsahuje fosfátový pufr.
6. Použití podle nároků 1 až 4, kde uvedený vodný roztok dále obsahuje antioxidant.
7. Použití podle nároků 1 až 4, kde uvedený vodný roztok obsahuje antioxidant a také fosfátový pufr.
8. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde relativní molekulová hmotnost uvedené kyseliny hyaluronové je v rozmezí 1 300 000 až 2 200 000.
9. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde koncentrace kyseliny hyaluronové je v rozmezí 0,3 až 0,6 % hmotnost/objem.
10. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde viskozita uvedeného roztoku je v rozmezí 30 až 40 mPa/s při smykové rychlosti 10 s'¹ a při teplotě 25 °C.
11. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde pH uvedeného vodného roztoku se pohybuje mezi hodnotami od 7,0 do 7,4.
12. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde uvedený vodný roztok obsahuje sůl kyseliny citrónové, jejíž množství je v rozmezí od 0,7 do 2,5 mmol/1.
13. Použití podle nároku 12, kde množství soli kyseliny citrónové je v rozmezí od 0,7 do

1,6 mmol/1.
14. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde uvedený vodný roztok obsahuje jako antioxidant glukózu případně spolu s askorbátem sodným.
15. Použití podle nároku 14, kde glukóza je obsažena v množství v rozmezí 3 až 7 mmol/1 a množství askorbátu je v rozmezí 0,5 až 50 mmol/1.

-7CZ 297710 B6
16. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde uvedený vodný roztok obsahuje, vedle kyseliny hyaluronové nebo jedné z jejích solí, jednu nebo více níže uvedených složek v minimálním množství, které se specifikuje níže:

sodík: 40 mmol/1;

draslík: 12 mmol/1;

vápník: 0,4 mmol/1;

hořčík: 0,3 mmol/1;

chlorid: 50 mmol/1;

fosfátové ionty: 6 mmol/1;

citrátové ionty: 0,7 mmol/1;

glukóza: 3 mmol/1.
17. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde uvedený vodný roztok obsahuje, vedle kyseliny hyaluronové nebo jedné z jejích solí, jeden nebo více z následujících složek v níže uvedeném množství: Na⁺: 40 až 180 mmol/1;

K⁺: 12 až 30 mmol/1;

Ca⁺⁺: 0,4 až 0,9 mmol/1;

Mg⁺⁺: 0,3 až 1,00 mmol/1;

Cl': 50 až 200 mmol/1;

HPOf: 6 až 12 mmol/1;

citrát: 0,7 až 2,5 mmol/1;

glukóza: 3 až 7 mmol/1.
18. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde uvedený vodný roztok obsahuje, vedle kyseliny hyaluronové nebo jedné z jejích solí, jeden nebo více z následujících složek v níže uvedeném množství: Na⁺: 90 až 180 mmol/1;

K⁺: 15 až 30 mmol/1;

Ca⁺⁺: 0,4 až 0,8 mmol/1;

Mg⁺⁺: 0,3 až 0,6 mmol/1;

Cl': 100 až 190 mmol/1;

HPOf: 6 až 12 mmol/1;

citrát: 0,7 až 1,6 mmol/1;

glukóza: 3 až 7 mmol/1.
19. Použití podle nároků 16, 17 nebo 18, kde uvedený vodný roztok obsahuje všechny komponenty, které jsou specifikovány v uvedených nárocích.

20. Použití podle nároku 1, kde uvedený vodný roztok obsahuje:

g/lOOml mmol/1 hyaluronát sodný (m. h. 1 800 000 až 2 200 000) 0,50 NaCI 0,68 116 KC1 0,19 26 Na₂HPO₄.12H₂O 0,33 9 Na₃.citrát 0,031 1,2 MgCl₂.6H₂O 0,009 0,45 CaCl₂.2H₂O 0,0087 0,6 glukóza 0,09 5

21. Použití podle každého z nároků 1 až 20, kde uvedený vodný roztok obsahuje kyselinu hyaluronovou nebo jednu z jejích solí, která zde působí jako jediné činidlo indukující viskozitu.

-8CZ 297710 B6
22. Použití podle každého z nároků 1 až 21, kde uvedený roztok obsahující kyselinu hyaluronovou je použitelný pro intraartikulámí výplach při léčení intraartikulámích dysfunkcí, které zahrnují osteoartritidu, synovitidu, revmatoidní artritidu, kloubní poškození kolena a jiné kloubní

5 léze různého původu a povahy.
23. Použití podle každého z nároků 1 až 21, kde uvedený vodný roztok je použitelný jako proplachovací tekutina během artroskopických vyšetření nebo jiných diagnostických způsobů, které se provádějí uvnitř kloubu.