CZ296248B6 - Inhibitor prenyltransferázy a farmaceutický prostredek s jeho obsahem - Google Patents

Abstract

Inhibitor prenyltransferázy obecného vzorce I, kde R.sub.1.n. je N(R.sub.10.n.) (R.sub.11.n.), pricemz kazdý R.sub.10.n. a R.sub.11.n. je nezávisle H nebo (C.sub.1-6.n.)alkyl; R.sub.2.n. je thio(C.sub.1-6.n.)alkyl; kazdý R.sub.3.n. a R.sub.5.n. je nezávisle CH.sub.2.n. nebo C(O); R.sub.4.n. je substituovaný nebo nesubstituovaný thio(C.sub.1-6.n.)alkyl, pricemz substituent je vázán k thioskupinea znamená skupinu CH.sub.2.n.NHC(O)R.sub.13.n., kde R.sub.13.n. je (C.sub.1-6.n.)alkyl, nebo monocyklický, bicyklický nebo tricyklický karbocyklický systém s az 7 cleny v kazdém kruhu, kde alespon jeden kruh je aromatický, nebo (C.sub.1-6.n.)alkyl substituovaný monocyklickým, bicyklickým nebo tricyklickým karbocyklickým systémem s az 7 cleny v kazdém kruhu, kde alespon jeden kruh je aromatický; R.sub.6.n. je zbytek 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylové kyseliny; R.sub.7.n. je zbytek prírodní nebo syntetické .alfa.-aminokyseliny; R.sub.8.n. je OH nebo (C.sub.1-6.n.)alkoxyskupina nebo spolecne s R.sub.7.n. tvorí homoserinlakton; s výhradou, ze kdyz R.sub.4.n. je nesubstituovaný thio(C.sub.1-6.n.)alkyl, pak volná thioskupina substituentu R.sub.2.n. a volná thioskupina substituentu R.sub.4.n. mohou tvorit disulfidovou vazbu; nebo jehofarmaceuticky prijatelná sul, a farmaceutický prostredek s jeho obsahem pro lécbu nádoru nebo restenózy.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká inhibitorů prenyltransferázy a farmaceutických prostředků jej obsahujících.

Dosavadní stav techniky

Proteiny rodiny Ras jsou důležité v cestě přenosu signálu při modulaci buněčného růstu. Protein je produkován vribosomu, uvolňován do cytosolu a posttranslačně modifikován. První stupeň v těchto sériích posttranslačních modifikací je alkylace Cys¹⁶⁸ s famesyl nebo geranylgeranylpyrofosfátem v reakci katalyzované prenyltransferázovými enzymy, jako je famesyltransferáza a geranylgeranyltransferáza (Hancock, J. F., a kol., Cell 57:1167-1177 (1989)). Potom se tři Cterminální aminokyseliny štěpí (Gutierrez, L. a kol., EMBO J. 8:1093-1098 (1989) aterminální Cys se převede na methylester (Clark, S. a kol., Proč. Natl'l Acad. Sci (USA) 85:4643-4647 (1988)). Některé formy Ras jsou také zpětně palmitoylovány na cysteinové zbytky bezprostředně koncovým N k Cys¹⁶⁸ (Buss, J. E., a kol., Mol. Cell, Biol. 6:116-122 (1986)). Má se za to, že tyto modifikace zvyšují hydrofobnost C-terminálové oblasti Ras, její lokalizací na povrchová místa buněčné membrány. Lokalizace Ras na buněčné membrány je nezbytná pro přenos signálu (Willumsen, B. M. a kol., Science 310:583-586 (1984)).

Onkogenní formy Ras jsou pozorovány u relativně velkého množství rakovin, zahrnující přes 50 % rakovin tlustého střeva a více než 90 % rakovin slinivky (Bos, J.L, Cancer Research 49:4682-4689 (1989)). Tato pozorování uvádějí, že intervence ve funkci přenosu signálu vyvolaného Ras může být užitečná při léčbě rakoviny.

Dříve bylo ukázáno, že C-terminálový tetrapeptid Ras je motiv „CAAX“ (kde C je cystein, A je alifatická aminokyselina a X je jakákoliv aminokyselina). O tetrapeptidech mající tuto strukturu se uvádí, že jsou inhibitory prenyltransferázy (Reiss a kol., Cell 62:81-88 (1990)). Slabá síla těchto dřívějších inhibitorů famesyltransferázy urychluje výzkum pro nové inhibitory spříznivějším farmakokinetickým chováním. (James, G.L., a kol., Science 260: 1937-1942 (1993); Kohl, N. E. a kol., Proč. Naťl Acad. Sci. USA 91:9141-9145 (1994); de Solms, S.J., a kol., J. Med. Chem. 38:3967-3971 (1995); Nagasu, T, a kol., Cancer Research 55:5310-5314 (1995); Lemer, E. C., a kol., J. Biol. Chem. 270:26802-26806 (1995); Lemer, E. C., a kol., J. Biol. Chem. 270:26770 (1995); a James, a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 93:4454 (1996)).

Nedávno bylo ukázáno, že inhibitor prenyltransferázy může blokovat růst Ras závislých nádorů u holých myší (Kohl, N. E. a kol., Proč. Naťl Acyd. Sci. USA 91:9141-9145 (1994)). Dále bylo zjištěno, že přes 70 % z velkého vzorku nádorových buněčných linií je inhibováno inhibitory prenyltransferázy se selektivitou převyšující netransformované epiteliální buňky (Sepp-Lorenzio, I a kol, Cancer Research, 55:5302-5309 (1995)).

-1 CZ 296248 B6

Podstata vynálezu

Inhibitor prenyltransferázy podle vynálezu má obecný vzorec I

(O, kde

Ri je N(Rio)(Rii), přičemž každý R₁₀ a R] _t je nezávisle H nebo (C]_₆)alkyl;

R₂ je thio(Ci_₆)alkyl;

každý R₃ a R₅ je nezávisle CH₂ nebo C(O);

R₄ je substituovaný nebo nesubstituovaný thio(Ci_₆)alkyl, přičemž substituent je vázán k thioskupině a znamená skupinu CH₂NHC(O)Ri₃, kde R_I3 (C| ₆)alkyl, nebo monocyklický, bicyklický nebo tricyklický karbocyklický systém s až 7 členy v každém kruhu, kde alespoň jeden kruh je aromatický, nebo (Ci_₆)alkyl substituovaný monocyklickým, bicyklickým nebo tricyklickým karbocyklickým systémem s až 7 členy v každém kruhu, kde alespoň jeden kruh je aromatický;

R_b je zbytek 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylové kyseliny;

R₇ je zbytek přírodní nebo syntetické cc-aminokyseliny;

R₈ je OH nebo (C_b_₆)alkoxyskupina nebo společně s R₇ tvoří homoserinlakton;

s výhradou, že když R4 je nesubstituovaný thio(Ci_₆)alkyl, pak volná thioskupina substituentu R₂ a volná thioskupina substituentu R4 mohou tvořit disulfidovou vazbu;

neboje farmaceuticky přijatelná sůl.

Ve výhodném provedení vynálezu je poskytnuta sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R₇ je -N(Ri₆)CH(R]₇)C(O)-, kde R_I6 je H nebo (Ci_₆)alkyl, a R₁₇ je (CH₂)_mS(O)_nCH₃, kde m je 1 až 6 a n je 0 až 2, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný (Ci_₆) alkyl, thio (C]_₆)alkyl, kde uvedený substituent je C(O)N(Ri₀)(Rn), a R₈ je OH nebo (Ci_₆) alkoxyskupina. V tomto provedeni R₂ je CH₂Sh; R4 je C(CH₃)₂SH nebo CH₂SH, přičemž volné thioskupiny substituentu R₂ a R4 tvoří disulfidovou vazbu; R]₆ je H; a R_t7 je (CH₂)₂S(O)_nCH₃; dále Ri je NH₂; R₃ je CH₂; R₅ je C(O); a R₈ je OH nebo OCH₃. Ve stejném provedení R₂ je CH₂SH; a R₄ je C(CH₃)₂SCH₂NHC(O)CH₃ nebo CH₂SCH₂NHC(O)CH₃; R₁₆ je H a R₁₇ je (CH₂)₂S(O)_nCH₃; dále R] je NH₂; R₃ je CH₂; R₅ je C(O); a R₈ je OH nebo OCH₃.

-2CZ 296248 B6

Sloučenina 1

Příklady předkládaného vynálezu zahrnují následující sloučeniny

Sloučenina 2

-3 CZ 296248 B6

Sloučenina 3

Sloučenina 4

Sloučenina 5

-4CZ 296248 B6

Sloučenina 6

Sloučenina 7

Sloučenina 8

-5CZ 296248 B6

Sloučenina 9

Sloučenina 10

-6CZ 296248 B6

Sloučenina li

Sloučenina 12

Sloučenina 13

Sloučenina 14

Sloučenina 15

Sloučenina 16

-8CZ 296248 B6

Sloučenina 17

Sloučenina 18

Sloučenina 19

Sloučenina 20

-9CZ 296248 B6

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou mít asymetrická centra a vyskytují se jako racemáty, racemické směsi a jako individuální diastereomery, se všemi možnými izomery, včetně optických izomerů. Pro zjednodušení, kde není ve strukturním vzorci zobrazena žádná specifická konfigurace, je třeba vzít v úvahu, že představuje všechny enantiomerní formy a jejich směsi.

Příklady alkylových skupin obsahujících 1 až 6 atomů uhlíku zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, /erc-butyl a podobně. Příklady výrazu (C_{l 6})alkoxyskupina zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy a podobně. Všechny alkylové a alkoxylové skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené, ale jsou necyklické.

Jestliže je skupina substituována, může být substituována jednou až čtyřikrát. K atomům uhlíku nebo heteroatomům mohou být vázány různé substituenty.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny ve formě farmaceuticky přijatelných solí. Příklady solí zahrnují, nikoliv však s omezením, adiční soli organických kyselin, jako je acetát, maleát, fumarát, tartarát, sukcinát, citrát, laktát, methansulfonát, p-toluensulfonát, pamoát, salicylát, oxalát a stearát. Rovněž do rozsahu vynálezu spadají soli s bází, jako je hydroxid sodný nebo draselný. Další příklady farmaceuticky přijatelných solí jsou uvedeny v „Pharmaceutical Salts“, J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).

Ještě dalším aspektem vynálezu je sloučenina obecného vzorce I pro použití při inhibici prenyltransferázy (například farnesyltransferázy nebo geranylgeranyltransferázy) v subjektu, například savci, jako je člověk, podáním uvedenému subjektu terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I. Zejména předkládaný vynález také sloučeniny obecného vzorce I pro použití při léčení restenózy nebo nemocí tkáňové proliferace (například nádoru) u subjektu podáním subjektu terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli. Příklady nemoci tkáňové proliferace zahrnují jak nemoci spojené s benigní (například nemaligní) buněčnou proliferací, jako je fibróza, benigní prostatická hyperplasie, ateroskleróza a restenóza tak ty nemoci, které jsou spojeny s maligní buněčnou proliferací, jako je rakovina (například nádory přenosné Ras). Příklady léčitelných nádorů zahrnují rakovinu prsu, tlustého střeva, pankreatu, prostaty, plic, vaječníků, pokožky a hematopoetní rakoviny (Sepp-Lorenzio, I., a kol., Cancer Research 55:5302 (1995)).

Terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu a farmaceuticky přijatelná nosičová látka (například uhličitan hořečnatý, laktóza nebo fosfolipid, se kterým může terapeutická sloučenina tvořit micelu) společně tvoří farmaceutický prostředek (například pilulku, tabletu, kapsli nebo kapalinu) pro podání (například orálně, intravenózně, transdermálně nebo subkutánně) subjektu v případě potřeby takové sloučeniny. Pilulka, tableta nebo kapsle mohou být potaženy látkou schopnou chránit prostředek před žaludečními kyselinami nebo střevními enzymy v žaludku subjektu po dobu dostatečnou k umožnění průchodu nestráveného prostředku do tenkého střeva subjektu.

Dávka sloučeniny podle předkládaného vynálezu pro léčbu shora uvedených nemocí nebo chorob se liší v závislosti na způsobu podání, věku a tělesné hmotnosti subjektu a stavu subjektu který má být léčen a konečná dávka bude stanovena lékařem nebo veterinářem. Takové množství sloučeniny stanovené lékařem nebo veterinářem se pak nazývá „terapeuticky účinné množství“.

Do rozsahu vynálezu rovněž spadají farmaceutické prostředky sloučenin obecného vzorce I, způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I a nové chemické meziprodukty používané k syntézám zde popisovaným.

Ostatní rysy a výhody předkládaného vynálezu budou zřejmé z podrobného popisu vynálezu a z nároků.

-10CZ 296248 B6

Má se za to, že odborník může využívat předkládaný vynález v plném rozsahu. Následující specifická provedení mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.

Pokud není uvedeno jinak, všechny technické a vědecké termíny mají význam jak se obvykle používá v boru, do kterého vynález patří. Rovněž všechny publikace, patentové přihlášky, patenty a ostatní odkazy zde uváděné jsou začleněny jako odkaz.

Následuje popis přípravy sloučenin 1 a 4. Ostatní sloučeniny mohou být připraveny odborníkem ío analogickým způsobem.

Sloučeniny podle vynálezu byly připraveny za použití standardních metodologií v tekuté fázi, například jak popsal Grenstein a kol., Chemistry of the Amino Acids, díl 1-3 (J. Wiley, New York (1961)); a M. Bodanzsky, a kol, The Practice of Peptide Synthesis (Springer-Verlag, 15 1984)). Kondenzační reakce se prováděly v inertním organickém rozpouštědle, například dimethylformamidu, dichlormethanu, tetrahydrofuranu, benzenu nebo acetonitrilu, za použití mírných kondenzačních činidel, jako je například l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidHC1 (EDC), O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorfosfát (HBTU) a případně katalyzátoru, například 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT). Reakční teplota se udržovala 20 pod teplotou místnosti (-15 °C až teplota místnosti), aby se minimalizovaly vedlejší reakce. Tvoření cyklického disulfídu se provádělo při podmínkách vysokého zředění za použití jodu v různých rozpouštědlech (například methanol, tetrahydrofuran (THF), kyselina octová, voda, atd.). B1 Kamber a kol., Helv. Chim. Acta, 63(96):899 (1980). Meziprodukt a konečné produkty se izolovaly a čistily za použití standardních metod, například sloupcovou chromatografíí nebo HPLC. 25 Sloučeniny, kde R₈, společně s R₉ tvoří CH₂CH₂ se mohou připravit podle metody, kterou popsal

Williams a kol., J. Med. Chem. 39(7):1346 (1996), například vycházeje z chráněného cysteinu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

N-[2-(R) Amino-3-merkaptopropyl]-L-penicilammyl-1,2,3,4-tetrahydro-3 (S)-isochinolin 35 karbonyl methionin - methylester, cyklický disulfíd (sloučenina 1)

a) N-terc-Butoxykarbonyl-S-trityl-L-cystemyl-N,O-dimethylamm

K ledem chlazenému roztoku N-terc-butoxykarbonyl-L-cysteinu (8,0 g) a hydrochloridu N,O40 dimethylhydroxylaminu (7,1 g) v 80 ml dimethylformamidu se přidá 4,2 ml diethylkyanofosfonátu a 14,7 ml diisopropylethylaminu a po 1 hodinovém míchání při teplotě 0 °C se reakční směs nechá při teplotě místnosti přes noc. Těkavé látky se odstraní odpařením do sucha ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva se promyje vodným NaHCO₃, vodou a suší se (MgSO₄). Rozpouštědlo se odstraní odpařením ve vakuu do sucha a zbytek se 45 chromatografuje na silikagelu (165 g) za použití CHC1₃ jako elučního činidla. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědlo se odstraní odpařením ve vakuu do sucha. TLC se získá 8,08 g bílé pěny (silikagel: CHCl₃/aceton = 9:1 R_f = 0,58).

b) 2(R)-/erc-Butoxykarbonylarnino-3-trifenylmethylmerkapto-propanal

K ledem chlazenému roztoku N-/erc-butoxykarbonyl s-trityl-L-cysteiny-N,O-dimethylamidu (0,85 g) v 20 ml tetrahydrofuranu (THF) se přidá po kapkách a pod atmosférou dusíku 3 ml l,0M

LíA1H₄ v THF. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut, potom se pomalu přidá 1M

KHSO₄ a vzniklá emulze se filtruje přes celitový polštářek a dále se promyje ethylacetátem.

-11 CZ 296248 B6

Po sušení nad bezvodým MgSO₄ se rozpouštědlo odstraní ve vakuu odpařením do sucha a TLC (silikagel; CHCl₃/aceton = 4:1; R_f= 0,88) se získá 0,7 g sloučeniny uvedené v názvu.

c) Methylester N-terc-butoxykarbonyl-S-acetamidornethylpenicilammyl-1,2,3,4-tetrahydro3(S)-isochmolinkarbonyl-methioninu

K ledem chlazenému roztoku N-íerc-butoxykarbonyl-L-l,2,3,4-tetrahydro-3(S)-isochmolinu (2,77 g) a hydrochloridu methylester L-methioninu (2,0 g), 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) (1,37 g) a 0-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroníum hexafluorfosfátu (HBTU) (3,87 g) v 30 ml dimethylformamidu se přidá 4,9 ml diisopropylethylaminu (DIEA). Po míchání při teplotě 0 °C po dobu 30 minut se reakční směs nechá při teplotě místnosti přes noc. Těkavé podíly se odpaří ve vakuu do sucha a zbytek se rozdělí mezi EtOAc a vodu. Vrstva EtOAc se promyje vodným NaHCO₃, vodou a suší se (MgSO₄). Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se zpracuje 50% kyselinou trifluoroctovou v chloroformu (40 ml) obsahující 4,8 ml triethylsilanu po dobu 1 hodiny a těkavé podíly se odstraní odpařením ve vakuu do sucha. Stopy kyseliny trifluoroctové (TFA) se dále odpaří s toluenem. Ke shora uvedené TFA soli methylesteru Ll,2,3,4-tetrahydro-3(S)-isochinolinkarbonylmethioninu (2,2 g) v dichlormethanu (20 ml) ochlazenému na 0 °C se přidá 1,2 ml DIEA a potom roztok HOBT (0,7 g), N-terc-butoxykarbonyl-Sacetamidomethyl penicilín (1,6 g) v DMF (3 ml) a EDC (1,2 g). Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a potom se nechá při teplotě místnosti přes noc. Těkavé podíly se odstraní odpařením do sucha ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi EtOAc a vodu. Ethylacetátová vrstva se promyje vodným NaHCO₃, vodou a potom se suší (MgSO₄). Rozpouštědlo se odstraní odpařením do sucha ve vakuu a získá se 3,3 g oranžové pevné látky.

d) Methylester L-[S-acetamidomethylpenicilaminyl-l ,2,3,4-tetrahydro-3 [S]-isochinolinkarbonyl methioninu a jeho TFA sůl

Methylester N-Zer c-butoxykarbonyl-S-acetamidomethy lpenicilaminyl-1,2,3,4-tetrahydro-3[S]isochinolinkarbonyl methioninu (3,3 g) se zpracuje 50% TFA v CH₂C1₂ (20 ml) obsahující 1 ml triethylsilanu po dobu 30 minut. Těkavé podíly se odstraní odpařením ve vakuu do sucha. Stopy TFA se odstraní několikerým odpařením s toluenem. TFA sůl se rozpustí v CHC1₃, zpracuje se přebytkem triethylaminu, promyje se vodou, suší (MgSO₄) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se volná báze.

e) Methylester N-[2(R)-(terc-butoxykarbonyl)amino-3-trifenylmethylmerkapto-propyl]-L[S-acetamidomethylpenicilaminyl]-l ,2,3,4-tetrahydro-3 (S)-isochinolinkarbonyl methioninu

K roztoku 2(R)-Zerc-butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylmerkaptopropanolu (0,7 g) a methylesteru L-[S-acetamidomethylpenicilaminyl]-l ,2,3,4-tetrahydro-3(S)-isochinolmkarbonyl methioninu (0,43 g) v CH₂C1₂ (20 ml) obsahující 1% kyselinu octovou se přidá v jedné dávce triacetoxysodiumborohydrid Na(OAc)₃BH (360 mg). Směs se míchá 2 hodiny, promyje se vodou, 5% vodným NaHCO₃, vodou a potom se suší (MgSO₄). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu odpařením do sucha a zbytek se chromatografuje a silikagelu za použití směsi CHCl₃/aceton (19:1 až 9:1) jako elučního činidla. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědlo se odstraní odpařením ve vakuu do sucha a získá se 390 mg bílé pěny sloučeniny uvedené v názvu. TLC (silikagel; CHCl₃/aceton = 4:1; Rf = 0,4).

f) N-[2(R)-(Zerc-butoxykarbonyl)amino-3-merkaptopropyl]-L-penicilaminyl]-l ,2,3,4-tetrahydro-3(S)-isochinolin karbonyl methionin - methylester, cyklický disulfíd

K roztoku methylesteru N-[2(R)-(terc-butoxykarbonyl)amino-3-tnfenylmethylmerkaptopropyl]-L-[S-acetamidomethylpenicilaminyl]-l,2,3,4-tetrahydro-3(S)“isochinolin karbonylmethioninu (500 mg) v 50 ml 90% vodného MeOH se přidá po kapkách roztok jodu (250 mg) v methanolu (MeOH) (10 ml). Směs se míchá 1 hodinu, většina methanolu se odstraní ve vakuu

- 12CZ 296248 B6 na malý objem, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou, vodným Na₂S₂O₃, vodou a potom se suší (MgSO₄). Rozpouštědlo se odstraní odpařením ve vakuu do sucha a získá se 400 mg shora uvedené titulní sloučeniny.

g) N-[2(R)-amino-3-merkaptopropyl]-L-penicilaminyl-l,2,3,4-tetrahydro-3(S)-isochinolin karbonyl methionin-methylester, cyklický disulfid

Surový N-[2(R)-(/erc-butoxykarbonyl)amino-3-merkaptopropyl]-L-penicilaminyl]-l,2,3,4tetrahydro-3(S)-isochinolin karbonyl methionin - methylester, cyklický disulfid se zpracuje 90% kyselinou trifluoroctovou (TFA) ve vodě TFA/H₂O (9:1) (10 ml) po dobu 30 minut. Těkavé podíly se odstraní odpařením do sucha a stopy TFA se odstraní několikerým odpařením s toluenem. Zbytek se rozetře s hexanem, dekantuje se a potom se suší. Surový produkt se zpracuje preparativní vysoce účinnou kapalnou chromatografii (HPLC) za použití kolony Ci₈ a 0,1% TFA a CH₃CN jako mobilní fáze. Příslušné fáze se spojí a po odpaření rozpouštědla se získá bílá pevná látka (78 mg). M/e = 541,1.

Příklad 2

N-[2(R)-Amino-3-merkaptopropyl]-L-[S-acetamidomethyl-penicilaminyl]-l,2,3,4-tetrahydro-3(S)-isochinolin karbonyl methionin (sloučenina 4)

K roztoku methylesteru N-[2(R)-(/erc-butoxykarbonyl)amino-3-trifenylmethylmerkaptopropyl]-L-[S-acetamidomethylpenicilaminyl]-l,2,3,4-tetrahydro-3(S)-isochinolin karbonyl methioninu (příklad I e)) (500 mg) v 10 MeOH (50 ml) se přidá 2 ml 2N-NaOH. Po 30 minutách se většina MeOH odstraní ve vakuu na malý objem, zředí se vodou, okyselí se 5% vodnou kyselinou citrónovou a extrahuje se ethylacetátem.

Ethylacetátový extrakt se potom suší (MgSO₄). Rozpouštědlo se odstraní odpařením do sucha. Zbytek se zpracuje 50% TFA v CH₂C1₂ obsahující triethylsilan (Et₃SiH) (0,5 ml) po dobu 40 minut. Těkavé podíly se odstraní odpařením do sucha a stopy TFA se odpaří s toluenem a následuje sušení. Surový produkt se čistí preparativní HPLC a získá se sloučenina uvedená v názvu (100 mg) jako bílá pevná látka. M/e = 600,2.

Je třeba vzít v úvahu, že zatímco vynález je popsán ve spojení s jeho detailním popisem, je třeba shora uvedený popis chápat jako ilustrativní a neomezuje rozsah vynálezu, který je dán přiloženými nároky. Ostatní aspekty, výhody a modifikace jsou v nárocích.

Claims (11)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Inhibitor prenyltransferázy obecného vzorce I

   NH Rí _Rz γ kde

   Ri je N(R]₀)(Rii), přičemž každý R_í0 a Ri j je nezávisle H nebo (Ci_₆)alkyl;

   R₂ je thio(Ci_₆)alkyl;

   každý R₃ a R₅ je nezávisle CH₂ nebo C(O);

   R4 je substituovaný nebo nesubstituovaný thio(Ci_₆)alkyl, přičemž substituent je vázán k thioskupině a znamená skupinu CH₂NHC(O)R₁₃, kde R_l3 (Ci-ejalkyl, nebo monocyklický, bicyklický nebo tricyklický karbocyklický systém s až 7 členy v každém kruhu, kde alespoň jeden kruh je aromatický, nebo (Ci_₆)alkyl substituovaný monocyklickým, bicyklickým nebo tricyklickým karbocyklickým systémem s až 7 členy v každém kruhu, kde alespoň jeden kruh je aromatický;

   R₆ je zbytek 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylové kyseliny;

   R? je zbytek přírodní nebo syntetické a-aminokyseliny;

   R₈ je OH nebo (Ci_₆)alkoxyskupina nebo společně s R₇ tvoří homoserinlakton;

   s výhradou, že když R4 je nesubstituovaný thio(Cj_₆)alkyl, pak volná thioskupina substituentu R₂ a volná thioskupina substituentu R4 mohou tvořit disulfídovou vazbu;

   neboje farmaceuticky přijatelná sůl.
2. 2. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 1, obecného vzorce I, kde

   R₇ je -N(Ri₆)CH(Ri₇)C(O)-, kde R_]6 je H nebo (C]_₆)alkyl; a R,₇ je (CH₂)_mS(O)_nCH₃, kde m je 1 až 6 a n je 0 až 2, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího (Q-éjalkyl a thio(Ci_₆)alkyl, kde uvedený substituent je C(O)N(R₁₀)(Rn); a

   R_s je OH nebo (Ci_₆)alkoxyskupina nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
3. 3. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 2, obecného vzorce I kde

   R₂ je CH₂SH;

   R4 je C(CH₃)₂SH nebo CH₂SH;

   kde volné thioskupiny substituentu R₂ a R4 tvoří disulfídovou vazbu; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

   -14CZ 296248 B6
4. 4. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 3, obecného vzorce I, kde R₁₆ je H, a R₁₇ je (CH₂)₂S(O)_nCH₃;

   nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
5. 5. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 4, obecného vzorce I, kde

   Ri jeNH₂;

   R₃ je CH₂;

   R₅ je C(O); a

   R₈ je OH nebo OCH₃;

   nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
6. 6. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 2, obecného vzorce I, kde

   R₂ jeCH₂SH;a

   R4 je C(CH₃)₂SCH₂NHC(O)CH₃ nebo CH₂SCH₂NHC(O)CH₃;

   nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
7. 7. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 6, obecného vzorce I, kde Ri₆ je H; a R_]7 je (CH₂)₂S(O)_nCH₃;

   nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
8. 8. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 7, obecného vzorce I, kde

   Ri jeNH₂;

   R₃ je CH₂;

   R₅ je C(O); a

   R_s je OH nebo OCH₃;

   nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

   - 15 CZ 296248 B6 a sloučenina vzorce
9. 10. Inhibitor prenyltransferázy obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl pro použití při léčbě nádorů nebo restenózy.
10. 11. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 9 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl pro použití při léčbě nádorů nebo restenózy.
11. 12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor prenyltransio ferázy podle nároku 1.