PL190852B1 - Związki pochodne tetrahydroizochinoliny, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca - Google Patents

Związki pochodne tetrahydroizochinoliny, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca

Info

Publication number
PL190852B1
PL190852B1 PL330786A PL33078697A PL190852B1 PL 190852 B1 PL190852 B1 PL 190852B1 PL 330786 A PL330786 A PL 330786A PL 33078697 A PL33078697 A PL 33078697A PL 190852 B1 PL190852 B1 PL 190852B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dryness
water
reduced pressure
under reduced
solvent
Prior art date
Application number
PL330786A
Other languages
English (en)
Other versions
PL330786A1 (en
Inventor
Sun H. Kim
Original Assignee
Sod Conseils Rech Applic
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sod Conseils Rech Applic filed Critical Sod Conseils Rech Applic
Publication of PL330786A1 publication Critical patent/PL330786A1/xx
Publication of PL190852B1 publication Critical patent/PL190852B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/36—Seven-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/38—Eight-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/081—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1. Zwiazki pochodne tetrahydroizochinoliny o wzorze I: w którym: R 1 oznacza -NH 2 ; R 2 oznacza -(CH 2 )SH-; R 3 oznacza -CH 2 -; R 4 oznacza albo -C(CH 3 ) 2 SH- gdzie wolne grupy tio podstawnika R 2 i R 4 tworza wiazanie di- siarczkowe albo -(CH 3 )C(O)NHCH 2 SC(CH 3 ) 2 -; R 5 oznacza -C(O)-; R 6 oznacza 1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-3-karbonyl; R 7 oznacza metionyl; R 8 oznacza metoksyl lub hydroksyl lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są związki pochodne tetrahydroizochinoliny, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca. Związki te są inhibitorami transferazy prenylu.
Rodzina Ras protein jest ważna w ścieżce sygnalnej transdukcji modulującej wzrost komórki. Proteina jest wytwarzana w rybosomie, uwalniana do cytosolu i modyfikowana post-translacyjnie. Pierwszy etap w serii modyfikacji post-translacyjnych to alkilowanie Cys168 farnesylem lub pirofosfosforanem geranylogeranylu w reakcji katalizowanej przez enzymy transferazy prenylu, takie jak transferaza farsenylu i transferaza geranylogeranylu (Hancock, JF, et al.,Cell 57:1167-1177 (1989)). Następnie trzy C-końcowe aminokwasy są rozdzielane (Gutierrez, L., et al., EMBO J. 8:1093-1098 (1989)) i końcowy Cys przekształca się w ester metylowy (Clark, S., et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. (USA) 85: 4643-4647 (1988)). Niektóre postacie Ras także odwracalnie palmitoiluje się na resztach cysteinowych tuż przy N-koricowych do Cys168 (Buss, JE et aL, Mok CeH.BioL 6116-122(1986)). Uważa się że te modyfikacje podwyższają hydrofobowość obszaru C-końcowego Ras powodując, że lokalizuje się on na powierzchni błony komórki. Umiejscowienie Ras na błonie komórki jest konieczne do sygnalnej transdukcji (Willumsen, BM, et al., Science 310:583-586 (1984)).
Onkogenne postacie Ras obserwuje się w stosunkowo dużej liczbie raków obejmujących ponad 50% raków okrężnicy i ponad 90% raków trzustki (Bos, JL, Cancer Research 49:4682-4689 (1989)). Te obserwacje sugerują, że interwencja w działanie sygnalnej transdukcji za pośrednictwem Ras może być użyteczna w leczeniu raka. Wcześniej pokazano, że C-końcowy tetrapeptyd Ras oznacza motyw CAAX (gdzie C oznacza cysteinę, A oznacza alifatyczny aminokwas, a X oznacza jakikolwiek aminokwas). Tetrapeptydy o takiej strukturze okazały się inhibitorami transferaz prenylu (Reiss, et al., Cell 62:81-88 (1990)). Mała siła tych wcześniejszych inhibitorów transferazy farnesylu pobudziła poszukiwania nowych inhibitorów o bardziej korzystnym zachowaniu farmakokinetycznym (James, GL, et al., Science 260:1937-1942 (1993); Kohl, NE, et al.,Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 91:9141-9145 (1994); deSolms, SJ, et al., J. Med. Chem. 38:3967-3971 (1995); Nagasu, T, et al.,Cancer Research 55:5310-5314 (1995); Lerner, EC, et al., J. Biol. Chem. 270:26770, 26802-26806 (1995); and James, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:4454 (1996)).
Ostatnio wykazano, że inhibitor transferazy prenylu może zatamować wzrost nowotworów zależnych od Ras u nagich mysz (Kohl, NE, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 91:9141-9145 (1994)). Ponadto wykazano, że ponad 70% dużej próbki linii komórkowych nowotworu inhibitowano inhibitorami transferazy prenylu z selektywnością przewyższającą nietransformowane komórki nabłonkowe (Sepp-Lorenzino, I, et al., Cancer Research, 55:5302-5309 (1995)).
Przedmiotem wynalazku są związki, pochodne tetrahydroizochinoliny, o wzorze I:
R4 oznacza albo -C(CH3)2SH- gdzie wolne grupy tio podstawnika R2 i R4 tworzą wiązanie disiarczkowe albo - (CH3) C(O)NHCH2SC(CH3)2-;
R5 oznacza -C(O)-;
R6 oznacza 1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-3-karbonyl;
R7 oznacza metionyl;
R8 oznacza metoksyl lub hydroksyl lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
W korzystnym wykonaniu wynalazek obejmuje związek o wzorze I, w którym R2 oznacza
CH2SH, a R4 oznacza c(cH3)2SH;
w których wolne grupy tio podstawnika R2 i R4 tworzą wiązanie disiarczkowe lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
PL 190 852 B1
Korzystne związki według wynalazku przedstawiono poniższymi wzorami:
PL190 852 Β1
PL 190 852 B1
Związki według wynalazku lub ich sole jak określone wyżej zgodnie z wynalazkiem znajdują zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia nowotworu lub nawrotu zwężenia u osobnika potrzebującego takiego leczenia.
Wynalazek obejmuje również kompozycję farmaceutyczną, która jako substancję czynną zawiera związki zdefiniowane wyżej.
Związki według wynalazku mogą mieć asymetryczne centra i występować jako racematy, mieszaniny racemiczne, a jako odrębne diastereoizomery. Dla uproszczenia tam gdzie nie przedstawiono konkretnej konfiguracji we wzorze strukturalnym, rozumie się, że są reprezentowane wszystkie postacie enancjomeryczne i ich mieszaniny.
Związki według wynalazku można dostarczać w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Dopuszczalne sole obejmują, nie ograniczając, kwaśne sole addycyjne kwasów organicznych, takie jak octan, maleinian, fumaran, winian, bursztynian, cytrynian, mleczan, metanosulfonian, p-toluenosulfonian, pamoan (pamoate), salicylan, szczawian i stearynian. Także w zakresie niniejszego wynalazku, gdzie stosowne, są sole utworzone z zasad takich jak wodorotlenek sodu lub potasu. Co się tyczy dalszych przykładów farmaceutycznie akceptowalnych soli patrz, Pharmaceutical salts, J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
W szczególności związki o wzorze I znajdują zastosowanie do wytwarzania leków do leczenia nawrotu zwężenia lub chorób proliferacyjnych tkanki (to jest nowotworu) u osobnika przez podawanie osobnikowi terapeutycznie skutecznej ilości związku lub jego soli. Przykłady chorób proliferacyjnych tkanki obejmują zarówno te związane z łagodną (np., niezłośliwą) proliferacją komórki taką jak zwłóknienie, łagodny rozrost stercza, stwardnienie tętnic i nawrót zwężnia i te związane ze złośliwą proliferacją komórki taką jak rak (np., nowotwory mutacyjne-ang: ras mutant tumors). Przykłady nowotworów, które można leczyć obejmują raka piersi, raka okręźnicy, raka trzustki, prostaty, raka płuc, jajników, skóry i krwi (Sepp-Lorenzwo, I, et al., Cancer Research 55:5302 (1995)).
Terapeutycznie skuteczna ilość związku według wynalazku i substancja nośnikowa dopuszczalna farmaceutycznie (np., węglan magnezu, laktoza lub fosfolipidy, z którymi związek terapeutyczny może tworzyć micelę) tworzą razem kompozycję farmaceutyczną (np., pigułkę, tabletkę, kapsułkę, lub ciecz) do podawania (np., doustnego, dożylnego, przezskórnie lub podskórnie) osobnikowi potrzebującemu tego związku. Pigułka, tabletka lub kapsułka mogą być pokryte substancją zdolną do ochraniania kompozycji przed kwasem żołądkowym lub enzymami jelitowymi u osobnika w okresie czasu wystarczającym do tego by kompozycja przeszła niestrawiona do jelita cienkiego.
Doza związku niniejszego wynalazku do leczenia wyżej wspomnianych chorób lub zaburzeń zmienia się w zależności od sposobu podawania, wieku, ciężaru ciała osobnika i stanu leczonego osobnika, a ostatecznie ustala ją lekarz i weterynarz. Taka ilość związku jak określona przez leczącego lekarza lub weterynarza w niniejszym opisie nazywa się terapeutycznie skuteczną ilością.
Związki niniejszego wynalazku wytworzono stosując standardowe metodologie fazy roztworu np., jak opisane przez Greenstew, et al., Chemistry of the Amino Acids, Vols. 1-3 (J. Wiley, New York (1961) i M. Bodanszky, et al., ThePractice of Peptide Synthesis (Springer-Verlag, 1984)). Reakcje kondensacji prowadzono w obojętnym rozpuszczalniku organicznym np., dimetyloformidzie, dichlorometanie, tetrahydrofuranie, benzenie lub acetonitrylu stosując odpowiedni łagodny środek kondensujacy np., 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid-HCl (EDC,heksafluorofosforan 0-benzotriazol-1-ylo-N,N,N', N'-tetrametylouroniowy (HBTU) i ewentualnie katalizator, np., 1-hydroksybenzotriazol (HOBT).
Temperaturę reakcji utrzymywano poniżej temperatury pokojowej (-15°C do temperatury pokojowej), aby pomniejszyć reakcje uboczne. Tworzenie cyklicznego disiarczku prowadzono w warunkach dużego rozcieńczenia stosując jod w różnych rozpuszczalnikach (np., metanol, tetrahydrofuran (THF), kwas octowy, woda i tak dalej). B. Kamber, et al., Helv. Chim. Acta, 63(96):899(1980).
Pośrednie i końcowe produkty wydzielano i oczyszczano standardowymi metodami, np., chromatografią kolumnową lub HPLC. Związki, w których R8 razem z R9 tworzy CH2CH2 można wytworzyć według metod Williams'a i współpracowników J. Med. Chem. 39(7):1346 (1996, np., wychodząc z zabezpieczonej cysteiny.
P r z y k ł a d I
Cykliczny disiarczek N-[2-(R)-amino-3-merkaptopropylo]-L-penicyloaminylo-1,2,3,4-tetrahydro-3(S)-izochinolinokarbonylo-metioninometyloestru (Związek 1).
a) N-t-butoksykarbonylo-S-tritylo-L-cysteinylo-N,0-dimetyloamid.
PL 190 852 B1
Do ochłodzonego lodem roztworu N-t-butoksykarbonylo-L-cysteiny (8,0 g) i chlorowodorku N,0-dimetylohydroksyloaminy (7,1 g) w 80 ml dimetyloformidu dodano 4,2 ml dietylocyjanofosfonianu i 14,7 ml diizopropyloetyloaminy i po mieszaniu w temperaturze 0°C w ciągu 1 godziny, mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej przez całą noc. Substancje lotne usunięto pod obniżonym ciśnieniem do sucha, a pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę etylooctanową przemyto wodnym NaHCO3, wodą i suszono (MgSO4). Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem do sucha, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (165 g) stosując CHCh jako eluent. Odpowiednie frakcje połączono, a rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem do sucha. Biała piana 8,08 g TLC (żel krzemionkowy: CHCh/aceton = 9:1 Rf = 0,58).
b) 2(R)-t-Butoksykarbonyloamino-3-trifenylometylomerkapto-propanal.
Do ochłodzonego lodem roztworu N-t-butoksykarbonylo-s-tritylo-L-cysteinylo-N,0-dimetyloamidu (0,85 g) w 20 ml tetrahydrofuranu (THF) dodano kroplami 3 ml 1,0 M LiAH4 w THF w atmosferze azotu. Po półgodzinnym mieszaniu w temperaturze 0°C powoli dodano 1M KHSO4 i otrzymaną emulsję filtrowano przez poduszkę celitową, a następnie przemyto octanem etylu. Po wysuszeniu nad bezwodnym MgSO4 rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem do sucha otrzymując 0,7g powyższego tytułowego związku TLC (żel krzemionkowy: CHCh/aceton = 4:1 Rf = 0,88).
c) reetyleeste r N---butokskkaroonylo-S-aeetamidometylpeeniyylaaminylo-1.2.3.4-tetrahydro-3(S)-izochinolinokarbonylo-metioniny.
Do ochłodzonego lodem roztworu N-t-butoksykarbonylo-L-1,2,3,4-tetrahydro-3(S)-izochinoliny (2,77 g) i chlorowodorku metyloestru metioniny (2,0 g), 1-hydroksybenzotriazolu (HOBT) (1,37 g) i heksafluorofosforanu 0-benzotriazolo-1-ylo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego (HBTU) (3,87 g) w 30 ml dimetyloformidu dodano 4,9 ml diizopropyloetyloaminy (DIEA). Po mieszaniu w temperaturze 0°C w ciągu 0,5 godziny, mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej przez całą noc. Substancje lotne odparowano pod obniżonym ciśnieniem do sucha, a pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc i wodę. Warstwę EtOAc przemyto wodnym NaHCO3, wodą i suszono (MgSO4). Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem do sucha. Potraktowano 50% roztworem kwasu trifluorooctowego w chloroformie (40 ml) zawierającym 4,8 ml trietylosilanu w ciągu jednej godziny, substancje lotne usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Ślady kwasu trifluorooctowego (TFA) następnie odparowano z toluenem. Do powyższej soli TFA metyloesteru-L-1,2,3,4-tetrahydro-3(S)-izochinolinokarbonylo-metioniny w dichlorometanie (20 ml) ochłodzonej do 0°C dodano 1,2 ml DIEA, a następnie roztwór HOBT (0,7 g), N-t-butoksykarbonylo-S-acetamidometylo penicyliny (1,6 g) w DMF (3 ml) i EDC (1,2 g).
Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut i pozostawiono w temperaturze pokojowej przez noc. Substancje lotne usunięto pod obniżonym ciśnieniem do sucha, a pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę etylooctanową przemyto wodnym NaHCO3, wodą i suszono (MgSO4). Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem do sucha z wytworzeniem 3,3 g pomarańczowego ciała stałego.
d) metyloester L-[S-acetamidometnlopenicnloaminnlo]-1,2.3.4-tetrahndrΌ-3[S]-izochioιolioιoOarbonylo-metioniny i jego sól TFA.
Metyloester N-t-butoksykarbonylo-S-acetamidometylo-penicyloaminylo-1,2,3,4-tetrahydro-3[S]-izochinolinokarbonylo-metioniny (3,3 g) potraktowano 50% roztworem TFA w CH2Cl2 (20 ml) zawierającym 1 ml trietylosilanu w ciągu 30 minut. Substancje lotne usunięto pod obniżonym ciśnieniem do sucha. Ślady TFA usunięto przez odparowanie z toluenem kilka razy. Sól TFA rozpuszczono w CHCh (30 ml), potraktowano nadmiarem trietyloaminy, przemyto wodą, wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem z wytworzeniem wolnej zasady.
e) metylester N-[2(R)-(t-butoksykarbonylo)amino-3-trifenylometylomerkapto-propylo]-L-[S-acetamidometylo-penicyloaminylo]-1,2,3,4-tetrahydro-3(S)-izochinolinokarbonylo-metiony.
Do roztworu metyloestru 2(R)-t-butoksykarbonyloamino-3-trifenylometylo-merkapto-propanalu (0,7 g) i metylestru L-[S-acetamidometylopenicyloaminylo-1,2,3,4-tetrahydro-3(s)-izochinolinokarbonylo-metioniny (0,43 g) w CH2Cl2 (20 ml) zawierającego 1% kwasu octowego dodano borowodorektriacetoksysodowy Na(OAc)3BH (360 mg) w jednej porcji. Po 2 godzinnym mieszaniu mieszaninę przemyto wodą, 5% wodnym NaHCO3, wodą, a następnie suszono (MgSO4).
Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem do sucha, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (50 g) stosując CHCh/aceton (19:1 do 9:1) jako eluent. OdpoPL 190 852 B1 wiednie frakcje połączono, a rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem do sucha z wytworzeniem białej piany (390 mg) powyższego tytułowego związku. TLC (żel krzemionkowy:
CHCls/aceton = 4:1; Rf = 0,4).
f) Cykllczny metyloestru N-[2(R)-((-butoksykarbonylo)amino-3-merkaptopropylo]-L-penicyloaminylo]-1,2,3,4-tetrahydro-3(S)-izochinolinokarbonylo-metioniny.
Do roztworu metyloesteru N-[2(R)-(t-butoksykarbonylo)amino-3-trifenylometylomerkaptopropylo]-L-[S-acetamidometylo-penicyloaminylo]-1,2,3,4-tetrahydro-3(S)-izochinolinokarbonylo-metioniny 500 mg) w 50 ml 90% wodnego MeOH dodano kroplami roztwór jodu (250 mg) w metanolu (MeOH) (10 ml). Po mieszaniu przez 1 godzinę, większość metanolu usunięto pod obniżonym ciśnieniem do małej objętości, rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt etylooctanowy przemyto wodą, wodnym Na2S2O3, wodą i następnie wysuszono (MgSO4).
Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem do sucha z wytworzeniem 400 mg powyższego tytułowego związku.
g) Cyklizzny disiarzeek N-[2((R)-amino-3-merkaptoproyylo]-L-eeniyyloaminylO11.2.3.4ttetrahydro-3(S)-izochinolinokarbonylo-metioninometyloesteru.
Surowy cykliczny disiarczek N-[2-(R)-(t-butoksykarbonylo)amino-3-merkaptopropylo]-L-penicyloaminylo]-1,2,3,4-tetrahydro-3(S)-izochinolinokarbonylo-metioninometyloesteru (400 mg) potraktowano 90% kwasem trifluorooctowym (TFA) w wodzie TFA/H2O (9:1) (10 ml) w ciągu 30 minut. Substancje lotne usunięto pod obniżonym ciśnieniem do sucha, a ślady TFA odparowywano z toluenem kilka razy i utarto z heksanem, dekantowano i wysuszono. Surowy produkt poddano chromatografii cieczowej o wysokiej rozdzielczości (HPLC) stosując kolumnę C18, 0,1% TFA i CH3CN jako ruchomą fazę. Odpowiednie frakcje połączono, a rozpuszczalnik usunięto z wytworzeniem powyższego tytułowego związku w postaci białego ciała stałego (78 mg). M/e=541,1.
P r z y k ł a d II
N-[2-(R)-amino-3-merkaptopropylo]-L-[s-acetamidometylo-penicyloaminylo]-1,2,3,4-tetrahydro-3(S)-izochinolinokarbonylo-metionina (Związek 4).
Do roztworu metyloestru N-[2(R)-(t-butoksykarbonylo)-amino-3-trifenylometylomerkaptopropylo]-L-[S-acetamidometylo penicyloaminylo]-1,2,3,4-tetrahydro-3(S)-izochinolinokarbonylo-metioniny (przykład I e)) (500 mg) w 10 MeOH (50 ml) dodano 2 ml 2 N-NaOH. Po 30 minutach większość MeOH usunięto pod obniżonym ciśnieniem do małej objętości, rozcieńczono wodą, zakwaszono 5% roztworem wodnym kwasu cytrynowego i ekstrahowano octanem etylu. Następnie ekstrat etylooctanowy wysuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem do sucha. Pozostałość potraktowano 50% TFA w CH2Ch zawierającym trietylosilan (Et8SiH) (0,5 ml) przez 40 minut. Substancje lotne usunięto do sucha, a ślady TFA odparowano z toluenem i następnie wysuszono. Surowy produkt oczyszczono metodą HPLC z wytworzeniem powyższego tytułowego związku (100 mg) w postaci białego ciała stałego. M/e = 600,2.
P r z y k ł a d III
Cykliczny disiarczek N-[2-(R)-amino-3-merkaptopropylo]-L-penicyloaminylo]-2,3-dimetyloanilidu (Związek 9).
a) [N-t-Butoksykarbonyl-S-acetamidometylo] penicyloaminylo-2,3-dimetyloanilid.
Do ochłodzonego lodem roztworu N-[t-butoksykarbonylo]-S-acetamidometylo penicyloaminy (Bachem California, Torrance,CA) (0,64 g), 2,3-dimetyloaniliny (0,25 g), hydroksybenzotriazolu (0,41 g) w dimetyloformidzie (DMF)/CH2Ch (1:1, 20 ml) dodano 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDC) (0,57 g). Roztwór mieszano w temperaturze 0-5°C przez 30 minut, a następnie temperaturę powoli obniżono do temperatury pokojowej w ciągu nocy. Po odparowaniu rozpuszczalników pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu (EtOAc) i wodę. Ekstrakt EtOAc przemyto wodnym NaHCO3, wodą i następnie suszono (MgSO4). Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem do suchości. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (40 g) stosując jako eluenty CHCls/aceton = 19:1 odpowiednie frakcje połączono, a rozpuszczalniki usunięto pod obniżonym ciśnieniem do sucha z wytworzeniem 350 mg tytułowego związku. TLC (żel krzemionkowy: CHCl3/aceton = 4:1, Rf = 0,77).
b) Sól TFA L-[S-acetamidometylopenicylo]-aminylo-2,3-dimetyloanilidu [N-t-butoksykarbonylo-S-acetamidometylo]-penicyloaminylo-2,3-dimetyloanilid traktowano 50% TFA w CH2Ch (20 ml) przez 30 minut. Substancje lotne usunięto pod obniżonym ciśnieniem do sucha. Ślady TFA usunięto przez kilkakrotne odparowywanie z toluenem.
PL 190 852 B1
Sól TFA rozpuszczono w CHCI3 (30 ml), potraktowano nadmiarem trietyloaminy, przemyto wodą, wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem.
c) N-[2(R)-(t-butoksykarbonylo)amino-3-trifenylometylomerkapto propylo]-L-[S-acetamidometylopenicyloaminylo-2,3-dimetyloanilid.
Do mieszanego roztworu 2(R)tttbutoksykarbonyloaminot3ttrifenylometylomerkaptopropanalu (0,5 g; przykład 1b) i soli TFA Lt[Stacetamidometylopenicyloaminylot2,3tdimetyloanilidu (0,3 g) w MeOH zawierającym 1% kwasu octowego (HOAc) (l0 ml) dodano porcjami NaCNBH3 (100 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Większość rozpuszczalnika odparowano pod obniżonym ciśnieniem do małej objętości, którą rozdzielono pomiędzy EtOAc i wodę. Następnie warstwę EtOAc przemyto wodnym NaHCO3, wodą, a następnie suszono (MgSO4). Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (30g) stosując jako eluent CHCL-aceton (19:1 do 9:1). Odpowiednie frakcje połączono, a rozpuszczalniki odparowano pod obniżonym ciśnieniem do sucha z wytworzeniem 360 mg tytułowego związku. TLC (żel krzemionkowy:CHCl3/aceton=9:1, Rf = 0,13.
d) Cykliczny disiarczek Nt[2t(R)taminot3tmerkaptopropylo]tLtpenicyloaminylo]t2,3-dimetylot amilidu.
Do mieszanego roztworu Nt[2(R)t(ttbutoksykarbonylo)taminot3ttrifenylometylomerkaptoprot pylo]tLt[Stacetamidometylo penicyloaminylo]t2,3tdimetyloamilidu (350 mg) w 50 ml 90% MeOH w wodzie dodano roztwór jodu (250 mg) w MeOH (5 ml). Po jednej godzinie większość rozpuszczalnika odparowano pod obniżonym ciśnieniem do małej objętości, rozcieńczono wodą, ekstrahowano EtOAc. Warstwę EtoAc przemyto wodnym Na2S2O3, wodą, następnie wysuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem do sucha (220 mg), traktowano 90% wodnym TFA (ml) przez 30 minut, a substancje lotne usunięto pod obniżonym ciśnieniem do sucha. Surowy produkt oczyszczono metodą HPLC z wytworzeniem 62 mg tytułowego związku w postaci białego ciała stałego. M/e = 340,2.

Claims (6)

1. Związki pochodne tetrahydroizochinoliny o wzorze I:
w którym:
R1 oznacza -NH;:
R2 oznacza -(CH2)SH-;
R3 oznacza -CH;-:
R4 oznacza albo tC(CH3)2SHt gdzie wolne grupy tio podstawnika R2 i R4 tworzą wiązanie disiarczkowe albo -(CH3)C(O)NHCH2SC(CH3)2-;
R5 oznacza -C(O)-;
R6 oznacza 1,2,3,4ttetrahydroizochinolino-3tkarbonyl;
R7 oznacza metionyl;
Re oznacza metoksyl lub hydroksyl lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. Związki według zastrz. 1, w którym:
R2 oznacza CH2SH; a R4 oznacza C(CH3);SH, w których wolne grupy tio podstawnika R2 i R4 tworzą wiązanie disiarczkowe.
PL 190 852 Β1
3. Związki według zastrz. 1 o wzorze:
PL 190 852 B1
4. Zastosowaniezwiązków lub ich soli zdefiniowanychw zastrzeżeniu1dowytovarzanialeku do leczenia nswstwsrb lub ynwrstb awęenyis b sosbyión pstranbijzcngs tsóings lecaenia.
5. Zastosos^aa^^fvaeeib zastrz. 4, w któiym za/iązai so zzyązZómi iub ich solami okreklonymi wzar otrzeżeniu 3.
6. Kosippsacja farmaahk1ychzn, znamienna tym, że j aSu sob^b^^nc^^ ccacny ζζι^^^ζθ związai zOefiniswane w aaotraeeenib 1.
PL330786A 1996-06-28 1997-05-29 Związki pochodne tetrahydroizochinoliny, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca PL190852B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/675,439 US5767274A (en) 1996-06-28 1996-06-28 Prenyl transferase inhibitors
PCT/US1997/009413 WO1998000411A1 (en) 1996-06-28 1997-05-29 Prenyl transferase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL330786A1 PL330786A1 (en) 1999-06-07
PL190852B1 true PL190852B1 (pl) 2006-02-28

Family

ID=24710505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL330786A PL190852B1 (pl) 1996-06-28 1997-05-29 Związki pochodne tetrahydroizochinoliny, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5767274A (pl)
EP (2) EP1676855A3 (pl)
JP (1) JP4073491B2 (pl)
KR (1) KR20000022305A (pl)
CN (1) CN1091766C (pl)
AT (1) ATE359290T1 (pl)
CA (1) CA2255893A1 (pl)
CZ (1) CZ296248B6 (pl)
DE (1) DE69737609T2 (pl)
ES (1) ES2283017T3 (pl)
IL (1) IL127575A (pl)
NZ (1) NZ332560A (pl)
PL (1) PL190852B1 (pl)
PT (1) PT1015439E (pl)
RU (1) RU2201925C2 (pl)
TW (1) TW503240B (pl)
WO (1) WO1998000411A1 (pl)
ZA (1) ZA975728B (pl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5299915A (en) * 1992-07-15 1994-04-05 General Electric Corporation Bucket for the last stage of a steam turbine
US6180619B1 (en) * 1996-06-28 2001-01-30 Biomeasure, Incorporated Prenyl transferase inhibitors
US7932036B1 (en) 2008-03-12 2011-04-26 Veridex, Llc Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase
WO2009148709A1 (en) * 2008-04-16 2009-12-10 University Of Utah Research Foundation Pharmacological targeting of vascular malformations
EP2598874B1 (en) 2010-07-28 2018-10-24 Janssen Diagnostics, LLC Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase inhibitors
HRP20211976T1 (hr) 2015-08-17 2022-03-18 Kura Oncology, Inc. Postupci liječenja bolesnika od raka inhibitorima farnezil transferaze
EP3838275A1 (en) 2016-11-03 2021-06-23 Kura Oncology, Inc. Farnesyltransferase inhibitors for use in methods of treating cancer
WO2019113269A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors
TW202108170A (zh) 2019-03-15 2021-03-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 以法呢基轉移酶(farnesyltransferase)抑制劑治療癌症患者之方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5043345A (en) * 1989-02-22 1991-08-27 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their preparation and use
US5141851A (en) * 1990-04-18 1992-08-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Isolated farnesyl protein transferase enzyme
WO1994012474A1 (fr) * 1992-11-20 1994-06-09 Japan Tobacco Inc. Compose inhibant la prolyle endopeptidase et utilisation pharmaceutique de ce dernier
CA2118985A1 (en) * 1993-04-02 1994-10-03 Dinesh V. Patel Heterocyclic inhibitors of farnesyl protein transferase
JPH08500124A (ja) * 1993-04-27 1996-01-09 セルテック セラピューティックス リミテッド メタロプロテイナーゼインヒビターとしてのペプチジル誘導体
JPH09500109A (ja) * 1993-06-18 1997-01-07 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼの阻害剤
US5486623A (en) * 1993-12-08 1996-01-23 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups
US5439918A (en) * 1994-03-14 1995-08-08 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2155448A1 (en) * 1994-08-11 1996-02-12 Katerina Leftheris Inhibitors of farnesyl protein transferase
US5491164A (en) * 1994-09-29 1996-02-13 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
IL117798A (en) * 1995-04-07 2001-11-25 Schering Plough Corp Tricyclic compounds useful for inhibiting the function of protein - G and for the treatment of malignant diseases, and pharmaceutical preparations containing them

Also Published As

Publication number Publication date
NZ332560A (en) 2000-02-28
DE69737609D1 (de) 2007-05-24
IL127575A0 (en) 1999-10-28
JP4073491B2 (ja) 2008-04-09
WO1998000411A1 (en) 1998-01-08
ATE359290T1 (de) 2007-05-15
CZ417898A3 (cs) 1999-05-12
KR20000022305A (ko) 2000-04-25
EP1676855A2 (en) 2006-07-05
DE69737609T2 (de) 2007-12-20
AU3151697A (en) 1998-01-21
CN1223643A (zh) 1999-07-21
EP1015439A1 (en) 2000-07-05
CA2255893A1 (en) 1998-01-08
PT1015439E (pt) 2007-05-31
JP2001500844A (ja) 2001-01-23
US5767274A (en) 1998-06-16
EP1015439A4 (en) 2001-10-17
RU2201925C2 (ru) 2003-04-10
ZA975728B (en) 1998-01-26
IL127575A (en) 2002-12-01
CZ296248B6 (cs) 2006-02-15
CN1091766C (zh) 2002-10-02
AU715475B2 (en) 2000-02-03
EP1676855A3 (en) 2006-07-26
EP1015439B1 (en) 2007-04-11
ES2283017T3 (es) 2007-10-16
PL330786A1 (en) 1999-06-07
TW503240B (en) 2002-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5773455A (en) Inhibitors of prenyl transferases
PL190852B1 (pl) Związki pochodne tetrahydroizochinoliny, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca
US6180619B1 (en) Prenyl transferase inhibitors
AU715475C (en) Prenyl transferase inhibitors
KR20050019003A (ko) 프레닐 전이효소 저해제
KR20050019004A (ko) 프레닐 전이효소 저해제
KR100491433B1 (ko) 프레닐전이효소의저해제
HUP9903611A2 (hu) Prenil-transzferáz-inhibitorok
HK1032002B (en) Prenyl transferase inhibitors
MXPA98010693A (en) Inhibitors of the prenyl-transfer