CZ417898A3 - Inhibitory prenyltransferázy - Google Patents

Inhibitory prenyltransferázy Download PDF

Info

Publication number
CZ417898A3
CZ417898A3 CZ984178A CZ417898A CZ417898A3 CZ 417898 A3 CZ417898 A3 CZ 417898A3 CZ 984178 A CZ984178 A CZ 984178A CZ 417898 A CZ417898 A CZ 417898A CZ 417898 A3 CZ417898 A3 CZ 417898A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
lower alkyl
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
prenyltransferase inhibitor
aryl
Prior art date
Application number
CZ984178A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ296248B6 (cs
Inventor
Sun H. Kim
Original Assignee
Biomeasure Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biomeasure Incorporated filed Critical Biomeasure Incorporated
Publication of CZ417898A3 publication Critical patent/CZ417898A3/cs
Publication of CZ296248B6 publication Critical patent/CZ296248B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/36—Seven-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/38—Eight-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/081—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Inhibitory prenyltransferázy
Oblast techniky
Vynález se týká inhibitorů prenyltransferázy
Dosavadní stav techniky
Proteiny rodiny Ras jsou důležité v cestě přenosu signálu při modulaci buněčného růstu. Protein je produkován v ribosomu, uvolňován do cytosolu a post-translačně modifikován. První stupeň v těchto sériích post-translacnich modifikaci je alkylace Cys 00 s farnesyl nebo geranylgeranylpyrofosfátem v reakci katalyzované prenyltransferázovými enzymy, jako je farnesyltransferáza a geranylgeranyltransferáza (Hancock, J. F, a kol., Cell 57:1167-1177 (1989)). Potom se tři C-terminální aminokyseliny štěpí (Gutierrez, L. a kol., EMBO J. 8:1093-1098 (1989) a terminální Cys se převede na methylester (Clark, S. a kol.,
Proč. Naťl Acad. Sci (USA) 85:4643-4647 (1988)). Některé formy Ras jsou také zpětně palmitoylovány na cysteinové zbytky bezprostředně koncovým N k Cys1^ (Buss, J. E., a kol.,
Mol. Cell., Biol. 6:116-122 (1986)). Má se za to, že tyto modifikace zvyšují hydrofobnost C-terminálové oblasti Ras, její lokalizací na povrchová místa buněčné membrány.
Lokalizace Ras na buněčné membrány je nezbytná pro přenos signálu (Willumsen, Β. M. a kol., Science 310:583-586 (1984)) .
Onkogenní formy Ras jsou pozorovány u relativně velkého množství rakovin, zahrnující přes 50 % rakovin tlustého střeva a více než 90 % rakovin slinivky (Bos, J. L., Cancer Research 49:4682-4689 (1989)). Tato pozorování uvádějí, že intervence ve funkci přenosu signálu vyvolaného Ras může být užitečná při léčbě rakoviny.
Dříve bylo ukázáno, že C-terminálový tetrapeptid Ras je motiv CAAX (kde C je cystein, A je alifatická • « ··· ·· · ···· • ·····« · · · ··· · · · • · ♦ ♦ · · ·
- 2 -· · * * ..........
aminokyselina a X je jakákoliv aminokyselina). O tetrapeptidech mající tuto strukturu se uvádí, že jsou inhibitory prenyltransferázy (Reiss a kol., Cell 62:81-88 (1990)). Slabá síla těchto dřívějších inhibitorů farnesyltransferázy urychluje výzkum pro nové inhibitory s příznivějším farmakokinetickým chováním (James, G. L., a kol., Science 260: 1937-1942 (1993); Kohl, N. E. a kol., Proč. Nat'1 Acad. Sci. USA 91:9141-9145 (1994); de Solms, S. J., a kol., J.
Med. Chem. 38:3967-397 '1 (1995) i; Nagasu, T, a kol. , Cancer
Research 55:5310-5314 (1995) ; Lerner, E. . C., a kol. , J. Biol
Chem. 270:26802-26806 (1995) ; Lerner, E. . C. , a kol. , J. Biol
Chem. 270:26770 (1995) ; a James, a kol., , Proč. Nati . Acad.
Sci. USA 93:4454 (1996)) .
Nedávno bylo ukázáno, že inhibitor prenyltransferázy může blokovat růst Ras závislých nádorů u holých myší (Kohl,
N. E. a kol., Proč. Nat'1 Acad. Sci. USA 91:9141-9145 (1994)). Dále bylo zjištěno, že přes 70 % z velkého vzorku nádorových buněčných linii je inhibováno inhibitory prenyltransferázy se selektivitou převyšující netransformované epiteliální buňky (Sepp-Lorenzio, I a kol., Cancer Research, 55:5302-5309 (1995))
Podstata vynálezu
V jednom aspektu se vynález vyznačuje sloučeninou obecného vzorce I nebo II
D
Ř4 Řg
II kde
RT je N(R10)(RT1);
I • ·
R2 je thio nižší alkyl;
každý Rg a Rg je nezávisle CH2 nebo C(O);
R4 je substituovaný nebo nesubstituovaný thio nižší alkyl, kde uvedený substituent je CHgNHC(0)Rgg a uvedený substituent je vázán k uvedené thioskupině;
Rg je zbytek přírodní nebo syntetické a-aminokyseliny;
Ry je zbytek přírodní nebo syntetické a-aminokyseliny;
Rg je OH nebo nižší alkoxy nebo společně s R7 tvoří homoserinlakton;
každý Rg, R-^q a R^^ nezávisle je H nebo nižší alkyl;
R12 je substituovaný nebo nesubstituovaný eykloalkyl, eykloalkyl nižší alkyl, aryl, aryl nižší alkyl, heterocykl nebo heterocykl nižší alkyl, kde uvedený substituent je nižší alkyl, aryl, halo, nižší alkoxy nebo C(O)-Ry-Rg;
r13 3e nižší alkyl, aryl nebo aryl nižší alkyl;
Rlg je H nebo společně s Rg tvoří CH2CH2; s tím, že když R4 je nesubstituovaný thio nižší alkyl, volná skupina R2 a volná thioskupina R4 může tvořit disulfidovou vazbu; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
V jednom provedení je sloučenina obecného vzorce I, kde Rg je -N (R14) CH (R-j_g) C (0) - , kde R14 je H nebo nižší alkyl a R15 suUstituovaný nebo nesubstituovaný nižší alkyl, aryl, aryl nižší alkyl, heterocykl nebo heterocykl nižší alkyl, kde uvedený substituent je nižší alkyl, halo nebo nižší alkoxy nebo kde R^g společně s NR14C tvoří heterocykl; a R7 je -N(Rj_g) CH (R17) C (0) - , kde Rlg je H nebo nižší alkyl, a R17 je (CH2)mS(0)nCHg nebo substituovaný nebo nesubstituovaný nižší alkyl, thio nižší alkyl, kde uvedený substituent je
C(O)N(R1q) (R-^^) , m je 1 až 6, n je O až 2 a Rg je OH nebo nižší alkoxy. V tomto provedení R2 může být CH2SH; R4 může být C(CHg)2SH nebo CH2SH, kde volná skupina R2 a volná thioskupina R4 tvoří disulfidovou vazbu; R-^g společně s připojeným NR14C může tvořit heterocykl; R-^ může být H; a R17 může být (CH2) 2S (O) nCHg; dále R-]_ může být NH2; Rg může být CH2; Rg může být CO; a Rg může být OH nebo CHg. Ve stejném provedení může R2 být (CH2)SH; R4 může být
C(CH2)2SCH2NHCOCH3 nebo CH2SCH2NHCOCH3; R15 společně s připojeným NR14C může tvořit heterocykl; R^g může být H a R17 může být (CH2)2S(0)nCH3; dále R4 je NH2 ; R3 je CH2 ;
R5 je C(0); a Rg je OH nebo 0CH3.
V dalším provedení má sloučenina obecný vzorec II, kde R2 je CH2SH; R4 je C(CH3)2SH nebo CH2SH, kde volná thioskupina v R2 a volná thioskupina v R4 tvoří disulfidovou vazbu; R32 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo aryl nižší alkyl a Rlg je Η. V tomto provedení R-j_ může být NH2; R3 může být CH2; R5 může být C(0),- Rg může být H; a R12 může být substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo benzyl, kde uvedený substituent je nižší alkyl nebo halo.
Konečně v dalším provedení R je (CH2)SH; R4 je C(CH2)2SCH2NHCOCH3 nebo CH2SCH2NHCOCH3; a R12 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo aryl nižší alkyl. V tomto provedení R^ může být NH2,- R3 může být CH2; Rg může být CO; Rg může být H; a R12 může být substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo benzyl, kde uvedený substituent je nižší alkyl nebo halo.
Příklady předkládaného vynálezu zahrnují následující:
Sloučenina 2 • *
Sloučenina 4
CT
Sloučenina 5
O * ·
-6-.
Sloučenina 7
O
Sloučenina 8
* · · · • · • ·
Sloučenina 10
Sloučenina 11 • · ··· ···· ···· ··· · · · · · 1 · • ····«· · · « ··· · · * • · · · 0 · · ··· * · · ···· · · « *
• · • ·
Sloučenina 16
0'
Sloučenina 19
OH
-.2.1 -:
Sloučenina 21
• ·
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou mít asymetrická centra a vyskytují se jako racemáty, racemické směsi a jako individuální diastereomery, se všemi možnými isomery, včetně optických isomerů. Pro zjednodušení, kde není ve strukturním vzorci zobrazena žádná specifická konfigurace, je třeba vzít v úvahu, že představuje všechny enantiomerní formy a jejich směsi.
Výraz nižší alkyl jak se zde používá, zahrnuje nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Příklady nižších alkylových skupin zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc.butyl a podobně. Výraz nižší alkoxy skupina zahrnuje skupiny mající 1 až 6 atomů uhlíku. Příklady nižších alkoxy skupin zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy a podobně. Všechny aíkylové a alkoxylové skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené, ale jsou necyklické. Výraz cykloalkyl znamená 3 až 7 členný uhlíkatý kruh. Příklady cykloalkylových skupin zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl. Výraz halo znamená chlor, brom, jod nebo fluor. Výrazy heterocykl nižší alkyl, thio nižší alkyl, cykloalkyl nižší alkyl a aryl nižší alkyl, jsou substituovány s jedním až třemi heterocykly, thio, cykloalkyl a aryl skupinami.
Výraz aryl jak se zde užívá zahrnuje jakýkoliv stabilní monocyklický, bicyklický nebo tricyklický karbocyklický kruh(y) s až 7 členy v každém kruhu, kde • · • · ♦ ····*· · • · · · •»· · · · · • ·· · · ·« · alespoň jeden kruh je aromatický. Příklady arylových skupin zahrnují fenyl, naftyl, antracenyl, bifenyl, tetrahydronaftyl, indanyl, fenantrenyl a podobně.
Výraz heterocykl jak se zde používá zahrnuje stabilní 5- až 7-členný nebo stabilní 8- až 11-členný bicyklický nebo stabilní 11 až 15-členný tricyklický heterocyklický kruhový systém, který je buď nasycený nebo nenasycený a který se skládá z atomů uhlíku a jednoho nebo čtyř heteroatomů vybraných ze souboru, který zahrnuje N, a S a zahrnuje jakoukoliv bicyklickou skupinu, ve které je jakýkoliv ze shora uvedených heterocyklických kruhů kondenzován k benzenovému kruhu. Heterocyklický kruh může být připojen kterýmkoliv heteroatomem nebo atomem uhlíku, který vede k vytvoření stabilní struktury. Příklady takových heterocyklických prvků zahrnují, nikoliv však s omezením, azepinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzofurazanyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, benzofuryl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, chromanyl, cinnolinyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzothienyl, dihydrobenzothiopyranyl, dihydrobenzothio-pyranyl sulfon, furyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, indolinyl, indolyl, isochromanyl, isoindolinyl, isochinolinyl, isothiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, morfolinyl, naftyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, 2-oxopiperazinyl,
2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, pyridyl, pyridyl N-oxid, chinoxalinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroisochinolinyl, tetrahydro-chinolinyl, thiamorfolinyl, thiamorfolinyl sulfoxid, thiazolyl, thiazolinyl, thiazolidinyl, thienofuryl, thienothienyl, thienyl a podobně.
Jestliže je skupina substituována, může být substituována jednou až čtyřikrát. K atomům uhlíku nebo heteroatomům (například S, N nebo 0) mohou být vázány různé substituenty.
Výraz zbytek a-aminokyseliny jak se zde používá zahrnuje zbytek o-aminokyseliny, která se nachází v přírodě • · ··· ·· · ···· « ····«· · · · ··· »*· • · · · 9 · · ··· · ·· ···· ·« ·· (například cysteinyl, methionyl, fenylalaninyl, leucinyl, atd.) nebo syntetické «-aminokyseliny, která se nenachází v přírodě (například neurleucyl nebo zbytek 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylové kyseliny nebo penicilaminu, atd.)
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny ve formě farmaceuticky přijatelných solí. Příklady solí zahrnují, nikoliv však s omezením, adiční soli organických kyselin, jako je acetát, maleát, fumarát, tartarát, sukcinát, citrát, laktát, methansulfonát, p-toluensulfonát, pamoát, salicylát, oxalát a stearát. Rovněž do rozsahu vynálezu spadají soli s bází, jako je hydroxid sodný nebo draselný. Další příklady farmaceuticky přijatelných solí jsou uvedeny v Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
Ještě dalším aspektem vynálezu je způsob inhibice prenyltransferázy (například farnesyltransferázy nebo geranylgeranyltransferázy) v subjektu, například savci, jako je člověk, podáním uvedenému subjektu terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II. Zejména předkládaný vynález také zahrnuje způsob léčení restenózy nebo nemocí tkáňové proliferace (například nádoru) u subjektu podáním subjektu terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo její soli. Příklady nemoci tkáňové proliferace zahrnují jak nemoci spojené s benigní (například nemaligní) buněčnou proliferací, jako je fibróza, benigní prostatická hyperplasie, ateroskleróza a restenóza tak ty nemoci, které jsou spojeny s maligní buněčnou proliferací, jako je rakovina (například nádory přenosné Ras). Příklady léčitelných nádorů zahrnují rakovinu prsu, tlustého střeva, pankreatu, prostaty, plic, vaječníků, pokožky a hematopoetní rakoviny (Sepp-Lorenzio, I., a kol., Cancer Research 55:5302 (1995)).
Terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu a farmaceuticky přijatelná nosičová látka (například uhličitan hořečnatý, laktóza nebo fosfolipid, se kterým může terapeutická sloučenina tvořit micelu) společně tvoří farmaceutický prostředek (například pilulku, tabletu, kapsli nebo kapalinu) pro podání (například orálně, intravenózně, transdermálně nebo subkutánně) subjektu v případě potřeby takové sloučeniny. Pilulka, tableta nebo kapsle mohou být potaženy látkou schopnou chránit prostředek před žaludečními kyselinami nebo střevními enzymy v žaludku subjektu po dobu dostatečnou k umožnění průchodu nestráveného prostředku do tenkého střeva subjektu.
Dávka sloučeniny podle předkládaného vynálezu pro léčbu shora uvedených nemocí nebo chorob se liší v závislosti na způsobu podání, věku a tělesné hmotnosti subjektu a stavu subjektu který má být léčen a konečná dávka bude stanovena lékařem nebo veterinářem. Takové množství sloučeniny stanovené lékařem nebo veterinářem se pak nazývá terapeuticky účinné množství.
Do rozsahu vynálezu rovněž spadají farmaceutické prostředky sloučenin obecného vzorce I a obecného vzorce II, způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I a obecného vzorce II a nové chemické meziprodukty používané k syntézám zde popisovaným.
Ostatní rysy a výhody předkládaného vynálezu budou zřejmé z podrobného popisu vynálezu a z nároků.
Má se za to, že odborník může využívat předkládaný vynález v plném rozsahu. Následující specifická provedení mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Pokud není uvedeno jinak, všechny technické a vědecké termíny mají význam jak se obvykle používá v oboru, do kterého vynález patří. Rovněž všechny publikace, patentové přihlášky, patenty a ostatní odkazy zde uváděné jsou začleněny jako odkaz.
Následuje popis přípravy sloučenin 1, 4 a 9. Ostatní sloučeniny mohou být připraveny odborníkem analogickým způsobem.
Sloučeniny podle vynálezu byly připraveny za použití standarních metodologií v tekuté fázi, například jak popsal Greenstein a kol., Chemistry of the Amino Acids, díl 1-3 (J.
Wiley, New York (1961)); a M. Bodanzsky, a kol., The Practice of Peptide Synthesis (Springer-Verlag, 1984)) . Kondenzační reakce se prováděly v inertním organickém rozpouštědle, například dimethylformamidu, dichlormethanu, tetrahydrofuranu, benzenu nebo acetonitrilu, za použití mírných kondenzačních činidel, jako je například 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-HCl (EDC), O-benzotriazol-1-yl-N,N,N1,Ν' -tetramethyluronium hexafluorfosfát (HBTU) a případně katalyzátoru, například l-hydroxybenzotriazolu (HOBT). Reakční teplota se udržovala pod teplotou místnosti (-15 °C až teplota místnosti), aby se minimalizovaly vedlejší reakce. Tvoření cyklického disulfidu se provádělo při podmínkách vysokého zředění za použití jodu v různých rozpouštědlech (například methanol, tetrahydrofuran (THF), kyselina octová, voda, atd.). B. Kamber a kol., Helv. Chim. Acta, 63(96):899 (1980). Meziprodukt a konečné produkty se izolovaly a čistily za použití standartních metod, například sloupcovou chromatografií nebo HPLC. Sloučeniny, kde Rg, společně s Rg tvoří CH2CH2 se mohou připravit podle metody, kterou popsal Williams a kol., J. Med. Chem.
39(7):1346 (1996), například vycházeje z chráněného cysteinu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-[2 -(R)amino-3-merkaptopropyl]-L-penicilaminyl-1,2,3,4-tetrahydro-3(S)-isochinolin karbonyl methionin methylester, cyklický disulfid (sloučenina 1)
a) N-terc.Butoxykarbonyl-S-trityl-L-cysteinyl-N,O-dimethylamid K ledem chlazenému roztoku N-terc.butoxykarbonyl-L-cysteinu (8,0 g) a hydrochloridu N,O-dimethylhydroxylaminu (7,1 g) v 80 ml dimethylformamidu se přidá 4,2 ml diethylkyanofosfonátu a 14,7 ml diisopropylethylaminu a po 1 hodinovém míchání při teplotě 0 °C se reakční směs nechá při teplotě místnosti přes noc. Těkavé látky se odstraní odpařením do sucha ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva se promyje vodným NaHCO^, vodou a suší se (MgSO4). Rozpouštědlo se odstraní odpařením ve vakuu do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu (165 g) za použití CHC13 jako elučního činidla. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědlo se odstraní odpařením ve vakuu do sucha. TLC se získá 8,08 g bílé pěny (silikágel: CHCl3/aceton = 9:1 Rf = 0,58).
b) 2(R)-terč.Butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylmerkapto-propanal
K ledem chlazenému roztoku N-terc.butoxykarbonyl s-trityl-L-cysteinyl-N,O-dimethylamidu (0,85 g) v 20 ml tetrahydrofuranu (THF) se přidá po kapkách a pod atmosférou dusíku 3 ml l,0M LiAlH4 v THF. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut, potom se pomalu přidá 1M KHSO4 a vzniklá emulze se filtruje přes celitový polštářek a dále se promyje ethylacetátem. Po sušení nad bezvodým MgSO4 se rozpouštědlo odstraní ve vakuu odpařením do sucha a TLC (silikágel; CHCl-^/aceton = 4:1; R^ = 0,88) se získá 0,7 g sloučeniny uvedené v názvu.
c) Methylester N-terc.butoxykarbonyl-S-acetamidomethylpenicilaminyl-1,2,3,4-tetrahydro-3(S)-isochinolinkarbonyl-methioninu
K ledem chlazenému roztoku N-terc.butoxykarbonyl-L-1,2,3,4-tetrahydro-3(S)-isochinolinu (2,77 g) a hydrochloridu methylester L-methioninu (2,0 g), 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) (1,37 g) a O-benzotriazol-1-yl-N,Ν,Ν',Ν'-tetramethyluronium hexafluorfosfátu (HBTU) (3,87 g) v 30 ml dimethylformamidu se přidá 4,9 ml diisopropylethylaminu (DIEA). Po míchání při teplotě 0 °C po dobu 30 minut se reakční směs nechá při teplotě místnosti přes noc. Těkavé podíly se odpaří ve vakuu do sucha a zbytek se rozdělí mezi EtOAc a vodu. Vrstva EtOAc se promyje vodným • · · · · ·
NaHCO^, vodou a suší se (MgS04). Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se zpracuje 50% kyselinou trifluoroctovou v chloroformu (40 ml) obsahující 4,8 ml triethylsilanu po dobu 1 hodiny a těkavé podíly se odstraní odpařením ve vakuu do sucha. Stopy kyseliny trifluoroctové (TFA) se dále odpaří s toluenem. Ke shora uvedené TFA soli methylesteru
L-l,2,3,4-tetrahydro-3(S)-isochinolinkarbonylmethioninu (2,2 g) v dichlormethanu (20 ml) ochlazenému na 0 °C se přidá 1,2 ml DIEA a potom roztok HOBT (0,7 g), N-terč.butoxykarbonyl-S-acetamidomethyl penicilín (1,6 g) v DMF (3 ml) a EDC (1,2 g). Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a potom se nechá při teplotě místnosti přes noc. Těkavé podíly se odstraní odpařením do sucha ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi EtOAc a vodu. Ethylacetátová vrstva se promyje vodným NaHCOvodou a potom se suší (MgSO4). Rozpouštědlo se odstraní odpařením do sucha ve vakuu a získá se 3,3 g oranžové pevné látky.
d) Methylester L-[S-acetamidomethylpenicilaminyl-1,2,3,4-tetrahydro-3[S]-isochinolinkarbonyl methioninu a jeho TFA sůl
Methylester N-terč.butoxykarbonyl-S-acetamidomethylpenicilaminyl-1,2,3,4-tetrahydro-3[S]-isochinolinkarbonyl methioninu (3,3 g) se zpracuje 50% TFA v ΟΗ2Ο12 (20 ml) obsahující 1 ml triethylsilanu po dobu 30 minut. Těkavé podíly se odstraní odpařením ve vakuu do sucha. Stopy TFA se odstraní několikerým odpařením s toluenem. TFA sůl se rozpustí v CHC13, zpracuje se přebytkem triethylaminu, promyje se vodou, suši (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se volná báze.
e) Methylester N-[2(R)-(terč..butoxykarbonyl)amino-3trifenylmethylmerkapto-propyl]-L-[-S-acetamidomethylpenicilaminyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3(S)-isochinolinkarbonyl methioninu
K roztoku 2(R)-terč.butoxykarbonyl- 19 amino-3-trifenylmethylmerkapto-propanalu (0,7 g) a methylesteru L-[-S-acetamidomethylpenicilaminyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3(S)-isochinolinkarbonyl methioninu (0,43 g) v CH2CI2 (20 ml) obsahující 1% kyselinu octovou se přidá v jedné dávce triacetoxysodiumhorohydrid Na(0Ac)3BH (360 mg). Směs se míchá 2 hodiny, promyje se vodou, 5% vodným NaHCO^, vodou a potom se suší (MgS04). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu odpařením do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi CHCl^/aceton (19:1 až 9:1) jako elučního činidla. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědlo se odstraní odpařením ve vakuu do sucha a získá se 390 mg bílé pěny sloučeniny uvedené v názvu. TLC (silikagel;
CHCl3/aceton = 4:1; Rf = 0,4).
f) N-[2(R)-(terč.butoxykarbonyl)amino-3-merkaptopropyl]-L-penicilaminyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3(S)-isochinolin karbonyl methionin - methylester, cyklický disulfid
K roztoku methylesteru N-[2(R)-(terč.butoxykarbonyl)amino-3-trifenylmethylmerkaptopropyl]-L-[S-acetamidomethylpenicilaminyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3(S)-isochinolin karbonylmethioninu (500 mg) v 50 ml 90% vodného MeOH se přidá po kapkách roztok jodu (250 mg) v methanolu (MeOH) (10 ml). Směs se míchá 1 hodinu, většina methanolu se odstraní ve vakuu na malý objem, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou, vodným Na2S2O3, vodou a potom se suší (MgSO4). Rozpouštědlo se odstraní odpařením ve vakuu do sucha a získá se 400 mg shora uvedené titulní sloučeniny.
g) N-[2(R)-amino-3-merkaptopropyl]-L-penicilaminyl-1,2,3,4-tetrahydro-3(S)-isochinolin karbonyl methionin
- methylester, cyklický disulfid
Surový N-[2(R)-(terč.butoxykarbonyl)amino-3-merkaptopropyl] -L-penicilaminyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3(S)-isochinolin karbonyl methionin - methylester, cyklický disulfid se zpracuje 90% kyselinou trifluoroctovou (TFA) ve vodě TFA/H20 • *
(9:1) (10 ml) po dobu 30 minut. Těkavé podíly se odstraní odpařením do sucha a stopy TFA se odstraní několikerým odpařením s toluenem. Zbytek se rozetře s hexanem, dekantuje se a potom se suší. Surový produkt se zpracuje preparativní vysoce účinnou kapalnou chromatografií (HPLC) za použití kolony C-|_g a 0,1% TFA a CH^CN jako mobilní fáze. Příslušné fáze se spojí a po odpaření rozpouštědla se získá bílá pevná látka (78 mg). M/e = 541,1.
Příklad 2
N-[2(R)-amino-3-merkaptopropyl]-L-[S-acetamidomethy1-penicilaminyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3(S)-isochinolin karbonyl methionin (sloučenina 4)
K roztoku methylesteru N-[2(R)-(terč.butoxykarbonyl)amino-3-trifenylmethylmerkaptopropyl]-L-[S-acetamidomethyl penicilaminyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3(S)-isochinolin karbonyl methioninu (příklad I e)) (500 mg) v 10 MeOH (50 ml) se přidá ml 2N-NaOH. Po 30 minutách se většina MeOH odstraní ve vakuu na malý objem, zředí se vodou, okyselí se 5% vodnou kyselinou citrónovou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se potom suší (MgS04). Rozpouštědlo se odstraní odpařením do sucha. Zbytek se zpracuje 50% TFA v CH2Cl2 obsahující triethylsilan (EtgSiH) (0,5 ml) po dobu 40 minut. Těkavé podíly se odstraní odpařením do sucha a stopy TFA se odpaří s toluenem a následuje sušení. Surový produkt se čistí preparativní HPLC a získá se sloučenina uvedená v názvu (100 mg) jako bílá pevná látka. M/e = 600,2.
Příklad 3
Cyklický disulfid N-[2 -(R)-amino-3-merkaptopropyl]-Lpenicilaminyl]-2,3-dimethylanilidu (sloučenina 9)
a) [N-terc.butoxykarbonyl-S-acetamidomethyl]penicilaminyl2,3-dimethylanilid
K ledem chlazenému roztoku N-(terč.butoxykarbonyl)-S-acetamidomethyl penicilaminu (Bachem California, Torrance,
CA) (0,64 g) , 2,3-dimethylanilinu (0,25 g), hydroxybenzotriazolu (0,41 g) v dimethylformamidu (DMF)/CH2C12 (1:1, 20 ml) se přidá 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (EDC) (0,57 g). Směs se míchá při teplotě 0 až 5 °C po dobu 30 minut a potom se přes noc pomalu teplota směsi nechá stoupnout na teplotu místnosti. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozdělí mezi ethylacetát (EtOAc) a vodu. EtOAc extrakt se promyje vodným NaHCO^, vodou a suší se (MgSO4). Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a suchý zbytek se chromatografuje na silikagelu (40 g) za použití směsi CHCl^/aceton = 19:1 jako elučního činidla, příslušné frakce se spojí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu odpařením do sucha a získá se 350 mg shora uvedené sloučeniny v názvu. TLC (silikagel: CHCl-^/aceton = 4:1, Rf = 0,77).
b) TFA sůl L-[S-acetamidomethylpenicilaminnyl-2,3-dimethyl anilidu
N-terc.butoxykarbonyl-S-acetamidomethyl]penicylaminyl-2,3-dimethylanilid se zpracuje 50% TFA v CH2C12 (20 ml) po dobu 30 minut. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu odpařením do sucha. Stopy TFA se odstraní několikanásobným odpařením s toluenem. TFA sůl se rozpustí v CHC13 (30 ml), zpracuje se s přebytkem triethylaminu, promyje se vodou, suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se volná báze.
c) N-[2(R)-(terč.butoxykarbonyl)amino-3-trifenylmethylmerkaptopropyl]-L-[S-acetamidomethylpenicilaminyl-2,3-dimethylanilid
K míchanému roztoku 2(R)-terč.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylmerkaptopropanalu (0,5 g; příklad lb) a TFA soli L-[S-acetamidomethylpenicilaminil-2,3-dimethylanilidu (0,3 g) v MeOH obsahující 1% kyselinu octovou (HOAc) (10 ml) se přidá po částech NaCNBH^ (100 mg). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Většina rozpouštědla se odpaří ve vakuu na malý objem, který se rozdělí mezi EtOAc a vodu.
EtOAc vrstva se dále promyje vodným NaHCO^, vodou a potom se suší (MgS04). Po odpaření rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikagelu (30 g) za použití směsi
CHCl-^-aceton (19:1 až 9:1) jako elučního činidla. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědlo se odstraní odpařením do sucha ve vakuu a získá se 360 mg shora uvedené sloučeniny. TLC (silikagel; CHCl^/aceton = 9:1, Rf = 0,13.
d) Cyklický disulfid N-[2-(R)-amino-3-merkaptopropyl]-L-penicilaminyl]-2,3-dimethylanilidu
K míchanému roztoku N-[2(R)-(terč.butoxykarbonyl) amino-3-trifenylmethylmerkaptopropyl]-L-[S-acetamidomethyl penicilaminyl]-2,3-dimethylanilidu (350 mg) v 50 ml MeOH ve vodě se přidá roztok jodu (250 mg) v MeOH (5 ml). Po jedné hodině se většina rozpouštědla odpaří ve vakuu na malý objem, zředí se vodou a extrahuje se EtOAc. EtOAc vrstva se promyje vodným Na2S2O3, vodou a potom se suší (MgSO4). Rozpouštědlo se odstraní odpařením ve vakuu do sucha (220 mg). Zbytek se zpracuje 90% vodnou TFA (ml) po dobu 30 minut a těkavé podíly se odstraní odpařením ve vakuu do sucha. Surový produkt se čistí preparativní HPLC a získá se 62 mg shora uvedené sloučeniny v názvu jako bílá pevná látka. M/e = 340,2.
Je třeba vzít v úvahu, že zatímco vynález je popsán ve spojení s jeho detailním popisem, je třeba shora uvedený popis chápat jako ilustrativní a neomezuje rozsah vynálezu, který je dán přiloženými nároky. Ostatní aspekty, výhody a modifikace jsou v nárocích.

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY 1. Inhibitor prenyltransferázy obecného vzorce I nebo II
    I II kde
    RT je N(R10)(R11);
    R2 je thio nižší alkyl;
    každý Rg a R5 je nezávisle CH2 nebo C(O);
    R4 je substituovaný nebo nesubstituovaný thio nižší alkyl, kde uvedený substituent je CH2NHC(O)R13 a uvedený substituent je vázán k uvedené thioskupině;
    Rg je zbytek přírodní nebo syntetické a-aminokyseliny; R7 je zbytek přírodní nebo syntetické a-aminokyseliny; Rg je OH nebo nižší alkoxy nebo společně s R7 tvoří homoserinlakton;
    každý Rg, R10 a R1:L nezávisle je H nebo nižší alkyl; r12 substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl, cykloalkyl nižší alkyl, aryl, aryl nižší alkyl, heterocykl nebo heterocykl nižší alkyl, kde uvedený substituent je nižší alkyl, aryl, halo, nižší alkoxy nebo C(O)-R7-R8;
    r13 íe hížší alkyl, aryl nebo aryl nižší alkyl; r18 H nebo společně s Rg tvoří -CH2CH2-;
    s tím, že když R4 je nesubstituovaný thio nižší alkyl, volná skupina R2 a volná thioskupina R4 může tvořit disulfidovou vazbu;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 1, kde uvedený inhibitor prenyltransferázy je sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  3. 3. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 1, kde uvedený inhibitor prenyltransferázy je sloučenina obecného vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  4. 4. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 2, kde
    Rg je -N(R14)CH(R15)C(0)-, kde R14 je H nebo nižší alkyl a R15 je substituovaný nebo nesubstituovaný nižší alkyl, aryl, aryl nižší alkyl, heterocykl nebo heterocykl nižší alkyl, kde uvedený substituent je nižší alkyl, halo nebo nižší alkoxy nebo kde R15 společně s N(R14)C tvoří heterocykl;
    R7 je -N (R]_g) CH (R17) C (0) - , kde R-j_g je H nebo nižší alkyl; a R17 je (CH2)mS(0)nCH3, kde mje 1 až 6 anje 0 až 2, nebo substituovaná nebo nesubstituovaná část vybraná ze souboru, který zahrnuje nižší alkyl a thio nižší alkyl, kde uvedený substituent je C(O)N(R4q)(R41); a
    Rg je OH nebo nižší alkoxy nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  5. 5. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 4, kde
    R2 je CH2SH;
    R4 je C(CH3)2SH nebo CH2SH;
    kde volné thioskupiny z R2 a R4 tvoří disulfidovou vazbu; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  6. 6. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 5, kde R13 společně s připojeným N(R14)C tvoří heterocykl; R4g je H; a R1? je (CH2)2S(O)nCH3;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  7. 7. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 6, kde
    R-|_ j e NH2 ;
    R3 je CH2;
    R5 je C (0) ; a • ·
    Rg je OH nebo OCHg ;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  8. 8. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 4, kde
    R2 je CH2SH; a
    R4 je C(CH3)2SCH2NHC(O)CH3 nebo CH2SCH2NHC(O)CH3; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  9. 9. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 8, kde R15 společně s připojeným N(R14)C tvoří heterocykl; R16 je H; a R1? je (CH2)2S(O)nCH3;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  10. 10. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 9, kde
    R-L j e NH2 ;
    R3 je CH2;
    Rg je C(O); a Rg je OH nebo OCHg;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  11. 11. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 3, kde
    R2 je CH2SH a
    R4 je C(CH3)2SH nebo CH2SH;
    kde volná thioskupina z R2 a R4 tvoří disulfidovou vazbu; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  12. 12. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 11, kde R12 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nižší alkyl a R^g je H; a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  13. 13. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 12, kde
    R4 j e NH2;
    R3 je CH2;
    R5 je C(O); a Rg je H; a
    R12 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo benzyl, kde uvedený substituent je nižší alkyl nebo halo; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  14. 14. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 3, kde
    R2 je CH2SH; a
    R4 je C(CH3)2SCH2NHC(0)CH3 nebo CH2SCH2NHC(0)CH3; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  15. 15. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 14, kde R12 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo aryl nižší alkyl; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  16. 16. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 15, kde
    R1 je NH2; R3 je ch2; R5 je C(0) ; a R9 je H; a
    R12 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo benzyl, kde uvedený substituent je nižší alkyl nebo halo; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  17. 17. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 1, kde uvedený inhibitor prenyltransferázy je sloučenina vzorce * · • · • · · · o
    .SH
    NH
    O o
    • » · · · • · · · · · · • · · · · · • ······ · · • · · · * ···· · 9 9 ··9 9 α
    • · · · · · • · • · • ····*)· · · • ·
    - 32 • ······ · · · ··* ···
    O
    O
    Ν'
  18. 18. Způsob léčeni nádorů nebo restenózy u subjektu vyznačující se tím, že se subjektu podá v případě potřeby takové léčby terapeuticky účinné množství inhibitoru prenyltransferázy nebo jeho soli podle nároku 1.
  19. 19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že uvedený inhibitor prenyltransferázy nebo jeho sůl je ten, který je uveden v nároku 17.
  20. 20. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor prenyltransferázy podle nároku
CZ0417898A 1996-06-28 1997-05-29 Inhibitor prenyltransferázy a farmaceutický prostredek s jeho obsahem CZ296248B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/675,439 US5767274A (en) 1996-06-28 1996-06-28 Prenyl transferase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ417898A3 true CZ417898A3 (cs) 1999-05-12
CZ296248B6 CZ296248B6 (cs) 2006-02-15

Family

ID=24710505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0417898A CZ296248B6 (cs) 1996-06-28 1997-05-29 Inhibitor prenyltransferázy a farmaceutický prostredek s jeho obsahem

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5767274A (cs)
EP (2) EP1015439B1 (cs)
JP (1) JP4073491B2 (cs)
KR (1) KR20000022305A (cs)
CN (1) CN1091766C (cs)
AT (1) ATE359290T1 (cs)
CA (1) CA2255893A1 (cs)
CZ (1) CZ296248B6 (cs)
DE (1) DE69737609T2 (cs)
ES (1) ES2283017T3 (cs)
IL (1) IL127575A (cs)
NZ (1) NZ332560A (cs)
PL (1) PL190852B1 (cs)
PT (1) PT1015439E (cs)
RU (1) RU2201925C2 (cs)
TW (1) TW503240B (cs)
WO (1) WO1998000411A1 (cs)
ZA (1) ZA975728B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5299915A (en) * 1992-07-15 1994-04-05 General Electric Corporation Bucket for the last stage of a steam turbine
US6180619B1 (en) * 1996-06-28 2001-01-30 Biomeasure, Incorporated Prenyl transferase inhibitors
US7932036B1 (en) 2008-03-12 2011-04-26 Veridex, Llc Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase
US20110112053A1 (en) * 2008-04-16 2011-05-12 University Of Utah Research Foundation Pharmacological targeting of vascular malformations
CA2806112C (en) 2010-07-28 2023-03-21 Veridex, Llc Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase inhibitors
ES2741782T3 (es) 2015-08-17 2020-02-12 Kura Oncology Inc Métodos para tratar pacientes con cáncer a partir de inhibidores de la farnesiltransferasa
SG11201903786UA (en) 2016-11-03 2019-05-30 Kura Oncology Inc Farnesyltransferase inhibitors for use in methods of treating cancer
WO2019113269A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors
WO2020190604A1 (en) 2019-03-15 2020-09-24 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5043345A (en) * 1989-02-22 1991-08-27 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their preparation and use
US5141851A (en) * 1990-04-18 1992-08-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Isolated farnesyl protein transferase enzyme
US5536737A (en) * 1992-11-20 1996-07-16 Japan Tobacco Inc. Compound having prolyl endopeptidase inhibitory activity and pharmaceutical use thereof
CA2118985A1 (en) * 1993-04-02 1994-10-03 Dinesh V. Patel Heterocyclic inhibitors of farnesyl protein transferase
JPH08500124A (ja) * 1993-04-27 1996-01-09 セルテック セラピューティックス リミテッド メタロプロテイナーゼインヒビターとしてのペプチジル誘導体
WO1995000497A1 (en) * 1993-06-18 1995-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5486623A (en) * 1993-12-08 1996-01-23 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups
US5439918A (en) * 1994-03-14 1995-08-08 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2155448A1 (en) * 1994-08-11 1996-02-12 Katerina Leftheris Inhibitors of farnesyl protein transferase
US5491164A (en) * 1994-09-29 1996-02-13 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
IL117798A (en) * 1995-04-07 2001-11-25 Schering Plough Corp Tricyclic compounds useful for inhibiting the function of protein - G and for the treatment of malignant diseases, and pharmaceutical preparations containing them

Also Published As

Publication number Publication date
PL190852B1 (pl) 2006-02-28
CN1223643A (zh) 1999-07-21
ZA975728B (en) 1998-01-26
EP1015439A1 (en) 2000-07-05
NZ332560A (en) 2000-02-28
CN1091766C (zh) 2002-10-02
JP4073491B2 (ja) 2008-04-09
DE69737609T2 (de) 2007-12-20
PT1015439E (pt) 2007-05-31
DE69737609D1 (de) 2007-05-24
WO1998000411A1 (en) 1998-01-08
CZ296248B6 (cs) 2006-02-15
EP1015439B1 (en) 2007-04-11
EP1015439A4 (en) 2001-10-17
EP1676855A2 (en) 2006-07-05
PL330786A1 (en) 1999-06-07
ATE359290T1 (de) 2007-05-15
RU2201925C2 (ru) 2003-04-10
JP2001500844A (ja) 2001-01-23
IL127575A (en) 2002-12-01
IL127575A0 (en) 1999-10-28
AU3151697A (en) 1998-01-21
AU715475B2 (en) 2000-02-03
EP1676855A3 (en) 2006-07-26
TW503240B (en) 2002-09-21
KR20000022305A (ko) 2000-04-25
CA2255893A1 (en) 1998-01-08
ES2283017T3 (es) 2007-10-16
US5767274A (en) 1998-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5773455A (en) Inhibitors of prenyl transferases
CZ417898A3 (cs) Inhibitory prenyltransferázy
US6180619B1 (en) Prenyl transferase inhibitors
AU715475C (en) Prenyl transferase inhibitors
KR100491433B1 (ko) 프레닐전이효소의저해제
KR20050019003A (ko) 프레닐 전이효소 저해제
KR20050019004A (ko) 프레닐 전이효소 저해제
HK1032002B (en) Prenyl transferase inhibitors
HUP9903611A2 (hu) Prenil-transzferáz-inhibitorok
MXPA98010693A (en) Inhibitors of the prenyl-transfer

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19970529