JP2001500844A - プレニルトランスフェラーゼ阻害剤 - Google Patents

プレニルトランスフェラーゼ阻害剤

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Abstract

(57)【要約】 プレニルトランスフェラーゼの活性を阻害できる化合物群。上記化合物は２式（Ｉ，ＩＩ）の一方によってカバーされる。各Ｒ基は明細書中に定義される。

Description

【発明の詳細な説明】 プレニルトランスフェラーゼ阻害剤 発明の背景 タンパク質のＲａｓファミリーは、細胞の成長を修飾するシグナル伝達経路(s ignal transduction pathway)において重要である。このタンパク質は、リボソ ームで生産され、サイトゾル中に放出され、翻訳後修飾される。一連の翻訳後修 飾の第一段階は、ファルネシルトランスフェラーゼやゲラニルゲラニルトランス フェラーゼ等のプレニルトランスフェラーゼ酵素によって触媒される反応におけ るファルネシルまたはゲラニルゲラニルピロリン酸による１６８番目のＣｙｓの アルキル化である（ハンコッタ，ジェーエフ(Hancock，JF)ら、セル(Cell)、５ ７：１１６７〜１１７７（１９８９年））。次に、３つのＣ末端アミノ酸が切断 され（グティエレッツ，エル(Gutierrez，L.)ら、エンボ ジャーナル(EMBO J.) 、８：１０９３〜１０９８（１９８９年））、さらに末端のＣｙｓがメチルエス テルに変換される（クラーク，エス(Clark，S.)ら、プロック ナショル アカ デ サイ（ユーエスエー）(Proc．Nat'l Acad．Sci．(USA))、８５：４６４３〜 ４６４７（１９８８年))。Ｒａｓの形態によってはまた、１６８番目のＣｙｓの すぐＮ−末端側のシステイン残基上で可逆的にパルミトイル化(palmitoylated) される（バス，ジェーイー(Buss，JE)ら、モル セル バイオル(Mol．Cell．Bi ol.)、６：１１６〜１２２（１９８６年））。これらの修飾はＲａｓのＣ−末端 領域の疎水性を増加させ、これによりＲａｓを細胞膜の表面に局在化させると考 えられる。細胞膜へのＲａｓの局在化は、シグナル伝達(signal transduction) には必要である（ウィランセン，ビーエム(Willumse n，BM)ら、サイエンス(Science)、３１０：５８３〜５８６（１９８４年））。 腫瘍発生形態のＲａｓは、５０％を超える大腸癌及び９０％を超える膵臓癌な どのかなり数多くの癌で観察される（ボス，ジェーエル(Bos，JL)、キャンサー リサーチ(Cancer Research)、４９：４６８２〜４６８９（１９８９年））。 これらの観察は、Ｒａｓが介在するシグナル伝達の機能の干渉は癌の処置に有用 であることを示唆するものである。 従来、ＲａｓのＣ−末端のテトラペプチドは「ＣＡＡＸ」モチーフ(”CAAX"mo tif)（ただし、Ｃはシステインであり、Ａは脂肪族アミノ酸であり、およびＸは いずれかのアミノ酸である）であることが示された。この構造を有するテトラペ プチドは、プレニルトランスフェラーゼの阻害剤であることが示された（ライス (Reiss)ら、セル(Cell)、６２：８１〜８８（１９９０年））。これらの初期の ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は乏しい効力であるため、より良好な薬 物動態挙動を有する新規な阻害剤の研究が促進された（ジェームズ，ジーイー(J ames，GL)ら、サイエンス(Science)、２６０：１９３７〜１９４２（１９９３年 ）；コール，エヌイー(Kohl，NE)ら、プロック ナショル アカデサイ ユーエ スエー(Proc．Nat'l Acad．Sci．USA)、９１：９１４１〜９１４５（１９９４年 ）；デソルムズ，エスジェー(deSolms，SJ)ら、ジェー メド ケム(J．Med．Ch em.)、３８：３９６７〜３９７１（１９９５年）；ナガス，ティー(Nagasu，T) ら、キャンサー リサーチ(Cancer Research)、５５：５３１０〜５３１４（１ ９９５年）；ラーナー，イーシー(Lerner，EC)ら、ジェー バイオル ケム(J． Biol．Chem.)、２７０：２６８０２〜２６８０６（１９９５年）；ラーナー，イ ーシー(Lerner，EC)ら、ジェー バイオル ケム(J．Biol．Chem.)、２７０：２ ６７７０（１９９５年）；およびジェームズ(James)ら、プロック ナショル アカデ サイ ユーエスエー(Proc．Nat'l Acad．Sci．USA)、９３： ４４５４（１９９６年））。 近年、プレニルトランスフェラーゼ阻害剤がヌードマウスのＲａｓ依存性腫瘍 の成長を遮断できることが示された（コール，エヌイー(Kohl，NE)ら、プロック ナショル アカデ サイ ユーエスエー(Proc．Nat'l Acad．Sci．USA)、９１ ：９１４１〜９１４５（１９９４年））。加えて、腫瘍細胞系の７０％を超える 大きなサンプリングが非形質転換上皮細胞で選択されつつプレニルトランスフェ ラーゼ阻害剤によって阻害されることが示された（セップ−ロレンチオ，アイ(S epp-Lorenzino，I)ら、キャンサー リサーチ(Cancer Research)、５５：５３０ ２〜５３０９（１９９５年））。 発明の要約 第一の概念においては，本発明は下記式Ｉまたは式ＩＩの化合物を特徴とする ものである： ただし、Ｒ1は、Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）であり； Ｒ2は、チオ低級アルキル(thio lower alkyl)であり； Ｒ3及びＲ5は、それぞれ独立して、ＣＨ2またはＣ（Ｏ）であり； Ｒ4は、置換または非置換チオ低級アルキル(thio lower alkyl)であり、この際 、置換基はＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ13でありかつ前記置換基は前記チオ基(thiogrou p)に結合し； Ｒ6は、天然または合成α−アミノ酸の残基であり； Ｒ7は、天然または合成α−アミノ酸の残基であり； Ｒ8は、ＯＨまたは低級アルコキシであり、またはＲ7と共にホモセリンラクトン を形成し； Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、それぞれ独立して、Ｈまたは低級アルキルであり； Ｒ12は、置換または非置換シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル(cyclo alkyl lower alkyl)、アリール、アリール低級アルキル(aryl lower alkyl)、複 素環、または複素環低級アルキル(heterocycle lower alkyl）であり、この際、 置換基は低級アルキル、アリール、ハロ、低級アルコキシ、またはＣ（Ｏ）−Ｒ7 −Ｒ8であり； Ｒ13は、低級アルキル、アリール、またはアリール低級アルキル(aryl lower al kyl）であり； Ｒ18は、Ｈまたは、Ｒ9と共に、ＣＨ2ＣＨ2を形成し； Ｒ4が非置換チオ低級アルキルである際には、Ｒ2の遊離チオ基及びＲ4の遊離チ オ基はジスルフィド結合を形成してもよい；または製薬上許容できるその塩。 一実施態様としては、Ｒ6が−Ｎ（Ｒ14）ＣＨ（Ｒ15）Ｃ（Ｏ）−であり、こ の際、Ｒ14がＨ若しくは低級アルキルであり、およびＲ15が置換若しくは非置換 低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、複素環、若しくは複素環低級 アルキルであり、この際、置換基は低級アルキル、ハロ、または若しくは低級ア ルコキシであり、またはＲ15は、これに結合するＮＲ14Ｃと共に、複素環を形成 し；およびＲ7が−Ｎ （Ｒ16）ＣＨ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）−であり、この際、Ｒ16がＨ若しくは低級アルキ ルであり、およびＲ17が（ＣＨ2）mＳ（Ｏ）nＣＨ3若しくは置換若しくは非置換 低級アルキル、チオ低級アルキルであり、この際、置換基はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10） （Ｒ11）であり、ｍは１〜６であり、ｎは０〜２であり、およびＲ8はＯＨ若し くは低級アルコキシである式Ｉの化合物がある。上記実施態様において、Ｒ2は ＣＨ2ＳＨであってもよく；Ｒ4はＣ（ＣＨ3）2ＳＨまたはＣＨ2ＳＨであっても よく、この際、Ｒ2の遊離チオ基及びＲ4の遊離チオ基はジスルフィド結合を形成 し；Ｒ15は、これに結合するＮＲ14Ｃと共に、複素環を形成してもよく；Ｒ16は 、Ｈであってもよく；およびＲ17は（ＣＨ2）2Ｓ（Ｏ）nＣＨ3であってもよく； さらに、Ｒ1はＮＨ2であってもよく；Ｒ3はＣＨ2であってもよく；Ｒ5はＣＯで あってもよく；およびＲ8はＯＨまたはＯＣＨ3であってもよい。同様の実施態様 によると、Ｒ2は（ＣＨ2）ＳＨであってもよく；Ｒ4はＣ（ＣＨ3）2ＳＣＨ2ＮＨ ＣＯＣＨ3またはＣＨ2ＳＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ3であってもよく；Ｒ15は、これに結 合するＮＲ14Ｃと共に、複素環を形成してもよく；Ｒ16はＨであってもよく；お よびＲ17は（ＣＨ2）2Ｓ（Ｏ）nＣＨ3であってもよく；さらに、Ｒ1はＮＨ2であ り；Ｒ3はＣＨ2であり；Ｒ5はＣ（Ｏ）であり；およびＲ8はＯＨまたはＯＣＨ3 である。 他の実施態様としては、Ｒ2がＣＨ2ＳＨであり；Ｒ4がＣ（ＣＨ3）2ＳＨまた はＣＨ2ＳＨであり、この際、Ｒ2の遊離チオ基及びＲ4の遊離チオ基はジスルフ ィド結合を形成し；Ｒ12が置換または非置換アリールまたはアリール低級アルキ ルであり；およびＲ18がＨである式ＩＩの化合物がある。上記実施態様において 、Ｒ1はＮＨ2であってもよく；Ｒ3はＣＨ2であってもよく；Ｒ5はＣ（Ｏ）であ ってもよく；Ｒ9はＨであってもよく；およびＲ12は置換または非置換フェニル または ベンジルであってもよく、この際、置換基は低級アルキルまたはハロである。 さらなる実施態様としては、Ｒ2が（ＣＨ2）ＳＨであり；Ｒ4がＣ（ＣＨ3）2 ＳＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ3またはＣＨ2ＳＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ3であり；およびＲ12が 置換または非置換アリールまたはアリール低級アルキルである。上記実施態様に おいて、Ｒ1はＮＨ2であってもよく；Ｒ3はＣＨ2であってもよく；Ｒ5はＣＯで あってもよく；Ｒ9はＨであってもよく；およびＲ12は置換または非置換フェニ ルまたはベンジルであってもよく、この際、置換基は低級アルキルまたはハロで ある。 本発明の例としては、以下が挙げられる： および 本発明の化合物は、不斉中心を有するものであってもよく、また、ラセミ体、 ラセミ体混合物としてさらには個々のジアステレオマーとして生じてもよく、こ の際、光学異性体を含む、可能性のあるすべての異性体が本発明に包含される。 簡潔には、特定の立体配置が構造式で推定されない際には、すべての鏡像形態及 びその混合物を表わすものと解される。 本明細書中に使用される、「低級アルキル」は１〜６の炭素原子を有する飽和 脂肪族炭化水素基を含むものである。低級アルキル基の例としては、メチル、エ チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ −ブチルなどが挙げられる。「低級アルコキシ」基は、１〜６の炭素原子を有す る基を含む。低級アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ 、及びイソプロポキシなどが挙げられる。すべてのアルキル及びアルコキシ基は 、分岐鎖であってもあるいは直鎖であってもよいが、非環状である。「シクロア ルキル」ということばは、３〜７の炭素環を意味する。シクロアルキル基の例と しては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及 びシクロセプチルなどが挙げられる。「ハロ」ということばは、クロロ、ブロモ 、ヨード、またはフッ素を意味する。「複素環低級アルキル」、「チオ低級アル キル」、「シクロアルキル低級アルキル」、及び「アリール低級アルキル」とい うことばは、それぞれ、１〜３個の複 素環、硫黄(thio)、シクロアルキル、及びアリール基で置換される。 本明細書中に使用される、「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香族であ る、各環が７員までの安定した１環式の、２環式のまたは３環式の炭素環を含む ものである。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、 ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びフェナントレニルなどが 挙げられる。 本明細書中に使用される、複素環ということばは、飽和または不飽和のいずれ かであり、炭素原子及びＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選ばれる１〜４個のヘテ ロ原子から構成される安定した５−若しくは７−員の１環式または安定した８− 若しくは１１−員の２環式または安定した１１−若しくは１５−員の３環式の複 素環を表わし、さらに上記した複素環のいずれかがベンゼン環に融合する２環式 の基を含む。複素環は安定した構造を形成させるヘテロ原子または炭素原子で結 合してもよい。このような複素環要素の例としては、以下に制限されるものでは ないが、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル(benzisoxazo lyl)、ベンゾフラザニル(benzofurazanyl)、ベンゾピラニル(benzopyranyl)、ベ ンゾチオピラニル(benzothiopyranyl)、ベンゾフリル(benzofuryl)、ベンゾチオ アゾイル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル(benzoxazolyl)、クロマニル(c hromanyl)、シノリニル(cinnolinyl)、ジヒドロベンゾフリル(dihydrobenzofury l)、ジヒドロベンゾチエニル(dihydrobenzothienyl)、ジヒドロベンゾチオピラ ニル(dihydrobenzothiopyranyl)、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン(dihydr obenzothio-pyranyl sulfone)、フリル(furyl)、イミダゾリジニル(imidazolidi nyl)、イミダゾリニル(imidazolinyl)、イミダゾリル、インドリニル(indolinyl )、インドリル、イソクロマニル(isochromanyl)、イソインドリニル(isoindolin yl)、イソキノリニル(isoquinolinyl)、イソチアゾリジニル (isothiazolidinyl)、イソチアゾリル(isothiazolyl)、イソチアゾリジニル(iso thiazolidinyl)、モルホリニル(morpholinyl)、ナフチリジニル(naphthyridinyl )、オキサジアゾリル(oxadiazolyl)、２−オキソアゼピニル(2-oxoazepinyl)、 ２−オキソピペラジニル(2-oxopiperazinyl)、２−オキソピペリジニル(2-oxopi peridinyl)、２−オキソピロリジニル(2-oxopyrrolidinyl)、ピペリジル(piperi dyl)、ピペラジニル(piperazinyl)、ピリジル(pyridyl)、ピリジルＮ−オキシド (pyridyl N-oxide)、キノキサリニル(quinoxalinyl)、テトラヒドロフリル(tetr ahydrofuryl)、テトラヒドロイソキノリニル(tetrahydroisoquinolinyl)、テト ラヒドロキノリニル(tetrahydro-quinolinyl）、チアモルホリニル(thiamorphol inyl)、チアモルホリニルスルホキシド(thiamorpholinyl sulfoxide)、チアゾリ ル(thiazolyl)、チアゾリニル(thiazolinyl)、チアゾリジニル(thiazolidinyl) 、チエノフリル(thienofuryl)、チエノチエニル(thienothienyl)、及びチエニル (thienyl)などが挙げられる。 基が置換される際には、１〜４回置換されてもよい。様々な置換基が炭素原子 またはヘテロ原子（例えば、Ｓ、Ｎ、またはＯ、に結合してもよい。 本明細書中に使用される、「α−アミノ酸の残基」ということばは、天然に発 見される天然のα−アミノ酸（例えば、システイニル(cysteinyl)、メチオニル( methionyl)、フェニルアラニニル(phenylalaninyl)、ロイシニル(leucinyl)など ）または天然には発見されない合成のα−アミノ酸（例えば、ノイルロイシル(n eurleucyl)または１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸 (1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid)またはペニシラミン(pen icillamine)の残基など）のいずれかであるα−アミノ酸残基を表わす。 本発明の化合物は、製薬上許容できる塩の形態で提供されうる。許容 できる塩としては、以下に制限されるものではないが、酢酸塩、マレイン酸塩、 フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩 、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモエート、サリチル酸塩、シュウ酸塩、及びス テアリン酸塩等の無機酸の酸付加塩(acid addition salt)が挙げられる。場合に よっては、水酸化ナトリウムまたはカリウム等の塩基から形成される塩もまた、 本発明の概念に含まれる。製薬上許容できる塩のさらなる例としては、「ファー マシューティカル サルツ(Pharmaceutical Salts)」、ジェー ケム サイ(J． Pharm．Sci.)、６６：１（１９７７年）を参照。 他の概念によると、本発明は、治療上有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を患 者に投与することによる患者、例えば、ヒト等の哺乳動物のプレニルトランスフ ェラーゼ（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼまたはゲラニルゲラニルト ランスフェラーゼ）の阻害方法を特徴とするものである。特に、本発明は、治療 上有効量の化合物またはその塩を患者に投与することによる患者の再狭窄または 組織増殖性疾患(tissue proliferative disease)（即ち、腫瘍）の処置方法をも 包含するものである。組織増殖性疾患の例としては、線維症、前立腺肥大症、ア テローム性動脈硬化症、及び再狭窄などの良性の(benign)（例えば、非悪性の(n on-malignant)）細胞増殖に関連するもの、ならびに癌（例えば、ｒａｓ変異腫 瘍(ras mutant tumor)）などの悪性の細胞増殖に関連するもの双方が挙げられる 。処置可能な腫瘍の例としては、胸部、結腸、膵臓、前立腺、肺、卵巣、表皮、 及び造血癌（セップ−ロレンチオ，アイ(Sepp-Lorenzino，I)ら、キャンサー リサーチ(Cancer Research)、５５：５３０２（１９９５年））が挙げられる。 治療上有効量の本発明の化合物および製薬上許容できる担体物質（例えば、炭 酸マグネシウム、ラクトース、または一緒に治療用化合物がミ セルを形成できるリン脂質）は共に、化合物を必要とする患者への（例えば、経 口、静脈内、経皮、または皮下）投与を目的とした薬剤組成物（例えば、ピル、 錠剤、カプセル、または液体）を形成する。ピル、錠剤、またはカプセルは、組 成物が患者の小腸中を未消化のまま通過できるのに十分な時間患者の胃内の胃酸 または腸酵素から組成物を保護できる物質で被覆されてもよい。 上記したような病気または疾患を処置するための本発明の化合物の投与量は、 投与方法、患者の年齢及び体重、さらには処置される患者のコンディションによ って異なり、最終的には主治医または獣医によって決定されるであろう。主治医 または獣医によって決定される際のこのような化合物の量を、本明細書中では「 治療上有効量」と称する。 式Ｉまたは式ＩＩの化合物の製剤、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の調製方法、お よび本明細書中に記載されるこれらの合成に使用される新規な化学中間体もまた 本発明の概念に包含される。 本発明の他の態様および利点は、発明の詳細な説明からおよび請求の範囲から 明らかになるであろう。 発明の詳細な説明 当業者は、本明細書の記載に基づいて、本発明を十分利用できると考えられる 。したがって、下記の特定の実施態様は単に詳細に説明するものであり、開示の 他の部分を制限するものではないと解される。 特記しない限り、本明細書中に使用されるすべての技術的な及び科学的な用語 は本発明が属する分野における通常の知識を有するものによって一般的に理解さ れるのと同様の意味を有する。また、本明細書中に記載されるすべての公報、特 許出願、特許、および他の引用文献は参考のために引用される。 以下に、化合物１、４及び９の合成を説明する。本発明の他の化合物 は、当業者によって類似の方法で調製できる。 本発明の化合物を、例えば、グリーンスタイン(Greenstein)ら、ケミストリー オブ ザ アミノ アシッズ(Chemistry of the Amino Acids)、１〜３巻（ジ ェー ウィレイ(J．Wiley)、ニューヨーク（１９６１年））；およびエム ボダ ンスキー(M．Bodanszky)ら、ザ プラクティス オブ ペプチド シンテシス(T he Practice of Peptide Synthesis)（スプリンガー−ファーラグ(Springer-Ver lag)、１９８４年））に記載されるように、標準的な液相法(solution phase me thodology)を用いて調製した。縮合反応は、適当な弱縮合剤(mild condensing a gent)、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ ミド−ＨＣｌ[1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide-HCl]（ＥＤＣ ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウ ロニウムヘキサフルオロホスフェート(O-benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetrame thyluronium hexafluorophosphate)（ＨＢＴＵ）、および必要であれば触媒、例 えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1-hydroxybenzotriazole)（ＨＯＢＴ ）を用いて、不活性有機溶剤、例えば、ジメチルホルミド、ジクロロメタン、テ トラヒドロフラン、ベンゼンまたはアセトニトリル中で行った。反応温度は、副 反応を最小限に抑えるために室温未満（−１５゜Ｃ〜室温）に維持した。環状ジ スルフィド形成は、様々な溶剤（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン（Ｔ ＨＦ）、酢酸、水等）中でヨウ素を用いてかなり希釈した条件下で行った。ビー カンバー(B．Kamber)ら、ヘルブ キム アクタ(Helv．Chim．Acta)、６３（ ９６）：８９９（１９８０年）。中間体及び最終産物は、標準的な方法、例えば 、カラムクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣを用いることによって単離、精製し た。Ｒ8が、Ｒ9と一緒に、ＣＨ2ＣＨ2を形成する化合物は、保護システインで出 発することによっ て、ウィリアムズ(Williams)ら、ジェー メド ケム(J．Med．Chem.)、３９（ ７）：１３４６（１９９６年）の方法に従って作製できる。 実施例１：Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−ペニシア ラミニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（ｓ）−イソキノリンカルホニル メチオニンメチルエステル環状ジスルフィド{N-[2-(R)-amino-3-mercaptopropyl ]-L-penicillaminyl-1,2,3,4-tetrahydro-3(s)-isoquinolinecarbonyl methioni ne methylester cyclic disulfide}（化合物１） ａ） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ−トリチル−Ｌ−システニル−Ｎ，Ｏ −ジメチルアミド[N-t-butoxycarbonyl-S-trityl-L-cysteinyl-N,O-dimethylami de]： ８０ｍｌジメチルホルミドにおけるＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−システ イン（８．０ｇ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(N,O-dimethy lhydroxylamine hydrochloride)（７．１ｇ）の氷冷した溶液に、４．２ｍｌジ エチルシアノホスホナート(diethylcyanophosphonate)及び１４．７ｍｌジイソ プロピルエチルアミンを添加し、０℃で１時間攪拌した後、この反応混合物を一 晩室温で放置した。揮発性物質を真空中で乾固するまで除去し、残渣を酢酸エチ ル及び水の間で分配した。酢酸エチル層をＮａＨＣＯ3水溶液、水で洗浄し、乾 燥した（ＭｇＳＯ4）。溶剤を真空中で乾燥するまで蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ3 を溶出液として用いたシリカゲル（１６５ｇ）によるクロマトグラフィーにかけ た。適当な画分を溜め、溶剤を真空中で乾燥するまで除去した。ＴＬＣ（シリカ ゲル；ＣＨＣｌ3／アセトン＝９：１ Ｒｆ＝０．５８）の白色泡状物(foam)８ ．０８ｇ。 ｂ） ２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニル メチルメルカプト−プロパノール(2(R)-t-Butoxycarbonylamino-3-triphenylmet hylmercapto-propanal)： ２０ｍｌテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）におけるＮ−ｔ−ブトキシカルボニル− Ｓ−トリチル−Ｌ−システニル−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（０．８５ｇ）の氷冷 した溶液に、３ｍｌのＴＨＦにおける１．０Ｍ ＬｉＡＨ4を窒素雰囲気中で滴 下した。この混合液を０℃で３０分間攪拌した後、１Ｍ ＫＨＳＯ4をゆっくり 添加し、得られたエマルジョンをセライトパッドで濾過し、さらに酢酸エチルで 洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥した後、溶剤を真空中で除去して乾固させるこ とによって、０．７ｇの標記化合物が得られた。ＴＬＣ（シリカゲル：ＣＨＣｌ3 ／アセトン＝４：１ Ｒｆ＝０．８８）。 ｃ） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ−アセトアミドメチルペニシラミニル− １，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボニル−メチオニ ンメチルエステル[N-t-butoxycarbonyl-S-acetamidomethylpenicillaminyl-1,2, 3,4-tetrahydro-3(S)-isoquinolinecarbonyl-methionine methylester]： ３０ｍｌジメチルホルミドにおける１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ） −イソキノリン（２．７７ｇ）及びＬ−メチオニンメチルエステル塩酸塩(L-met hionine methylester hydrochloride)（２．０ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリ アゾール（ＨＯＢＴ）（１．３７ｇ）及びＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル− Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｈ ＢＴＵ）(３．８７ｇ)の氷冷した溶液に、４．９ｍｌジイソプロピルエチルアミ ン（ＤＩＥＡ）を添加した。０℃で３０分間攪拌した後、この反応混合物を一晩 室温で放置した。揮発性物質を真空中で乾固するまで蒸発させ、残渣をＥｔＯＡ ｃ及び水の間で分配した。ＥｔＯＡＣ層をＮａＨＣＯ3水溶液、水で洗 浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶剤を真空中で乾燥するまで蒸発させた。これ を４．８ｍｌトリエチルシランを含むクロロホルム（４０ｍｌ）における５０％ トリフルオロ酢酸で１時間処理し、揮発性物質を真空中で乾固するまで除去した 。極微量のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）をさらにトルエンと共に蒸発させた。０ ℃まで冷却したジロロメタン（２０ｍｌ）における上記Ｌ−１，２，３，４−テ トラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボニルメチオニンメチルエステルＴＦ Ａ塩[L-1,2,3,4-tetrahydro-3(S)-isoquinolinecarbonyl methionine methylest er TFA salt]（２．２ｇ）に、１．２ｍｌ ＤＩＥＡを、さらにＨＯＢＴ（０． ７ｇ）、ＤＭＦ（３ｍｌ）におけるＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ−アセトア ミドメチルペニシリン（１．６ｇ）、およびＥＤＣ（１．２ｇ）を添加した。こ の混合物を０℃で３０分間攪拌した後、室温で一晩放置した。揮発性物質を真空 中で乾固するまで除去した。残渣をＥｔＯＡｃ及び水の間で分配した。エチル酢 酸層をＮａＨＣＯ3水溶液、水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶剤を真空中 で乾燥するまで蒸発させて、３．３ｇのオレンジ色の固体を得た。 ｄ） Ｌ−［Ｓ−アセトアミドメチルペニシラミニル−１，２，３，４−テトラ ヒドロ−３［Ｓ］−イソキノリンカルボニル−メチオニンメチルエステルおよび そのＴＦＡ塩[L-[S-acetamidomethylpenicillaminyl-1,2,3,4-tetrahydro-3[S]- isoquinolinecarbonyl methionine methylester and its TFA salt]： Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ−アセトアミドメチルペニシラミニル−１， ２，３，４−テトラヒドロ−３［Ｓ］−イソキノリンカルボニル−メチオニンメ チルエステル（３．３ｇ）を、１ｍｌトリエチルシランを含むＣＨ2ＣＨ2（２０ ｍｌ）における５０％ＴＦＡで３０分間処理した。揮発性物質を真空中で乾固す るまで除去した。極微量のＴＦＡ を数回トルエンを共に一緒に蒸発させた。ＴＦＡ塩をＣＨＣｌ3（３０ｍｌ）に 溶解し、過剰のトリエチルアミンで処理し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4） 、さらに溶剤を真空中で蒸発させることによって、遊離塩基を得た。 ｅ） Ｎ−［２（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−トリフェニル メチルメルカプト−プロピル］−Ｌ−［Ｓ−アセトアミドメチル−ペニシラミニ ル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボニルメチ オニンメチルエステル{N-[2(R)-(t-butoxycarbonyl)amino-3-triphenylmethylme rcapto-propyl]-L-[S-acetamidomethyl-penicillaminyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3 (S)-isoquinolinecarbonyl methionine methyl ester}： １％酢酸を含むＣＨ2ＣＨ2（２０ｍｌ）における２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカル ボニルアミノ−３−トリフェニルメチル−メルカプト−プロパノール（０．７ｇ ）及びＬ−［Ｓ−アセトアミドメチルペニシラミニル］−１，２，３，４−テト ラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボニルメチオニンメチルエステル（０． ４３ｇ）の溶液に、トリアセトキシソディウムボロヒドライド Ｎａ（ＯＡｃ）3 ＢＨ[triacetoxysodiumborohydride Na(OAc)3BH]（３６０ｍｇ）を少しずつ(in one portion)添加した。２時間攪拌した後、混合物を水、５％ＮａＨＣＯ3水溶 液、水で洗浄した後、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶剤を真空中で乾燥するまで蒸 発させ、残渣を、ＣＨＣｌ3／アセトン（１９：１〜９：１）を溶出液として用 いたシリカゲル（５０ｇ）によるクロマトグラフィーにかけた。適当な画分を溜 め、溶剤を真空中で除去して乾燥させることによって、白色泡状物(foam)（３９ ０ｍｇ）の標記化合物が得られた。ＴＬＣ（シリカゲル；ＣＨＣｌ3／アセトン ＝４：１ Ｒｆ＝０．４）。 ｆ） Ｎ−［２（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−メルカプトプ ロピル］−Ｌ−ペニシラミニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イ ソキノリンカルボニルメチオニンメチルエステル環状ジスルフィド{N−[2(R)-(t -butoxycarbonyl)amino-3-mercaptopropyl]-L-penicillaminyl]-1,2,3,4-tetrah ydro-3(S)-isoquinoline carbonyl methionine methylester cyclic disulfide} ： ５０ｍｌ ９０％ＭｅＯＨ水溶液におけるＮ−［２（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカ ルボニル）アミノ−３−トリフェニルメチルメルカプト−プロピル］−Ｌ−［Ｓ −アセトアミドメチル−ペニシラミニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３ （Ｓ）−イソキノリンカルボニルメチオニンメチルエステル（５００ｍｇ）の溶 液に、メタノール（ＭｅＯＨ）（１０ｍｌ）におけるヨウ素（２５０ｍｇ）の溶 液を滴下した。１時間攪拌した後、ほとんどのメタノールを真空中で小容になる まで除去し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水、Ｎａ2 Ｓ2Ｏ3、水で洗浄した後、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶剤を真空中で乾燥するま で蒸発させて、４００ｍｇの標記化合物を得た。 ｇ） Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−ペニシラミニ ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボニルメチオ ニンメチルエステル環状ジスルフイド{N-[2-(R)-amino-3-mercaptopropyl]-L-pe nicillaminyl-1,2,3,4-tetrahydro-3(S)-isoquinoline carbonyl methionine me thylester cyclic disulfide}： 未精製のＮ−［２（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−メルカプ トプロピル］−Ｌ−ペニシラミニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ） −イソキノリンカルボニルメチオニンメチルエステル 環状ジスルフィド（４００ｍｇ）を水における９０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ ）［ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（９：１）］（１０ｍｌ）で３０分間処理した。揮発性物質 を真空中で乾固するまで除去し、極微量のＴＦＡをトルエンと共に数回蒸発させ 、ヘキサンで研磨し、デカンテーションした後、乾燥した。未精製産物を、移動 相としてＣ１８カラム及び０．１％ＴＦＡ及びＣＨ３ＣＮを用いた調製用高速液 体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にかけた。適当な画分を溜め、溶剤を真空中 で除去することによって、標記化合物を白色固体として得た（７８ｍｇ）。Ｍ／ ｅ＝５４１．１。 実施例２：Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−［ｓ−ア セトアミドメチル−ペニシラミニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ ）−イソキノリンカルボニルメチオニン{N-[2-(R)-amino-3-mercaptopropyl]-L- [s-acetamidomethyl-penicillaminyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3(S)-isoquinoline carbonyl methionine}（化合物４） １０ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）におけるＮ−［２（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニ ル）アミノ−３−トリフェニルメチルメルカプトプロピル］−Ｌ−［ｓ−アセト アミドメチルペニシラミニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イ ソキノリンカルボニルメチオニンメチルエステル（実施例１ｅ））（５００ｍｇ ）の溶液に、２ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨを添加した。３０分後、ほとんどのメタノ ールを真空中で小容になるまで除去し、水で希釈し、５％クエン酸水溶液で酸性 にし、さらに酢酸エチルで抽出した。次に、酢酸エチル抽出物を乾燥した（Ｍｇ ＳＯ4）。溶剤を真空中で乾燥するまで蒸発させた。残渣をトリエチルシラン（ Ｅｔ3ＳｉＨ）（０．５ｍｌ）を含むＣＨ2ＣＨ2における５０％ＴＨＡで４０分 間処理した。揮発性物質を真空中で乾固状態になるまで除去し、 極微量のＴＦＡをトルエンと共に蒸発させた後、乾燥した。未精製産物を調製用 ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（１００ｍｇ）を白色固体として得た。 Ｍ／ｅ＝６００．２。 実施例３：Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−ペニシラ ミニル−２，３−ジメチルアニリド環状ジスルフィド[N-[2-(R)-amino-3-mercap topropyl]-L-penicillaminyl]-2,3-dimethylanilide cyclic disulfide]（化合 物９） ａ） ［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ−アセトアミドメチル）ペニシラミニ ル−２，３−ジメチルアニリド[[N-t-Butoxycarbonyl-S-acetamidomethyl]penic illaminyl-2,3-dimethylanilide]： ジメチルホルミド（ＤＭＦ）／ＣＨ2ＣＨ2（１：１、２０ｍｌ）におけるＮ− （ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−アセトアミドメチルペニシラミン[N-[t-buto xycarbonyl)-S-acetamidomethyl penicillamine]（バケム カリフォルニア(Bac hem California)、トランス，シーェー(Torrance，CA)）（０．６４ｇ）、２， ３−ジメチルアニリン（０．２５ｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４ １ｇ）の氷冷した溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ ルボジイミド（ＥＤＣ）（０．５７ｇ）を添加した。この混合物を０〜５℃で３ ０分間攪拌した後、温度を一晩ゆっくり室温までした。溶剤を蒸発させた後、残 渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡc）及び水で分配した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＮａＨＣ Ｏ3水溶液、水で洗浄した後、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶剤を真空中で乾燥する まで蒸発させた。残渣をＣＨＣｌ3／アセトン（＝１９：１）を溶出液として用 いたシリカゲル（４０ｇ）によるクロマトグラフィーにかけ、適当な画分を溜め 、溶剤を真空中で乾燥するまで除去することによって、３５０ｍｇの標記化合物 を得た。ＴＬＣ（シ リカゲル；ＣＨＣｌ3／アセトン＝４：１ Ｒｆ＝０．７７）。 ｂ） Ｌ−［Ｓ−アセトアミドメチルペニシラミニル−２，３−ジメチルアニリ ド ＴＦＡ塩[L-[S-acetamidomethylpenicillaminyl-2,3-dimethyl anilide TFA salt]： ［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ−アセトアミドメチル］ペニシラミニル− ２，３−ジメチルアニリドを、３０分間、ＣＨ2ＣＨ2（２０ｍｌ）における５０ ％ＴＦＡで処理した。揮発性物質を揮発性物質を空中で乾固するまで除去した。 極微量のＴＦＡを数回トルエンを共に一緒に蒸発させた。ＴＦＡ塩をＣＨＣｌ3 （３０ｍｌ）に溶解し、過剰のトリエチルアミンで処理し、水で洗浄し、乾燥し （ＭｇＳＯ4）、さらに溶剤を真空中で蒸発させることによって、遊離塩基を得 た。 ｃ） Ｎ−［２（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−トリフェニル メチルメルカプトプロピル］−Ｌ−［Ｓ−アセトアミドメチルペニシラミニル］ −２，３−ジメチルアニリド{N-[2(R)-(t-butoxycarbonyl)amino-3-triphenylme thylmercapto propyl]-L-[S-acetamidomethylpenicillaminyl-2,3-dimethylamil ide}： １％酢酸（ＨＯＡｃ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍｌ）における２（Ｒ）−ｔ−ブ トキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメチルメルカプト−プロパノール（ ０．５ｇ；実施例１ｂ）及びＬ−［Ｓ−アセトアミドチルペニシラミニル］−２ ，３−ジメチルアニリド ＴＦＡ塩（０．３ｇ）の攪拌溶液に、ＮａＣＮＢＨ3 （１００ｍｇ）を少しずつ添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。ほとんどの 溶剤を真空中で小容になるまで蒸発させ、これをＥｔＯＡｃ及び水で分配した。 さらに、ＥｔＯＡｃ層をＮａＨＣＯ3水溶液、水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4 ）。溶剤を蒸発させた後、残渣をＣＨＣｌ3／アセトン（１９：１〜９： １）を溶出液として用いたシリカゲル（３０ｇ）によるクロマトグラフィーにか けた。適当な画分を溜め、溶剤を真空中で除去して乾燥させることによって、３ ６０ｍｇの標記化合物を得た。ＴＬＣ（シリカゲル；ＣＨＣｌ3／アセトン＝９ ：１ Ｒｆ＝０．１３）。 ｄ） Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−ペニシラミニ ル］−２，３−ジメチルアニリド環状ジスルフィド{N-[2-(R)-amino-3-mercapto propyl]-L-penicillaminyl]-2,3-dimethylamilide cyclic disulfide}： 水における９０％ＭｅＯＨ ５０ｍｌにおけるＮ−［２（Ｒ）−（ｔ−ブトキ シカルホニル）アミノ−３−トリフェニルメチルメルカプトプロピル］−Ｌ−［ Ｓ−アセトアミドメチルペニシラミニル］−２，３−ジメチルアニリド（３５０ ｍｇ）の攪拌溶液に、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）におけるヨウ素（２５０ｍｇ）の溶液 を添加した。１時間後、ほとんどの溶剤を真空中で小容になるまで蒸発させ、水 で希釈し、ＥｔＯＡＣで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3、水で洗浄 した後、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶剤を真空中で乾燥するまで蒸発させ（２２ ０ｍｇ）、９０％ＴＦＡ水溶液（ｍｌ）で３０分間処理し、揮発性物質を真空中 で乾固するまで除去した。未精製産物を調製用ＨＰＬＣによって精製することに よって、６２ｍｇの標記化合物を白色固体として得た。Ｍ／ｅ＝３４０．２。 他の実施態様 本発明を発明の詳細な説明と組み合わせて説明してきたが、前記説明は詳細に 説明することを意図するものであり、本発明の概念を限定するものではなく、本 発明の概念は添付の請求の範囲によって規定されることは理解されるべきである 。他の概念、利点、及び修飾は請求の範囲に含まれる。
【手続補正書】 【提出日】平成１２年１月２０日（２０００．１．２０） 【補正内容】 請求の範囲 １．下記式Ｉまたは式ＩＩの化合物： ただし、Ｒ1は、Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）であり； Ｒ2は、チオ低級アルキルであり； Ｒ3及びＲ5は、それぞれ独立して、ＣＨ2またはＣ（Ｏ）であり； Ｒ4は、置換または非置換チオ低級アルキルであり、この際、置換基はＣＨ2ＮＨ Ｃ（Ｏ）Ｒ13でありかつ前記置換基はチオ基に結合し； Ｒ6は、天然または合成α−アミノ酸の残基であり； Ｒ7は、天然または合成α−アミノ酸の残基であり； Ｒ8は、ＯＨまたは低級アルコキシであり、またはＲ7と共にホモセリンラクトン を形成し； Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、それぞれ独立して、Ｈまたは低級アルキルであり； Ｒ12は、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、アリール、アリール低 級アルキル、複素環、及び複素環低級アルキルから選ばれる置換または非置換部 分であり、この際、置換基は低級アルキル、アリール、ハロ、低級アルコキシ、 またはＣ（Ｏ）−Ｒ7−Ｒ8であり； Ｒ13は、低級アルキル、アリール、またはアリール低級アルキルであり； Ｒ18は、Ｈまたは、Ｒ9と共に、−ＣＨ2ＣＨ2−を形成し； Ｒ4が非置換チオ低級アルキルである際には、Ｒ2及びＲ4の遊離チオ基 はジスルフィド結合を形成してもよい； または製薬上許容できるその塩。 ２．該化合物が式Ｉを有する、請求の範囲第１項に記載の化合物；または製薬 上許容できるその塩。 ３．該化合物が式ＩＩを有する、請求の範囲第１項に記載の化合物；または製 薬上許容できるその塩。 ４．Ｒ6が−Ｎ（Ｒ14）ＣＨ（Ｒ15）Ｃ（Ｏ）−であり、この際、Ｒ14がＨ若 しくは低級アルキルであり、およびＲ15が低級アルキル、アリール、アリール低 級アルキル、複素環、及び複素環低級アルキルから選ばれる置換若しくは非置換 部分であり、この際、置換基は低級アルキル、ハロ、または若しくは低級アルコ キシであり、またはＲ15は、これに結合するＮ（Ｒ14）Ｃと共に、複素環を形成 し； Ｒ7が−Ｎ（Ｒ16）ＣＨ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）−であり、この際、Ｒ16がＨ若しくは 低級アルキルであり；およびＲ17がｍが１〜６でありかつが０〜２である（ＣＨ2 ）mＳ（Ｏ）nＣＨ3である、若しくは低級アルキル及びチオ低級アルキルから選 ばれる置換若しくは非置換部分であり、この際、置換基はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）（ Ｒ11）であり；および Ｒ8はＯＨ若しくは低級アルコキシである、請求の範囲第２項に記載の化合物； または製薬上許容できるその塩。 ５．Ｒ2がＣＨ2ＳＨであり；および Ｒ4がＣ（ＣＨ3）2ＳＨまたはＣＨ2ＳＨであり； この際、Ｒ2及びＲ4の遊離チオ基はジスルフィド結合を形成する、請求の範囲第 ４項に記載の化合物；または製薬上許容できるその塩。 ６．Ｒ15が、これに結合するＮ（Ｒ14）Ｃと共に、複素環を形成し；Ｒ16がＨ であり；およびＲ17が（ＣＨ2）2Ｓ（Ｏ）nＣＨ3である、請求の範囲第５項に記 載の化合物；または製薬上許容できるその塩。 ７．Ｒ1がＮＨ2であり； Ｒ3がＣＨ2であり； Ｒ5がＣ（Ｏ）であり；および Ｒ8がＯＨまたはＯＣＨ3である、請求の範囲第６項に記載の化合物；または製薬 上許容できるその塩。 ８．Ｒ2がＣＨ2ＳＨであり；および Ｒ4がＣ（ＣＨ3）2ＳＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3またはＣＨ2ＳＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ） ＣＨ3である、請求の範囲第４項に記載の化合物；または製薬上許容できるその 塩。 ９．Ｒ15が、これに結合するＮ（Ｒ14）Ｃと共に、複素環を形成し；Ｒ16がＨ であり；およびＲ17は（ＣＨ2）2Ｓ（Ｏ）nＣＨ3である、請求の範囲第８項に記 載の化合物；または製薬上許容できるその塩。 １０．Ｒ1 がはＮＨ2であり； Ｒ3がＣＨ2であり： Ｒ5がＣ（Ｏ）であり；および Ｒ8がＯＨまたはＯＣＨ3である、請求の範囲第９項に記載の化合物；または製薬 上許容できるその塩。 １１．Ｒ2がＣＨ2ＳＨであり；および Ｒ4がＣ（ＣＨ3）2ＳＨまたはＣＨ2ＳＨであり； この際、Ｒ2及びＲ4の遊離チオ基はジスルフィド結合を形成する、請求の範囲第 ３項に記載の化合物；または製薬上許容できるその塩。 １２．Ｒ12が置換または非置換アリール、または置換または非置換アリール低級 アルキルであり；およびＲ18がＨである、請求の範囲第１１項に記載の化合物； または製薬上許容できるその塩。 １３．Ｒ1がＮＨ2であり； Ｒ3がＣＨ2であり； Ｒ5がＣ（Ｏ）であり； Ｒ9がＨであり；および Ｒ12が置換または非置換フェニルまたはベンジルであり、この際、置換基は低級 アルキルまたはハロである、請求の範囲第１２項に記載の化合物；または製薬上 許容できるその塩。 １４．Ｒ2が（ＣＨ2）ＳＨであり；および Ｒ4がＣ（ＣＨ3）2ＳＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3またはＣＨ2ＳＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ） ＣＨ3である、請求の範囲第３項に記載の化合物；または製薬上許容できるその 塩。 １５．Ｒ12が置換または非置換アリールまたはアリール低級アルキルである、請 求の範囲第１４項に記載の化合物；または製薬上許容できるその塩。 １６．Ｒ1がＮＨ2であり； Ｒ3がＣＨ2であり； Ｒ5がＣ（Ｏ）であり； Ｒ9がＨであり；および Ｒ12が置換または非置換フェニルまたはベンジルであり、この際、置換基は低級 アルキルまたはハロである、請求の範囲第１５項に記載の化合物；または製薬上 許容できるその塩。 １７．該化合物が下記式を有するものである、請求の範囲第１項に記載の化合物 ： １８．治療上有効量の請求の範囲第１項の化合物または塩を患者に投与すること からなる、腫瘍または再狭窄を処置する必要のある患者における腫瘍または再狭 窄の処置方法。 １９．該化合物または塩が請求の範囲第１７項に記載されるものである、請求の 範囲第１８項に記載の方法。 ２０．請求の範囲第１項の化合物を含む薬剤組成物。２１ ．下記式：または製薬上許容できるその塩。２２ ．請求の範囲第２１項に記載の化合物および製薬上許容できる担体からなる 薬剤組成物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 13/08 13/08 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 285/00 Ｃ０７Ｄ 285/00 513/04 ３９１ 513/04 ３９１ Ｃ０７Ｋ 5/08 Ｃ０７Ｋ 5/08 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．下記式Ｉまたは式ＩＩの化合物： ただし、Ｒ1は、Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）であり； Ｒ2は、チオ低級アルキルであり； Ｒ3及びＲ5は、それぞれ独立して、ＣＨ2またはＣ（Ｏ）であり； Ｒ4は、置換または非置換チオ低級アルキルであり、この際、置換基はＣＨ2ＮＨ Ｃ（Ｏ）Ｒ13でありかつ前記置換基はチオ基に結合し； Ｒ6は、天然または合成α−アミノ酸の残基であり； Ｒ7は、天然または合成α−アミノ酸の残基であり； Ｒ8は、ＯＨまたは低級アルコキシであり、またはＲ7と共にホモセリンラクトン を形成し； Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、それぞれ独立して、Ｈまたは低級アルキルであり； Ｒ12は、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、アリール、アリール低 級アルキル、複素環、及び複素環低級アルキルから選ばれる置換または非置換部 分であり、この際、置換基は低級アルキル、アリール、ハロ、低級アルコキシ、 またはＣ（Ｏ）−Ｒ7−Ｒ8であり； Ｒ13は、低級アルキル、アリール、またはアリール低級アルキルであり； Ｒ18は、Ｈまたは、Ｒ9と共に、−ＣＨ2ＣＨ2−を形成し； Ｒ4が非置換チオ低級アルキルである際には、Ｒ2及びＲ4の遊離チオ基 はジスルフィド結合を形成してもよい； または製薬上許容できるその塩。 ２．該化合物が式Ｉを有する、請求の範囲第１項に記載の化合物；または製薬 上許容できるその塩。 ３．該化合物が式ＩＩを有する、請求の範囲第１項に記載の化合物；または製 薬上許容できるその塩。 ４．Ｒ6が−Ｎ（Ｒ14）ＣＨ（Ｒ15）Ｃ（Ｏ）−であり、この際、Ｒ14がＨ若 しくは低級アルキルであり、およびＲ15が低級アルキル、アリール、アリール低 級アルキル、複素環、及び複素環低級アルキルから選ばれる置換若しくは非置換 部分であり、この際、置換基は低級アルキル、ハロ、または若しくは低級アルコ キシであり、またはＲ15は、これに結合するＮ（Ｒ14）Ｃと共に、複素環を形成 し； Ｒ7が−Ｎ（Ｒ16）ＣＨ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）−であり、この際、Ｒ16がＨ若しくは 低級アルキルであり；およびＲ17がｍが１〜６でありかつが０〜２である（ＣＨ2 ）mＳ（Ｏ）nＣＨ3である、若しくは低級アルキル及びチオ低級アルキルから選 ばれる置換若しくは非置換部分であり、この際、置換基はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）（ Ｒ11）であり；および Ｒ8はＯＨ若しくは低級アルコキシである、請求の範囲第２項に記載の化合物； または製薬上許容できるその塩。 ５．Ｒ2がＣＨ2ＳＨであり；および Ｒ4がＣ（ＣＨ3）2ＳＨまたはＣＨ2ＳＨであり； この際、Ｒ2及びＲ4の遊離チオ基はジスルフィド結合を形成する、請求の範囲第 ４項に記載の化合物；または製薬上許容できるその塩。 ６．Ｒ15が、これに結合するＮ（Ｒ14）Ｃと共に、複素環を形成し；Ｒ16がＨ であり；およびＲ17が（ＣＨ2）2Ｓ（Ｏ）nＣＨ3である、請求の範囲第５項に記 載の化合物；または製薬上許容できるその塩。 ７．Ｒ1がＮＨ2であり； Ｒ3がＣＨ2であり； Ｒ5がＣ（Ｏ）であり；および Ｒ8がＯＨまたはＯＣＨ3である、請求の範囲第６項に記載の化合物；または製薬 上許容できるその塩。 ８．Ｒ2がＣＨ2ＳＨであり；および Ｒ4がＣ（ＣＨ3）2ＳＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3またはＣＨ2ＳＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ） ＣＨ3である、請求の範囲第４項に記載の化合物；または製薬上許容できるその 塩。 ９．Ｒ15が、これに結合するＮ（Ｒ14）Ｃと共に、複素環を形成し；Ｒ16がＨ であり；およびＲ17は（ＣＨ2）2Ｓ（Ｏ）nＣＨ3である、請求の範囲第８項に記 載の化合物；または製薬上許容できるその塩。 １０．Ｒ1 がはＮＨ2であり； Ｒ3がＣＨ2であり； Ｒ5がＣ（Ｏ）であり；および Ｒ8がＯＨまたはＯＣＨ3である、請求の範囲第９項に記載の化合物；または製薬 上許容できるその塩。 １１．Ｒ2がＣＨ2ＳＨであり；および Ｒ4がＣ（ＣＨ3）2ＳＨまたはＣＨ2ＳＨであり； この際、Ｒ2及びＲ4の遊離チオ基はジスルフィド結合を形成する、請求の範囲第 ３項に記載の化合物；または製薬上許容できるその塩。 １２．Ｒ12が置換または非置換アリール、または置換または非置換アリール低級 アルキルであり；およびＲ18がＨである、請求の範囲第１１項に記載の化合物； または製薬上許容できるその塩。 １３．Ｒ1がＮＨ2であり； Ｒ3がＣＨ2であり； Ｒ5がＣ（Ｏ）であり； Ｒ9がＨであり；および Ｒ12が置換または非置換フェニルまたはベンジルであり、この際、置換基は低級 アルキルまたはハロである、請求の範囲第１２項に記載の化合物；または製薬上 許容できるその塩。 １４．Ｒ2が（ＣＨ2）ＳＨであり；および Ｒ4がＣ（ＣＨ3）2ＳＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3またはＣＨ2ＳＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ） ＣＨ3である、請求の範囲第３項に記載の化合物；または製薬上許容できるその 塩。 １５．Ｒ12が置換または非置換アリールまたはアリール低級アルキルである、請 求の範囲第１４項に記載の化合物；または製薬上許容できるその塩。 １６．Ｒ1がＮＨ2であり； Ｒ3がＣＨ2であり； Ｒ5がＣ（Ｏ）であり； Ｒ9がＨであり；および Ｒ12が置換または非置換フェニルまたはベンジルであり、この際、置換基は低級 アルキルまたはハロである、請求の範囲第１５項に記載の化合物；または製薬上 許容できるその塩。 １７．該化合物が下記式を有するものである、請求の範囲第１項に記載の化合物 ： １８．治療上有効量の請求の範囲第１項の化合物または塩を患者に投与すること からなる、腫瘍または再狭窄を処置する必要のある患者における腫瘍または再狭 窄の処置方法。 １９．該化合物または塩が請求の範囲第１７項に記載されるものである、請求の 範囲第１８項に記載の方法。 ２０．請求の範囲第１項の化合物を含む薬剤組成物。
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