CZ295495A3

CZ295495A3 - Pharmaceutical preparation and process for preparing thereof

Info

Publication number: CZ295495A3
Application number: CZ952954A
Authority: CZ
Inventors: Glenn Jay Samuels; Jung-Chung Lee; Charles Lee; Stephen Berry; Paul Joseph Jarosz
Original assignee: Syntex Inc
Priority date: 1993-05-13
Filing date: 1994-05-10
Publication date: 1996-02-14
Also published as: FI114286B; EP0697866B1; US5554384A; US5455045A; PL175583B1; NZ266683A; PT697866E; ATE187067T1; JPH08510254A; FI955439A; GR3032021T3; IL109639A; DE69421918D1; CZ285297B6; KR960702304A; AU6830194A; EP0697866A1; NO308828B1; FI955439A0; CN1045884C

Description

Předkládaný vynález se týká mofetilu mykofenolátu,' mykofenolové kyseliny a ranolazinu, zejména jejich zlepšených prostředků a zejména prostředků, které obsahují vysokou dávku. Vynález se také týká způsobů výroby těchto prostředků.

Dosavadní stav techniky

Mykofenolová kyselina (MPA), chemicky známá jako 6-(1,3-dihydro -4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl)-4-methyl-4-hexenová kyselina, byla původně popsána jako slabě aktivní antibiotikum, které bylo nalezeno v živné půdě Penicillium brevicompactum a má následující vzorec.

Mykofenolová kyselina

MPA a určité příbuzné sloučeniny, jako je mofetil mykofenolátu (morfolinoethyl ester MPA, chemicky znárpý jako morfolinoethyl E-6-(1,3-dihydro-4hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl)-4-methyl-4-hexanoát, který má následující vzorec:

byly nověji popsány jako látky, které mají výhodné terapeutické vlastnosti, např. jako immunosupresory. Viz, např. U.S. Patenty č. 3,880,995;

4,727,069; 4,753,935 a 4,786,637, které jsou zde všechny uvedeny jako reference.

MPA a mofetil mykofenolátu, vyžadují denní dávky 2.0 až 3.5 nebo 4.0 gramu denně (nebo dokonce 5.0 gramů denně v případě MPA, jak je popsáno například v U.S. Patentu č. 3,880,995) v závislosti na pacientovi a nemoci, která se má léčit. Při použití běžných prostředků, které obsahují 250 mg v kapsli standardní velikosti 1 (objem 0.48 cm³), dávka 3.0 gramu denně vyžaduje, aby pacient dostal dvanáct kapslí každý den, což snižuje ochotu pacientů podrobovat se takovému léčení. Proto je žádoucí, poskytnout zlepšené prostředky pro podávání MPA a mofetilu mykofenolátu, zejména s ohledem na jejich vysoké dávkování.

Ranolazin, chemicky známý jako (+) N-(2,6-dimethylfenyl)-4-[2hydroxy-3-(2- methoxyfenoxy)propyl]-1 -piperazin acetamid, je popsán v U.S. Patentu č. 4,567,264 jako látka, která má výhodné terapeutické vlastnosti, např. pro léčení kardiovaskulárních nemocí včetně arytmií, různých nemocí vyvolaných komplikacemi při angíně, infarktu myokardu a různých poškození tkání vyvolaných chemicky i fyzikálně, včetně kardioplegie, hypoxického a/nebo reperfusního poškození srdce, kosterního svalstva nebo mozkové tkáně a pro použití při transplantacích.

Plnění roztavených nebo tixotropních kapalin a past do tvrdých želatinových kapslí, je popsáno jako způsob, který zmenšuje problémy při běžném farmaceutickém způsobu zpracování, a způsob úpravy strojů na plnění kapslí pro tento způsob byl v literatuře také popsán. Viz, např., Walker a kol. The filling of molten and thixotropic formulations into hard gelatin capsules J. Pharm. Prarmacol., Vol. 32, 389-393 (1980) a McTaggart a kol. The evaluation of an automatic systém for filling liquids into hard gelatin capsules J. Pharm. Prarmacol., Vol. 36, 119-121 (1984). Výhody této technologie byly popsány a patří mezi ně snížení prašnosti, které vede k snížení nebezpečí kontaminace, při použití pevných roztoků nebo systémů s řízeným uvolňováním lze ovlivnit rychlost rozpouštění prostředku, možnost zpracovávat kapalné léky nebo léky s nízkou teplotou tání (Mc Taggart a kol. na str. 119). Tvrdé želatinové kapsle, které jsou plněné kapalinou, jsou zejména navrženy pro léky, které mají nízkou teplotu tání, léky s nízkým dávkováním nebo léky, které nejsou stabilní vůči kyslíku nebo vlhkosti a léky, které vyžadují vyšší biologickou dostupnost včetně výroby prostředků se stálým uvolňováním. Cole Liquid-Filled Hard Gelatin Capsules Pharm. Technol., Vol. 13, č. 9, 134-140 na str. 134 (1989).

Nověji byl popsán nový aspekt plnění kapalné pasty vysoká plnící hmotnost nízkotajícího termostabilního léku (ibuprofen) může být dosažena tak, že se použije malé množství excipientu, ale chrání se snadnost, se kterou se dosahuje širokého rozsahu rychlostí uvolňování léku. Smith a kol. The filling of molten ibuprofen into hard gelatin capsules, Int. J. Pharm., Vol. 59, 115-119 na str. 115 (1990). V této práci se ibuprofen (teplota tání 77°C) zahřívá na 70 až 80°C, sám nebo s různými excipienty, a plní se do kapslí různých velikostí. Jako maximální plnící hmotnost samotného ibuprofenu byla popsána hmotnost 450 mg (velikosti), 605 mg (velikost 0), 680 mg (prodloužená velikost 0) a 825 mg (velikost 00).

Mofetil mykofenolátu má teplotu tání 95°C. MPA má teplotu tání 141°C. Ranolazin jako volná báze má teplotu tání 120°C. Ani jedno z nich není nízkotající lék, který by byl vhodný k plnění v tavenině, zejména proto, že z důvodu tání kapslí je horní hraníce plnící teploty 80°C, ale s výhodou je tato teplota nižší než 60°C. Překvapivě bylo zjištěno, že mofetil mykofenolátu po zahřátí nad teplotu tání, získá neočekávané vlastnosti i po ochlazení na znatelně nižší teplotu. Jde o prodlevu při tuhnutí, po ochlazení na teplotu, která je nižší než teplota tání (jev podchlazení), která byla popsána jako problém, který je třeba překonat při přípravě léků ve formě perliček (viz U.S. Patent č. 5,188,838).

V předkládaném vynálezu je schopnost podchlazení mofetilu mykofenolátu cestou k plnění taveniny tak, že se získají dříve nedosažitelné prostředky, které obsahují vysokou dávku. Bylo zjištěno, že i MPA vykazuje schopnost podchlazení a ačkoliv.doba trvání je nižší než u mofetilu mykofenolátu, doba podchlazení MPA je dostatečná pro výrobu dříve nedosažitelných prostředků, které obsahují vysokou dávku.

Podstata vynálezu

Stručný popis vynálezu

Překvapivě bylo zjištěno, že se mofetil mykofenolátu, MPA a ranolazin mohou snadno zpracovávat na orální prostředky, které obsahují vysoké dávky, plněním horké taveniny podchlazené tekutiny mofetil mykofenolátu, MPA nebo ranolazinu do farmaceutických dávkovačích forem.

Jedním z aspektů předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek, který obsahuje terapeuticky účinné množství mofetiiu mykofenolátu; mofetil mykofenolátu se zkapalní ohřátím na teplotu vyšší než 95°C, pak se ochladí na teplotu nižší než 80°C, kdy mofetil mykofenolátu ještě zůstává kapalný a pak se plní do farmaceutické dávkovači formy v uvedeném zkapalněném stavu po ochlazení. V preferovaném příkladu, obsahuje prostředek desintegrátor jako je kroskarmelát sodný.

V dalším aspektu se předkládaný vynález týká prostředků, které obsahují vysokou dávku mofetiiu mykofenolátu, který obsahuje 500 mg v kapsli velikosti 1, 750 mg v kapsli velikosti 0 nebo 1000 mg v kapsli velikosti 00.

Další aspekt vynálezu se týká způsobů zpracování farmaceutických prostředků MPA nebo mofetiiu mykofenolátu, který zahrnuje kroky:

zkapalnění aktivní složky ohřátím na první teplotu, která je vyšší než teplota tání;

ochlazení zkapalněné aktivní složky na druhou teplotu, která je nižší než teplota tání, ale, při které aktivní složka zůstává kapalná a plnění zkapalněné aktivní složky do farmaceutické dávkovači formy.

V preferovaném aspektu vynálezu, zahrnuje způsob zpracování kroky:

zkapalnění mofetiiu mykofenolátu ohřátím na teplotu, která je vyšší než 95°C (s výhodou 95 až 120°C);

přimíchání kroskarmelátu sodného v množství, které postačuje k tomu, aby mohl sloužit v hotovém prostředku jako dispersant, do mofetilu mykofenolátu;

-ochlazení kapalné směsi mofetilu mykofenolátu s kroskarmelátem sodným na teplotu, která je nižší než 80°C (s výhodou nižší než 60°C) a plnění ochlazené, zkapalněné směsi mofetilu mykofenolátu s kroskarmelátem sodným do tvrdých nebo měkkých kapslí.

Podrobný popis vynálezu

Definice a obecné pojmy

Následující definice jsou uvedeny za účelem ilustrace a určují význam a rámec různých termínů, které se používají k popisu vynálezu v předkládaném dokumentu.

Aktivní složka v prostředcích podle předkládaného vynálezu, mofetil mykofenolátu, zahrnuje její farmaceuticky přijatelné soli a ranolazin, zahrnuje jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Velikost a objem kapslí, které se používají pro prostředky podle předkládaného vynálezu je následující:

Velikost	Objem
1	0.48 cm³
0	0.67 cm³
0 prodl.	0.74 cm³
00	0.95 cm³
jak je popsáno v knize	Shinogi (dříve Elanco) Qualicaps

Technical Information Manual (F6.200, str. 10).

Materiál

Mofetil mykofenolátu lze vyrobit postupem popsaným v U.S. Patentu č. 4,753,935, který je zde uveden jako reference. Mykofenolová kyselina je komerčně dostupná, např. od Sigma Chemical Company, St. Louis, MO. Ranolazin lze vyrobit postupem popsaným v U.S. Patentu č. 4,567,264, který je zde uveden jako reference. Farmaceuticky přijatelné excipienty, tvrdé a měkké želatinové kapsle, cellulosové kapsle (také označované jako kapsle vyrobené na škrobovém základě, které jsou komerčně dostupné od Warner Lambert) a stroje na plnění kapslí jsou běžně komerčně dostupné.

Prostředky

Mofetil mykofenolátu, MPA nebo ranolazin lze použít jako aktivní složku v prostředcích podle předkládaného vynálezu, buď samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými excipienty a/nebo jinými lékařskými agens. Obecně obsahuje prostředek 90% až 100%, s výhodou 95% až 96% aktivní složky, zbytek tvoří vhodné farmaceutické, excipienty, nosiče, atd., s výhodou 4% hmotnostní tvoří desintegrátor (nejvýhodněji kroskarmelát sodný).

Normálně zahrnují excipienty, například, desintegrátory (jako je kroskarmelát sodný, sodná sůl karboxymethylcelulosy, krospovidon, sodná sůl glykolátu škrobu a podobně), zřeďovadla (jako je laktosa, sacharosa, fosforečnan vápenatý a podobně), mazadla (jako je strearát vápenatý a podobně), pojivá (jako je škrob, akaciová pryskyřice, želatina, polyvinylpyrrolidon, celulosa a její deriváty a podobně), viskózovací činidla (jako je celulosa) a činidla, která modifikují krystalizaci (jako je chlorid sodný). K aktivní složce, která vykazuje podchlazení (zůstává kapalná i při teplotě nižší než je její teplota tání) se mohou přidat před nebo po jejím zkapalnění, zpomalovače krystalizace [jako je sorbitol 5 až 7% hmotnostních (např. jak je popsáno v práci Thomas a kol. The Use of Xylitol as a Carrier for Liquid-FiIled Hard-Gelatin Capsules, Pharm. Tech. Int., Vol. 3, 36, 38-40 (1991), která je zde uvedena jako reference), hydroxypropylmethylcelulosa nebo hydroxypropylmethylcelulosa], pokud je optimální doba, po kterou vydrží podchlazení, kratší než doba, která je potřebná k naplnění dávky do dávkovači formy.

Prostředky podle předkládaného vynálezu, které obsahují terapeuticky účinné množství mofetilu mykofenolátu, mofetil mykofenolátu se zkapalní ohřátím na teplotu vyšší než 95°C, pak se ochladí na teplotu nižší než 80°C, kdy mofetil mykofenolátu ještě zůstává kapalný a pak se plní do farmaceutické dávkovači formy jako jsou kapsle (např. tvrdé želatínové kapsle, měkké želatinové kapsle nebo celulosové kapsle) nebo tabletová forma (např. injekčním tvarováním) v uvedeném zkapalněném stavu po ochlazení. Tabletové prostředky podle předkládaného vynálezu se obvykle potahují farmaceuticky přijatelným povlakovým materiálem (jako je opadry, komerčně dostupný od Coloron, lne. of West Point, PA) například nástřikem povlaku nebo jinou vhodnou povlakovací metodou, která se v této problematice používá.

V preferovaném případě podle předkládaného vynálezu, zejména pro kapsle, se základ prostředku, který obsahuje kroskarmelát sodný, míchá se zkapalněným mofetilem mykofenolátu před ochlazením, v takovém množství, že může sloužit jako desintegrátor.

Preferovaný prostředek, který obsahuje mofetil mykofenolátu (95 až 100% hmotnostních, nejvýhodněji 96% hmotnostních) a kroskarmelát sodný (0 až 5% hmotnostních, nejvýhodněji 4% hmotnostní), se plní do želatinových kapslí.

Způsoby výroby

Způsoby výroby farmaceutických prostředků zahrnují kroky:

Po naplnění může zkapalněná aktivní složka ztuhnout.

Preferovaný způsob výroby kde je aktivní činidlo mofetil mykofenolátu zahrnuje kroky:

zkapalnění mofetilu mykofenolátu ohřátím na teplotu, která je vyšší než 95°C (s výhodou 95 až 120°C);

ochlazení kapalné směsi mofetilu mykofenolátu s kroskarmelátem sodným na teplotu, která je nižší než 80°C (s výhodou nižší než 60°C, nejvýhodněji 35 až 40°C) a plnění ochlazené, zkapalněné směsi mofetilu mykofenolátu s kroskarmelátem sodným do tvrdých nebo měkkých kapslí (s výhodou v aparatuře, která kontroluje teplotu, která je nastavena na teplotu ochlazené směsi).

Rychlosti chlazení a míchání se mohou optimalizovat v závislosti na konkrétním použitém aktivním činidle, způsobu výroby, velikosti a zařízení, které se použije. Ačkoliv teorie tvorby podchlazených kapalin není zcela jasná (například se nedá předpovědět, zda vůbec bude dané aktivní činidlo vykazovat podchlazení, jak je ukázáno dále v příkladu 6), zejména pro výrobní postupy ve větším měřítku, některé vlivy se dají vysledovat, včetně rychlosti míchání (např. u mofetilu mykofenolátu se s výhodou při míchání brání prudkým pohybům nebo se míchání odstraňuje úplně), míchacího zařízení (např. horní míchání nebo magnetické míchadlo), rychlosti chlazení, chladící teploty a teploty plnícího zařízení.

Prostředky připravené výše popsaným způsobem podle předkládaného vynálezu mohou být identifikovány pevným (na rozdíl od kompaktních prášků nebo granulí) obsahem kapslí. Například mofetil mykofenolátu tvoří po ochlazení v kapslích ne zcela bílou, drobivou hmotu. Přítomnost této pevné hmoty je způsob jak identifikovat prostředek vyrobený podle předkládaného vynálezu a/nebo způsobem podle předkládaného vynálezu.

Preferované způsoby

V předkládaném preferovaném způsobu se mofetil mykofenolátu zkapalňuje ohřátím na teplotu, která je vyšší než 95°C, pak se přidá kroskarmelát sodný v množství, které dostačuje k tomu, aby po dokončení prostředku sloužil jako desintegrátor, pak se tato směs ochladí na teplotu nižší než je 80°C (nejvýhodněji nižší než 60°C) a ochlazený, zkapalněný mofetil mykofenolátu smíchaný s kroskarmelátem sodným se plní do tvrdých nebo měkkých kapslí.

Preferované prostředky

Preferovaný prostředek podle předkládaného vynálezu obsahuje 96% hmotnostních mofetilu mykofenolátu a 4% hmotnostní kroskarmelátu sodného, nejvýhodněji v tvrdé želatinové kapsli velikosti 1, která obsahuje

500 mg aktivní složky, v tvrdé želatinové kapsli velikosti 0, která obsahuje 750 mg aktivní složky, v tvrdé želatinové kapsli velikosti 00, která obsahuje 1000 mg aktivní složky.

Podávání

Prostředky podle předkládaného vynálezu lze použít pro orální podávání v jakémkoliv dávkovacím režimu, který se používá pro MPA, mofetil mykofenolátu nebo ranolazin. Ačkoliv dávkovači množství pro dospělého člověka ještě nebyla stanovena s konečnou platností, obecně je denní dávka mofetiiu mykofenolátu 2.0 až 5.0 gramů, s výhodou 2.0 až

3.5 gramů. Množství podávané aktivní složky se ovšem bude lišit v závislosti na léčeném subjektu, stadiu léčené nemoci, náhlosti nemoci, a závisí na posouzení lékařem. Například, léčebný režim pro podávání 3.0 gramu mofetiiu mykofenolátu denně, který dříve představoval 6 kapslí velikosti 1 (250 mg) dvakrát denně, představuje podle předkládaného vynálezu 2 kapsle velikosti 0 (750 mg) dvakrát denně.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady jsou zde uvedeny, aby člověku, který je vzdělaný v této problematice, umožnily jasnější porozumění a provedení vynálezu. Nelze je pokládat za omezení rámce vynálezu, ale pouze jako jeho ilustraci a reprezentaci.

Příklad 1

Mofetil mykofenolátu (50 g) se v kádince o objemu 250 ml zahřál na plotýnce do roztavení. Roztavený materiál se nechal zchladnout na teplotu 40 až 50°C, při které zůstal kapalný a nabral se do stříkačky o objemu 20 ml. Stříkačkou se plnila tvrdá želatinové kapsle velikosti 0, spojením přes plnící trubku. Materiál se během plnění rozděloval plnící trubkou. Kapsle se pak uzavřela víčkem a ponechala stát přes noc, čímž se získala kapsle, která obsahuje vysokou dávku mofetiiu mykofenolátu.

Výše popsaný způsob lze použít pro výrobu dávek 20 až 30 kapslí velikosti 0, které obsahují mofetil mykofenolátu.

Příklad 2

Tento příklad ilustruje přípravu 2.0 kg dávky representativního farmaceutického prostředku pro orální podávání, který obsahuje jako aktivní složku mofetil mykofenolátu.

Mofetil mykofenolátu (1920 g, 96% hmotnostních) se umístil do oplášťovaného kotle. Teplota se zvýšila na hodnotu mezi 95 a 120°C. Za míchání se do kotle přidal kroskarmelát sodný (80 g, 4% hmotnostní). Teplota se za stálého míchání snížila na hodnotu mezi 35 a 45°C. Ochlazená směs (750 mg) se plnila do 2,500 tvrdých želatinových kapslí velikosti 0 (s tím že malé množství zbylo), přičemž teplota plnícího přístroje se udržovala mezi 35 a 45°C.

Příklad 3

Alternativní dávkovači formy

Měkké kapsle

Způsobem popsaným v příkladech 1 a 2 a nahrazením tvrdých želatinových kapslí, měkkými želatinovými kapslemi a způsobem plnění do rotační formy, se získaly příslušné dávkovači formy jako měkké želatinové kapsle.

Celulosové kapsle

Způsobem popsaným v příkladech 1 a 2 a nahrazením tvrdých želatinových kapslí, celulosovými kapslemi a ochlazením roztaveného materiálu na 80°C, se získaly příslušné dávkovači formy jako celulosové kapsle.

Příklad 4

Mykofenolová kyselina 90% hmotnostních (90 g) se umístí v kádince o obsahu 500 ml na plotýnku vyhřátou na 145°C a při této teplotě roztaví. K tomuto toztavenému materiálu se přidá kroskarmelát sodný 4% hmotnostní (4 g) a sorbitol 6% hmotnostních (70% roztok, přidat po kapkách) za mírného míchání.

Směs se pak ochladí na teplotu 50 až 60°C, při které tato směs zůstane kapalná a nabere se do stříkačky o objemu 20 ml. Stříkačkou se plnila tvrdá želatinová kapsle velikosti 0, spojením přes plnící trubku. Kapsle se pak uzavřela víčkem a ponechala stát přes noc, čímž se získala kapsle, která obsahuje vysokou dávku kyseliny mykofenolové.

Příklad 5

Stanovení průměrné a maximální hmotnosti plnění pro různé velikosti kapslí

Prostředky pro plnění do tvrdých želatinových kapslí, které obsahují mofetil mykofenolátu se vyrobily postupem popsaným v příkladu 1 a plnily do tvrdých želatinových kapslí různých velikostí. Dále jsou uvedeny průměrná (n=6) a maximální hmotnost plnění pro každou velikost.

Velikost	Objem	Prům. hm. plnění	Max. hm. plnění
1	0.48 cm³	508 mg	580 mg
0	0.67 cm³	767 mg	810 mg
0 prodl.	0.74 cm³	n/a	890 mg
00	0.95 cm³	1037 mg	1080 mg

Prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují v kapsli značně více mofetilu mykofenolátu (1058 mg/cm³) než běžné prostředky, které obsahují 250 mg mofetilu mykofenolátu (520 mg/cm³) v kapsli velikosti 1.

Příklad 6

Test podchlazení

Ropný olej (15 ml) se v kádince o objemu 50 ml zahřeje na plotýnce na teplotu, která je vyšší než teplota tání testované sloučeniny. Vzorek testované látky (která je pevná za laboratorní teploty) o hmotnosti 2 až 5 g se odváží do scintilační ampulky a ta se umístí do předehřátého ropného oleje. Testovaná sloučenina se nechá roztát, scintilační ampulka se vyjme z ropného oleje a nechá ochladit na laboratorní teplotu. Zaznamenávají se změny vzhledu testované sloučeniny, včetně rekrystalizace a času než opět ztuhla.

Když byl mofetil mykofenolátu (teplota tání 95°C) podroben výše popsanému testu a zahřál se na 120°C, látka zůstala za laboratorní teploty kapalná po dobu dvou hodin. Mofetil mykofenolátu, který se roztaví a naplní do kapslí velikosti 0, rekrystalizuje v kapslích na pevnou látku při laboratorní teplotě po dobu 12 hodin.

Když se výše popsanému testu podrobí mykofenolová kyselina (teplota tání 141°C) a roztaví se, pak po ochlazení na laboratorní teplotu nevykazuje tvorbu krystalizačních center po dobu deseti minut a kapalina zbývá po dobu 35 minut než dojde k úplné rekrystalizaci. Mykofenolová kyselina s kapkou 70%ního roztoku sorbitolu (7% hmotnostních), nevykazovala při výše uvedeném testu tvorbu krystalizačních center po dobu deseti minut a kapalina zbývá po dobu 1 hodiny než dojde k úplné rekrystalizaci.

Podobně, když se testovaly výše uvedeným způsobem (zahřátím na 120°C - roztavení):

trenbelon acetát (teplota tání 97°C), methokarbamol (teplota tání 94°C), kaptopril (teplota tání 87/104°C) a ranolazin (teplota tání 120°C) zůstávala při laboratorní teplotě kapaíina ještě po dobu přinejmenším dvou hodin;

gemfibrozil (teplota tání 58°C), guaifenesin (teplota tání 79°C), flurbiprofen (teplota tání 110°C) a flutamid (teplota tání 112°C) zůstávala kapalina ještě 10 minut a nabumeton (teplota tání 80°C) rekrystalizuje okamžitě.

Ačkoliv předkládaný vynález byl popsán s určitými příklady, je jasné, že člověk vzdělaný v této problematice, může snadno provést určité změny, které se ovšem neodchylují od rámce předkládaného vynálezu. Navíc může být provedeno mnoho modifikací na určité situace, materiály, materiálové směsi, způsoby, kroky způsobů podle předkládaného vynálezu. Všechny tyto modifikace patří do rámce patentových nároků, které jsou uvedeny dále.

Průmyslová využitelnost

Prostředky podle předkládaného vynálezu umožňují dosáhnout většího množství aktivní složky .v kapsli a jsou proto vhodné pro výrobu kapslí s vysokým obsahem aktivní složky.

Claims

C>

··' ' Λ

5j S ^σ o

to ><

co cn o

o

CZX r—

O

1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství aktivní složky, která je vybrána z mofetilu mykofenolátu, mykofenolové kyseliny a ranolazinu, přičemž se tato aktivní složka zkapalní ohřátím na první teplotu, která je vyšší než teplota tání, ochladí na druhou teplotu, která je nižší než teplota tání, ale, při které aktivní složka zůstává kapalná a plní ve zkapalněném stavu do farmaceutické dávkovači formy.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že farmaceutická dávkovači forma je kapsle.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se t í m, že druhá teplota je nižší než teplota tání kapsle.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že dále obsahuje druhou složku, která je smísena s aktivní složkou, přičemž aktivní složka a druhá složka se mohou nepovinně zahřát na teplotu vyšší než je teplota tání druhé složky, přičemž tato druhá složka je druhá aktivní složka nebo farmaceuticky přijatelný excipient.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že dále obsahuje farmaceuticky přijatelný desintegrátor.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se t í m, že desintegrátor je kroskarmelát sodný.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se t í m, že aktivní složka je mofetil mykofenolátu.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že aktivní složka je mofetil mykofenolátu.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že aktivní složka je kyselina mykofenolová.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se t í m, že dále obsahuje látku, která zpomaluje krystalizaci.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se t í m, že látka, která zpomaluje krystalizaci je sorbitol.
12. Způsob výroby farmaceutického prostředku, který obsahuje aktivní složku, která je vybrána z mofetilu mykofenolátu, mykofenolové kyseliny a ranolazinu, vyznačující se tím, že sestává z kroků:

zkapalnění aktivní složky· zahřátím na první teplotu, která je vyšší než teplota tání, ochlazení zkapalněné aktivní složky na druhou teplotu, která je nižší než teplota tání, ale, při které aktivní složka zůstává kapalná a plnění aktivní složky ve zkapalněném stavu do farmaceutické dávkovači formy.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že farmaceutická dávkovači forma je kapsle.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že druhá teplota je nižší než teplota tání kapsle.
15. Způsob podle nároku 12, v y z n a č u j í c í se t í m, že dále obsahuje krok míšení druhé složky s aktivní složkou, přičemž tato druhá složka je druhá aktivní složka nebo farmaceuticky přijatelný excipient a krok zkapalnění zahrnuje zahřátí smísené aktivní složky a druhé složky na teplotu přinejmenším nad teplotou tání aktivní složky a nepovinně nad teplotu tání druhé složky.
16. Způsob výroby farmaceutického prostředku, který obsahuje jako aktivní složku mofetil mykofenolátu, vyznačující se tím, že sestává z kroků:

zkapalnění mofetilu mykofenolátu ohřátím na teplotu 95°C až

120°C;

přimíchání kroskarmelátu sodného v množství, které postačuje k tomu, aby mohl sloužit v hotovém prostředku jako desintegrátor, do zkapalněného mofetilu mykofenolátu;

ochlazení kapalné směsi mofetilu mykofenolátu s kroskarmelátem sodným na teplotu, která je nižší než 80°C a plnění ochlazené, zkapalněné směsi mofetilu mykofenolátu s kroskarmelátem sodným do tvrdých nebo měkkých kapslí.
17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že kapalná směs mofetilu mykofenolátu s kroskarmelátem sodným se ochladí na teplotu nižší než 60°C.
18. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství mofetilu mykofenolátu, který se zkapalní ohřátím na první teplotu, která je vyšší než 95°C, ochladí na druhou teplotu, která je nižší než 80°C a plní ve zkapalněném stavu při druhé teplotě do farmaceutické dávkovači formy.
19. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se t í m, že je vybrán ze skupiny sestávající z: 500 mg mofetilu mykofenolátu v kapsli velikosti 1, 750 mg mofetilu mykofenolátu v kapsli velikosti 0 a 1000 mg mofetilu mykofenolátu v kapsli velikosti 00.

patentsbuvhb