CZ293946B6

CZ293946B6 - Způsob přípravy omeprazolu

Info

Publication number: CZ293946B6
Application number: CZ1999792A
Authority: CZ
Inventors: Šmahovskýávendel; Oremusávladimír; Heleyováákatarína; Zlatoidskýápavol; Gattnaráondřej; Vargaáivan; Štalmachávaldemar; Ježekáladislav
Original assignee: Slovakofarmaźáa@Ás
Priority date: 1996-09-09
Filing date: 1997-09-08
Publication date: 2004-08-18
Also published as: CA2265538A1; HUP9903744A3; CZ79299A3; KR19990046151A; AU4325397A; EP0931076A1; TR199900509T2; UA56179C2; US6229021B1; SK115596A3; WO1998009962A1; PL332077A1; HUP9903744A2; SK283805B6

Abstract

Způsob přípravy omeprazolu reakcí Q@methoxy[}@methoxy@ŹQ@dimethyl@pyridylB@methylthio]@�H@benzimidazolu s kyselinou peroxyoctovou v dvojfázovém prostředí vody a chlorovaného organického rozpouštědlaŹ při zásaditém pH v rozmezí pH @Ź� až @ŹQŹ následným oddělením vodné a organické fáze po reakci a izolací omeprazolu z organické fázeŕ

Description

Způsob přípravy omeprazolu

Oblast techniky

Vynález řeší způsob přípravy farmaceutické substance 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)-methyl]sulfmyl]-17/-benzimidazolu, který je znám pod generickým názvem omeprazol.

Dosavadní stav techniky

Podle švédského patentu SE 4231 se omeprazol připravuje oxidací 5-methoxy-2-[(4-methoxy3,5-dimethyl-2-pyridyl)-methylthio]-l//-benzimidazolu, (dále označovaný jako sloučenina I) s kyselinou /M-chlorperoxybenzoovou.

Ve zveřejněné PCT přihlášce WO 91/18895 je popsána vylepšená metoda přípravy omeprazolu oxidací sloučeniny I opět s kyselinou m-chlorperoxybenzoovou, ale v zásaditém prostředí.

I v dalších patentech je popsána příprava omeprazolu oxidací sloučeniny I s různými oxidačními činidly.

V evropském patentu EP 484 265 se popisuje příprava omeprazolu oxidací sloučeniny I s peroxidem vodíku za přítomnosti molybdenových solí jako katalyzátorů.

Evropský patent EP 302 720 patentuje přípravu omeprazolu oxidací sloučeniny I s peroxidem vodíku při použití vanadiových katalyzátorů. Britský patent GB 2 239 453 popisuje přípravu omeprazolu fotochemickou oxidací sloučeniny I.

Dalšími způsoby přípravy omeprazolu je oxidace sloučeniny I peroxyftalátem horečnatým, popsána v evropském patentu EP 533 264, a oxidace jodozobenzenem resp. jodozotoluenem, popsané v španělském patentu ES 539 793. Španělský patent ES 543 816 popisuje přípravu omeprazolu oxidací sloučeniny I s práškovou kyselinou m-chlorperoxybenzoovou.

Nevýhodou těchto způsobů přípravy omeprazolu je, že připravený omeprazol je znečištěný výchozí látkou a při reakcích vznikají různé vedlejší produkty, z nich zvláště 5-methoxy-2-[[(4methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]sulfonyl]-l//-benzimidazol, jako produkt následné oxidace omeprazolu.

Uvedené postupy používají poměrně drahá oxidační činidla.

Použití kyseliny peroxyoctové při přípravě tohoto typu sloučeninje obecně popsáno spolu s mnoha dalšími oxidačními činidly (viz např. Houben Weyl Vol. Ell/Část 1, s. 702-752, nebo EP 533 264, případně EP 298 440).

Nejčastěji uváděným oxidačním činidlem při přípravě omeprazolu ze sloučeniny I je kyselina m-chlorperoxybenzoová.

Podstata vynálezu

Uváděné nevýhody dosud známých způsobů přípravy omeprazolu odstraňuje způsob přípravy omeprazolu podle vynálezu, reakcí 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methylthio]-12/-benzirnidazolu, (sloučenina I) s kyselinou peroxyoctovou v dvojfázovém prostředí vody a chlorovaného organického rozpouštědla, při zásaditém pH, následným oddělením

-1 CZ 293946 B6 vodné a organické fáze po reakci a izolací omeprazolu z organické fáze. Kyselina peroxyoctová se používá v množství 0,8 až 2,0 molární ekvivalenty vztaženo ke sloučenině I, s výhodou v množství 0,9 až 1,1 molámího ekvivalentu. Během reakce se pH reakční směsi udržuje v rozmezí 7,1 až 9,5.

Nejvýhodnější je však pracovat při hodnotě pH v rozmezí 8,0 až 8,5. Teplota reakční směsi se během reakce udržuje v rozmezí 0 až 25 °C, s výhodou v rozsahu 1 až 5 °C.

Jako chlorované organické rozpouštědlo se může použít dichlormethan, chloroform nebo dichlor10 ethan. Nejvýhodnější je použití dichlormethan.

Po skončení reakce se organická a vodní fáze oddělí a z organické fáze se izoluje omeprazol.

Předmětem tohoto vynálezu je tedy požití kyseliny peroxyoctové jako oxidačního činidla při 15 přípravě omeprazolu ze sloučeniny I. S překvapením bylo zjištěno, že použití peroxyoctové kyseliny místo kyseliny w-chlorperoxybenzoové při přípravě omeprazolu poskytuje surový produkt neočekávaně vysoké čistoty, který prakticky není znečištěn těžko odstranitelnou sulfonovou nečistotou, 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)-methyl]sulfonyl]-líf-benzimidazolu, jako je tomu při přípravě omeprazolu přes/M-chlorperoxybenzoovou kyselinu.

Předmětem předloženého vynálezu je poskytnutí způsobu přípravy omeprazolu, který využívá velice levné oxidační činidlo. Dále poskytuje takový způsob přípravy omeprazolu, při kterém nevzniká z oxidačního činidla toxické komponenty nebo komponenty, které je nutno nákladně likvidovat, jak je to při jiných oxidačních činidlech, popsaných při přípravě omeprazolu, např. m25 chlorperoxybenzoovou kyselina, molybdenové a vanadiové katalyzátory, peroxyftalát hořečnatý, jodozobenzen a jodozo toluen.

Po reakci se omeprazol snadno izoluje z organické fáze a kyselina octová vznikající z oxidačního činidla zůstává ve vodné fázi a velice lehce a levně se likviduje.

Výhodou podle vynálezu tedy je, že na oxidaci se používá velice levná kyselina peroxyoctová. Další výhodou postupu podle tohoto vynálezu je to, že omeprazol se izoluje z organické fáze po reakci a kyselina octová vznikající během reakce z peroxyoctové kyseliny zůstává ve vodní fázi. Tato odpadní vodná fáze neobsahuje toxické komponenty a je lehce a levně likvidovatelná.

Hlavní výhodou postupu podle vynálezu je, že připravovaný omeprazol je vysoké čistoty a prakticky neobsahuje výchozí látky a těžko odstranitelnou sulfonovou nečistotu 5-methoxy-2-[[(4methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl]sulfonyl]-17ř-benzimidazol.

V dalším je vynález popsaný v příkladech uskutečnění bez toho, že by se na tyto omezoval.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

3,29 g (0,01 mol) 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)-methylthio]-17/-benzimidazolu se rozpustí v 50 ml dichlormetanu a pH se upraví na 8,0 až 8,5 přídavkem vodného 50 roztoku uhličitanu sodného. Potom se přikape 3,46 g (0,01 mol) kyseliny peroxyoctové při teplotě reakční směsi 0 až 5 °C a pH se udržuje přídavkem vodného roztoku uhličitanu sodného mezi 8,0 až 8,5. Reakční směs se mísí 120 minut. Potom se oddělí dichlormetanová vrstva, která se promyje vodou a solankou, vysuší síranem sodným a zahustí na vakuové odparce do sucha. Získá se 3,27 g (94,8 %) omeprazolu.

-2CZ 293946 B6

Příklad 2

3,29 g (0,01 mol) 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)-methylthio]-177-benzimidazolu se rozpustí v 50 ml chloroformu a pH se upraví na 7,1 až 7,6 přídavkem vodného roztoku uhličitanu sodného. Potom se přikape 2,76 g (0,008 mol) kyseliny peroxyoctové při teplotě reakční směsi 20 až 25 °C a pH se udržuje přídavkem vodného roztoku uhličitanu sodného mezi 7,1 až 7,6. Reakční směs se mísí 120 minut. Potom se oddělí chloroformová vrstva, která se promyje vodou a solankou, vysuší síranem sodným a zahustí na vakuové odparce do sucha. Získá se 2,58 g (74,8 %) omeprazolu.

Příklad 3

3,29 g (0,01 mol) 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)-methylthio]-lH-benzimidazolu se rozpustí v 50 ml dichloretanu a pH se upraví na 9,0 až 9,5 přídavkem vodného roztoku uhličitanu sodného. Potom se přikape 6,92 g (0,02 mol) kyseliny peroxyoctové při teplotě reakční směsi 5 až 10 °C a pH se udržuje přídavkem vodného roztoku uhličitanu sodného mezi 9,0 až 9,5. Reakční směs se mísí 120 minut. Potom se oddělí dichloretanová vrstva, která se promyje vodou a solankou, vysuší síranem sodným a zahustí na vakuové odparce do sucha. Získá se 2,76 g (80,1 %) omeprazolu.

Příklad 4

3,29 g (0,01 mol) 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)-methylthio]-l//-benzimidazolu se rozpustí v 50 ml dichlormetanu a pH se upraví na 8,0 až 8,5 přídavkem vodného roztoku uhličitanu sodného. Potom se přikape 3,81 g (0,011 mol) kyseliny peroxyoctové při teplotě reakční směsi 10 až 15 °C a pH se udržuje přídavkem vodného roztoku uhličitanu sodného mezi 8,0 až 8,5. Reakční směs se mísí 120 minut. Potom se oddělí dichlormetanová vrstva, která se promyje vodou a solankou, vysuší síranem sodným a zahustí na vakuové odparce do sucha. Získá se 3,15 g (90,2 %) omeprazolu.

Průmyslová využitelnost

Omeprazol se používá ve farmaceutickém průmyslu jako farmaceutická substance v humánní medicíně.

Claims

1. Způsob přípravy omeprazolu, v y z n a č u j í c í se tim, že reaguje 5-methoxy-2-[(45 methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)-methylthio]-l/ř-benzimidazol s kyselinou peroxyoctovou v dvojfázovém prostředí vody a chlorovaného organického rozpouštědla, při zásaditém pH v rozmezí pH 7,1 až 9,5, následně se oddělí vodná a organická fáze po reakci a izoluje se omeprazol z organické fáze.

10 2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije 0,8 až

2,0molámí ekvivalenty, s výhodou 0,9 až 1,1 molárního ekvivalentu, kyseliny peroxyoctové vztaženo ke sloučenině 5-methoxy-2-[(4-methoxy-

3,5-dimethyl-2-pyridyl)-methylthio]-177benzimidazol.

15 3. Způsob podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že zásadité pH reakční směsi se udržuje během reakce v rozmezí pH 8,0 až 8,5.

4. Způsob podle nároků 1 až 3, vyznaču j ící se tí m , že teplota reakční směsi se udržuje v rozmezí 0 až 25 °C, s výhodou 1 až 5 °C.

5. Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že jako chlorované organické rozpouštědlo se použije dichlormetan, chloroform nebo dichloretan, s výhodou dichlormetan.