CZ293666B6

CZ293666B6 - Farmaceutický prostředek se zvýšenou biodostupností antihistaminika a použití

Info

Publication number: CZ293666B6
Application number: CZ2000522A
Authority: CZ
Inventors: Kin-Kai Hwang; Dennis H. Giesing; Gail H. Hurst
Original assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc.
Priority date: 1997-08-14
Filing date: 1998-07-21
Publication date: 2004-06-16
Also published as: EE200000069A; PL338579A1; CA2301267A1; CZ2000522A3; ZA987221B; RU2197967C2; PL191607B1; CN1267221A; HU226823B1; IL134521A0; AR018505A1; NO20000706D0; DK1003528T3; WO1999008690A1; BR9811937A; NZ502133A; JP4295913B2; KR100522985B1; CA2301267C; AU725965B2

Abstract

Farmaceutický prostředek se zvýšenou biodostupností na bázi piperidinalkanolového antihistaminika obecného vzorce I, ve kterém R je vodík nebo C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkyl, a rovněž použití prostředku pro výrobu léčiva k léčení alergických reakcí u pacienta obsahující účinné množství uvedeného antihistaminika. Dosáhne se zvýšení biologické dostupnosti piperidinalkanolového antihistaminika u pacienta, přičemž při aplikaci se společně podává antihistaminicky účinné množství piperidinalkanolu a inhibitoru p-glykoproteinu v množství účinném pro inhibování p-glykoproteinu.ŕ

Description

Vynález se týká farmaceutického prostředku se zvýšenou biodostupností na bázi piperidinalkaholového antihistaminika a použití prostředku ke zvýšení biologické dostupnosti piperidinalkanolového antihistaminika, fexofenadinu.

Dosavadní stav techniky

Výraz „všeobecná odolnost proti léčivům“ (MDR, multidru rezistence) popisuje jev, kdy se u určitých buněk rakovinotvomých nádorů vyvine odolnost proti širokým skupinám cytotoxic15 kých činidel, jsou-li vystaveny jednotlivému cytotoxickému činidlu. Jinak řečeno, po určité době léčby cytotoxickým činidlem, které na počátku vykazuje účinnost kontrolování růstu národu, se v nádoru vyvine odpor nejen vůči specifickému činidlu jemuž byl vystaven, ale rovněž vůči širokým skupinám strukturálně a funkčně nepříbuzných činidel. V poslední době bylo zjištěno, že MDR nádorové buňky vykazují nadbytek zvláštního glykoproteinu membrány, označovaného 20 jako p-glykoprotein („p“ značí propustnost). Tento p-glykoprotein patří do skupiny transportérů ATP-binding cassette (ABC). Soudí se, že vystavení MDR nádorových buněk cytotoxickému činidlu vyvolá přivedení tohoto p-glykoproteinu, který zprostředkovává opačný transportní systém lokalizovaný v membráně nádorové buňky, který čerpá cytotoxické činidlo, jakož i širokou skupinu dalších cytotoxických činidel směrem ven z nádorové buňky, takže buňce dodává vše25 obecnou odolnost proti léčivům.

P-glykoprotein se nenachází pouze v nádorových buňkách. Tento p-glykoprotein je rovněž exprimován v řadě normálních, nerakovinových buněk epitelu a endotelu, včetně takových tkání jako jsou kůra nadledvin, hranice epitelu proximálních renálních tubulů, lumenální povrch jater30 nich hepatocytů, pankreatické kanálky a sliznice tenkého a tlustého střeva. Pro účely popisu předmětného vynálezu je zvláště zajímavá přítomnost p-glykoproteinu v tenkém a tlustém střevě.

Po požití látky se tento materiál smísí s trávicími látkami, vylučovanými tělem, a nakonec se spojí do směsi v lumenu střeva. Lumen střeva je ve styku s určitými speciálními epiteliálními 35 buňkami, které vytvářejí sliznici střeva, či stěnu střeva. Živiny a ostatní látky přítomné v lumenu střeva pasivně difundují do těchto epiteliálních buněk střeva a dále difundují do žilního oběhu, který nese pomocí krevního proudu živiny do jater. Živiny a ostatní látky jsou tedy absorbovány do těla a stávají se biologicky dostupnými pro užití v jiných tkáních těla.

Buňky intestinálního epitelu však nepracují jen jako prostředek pro pasivní difúzi živin a ostatních požitých látek. Navíc jsou zde různé aktivní transportní mechanismy, umístěné ve vnější membráně epiteliálních buněk, které aktivně přepravují různé živiny a ostatní látky do buňky. V současné době se předpokládá, že jedním z aktivních transportních mechanismů, přítomných v buňkách epitelu střeva, je transportní mechanismus p-glykoproteinu, který usnadňuje zpětný 45 transport látek, které difundovaly nebo byly transportovány do buňky, zpět do lumenu střeva. Uvažovalo se, že p-glykoprotein přítomný v buňkách střevního epitelu může působit jako ochranné zpětné čerpadlo, které brání toxickým látkám, které byly požity a difundovány, nebo transportovány do buněk epitelu, aby byly absorbovány do oběžného systému a staly se biologicky dostupnými. Jedním z nešťastných aspektů funkce p-glykoproteinu ve střední buňce je však 50 to, že rovněž může působit k zábraně biologické dostupnosti látek, které jsou prospěšné, jako jsou určité látky, jímž se podařilo stát se předmětem reverzního transportního systému p-glykoproteinu.

Podle předmětného vynálezu bylo překvapivě zjištěno, že antihistaminika podle tohoto vynálezu 55 jsou shodně rovněž cílem reverzního transportního systému p-glykoproteinů v buňkách střevního

-1 CZ 293666 B6 epitelu a tak nejsou plně biologicky dostupné. Předmětný vynález poskytuje efektivní způsob zvýšení biologické dostupnosti těchto antihistaminik.

Podstata vynálezu

Podstatu řešení podle vynálezu představuje farmaceutický prostředek se zvýšenou biodostupností antihistaminika, který obsahuje antihistaminicky účinné množství piperidinalkanolového antihistaminika obecného vzorce I:

ve kterém:

R je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho jednotlivého optického izomeru a p-glykoproteinového inhibitoru v množství účinném k inhibování p-glykoproteinu.

Ve výhodném provedení je uvedeným antihistaminikem fenoxenadin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Výhodně je uvedený inhibitor p-glykoproteinu zvolen ze skupiny zahrnující ve vodě rozpustný vitamin E a polyethylenglykoly, podle ještě výhodnějšího provedení je inhibitorem p-glykoproteinu ve vodě rozpustný vitamin E nebo je inhibitor zvolen ze skupiny zahrnující PEG 400, PEG 1000, PEG 1450, PEG 4600 a PEG 8000, přičemž podle nejvýhodnějšího provedení je inhibitorem p-glykoproteinu ve vodě rozpustný vitamin E.

Podle dalšího výhodného provedení je inhibitorem p-glykoproteinu je PEG 1000.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití prostředku pro výrobu léčiva pro zvýšení biologické dostupnosti piperidinalkanolového antihistaminika výše uvedeného obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho jednotlivého optického izomeru, přičemž uvedený prostředek obsahuje antihistaminicky účinné množství uvedeného piperidinalkanolového antihistaminika a p-glykoproteinového inhibitoru v množství účinném pro inhibování p-glykoproteinu.

Výhodně je použití antihistaminikem fexofenadin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Při tomto použití je výhodně p-glykoproteinový inhibitor zvolen ze skupiny zahrnující ve vodě rozpustný vitamin E a polyethylenglykoly, podle ještě výhodnějšího provedení je použitým pglykoproteinovým inhibitorem ve vodě rozpustný vitamin E, nebo jeho inhibitor zvolen ze skupi

-2CZ 293666 B6 ny zahrnující PEG 400, PEG 1000, PEG 1450, PEG 4600 a PEG 8000, a podle nejvýhodnějšího provedení je použitým p-glykoproteinovým inhibitorem ve vodě rozpustný vitamin E.

Podle dalšího výhodného provedení je při tomto použití p-glykoproteinovým inhibitorem PEG 1000.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je použití prostředku pro výrobu léčiva pro léčení alergických reakcí u pacienta, přičemž uvedený prostředek obsahuje antihistaminicky účinné množství piperidinalkanolového antihistaminika výše uvedeného obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo jeho jednotlivý optický izomer, a p-glykoproteinový inhibitor v množství účinném k inhibování p-glykoproteinu.

Při tomto použití je výhodně uvedeným antihistaminikem je fexofenadin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Při tomto použití je výhodně p-glykoproteinový inhibitor zvolen ze skupiny zahrnující ve vodě rozpustný vitamin E a polyethylenglykoly, podle ještě výhodnějšího provedení je p-glykoproteinovým inhibitorem ve vodě rozpustný vitamin E nebo jeho inhibitor vybrán ze skupiny zahrnující PEG 400, PEG 1000, PEG 1450, PEG 4600 a PEG 8000, a podle nej výhodnějšího provedení je p-glykoproteinovým inhibitorem ve vodě rozpustný vitamin E.

Při tomto použití je dále výhodným p-glykoproteinovým inhibitorem PEG 1000.

Aplikace zahrnuje současné podávání účinného antihistaminického množství uvedeného piperidinalkanolu a účinné p-glykoprotein blokující množství inhibitoru p-glykoproteinu pacientovi. Farmaceutický prostředek a uvedené použití je vhodné pro léčení alergických reakcí u pacienta, který zahrnuje spolupodávání antihistaminicky účinného množství piperidinalkanolového antihistaminika a účinného p-glykoprotein inhibujícího množství p-glykoproteinového inhibitoru pacientovi.

Termín „alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku“, použitý v tomto popisu označuje nasycený uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Do rozsahu tohoto termínu „alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku“ patří uhlovodíkové skupiny, jako jsou například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, sekundární butylová skupina, isobutylová skupina, terciární butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina a podobné. Pro každého odborníka pracujícího v daném oboru je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I mají chirální střed ajako takové existují ve stereoizomemích formách. Předmětný vynález používá racemickou směs těchto izomemích forem jakož i izolované jednotlivé stereoizomery. Jednotlivé stereoizomery se mohou z racemické směsi izolovat způsoby dělení, které jsou samo o sobě dobře známé v tomto oboru z dosavadního stavu techniky, včetně chromatografických metod a technologií selektivní krystalizace.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být ve své volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelných solí. Farmaceuticky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou soli libovolné vhodné anorganické nebo organické kyseliny. Jako příklad vhodných anorganických kyselin je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou a kyselinu fosforečnou. Jako příklad vhodných organických kyselin je možno uvést karboxylové kyseliny, jako například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina cyklámová, kyselina askorbová, kyselina maleinová, kyselina hydroxymaleinová, kyselina dihydroxymaleinový, kyselina benzoová, kyselina fenyloctová, kyselina 4-aminobenzoová, kyselina 4-hydroxybenzoová, kyselina anthranilová, kyselina skořicová, kyselina selicylová, kyselina 4-aminosalicylová, kyselina 2fenoxybenzoová, kyselina 2-cetoxybenzoová, kyselina mandlová a sulfonové kyseliny, jako jsou

-3CZ 293666 B6 například kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová a kyselina β-hydroxyethansulfonová. Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží nejedovaté soli sloučenin obecného vzorce I vytvořené s anorganickými nebo organickými bazickými látkami přičemž jako příklad těchto látek je možno uvést například soli kovů alkalických zemin, například vápníku a hořčíku, soli lehkých kovů ze skupiny IIIA, například hliníku, soli organických aminů, jako jsou primární, sekundární a terciární aminy, například cyklohexylamin, ethylamin, pyridin, methylaminoethanol a piperazin. Soli sloučenin obecného vzorce I se mohou připravit běžnými způsoby, například reakcí sloučeniny obecného vzorce I s příslušnou kyselinou nebo bazickou látkou. Výhodnou farmaceuticky přijatelnou solí sloučenin obecného vzorce I je sůl kyseliny chlorovodíkové.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit postupem popsaným v patentu Spojených států amerických US 4 254 129, který zde celým svým obsahem představuje odkazový materiál.

Výhodnou sloučeninou obecného vzorce I je (+)-4-[l-hydroxy-4—[4-hydroxydifenylmethyl)-lpiperidinyl]butyl]-a,a-dimethylbenzenoctová kyselina, rovněž známá jako fenofenadin, a její jednotlivé stereoizomery. Fexofenadin, jako sůl kyseliny chlorovodíkové, byl nedávno schválen United States Food and Drug Administration (FDA) pro použití jako aktivní složka v antihistaminiku, známém jako Allegra™. Allegra je indikována pro léčení sezónní alergické rhinitidy s doporučeným dávkováním 60 mg B.I.D.

Současný vynález poskytuje způsob zvýšení biologické dostupnosti sloučenin obecného vzorce I. Současné podávání účinného antihistaminického množství sloučeniny obecného vzorce I spolu s účinným p-glykoprotein blokujícím množstvím p-glykoproteinového inhibitoru poskytuje zvýšenou biologickou dostupnost sloučenin obecného vzorce I. Biologická dostupnost léčívaje definována jako úroveň, ve které se léčivo po podání stane dostupným pro cílovou tkáň a obvykle se měří jako celkové množství léčiva dostupného systemicky. Obvykle se tato biologická dostupnost odhaduje měřením koncentrací léku v krvi v různých časových obdobích po podání léčiva a pak integrací hodnot získaných v určitém časovém intervalu, čímž se zjistí celkové množství léčiva obíhajícího v krvi. Toto měření, označované jako Area Under the Curve (AUC - plocha pod křivkou), představuje přímé měření biologické dostupnosti léčiva. Alternativně se biologická dostupnost může pro fenofenadin odhadnout měřením celkového vylučování fexofenadinu v moči, protože je známo, že fenofenadin se po orálním podání nevýznamně metabolizuje.

Předmětný vynález poskytuje zvýšení biologické dostupnosti léčiva obecného vzorce I současným podáváním inhibitoru p-glykoproteinu. Společným podáním sloučeniny obecného vzorce I a inhibitoru p-glykoproteinu se celkové množství sloučeniny obecného vzorce I zvýší tak, že je větší než množství, které by jinak obíhalo v krvi v nepřítomnosti inhibitoru p-glykoproteinu. Toto společné podávání tedy podle předmětného vynálezu způsobí zvýšení hodnoty AUC v případě sloučeniny obecného vzorce I nad hodnotu AUC odpovídající samotnému podávání sloučeniny obecného vzorce I.

Termín „pacient“ používaný v popisu předmětného vynálezu se týká savců, jako jsou například lidé, myš, krysy, psi, kočky a podobné, kteří potřebují léčení alergických rekcí. Zde používaný výraz „alergická reakce“ se týká alergické choroby vyvolané histaminem, jako je například sezónní alergická rhinitida, idiopatická kopřivka a podobné. Takové choroby se obecně liší alergenem spouštěným uvolněním histaminu ze zásobních buněk v tkáních. Uvolněný histamin váže určité Hj-histaminové receptory, což vede k dobře známým alergickým symptomům jako je kýchání, svrbění kůže, pálení očí, rhinorhea, atd. Antihistaminikum, jako je například sloučenina obecného vzorce I, blokuje projevy alergických symptomů, vyvolaných uvolněním histaminu tím,že blokuje Hi-histaminové receptory v různých tkáních těla, jako je například pokožka, plíce nebo nosní sliznice. Antihistaminika, jako jsou například sloučeniny obecného vzorce I, jsou tedy dobře známé a účinně léčí alergické reakce pacientů.

Zvýšení biologické dostupnosti sloučeniny obecného vzorce I poskytne účinnější a efektivnější léčení pacienta, protože při dané dávce bude v místech tkání, kde antihistaminikum blokuje Hj-4CZ 293666 B6 histaminové receptory, k dispozici více sloučeniny, než v nepřítomnosti této zvýšené biologické dostupnosti. Podávání sloučeniny obecného vzorce I se týká orálního podávání. Sloučenina obecného vzorce I se může orálně podávat v jakékoliv vhodné dávkové formě, zahrnující například kapsle, tablety, kapalinu, suspenzi a podobné.

Účinným antihistaminickým množstvím sloučeniny obecného vzorce I je také množství, které je účinné pro vyvolání antihistaminického efektu u pacienta. Účinné antihistaminické množství bude kolísat mezi asi 1 miligramem a asi 600 miligramy sloučeniny obecného vzorce I ve formě denní dávky v závislosti na druhu choroby, která se má léčit, stupně vážnosti choroby, druhu léčeného pacienta, na dávkovém režimu a na dalších faktorech, které zkušený lékař je schopen vyhodnotit a odhadnout. Výhodné množství však bude obvykle asi 10 miligramů až asi 240 miligramů, výhodnější množství bude obvykle asi 40 miligramů až asi 180 miligramů a nejvýhodnější množství dále bude obvykle asi 20 miligramů až asi 180 miligramů. Výše uvedená množství sloučeniny obecného vzorce I se bude podávat jednou až vícekrát za den. Obvykle se dávky budou podávat v režimu vyžadujícím jednu dávku, dvě dávky, nebo tři dávky za den, přičemž výhodné jsou jedna nebo dvě dávky. Výhodnou dávkou a režimem bude 40 miligramů dvakrát za den, 60 miligramů dvakrát za den, 82 miligramů jednou za den, 120 miligramů jednou za den a 180 miligramů jednou za den, přičemž výhodnější je 60 miligramů dvakrát za den, nebo 120 miligramů jednou za den.

V popisu předmětného vynálezu používaný výraz „p-glykoproteinový inhibitor“ se týká organických sloučenin, které inhibují činnost aktivního transportního systému zprostředkovaného pglykoproteinem přítomným ve střevě. Tento transportní systém aktivně dopravuje léky, které byly absorbovány z lumenu střeva a do epitelu střeva, zpět do lumenu. Inhibice tohoto aktivního transportního systému, zprostředkovaného p-glykoproteinem, způsobí, že se bude zpět do lumenu střeva dopravovat méně léčiva a tedy se zvýší čistý transport léčiva přes epitel střeva a zvýší se množství léčiva, které je nakonec k dispozici v krvi.

V tomto oboru je dobře známy a oceňovány různé inhibitory p-glykoproteinu. K nim patří ve vodě rozpustný vitamin E; polyethylenglykol; poloxamery, včetně Pluronic F-68; polyethylenoxid; deriváty ricinového oleje s polyoxyethylenem, včetně Cremophoru EL a Cremophoru RH 40; Chrysinu, (+)-Taxifolinu; Naringeninu; Diosminu; Quercetinu a podobně.

Polyethylenglykoly (PEG) jsou kapalné a pevné polymery s obecným vzorcem H(OCH₂CH₂)_nOH, kde n je větší nebo rovné 4, které mají různé molekulové hmotnosti v rozmezí od asi 200 do asi 20 000. PEG jsou rovněž známé jako a-hydro-omega-hydroxypoly-(oxy-l,2ethandiyl)polyethylenglykoly. Například PEG 200 je polyethylenglykol, který má průměrnou hodnotu n rovnou 4 a průměrná molekulová hmotnost této látky je od asi 190 do asi 210. PEG 400 je polyethylenglykol, který má průměrnou hodnotu n v rozmezí od 8,2 do 9,1 a průměrnou molekulovou hmotnost od asi 380 do asi 420. Podobně PEG 600, PEG 1500 a PEG 4000 mají průměrné hodnoty n od 12,5 do 13,9, respektive od 29 do 35 a od 68 do 84, a průměrnou molekulovou hmotnost 570 až 630, respektive v rozmezí od 1300 do 1600 a v rozmezí od 300 do 3700, a PEG 100, PEG 600 a PEG 800 mají průměrnou molekulovou hmotnost v rozmezí od 950 do 1050, případně v rozmezí od 5400 do 6600 a v rozmezí od 700 do 9000. Polyethylenglykoly s různou molekulovou hmotností od 200 do 20 000 jsou v oboru farmacie dobře známy a výhodně používány, přičemž tyto látky jsou snadno dostupné.

Výhodnými polyethylenglykoly pro použití v předmětném vynálezu jsou polyethylenglykoly s průměrnou molekulovou hmotností v rozmezí od asi 200 do asi 20 000. Výhodnější polyethylenglykoly mají průměrnou molekulovou hmotnost v rozmezí od asi 200 do asi 8000. Konkrétně je možno uvést, že výhodnější polyethylenglykoly pro použití v předmětném vynálezu jsou PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 1000, PEG 1450, PEG 1500, PEG 4000, PEG 4600 a PEG 8000. Nejvýhodnějšími polyethylenglykoly pro použití v předmětném vynálezu jsou PEG 400, PEG 1000, PEG 1450, PEG 4600 a PEG 8000.

-5CZ 293666 B6

Polysorbát 80 je ester kyseliny olejové se sorbolem a jeho anhydridy, kopolymerizovaný s přibližně 20 moly ethylenoxidu na každý mol sorbitolu a anhydridu sorbitolu. Polysorbát 80 se vyrobí z derivátů mono-9-oktadekanoát-poly(oxy-l,2-ethandiyl)sorbitolu. Polysorbát 80, rovněž známý pod označením Tween 80, je ve farmacii dobře znám a výhodně používán, přičemž se jedná o snadno dostupnou látku.

Ve vodě rozpustný vitamin E, rovněž známý jako jantaran d-a-tokoferylpolyethylenglykolu 1000 (TPGS), je ve vodě rozpustný derivát vitaminu E z přírodních zdrojů. Tento TPGS je možno připravit esterifikací kyselé skupiny krystalického d-a-tokoferyljantaranu polyethylenglykolem 1000. Tento výrobek je ve farmacii dobře znám a výhodně používán, přičemž se jedná o snadno dostupnou látku. Například ve vodě rozpustný vitamin E je k dostání od firmy Easter Corporation jak Vitamin E TPGS.

Naringenin představuje bioflavonoidní sloučeninu, 2,3-dihydro-5,7-dihydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-4H-l-benzopyran-4-on, přičemž tato sloučenina je rovněž známa jako 4',5,7-trihydroxyflavanon. Naringenin je aglukon naringenu, což je přírodní produkt, který se nachází v dužině a kůže grapefruitů. Neringenin je všeobecně snadno k dispozici z obchodních zdrojů.

Quercetin představuje bioflavonoidní sloučeninu, 2-(3,4-dihydroxyfenyl)-3,5,7-trihydroxy-4Hl-benzopyran-4-on, přičemž tato sloučenina je rovněž známa pod označením 3,3',4',5,7-pentahydroxyflavon. Quercetin je aglukon quercitrinu, ritinu a dalších glykosidů. Quercetin je snadno všeobecně snadno k dispozici z obchodních zdrojů.

Diosmin je přirozeně se vyskytující flavonická glykosidová sloučenina, 7-[[6-O-deoxy-alfa-Lmannopyranosyl)-p-D-glukopyranosyl]oxy]-5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl}-4Hl-benzopyran-4-on. Tento diosmin se může izolovat z různých rostlinných zdrojů, včetně citrusových plodů. Diosmin je všeobecně snadno dostupný z obchodních zdrojů.

Chiysin je přirozeně se vyskytující sloučenina, 5,6-dihydroxy-2-fenyl-4H-l-benzopyran-4-on, která se může izolovat z různých rostlinných zdrojů. Chrysin je všeobecně snadno dostupný z obchodních zdrojů.

Poloxamery jsou blokové kopolymery a-hydro-omegahydroxypoly(oxaethylen)poly)oxypropylen)-poly(oxyethylen)u. Poloxamery představují skupinu blízce příbuzných blokových kopolymerů ethylenoxidu a propylenoxidu odpovídajících obecnému vzorci HO(C₂H4P)_a(C₃H6O)b(C₂H4O)_aH. Například poloxamer 124 je kapalina s hodnotou „a“ rovnou 12, s hodnotou „b“ rovnou 20 a s průměrnou molekulovou hmotností v rozmezí od asi 2090 do asi 2360; poloxamer 188 je pevná látka s hodnotou „a“ rovnou 64, s hodnotou „b“ rovnou 37 a s průměrnou molekulovou hmotností v rozmezí od asi 7680 do asi 9510; poloxamer 237 je pevná látka s hodnotu „a“ rovnou 64, s hodnotou „b“ rovnou 37 a s průměrnou molekulovou hmotností v rozmezí od asi 6840 do asi 8830; poloxamer 338 je pevná látka s hodnotou „a“ rovnou 141, s hodnotou „b“ rovnou 44 a s průměrnou molekulovou hmotností v rozmezí od asi 12 700 do asi 17 400; a poloxamer 407 je pevná látka s hodnotou „a“ rovnou 101, s hodnotou „b“ rovnou 56 a s průměrnou molekulovou hmotností v rozmezí od asi 9840, do asi 14 600. Poloxamery jsou ve farmacii dobře známy a výhodně používány, přičemž se jedná o látky, které jsou obchodně snadno dostupné. Například Pluronic F-68 je obchodně dostupný poloxamer od firmy BASF Corp. Výhodnými poloxamery prou použití v předmětném vynálezu jsou například poloxamer 168, Pluronic F-68 a podobné další látky.

Deriváty ricinového oleje s polyoxyethylenem představují skupinu látek získaných reakcí různých množství ethylenoxidu buď s ricinovým olejem, nebo s hydrogenovaným ricinovým olejem. Tyto deriváty ricinového oleje s polyoxyethylenem jsou ve farmacii dobře známé a výhodně používané, přičemž řada jejich různých typů je běžně v komerčním měřítku k dispozici, včetně přípravků Cremophor od BASF Corporation. Deriváty ricinového oleje s polyethylenem před

-6CZ 293666 B6 stavuje komplexní směsi různých hydrofobních a hydrofilních složek. Například v ricinovém oleji polyoxyl 35 (rovněž označovaném jako Cremophor EL) tvoří hydrofobní složky asi 83 % z celkové směsi, kde hlavní složkou je glycerolpolyethylenglykolricinoleát. K ostatním hydrofobním složkám patří estery mastných kyselin s polyethylenglykolem spolu s podílem nezměněného ricinového oleje. Hydrofilní podíl ricinového oleje polyoxyl 35 (17%) je tvořen polyethylenglykoly a glycerylethoxyláty.

V hydrogenovaném ricinovém oleji polyoxyl 40 (Cremophor RH 40) je přibližně 75 % složek této směsi hydrofobních. Hlavně sem patří estery mastných kyselin s glycerolpolyethylenglykolem a estery mastných kyselin s polyethylenglykolem. Hydrofilní část je tvořena polyethylenglykoly a glycerolethoxyláty. Výhodnými deriváty ricinového oleje s polyoxyethylenem pro použití v předmětném vynálezu jsou ricinový olej polyoxyl 35, jako je například Cremophor EL a hydrogenovaný ricinový olej polyoxyl 40, jako je například Cremophor RH 40. Cremophor EL a Cremophor RH 40 jsou dostupné od BASF Corporation.

Polyethylenoxid je neiontový homopolymer ethylenoxidu, odpovídající obecnému vzorci (OCH₂CH₂)n, kde n představuje průměrné číslo oxyethylenových skupin. Polyethylenoxidy jsou k dispozici v různých formách, které jsou všeobecně dobře známé a výhodně využívané odborníky pracujícími v oboru farmacie, přičemž řada různých typů těchto látek je běžně k dostání v obchodě. Výhodným druhem polyethylenoxidu je NF a podobné, které jsou v obchodě dostupné.

(+)-Taxifolin je (2R-trans)-2-(3,4-dihydroxyfenyl)-2,3-dihydro-3,5,7-trihydroxy-4H-lbenzopyran-4-on. Dalšími obecnými názvy pro (+)-taxifolin jsou (+)-dihydroquercetin; 3,3',4',5,7-pentahydroxyflavanon; diquertin; taxifoliol; a distylin. (+)-Taxifolin je ve farmacii všeobecně dobře znám a výhodně používán, přičemž se jedná o obchodně snadno dostupnou látku.

Výhodnými inhibitory p-glykoproteinu pro použití v předmětném vynálezu jsou ve vodě rozpustný vitamin E, například vitamin E TPGS, a polyethylenglykoly. Z polyethylenglykolů jsou nej výhodnějšími inhibitory p-glykoproteinu PEG 400, PEG 1000, PEG 1450, PEG 4600 a PEG 8000.

Podávání inhibitoru p-glykoproteinu se může uskutečnit libovolným vhodným způsobem, který bude inhibitor p-glykoproteinu biologicky dostupný v účinné množství, včetně cest orálních a parenterálních. I když se dává přednost orálnímu podávání, mohou se inhibitory p-glykoproteinu rovněž podávat intravenózně, topicky, subkutánně, intranazálně, rektálně, intramuskulámě, nebo jinými parenterálními cestami. Při orálním podávání se inhibitor p-glykoproteinu může podávat v jakékoliv dávkové formě, zahrnující například kapsle, tablety, kapalinu, suspenzi a podobné.

Účinným množstvím p-glykoproteinového inhibitoru, inhibujícím p-glykoprotein je takové množství, které je účinné k inhibici činnosti aktivního transportního systému zprostředkovaného p-glykoproteinem přítomným ve střevě. Účinné množství pro inhibování p-glykoproteinu se bude pohybovat v rozsahu od asi 5 miligramů do asi 1000 miligramů p-glykoproteinového inhibitoru ve formě denní dávky, což závisí na zvoleném určitém p-glykoproteinovém inhibitoru, druhu léčeného pacienta, dávkovém režimu a na dalších faktorech, což jsou všeobecně dobře známé faktory běžné lékařské praxe, které je třeba použít a vyhodnotit. Výhodné množství se však běžně pohybuje v rozmezí od asi 50 miligramů do asi 500 miligramů a ještě výhodnější množství se pohybuje běžně v rozmezí od asi 100 miligramů do asi 500 miligramů. Výše uvedená množství inhibitoru p-glykoproteinu se mohou podávat jednou až několikrát denně. V případě orálního dávkování se běžně dávky budou podávat v režimu vyžadujícím jednu, dvě nebo tři dávky denně, výhodněji jednu a dvě dávky.

V popisu předmětného vynálezu používaný výraz „spolupodávání“ se týká podávání sloučeniny obecného vzorce I a inhibitoru p-glykoproteinu pacientovi společně, takže farmakologický vliv p-glykoproteinového inhibitoru na inhibici transportu zprostředkovaného p-glykoproteinem ve střevě se projeví v době, kdy je sloučenina obecného vzorce I absorbována střevem. Samozřejmě, 5 že sloučenina obecného vzorce I a inhibitor p-glykoproteinu se mohou podávat v různých dobách nebo současně. Například je možno p-glykoproteinový inhibitor podávat pacientovi v době před podáním sloučeniny obecného vzorce I, přičemž účelem je předběžně pacienta ošetřit pro podávání sloučeniny obecného vzorce I. Dále může být vhodné předem ošetřit pacienta p-glykoproteinovým inhibitorem z toho důvodu, aby se docílily ustálené hladiny p-glykoproteinového inhi10 bitoru před podáním prvé dávky sloučeniny obecného vzorce I. Též se uvažuje o tom, že sloučenina obecného vzorce I a inhibitor p-glykoproteinu se mohou podávat v zásadě současně buď v oddělených dávkových formách, nebo v téže dávkové formě pro orální podání.

Podle předmětného vynálezu se rovněž předpokládá, že sloučenina obecného vzorce I a p15 glykoproteinový inhibitor se mohou podávat v oddělených dávkových formách nebo ve stejné kombinované dávkové formě pro orální podávání. Společné podávání sloučeniny obecného vzorce I a p-glykoproteinového inhibitoru se může vhodně uskutečnit orálním podáním kombinované dávkové formy obsahující sloučeninu obecného vzorce I a p-glykoproteinový inhibitor.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je tedy kombinovaný farmaceutický prostředek pro orální podávání obsahující účinné antihistaminické množství sloučeniny obecného vzorce I (antihistaminika) a inhibičně účinné množství p-glykoproteinového inhibitoru pro inhibování pglykoproteinu (inhibitor). Tato kombinovaná forma pro orální podávání poskytuje okamžité uvolnění sloučeniny obecného vzorce I a p-glykoproteinového inhibitoru nebo může poskytovat zpožděné uvolňování jedné sloučeniny nebo obou sloučenin jak obecného vzorce I, tak i pglykoproteinového inhibitoru. Každý odborník pracující v daném oboru je schopen snadno stanovit příslušné vlastnosti kombinované dávkové formy tak, aby se docílil požadovaný účinek společného podávání sloučeniny obecného vzorce I a inhibitoru p-glykoproteinu.

Antihistaminikum a inhibitor se mohou podávat samotné nebo ve formě farmaceutického směsného prostředku, nebo jinak spolu s jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo sjednou pomocnou látkou nebo s více takovými látkami, jejichž podíl a povaha jsou dány rozpustností a chemickými vlastnostmi zvoleného antihistaminika a inhibitoru, požadovaných režimem dávkování a běžnou farmaceutickou praxí. Antihistaminika, samotná účinná, se mohou formulovat a podávat ve formě jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, jako jsou například chloridy, za účelem dosažení stability, vhodné krystalické formy, zvýšené rozpustnosti a podobně. Jedna z forem farmaceutického prostředku podle předmětného vynálezu je kombinovaný farmaceutický prostředek, ve kterém jsou antihistaminikum i inhibitor přítomný ve stejné dávkové formě. Tento farmaceutický prostředek je možno připravit způsobem, který je ve farmacii všeobecně dobře znám a výhodně využíván. Nosičová látka nebo pomocná látka (excipient) jsou farmakologický inertními látkami, přičemž se může jednat o pevné, polotuhé nebo kapalné látky, které mohou sloužit jako nosičový materiál nebo prostředí pro antihistaminikum a inhibitor. Vhodné nosiče a pomocné látky jsou v tomto oboru všeobecně dobře známy. Farmaceutický prostředek může být uzpůsoben pro orální podávání ve formě tablet, kapslí, kapa45 lin, sirupů, oplatek, žvýkací gumy, suspenze a podobně. Tyto přípravky mohou obsahovat alespoň 4 % aktivní složky, to znamená hmotnostní procenta antihistaminika a inhibitoru, podle dané formy však množství může kolísat tak, aby aktivní složky představovaly podíl do asi 4 % do asi 70 % hmotnostních jednotkové dávkové formy.

Tablety, pilulky, kapsle a podobné další formy mohou obsahovat jeden z následujících nosičů, nebo jednu z pomocných látek, nebo více takových látek: pojivá, jako je například mikrokrystalická celulóza, tragantová guma nebo želatina; pomocné látky, jako je například škrob, nebo laktóza; povrchově aktivní činidla, jako je například polysorbát 80 a podobně: dezintegrační látky, jako je například kyselina alginová. Primogel™, kukuřičný škrob, hydrogenuhličitan sod55 ný, a podobné látky; maziva, jako je například stearát hořečnatý, nebo Sterotex™; kluzné látky,

-8CZ 293666 B6 jako je koloidní oxid křemičitý; sladidla, jako je sacharóza nebo sacharin; aromatizující látky (vonné přísady), jako je například peprmint (máta), methylsalicylát nebo pomerančová esence. Kapsle mohou navíc k výše uvedeným složkám u tablet obsahovat kapalný nosič, jako je například polyethylenglykol nebo mastný olej. Tablety a kapsle mohou obsahovat další různé nosiče a pomocné látky, které upravují fyzikální formu této dávkové jednotky, jako například povlak. Tablety tedy mohou být povlečeny cukrem, šelakem nebo jinými potahovými činidly. Sirup může navíc vedle aktivních složek obsahovat sterilní vodu, sacharózu jako sladidlo, konzervační látky, barviva, barvicí činidla a příchutě. Materiály, používané při přípravě těchto různých kompozic, musí být farmaceuticky čisté a v používaných množstvích nejedovaté.

Pro účely parenterálního podávání se inhibitor může vpravit do roztoku nebo do suspenze. Takové přípravky musí obsahovat alespoň 0,1 % aktivní složky, přičemž ale toto množství se může pohybovat v rozmezí od asi 0,1 % do asi 50 % hmotnostních. Množství inhibitoru se musí v takovýchto prostředcích upravit tak, aby se při podání dosáhla vhodná dávka.

Roztoky nebo suspenze mohou obsahovat rovněž jedno z následujících plnidel nebo více z těchto látek: sterilní ředidla, jak oje voda, slaná voda, oleje, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykoly nebo jiná syntetická rozpouštědla; antibakteriální činidla jako je například benzylalkohol nebo methylparaben; antioxidanty jako je například kyselina askorbová, nebo hydrogensiřičitan sodný; chelatační činidla, jako je například kyselina diamintetraoctová; pufry, jako jsou například octany, citrany, nebo fosforečnany; činidla pro úpravu tonicity, jako je například chlorid sodný nebo glukóza. Parenterální přípravky mohou být uzavřeny v ampulkách, jednorázových injekčních stříkačkách nebo v nádobkách ze skla nebo plastu na více dávek.

Kombinované farmaceutické prostředky mohou být zejména ve formě tablet, kapslí, kapalin, suspenzi, sirupu a podobně. Kombinované farmaceutické prostředky, včetně formy tablet, mohou být jednoduchou směsí antihistaminika, inhibitoru a některých vhodných a nezbytných nosičů a pomocných látek. Alternativně může být kombinace ve formě směsi různých heterogenních pelet, perliček nebo jiných heterogenních částic, které dávají požadovanou směs. Kromě toho může být farmaceutický prostředek ve formě násobně lisovaných tablet, jako jsou například vícevrstvé tablety, nebo ve formě tablet lisovaných a potahovaných.

Kombinované farmaceutické prostředky vytvořené z heterogenních pelet, perliček nebo částic (dále označované jako „heterogenní pelety“), nebo vytvořené jako vícenásobně lisované tablety, jsou vhodné pro podávání takových farmaceutických prostředků, které poskytují rozdílné charakteristiky uvolňování antihistaminika a inhibitoru. Takové kompozice například mohou poskytovat okamžité uvolňování inhibitoru a zpožděné uvolňování antihistaminika, nebo naopak. Tyto kompozice se připravují běžnými způsoby, které jsou v tomto oboru dobře známé a výhodně používané, jako jsou například metody popsané v patentu Spojených států amerických US 4 996 061, který je zde uveden jako odkazový materiál.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady blíže popisují zvláště výhodná provedení podle předmětného vynálezu. Tyto příklady jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem tudíž nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu.

Příklad 1

Účinek PEG 400 na biologickou dostupnost fexofenadinu u psa

Účinek polyethylenglykolu 400 (PEG 400) na biologickou dostupnost fexofenadinu se stanovil u dvou postících se psích samců beagle. Ošetření A spočívalo v orálním podání jedné tablety se

-9CZ 293666 B6 zpožděným uvolňováním (SR) 120 miligramů fexofenadinhydrochloridu a ošetření B spočívalo v orálním podání jedné tablety SR spolu s kapslí obsahující 0,5 mililitru PEG 400, podávané v 1, 0, 2, 4, 6 a 8 hodinách před a po tabletě SR. Ošetření A bylo provedeno 10 nebo 17 dnů před ošetřením B. Analyzovala se koncentrace fexofenadinu v plazmě, aby se stanovila relativní biologická dostupnost fexofenadinu se souběžnými ošetřením PEG 400 a bez něj.

Průměrné dvojnásobné zvýšení koncentrace v plazmě (tabulka I) nastalo v případech, kdy se PEG 400 společně podával s fexofenadinem.

TABULKA 1

Koncentrace fexofenadinu v plazmě u psů po podání tablety SR s dávkou 120 mg fexofenadinu samotného, nebo kapsle obsahující dávku 0,5 mililitru PEG-400

Koncentrace fexofenadinu (ng/ml)

Podmínky Doba ____________pes (číslo)

dávkování	(hodiny)	7845	3181	průměr
Samotný fexofenadin
	0	0	0	0
	0,5	192,93	221,88	207,41
	1	523,96	1196,64	860,30
	1,5	748,57	1537,07	1142,82
	2	1617,8	2088,09	1852,95
	3	2316,21	1865,81	2091,01
	5	2364,18	793,03	1578,61
	7	1170,93	276,88	723,91
	9	880,07	184,32	532,20
	12	350,02	91,25	220,64
	14	274,33	69,49	171,91
	22	110,33	28,95	69,64
	24	97,87	34,68	66,28

Fexofenadin + PEG 400

0	0	0	0
0,5	783,93	154,38	469,16
1	5866,28	687,3	3276,79
1,5	7574,3	820,16	4179,23
2	10116,53	1277,5	5697,02
3	9794,6	3726,69	6765,65
5	4794,46	4342,66	3068,56
7	1400,87	565,14	983,01
9	890,27	240,76	565,52
12	585,41	139,86	362,64
14	293,91	82,72	188,32
22	108,74	59,66	84,20
24	93,73	51,54	72,64

Příklad 2

Vliv ve vodě rozpustného vitaminu E na biologickou dostupnost fexofenadinu u psů

Vliv ve vodě rozpustného vitaminu E (d-a-tokoferylpolyethylenglykoljantaran) na biologickou dostupnost fexofenadinu se stanovil u dvou postících samců psů beagle ve dvousměrném křížovém pokusném uspořádání. Ošetření A spočívalo v orálním podání vodného roztoku dávky

-10CZ 293666 B6 mg/kg samotného ^l4C-značeného fexofenadinu a ošetření B spočívalo v orálním podání vodného roztoku stejné dávky ¹⁴C-značeného fexofenadinu a dávky 10 IU/kg ve vodě rozpustného vitaminu E. Ošetření bylo provedeno v opačném pořadí křížového uspořádání na dvou psech a mezi ošetřeními uplynula doba vymývání jednoho týdne. Analyzovala se radioaktivita v plazmě a v moči, přičemž je známo, že představuje nezměněný fexofenadin u psa.

Výsledky' ukázaly, že bylo dosaženo zvýšení o 50 % v plazmovém ¹⁴C AUC, když se ve vodě rozpustný vitamin E společně podal s ¹⁴C fexofenadinem (tabulka II). Znamená to, že se biologická dostupnost fexofenadinu zvýšila o 50 % ve vodě rozpustným vitaminem E.

TABULKA II

Koncentrace v plazmě [^,4C]fexofenadinu u psů při orálním podání dávky roztoku 1 mg/kg 15 [^l4C]fexofenadinu samotné, nebo s 10 IU/kg ve vodě rozpustného vitaminu E.

Koncentrace [¹⁴C]fexofenadinu (ng ekv./ml)

Podmínky dávkování	Doba (hodiny)	pes (číslo)	průměr
7845	3181
Samotný fexofenadin 0	0	0	0
	0,5	509	829	669
	1	546	673	609,5
	1,5	815	743	779
	2	924	559	741,5
	3	882	386	634
	5	330	128	229
	7	155	81	118
	9	82	54	68
	12	40	26	33
	14	33	18	25,5
	22	15	5	10
	24	9	8	8,5

Fexofenadin + WS vit E

0	0	0	0
0,5	853	1472	1162,5
1	1721	1098	1409,5
1,5	1974	805	1389,5
2	1515	572	1043,5
3	1101	558	831
5	230	257	243,5
7	163	120	141,5
9	90	73	81,5
12	51	40	45,5
14	48	31	39,5
22	14	11	12,5
24	10	13	11,5

Zvýšení absorpce a biologické dostupnosti fexofenadinu, který nastal při současném podání ve vodě rozpustného vitaminu E, byl rovněž patrný z močového vylučování ¹⁴C fenofenadinu 20 v moči, které vzrostlo v průměru třikrát (tabulka III).

-11 CZ 293666 B6

TABULKA III

Procento [^I4C] fexofenadinu v moči psů při podání orální dávky 1 mg/kg [¹⁴C]fexofenadinhydrochloridu s přidáním ve vodě rozpustné pomocné látky vitaminu E, nebo bez něho

Pes (číslo)	Bez excipientu (% dávky)	S excipientem (% dávky)	Poměr
7645	2,38	9,88	4,2
3181	2,80	4,79	1,7
Průměr	2,59	7,34	3,0

Příklad 3 ío Vliv PEG 1000 na biologickou dostupnost fexofenadinu u psů

Vliv polyethylenglykolu 1000 (PEG 1000) na biologickou dostupnost fexofenadinu se stanovil u dvou postících samců psů beagle. Ošetření A spočívalo v orálním podání jedné tablety se zpožděným uvolňováním (SR( se 120 miligramy fexofenadinhydrochloridu na ošetření B spočí15 válo v podání jedné tablety SR spolu s kapslí obsahující 0,5 gramu PEG 1000, rozpuštěného v 2,5 mililitru vody, podávanou v -1, -0,1, a 4 hodinách před a po tabletě SR. Ošetření A bylo provedeno dva měsíce před ošetřením B. Byla analyzována plazmová koncentrace fexofenadinu, aby se stanovila relativní biologická dostupnost fexofenadinu při současném ošetření PEG 1000 a bez něj.

Pří tomto postupu bylo dosaženo průměrně dvojnásobnému zvýšení hodnot plazmové koncentrace [AUC(0-24 h), vypočtených z koncentrací uvedených v tabulce IV], v případě, že se PEG 1000 společně podal s fexofenadinem. Špičková koncentrace se zvýšila v průměru trojnásobně.

TABULKA IV

Koncentrace fexofenadinu v plazmě psů po podní SR tablety s dávkou 120 mg fexofenadinu samotné nebo s kapslí s dávkou 0,5 gramu roztoku PEG 1000

Koncentrace fexofenadinu (ng/ml)

Podmínky Doba _____________pes (číslo)

- 12CZ 293666 B6

TABULKA IV (pokračování)

Koncentrace fexofenadinu (ng/ml)

Podmínky Doba ____________pes (číslo)

dávkování	(hodiny)	7845	3181	průměr
Fexofenadin	+ PEG 1000 0	0	0	0
	0,5	15,28	147,24	81,31
	1	669,27	473,48	571,38
	1,5	1133,02	1687,98	1410,50
	2	4541,31	3963,22	4252,27
	3	7695,42	5595,32	6645,37
	5	3398,34	2024,32	2716,83
	7	1320,73	857,89	1089,31
	9	784,42	377,1	580,76
	12	315,74	204,89	259,32
	24	109,69	112,75	111,22

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek se zvýšenou biodostupností antihistaminika, vyznačující se tím, že obsahuje antihistaminicky účinné množství piperidinalkanolového antihistaminika obecného vzorce I:

ve kterém:

R je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho jednotlivého optického izomeru a p-glykoproteinového inhibitoru v množství účinném k inhibování p-glykoproteinu.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že antihistaminikem je fexofenadin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že inhibitor pglykoproteinu je zvolen ze skupiny zahrnující ve vodě rozpustný vitamin E a polyethylenglykoly.

-13CZ 293666 B6
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že inhibitorem p-glykoproteinu je ve vodě rozpustný vitamin E neboje inhibitor zvolen ze skupiny zahrnující PEG 400, PEG 1000, PEG 1450, PEG 4600 a PEG 8000.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že inhibitorem p-glykoproteinu je ve vodě rozpustný vitamin E.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že inhibitorem 10 p-glykoproteinu je PEG 1000.
7. Použití prostředku pro výrobu léčiva pro zvýšení biologické dostupnosti piperidinalkanolového antihistaminika obecného vzorce I:

ve kterém:

R je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho jednotlivého optického izomeru, přičemž uvedený prostředek obsahuje antihistaminicky účinné množství uvedeného piperidinalkanolového antihistaminika a p-glykoproteinového inhibitoru v množství účinném pro inhibování p-glykoproteinu.
8. Použití podle nároku 7, při kterém použitým antihistaminikem je fexofenadin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
9. Použití podle nároku 8, při kterém je p-glykoproteinový inhibitor zvolen ze skupiny zahr30 nující ve vodě rozpustný vitamin E a polyethylenglykoly.
10. Použití podle nároku 9, při kterém je použitým p-glykoproteinovým inhibitorem ve vodě rozpustný vitamin E, neboje inhibitor zvolen ze skupiny zahrnující PEG 400, PEG 1000, PEG 1450, PEG 4600 a PEG 8000.
11. Použití podle nároku 10, při kterém je použitým p-glykoproteinovým inhibitorem ve vodě rozpustný vitamin E.
12. Použití podle nároku 10, při kterém je použitým p-glykoproteinovým inhibitorem PEG

40 1000.

-14CZ 293666 B6
13. Použití prostředku pro výrobu léčiva pro léčení alergických reakcí u pacienta, přičemž tento prostředek obsahuje antihistaminicky účinné množství piperidinalkanolového antihistaminika obecného vzorce I:

ve kterém:

R je vodík, nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo jeho jednotlivý optický izomer, a p-glykoproteinový inhibitor v množství účinném k inhibování p-glykoproteinu.
14. Použití podle nároku 13, přičemž antihistaminikem je fexofenadin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
15. Použití podle nároku 14, při kterém p-glykoproteinový inhibitor je zvolen ze skupiny zahrnující ve vodě rozpustný vitamin E a polyethylenglykoly.
16. Použití podle nároku 15, při kterém p-glykoproteinovým inhibitorem je ve vodě rozpustný vitamin E neboje inhibitor vybrán ze skupiny zahrnující PEG 400, PEG 1000, PEG 1450, PEG 4600 a PEG 8000.
17. Použití podle nároku 16, při kterém p-glykoproteinovým inhibitorem je ve vodě rozpustný vitamin E.
18. Použití podle nároku 16, při kterém p-glykoproteinovým inhibitorem je PEG 1000.