CZ293666B6 - Farmaceutický prostředek se zvýšenou biodostupností antihistaminika a použití - Google Patents
Farmaceutický prostředek se zvýšenou biodostupností antihistaminika a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293666B6 CZ293666B6 CZ2000522A CZ2000522A CZ293666B6 CZ 293666 B6 CZ293666 B6 CZ 293666B6 CZ 2000522 A CZ2000522 A CZ 2000522A CZ 2000522 A CZ2000522 A CZ 2000522A CZ 293666 B6 CZ293666 B6 CZ 293666B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- peg
- glycoprotein
- inhibitor
- antihistamine
- water
- Prior art date
Links
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 title claims abstract description 44
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 title claims abstract description 40
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 229940049937 Pgp inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 56
- 239000002748 glycoprotein P inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 56
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 claims abstract description 25
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 claims abstract description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 claims description 44
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 39
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 31
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 31
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 31
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 30
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 21
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 17
- 229920002534 Polyethylene Glycol 1450 Polymers 0.000 claims description 9
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 claims description 9
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229940122966 Glycoprotein inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 38
- -1 for example Chemical class 0.000 description 25
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 17
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 11
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 11
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 8
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 6
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 6
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 6
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CXQWRCVTCMQVQX-LSDHHAIUSA-N (+)-taxifolin Chemical group C1([C@@H]2[C@H](C(C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)=O)O)=CC=C(O)C(O)=C1 CXQWRCVTCMQVQX-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 5
- FTVWIRXFELQLPI-ZDUSSCGKSA-N (S)-naringenin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C1 FTVWIRXFELQLPI-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 5
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 5
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- RRJFVPUCXDGFJB-UHFFFAOYSA-N Fexofenadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RRJFVPUCXDGFJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 4
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- RTIXKCRFFJGDFG-UHFFFAOYSA-N chrysin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=CC=C1 RTIXKCRFFJGDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 4
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- WGEYAGZBLYNDFV-UHFFFAOYSA-N naringenin Natural products C1(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2OC(C1)C1=CC=C(CC1)O WGEYAGZBLYNDFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 4
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- GZSOSUNBTXMUFQ-NJGQXECBSA-N 5,7,3'-Trihydroxy-4'-methoxyflavone 7-O-rutinoside Natural products O(C[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](Oc2cc(O)c3C(=O)C=C(c4cc(O)c(OC)cc4)Oc3c2)O1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 GZSOSUNBTXMUFQ-NJGQXECBSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 3
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- CXQWRCVTCMQVQX-UHFFFAOYSA-N cis-dihydroquercetin Natural products O1C2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 CXQWRCVTCMQVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- IGBKNLGEMMEWKD-UHFFFAOYSA-N diosmin Natural products COc1ccc(cc1)C2=C(O)C(=O)c3c(O)cc(OC4OC(COC5OC(C)C(O)C(O)C5O)C(O)C(O)C4O)cc3O2 IGBKNLGEMMEWKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GZSOSUNBTXMUFQ-YFAPSIMESA-N diosmin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(OC1=C2)=CC(=O)C1=C(O)C=C2O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)O1 GZSOSUNBTXMUFQ-YFAPSIMESA-N 0.000 description 3
- 229960004352 diosmin Drugs 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 229960000354 fexofenadine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N hesperidin Natural products COc1cc(ccc1O)C2CC(=O)c3c(O)cc(OC4OC(COC5OC(O)C(O)C(O)C5O)C(O)C(O)C4O)cc3O2 VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940117954 naringenin Drugs 0.000 description 3
- 235000007625 naringenin Nutrition 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYCXYKOXLNBYID-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxychromone Natural products O1C=CC(=O)C=2C1=CC(O)=CC=2O NYCXYKOXLNBYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002535 Polyethylene Glycol 1500 Polymers 0.000 description 2
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 2
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043370 chrysin Drugs 0.000 description 2
- 235000015838 chrysin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 208000017022 seasonal allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N tetratriacontaethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 2
- FTVWIRXFELQLPI-CYBMUJFWSA-N (+)-Naringenin Natural products C1=CC(O)=CC=C1[C@@H]1OC2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C1 FTVWIRXFELQLPI-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- GFTUVGXUYWIPMI-BHMOCAHYSA-N (2r,3s,4r,5r,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)methyl]oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)C[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GFTUVGXUYWIPMI-BHMOCAHYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- BZCOSCNPHJNQBP-UPHRSURJSA-N (z)-2,3-dihydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)C(\O)=C(\O)C(O)=O BZCOSCNPHJNQBP-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 2-hydroxyethyl (z,12r)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 4-amino-3,5-ditritiobenzoic acid Chemical compound [3H]c1cc(cc([3H])c1N)C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- AGZAGADSYIYYCT-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydroxy-2-phenylchromen-4-one Chemical compound C=1C(=O)C2=C(O)C(O)=CC=C2OC=1C1=CC=CC=C1 AGZAGADSYIYYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001606 7-[(2S,3R,4S,5S,6R)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-[(2S,3R,4R,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)chroman-4-one Substances 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000801795 Arabidopsis thaliana ABC transporter B family member 20 Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N D-alpha-Tocopheryl Acid Succinate Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical group O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002507 Poloxamer 124 Polymers 0.000 description 1
- 229920002511 Poloxamer 237 Polymers 0.000 description 1
- 229920002517 Poloxamer 338 Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002593 Polyethylene Glycol 800 Polymers 0.000 description 1
- 229920002696 Polyoxyl 40 castor oil Polymers 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- LUJAXSNNYBCFEE-UHFFFAOYSA-N Quercetin 3,7-dimethyl ether Natural products C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2OC)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 LUJAXSNNYBCFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUTDIROJWHRSJW-UHFFFAOYSA-N Quercitrin Natural products CC1OC(Oc2cc(cc(O)c2O)C3=CC(=O)c4c(O)cc(O)cc4O3)C(O)C(O)C1O PUTDIROJWHRSJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- OXGUCUVFOIWWQJ-XIMSSLRFSA-N acanthophorin B Natural products O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1OC1=C(C=2C=C(O)C(O)=CC=2)OC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O OXGUCUVFOIWWQJ-XIMSSLRFSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VYTBPJNGNGMRFH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;azane Chemical compound N.N.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O VYTBPJNGNGMRFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940008201 allegra Drugs 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007950 delayed release tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021247 idiopathic urticaria Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000277 pancreatic duct Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229940093448 poloxamer 124 Drugs 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- OEKUVLQNKPXSOY-UHFFFAOYSA-N quercetin 3-O-beta-D-glucopyranosyl(1->3)-alpha-L-rhamnopyranosyl(1->6)-beta-d-galactopyranoside Natural products OC1C(O)C(C(O)C)OC1OC1=C(C=2C=C(O)C(O)=CC=2)OC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O OEKUVLQNKPXSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPHXPNUXTNHJOF-UHFFFAOYSA-N quercetin-7-O-beta-L-rhamnopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(O)=C(C=3C=C(O)C(O)=CC=3)OC2=C1 QPHXPNUXTNHJOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXGUCUVFOIWWQJ-HQBVPOQASA-N quercitrin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1OC1=C(C=2C=C(O)C(O)=CC=2)OC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O OXGUCUVFOIWWQJ-HQBVPOQASA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000000352 storage cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000007723 transport mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/745—Polymers of hydrocarbons
- A61K31/75—Polymers of hydrocarbons of ethene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/765—Polymers containing oxygen
- A61K31/77—Polymers containing oxygen of oxiranes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Farmaceutický prostředek se zvýšenou biodostupností na bázi piperidinalkanolového antihistaminika obecného vzorce I, ve kterém R je vodík nebo C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkyl, a rovněž použití prostředku pro výrobu léčiva k léčení alergických reakcí u pacienta obsahující účinné množství uvedeného antihistaminika. Dosáhne se zvýšení biologické dostupnosti piperidinalkanolového antihistaminika u pacienta, přičemž při aplikaci se společně podává antihistaminicky účinné množství piperidinalkanolu a inhibitoru p-glykoproteinu v množství účinném pro inhibování p-glykoproteinu.ŕ
Description
Vynález se týká farmaceutického prostředku se zvýšenou biodostupností na bázi piperidinalkaholového antihistaminika a použití prostředku ke zvýšení biologické dostupnosti piperidinalkanolového antihistaminika, fexofenadinu.
Dosavadní stav techniky
Výraz „všeobecná odolnost proti léčivům“ (MDR, multidru rezistence) popisuje jev, kdy se u určitých buněk rakovinotvomých nádorů vyvine odolnost proti širokým skupinám cytotoxic15 kých činidel, jsou-li vystaveny jednotlivému cytotoxickému činidlu. Jinak řečeno, po určité době léčby cytotoxickým činidlem, které na počátku vykazuje účinnost kontrolování růstu národu, se v nádoru vyvine odpor nejen vůči specifickému činidlu jemuž byl vystaven, ale rovněž vůči širokým skupinám strukturálně a funkčně nepříbuzných činidel. V poslední době bylo zjištěno, že MDR nádorové buňky vykazují nadbytek zvláštního glykoproteinu membrány, označovaného 20 jako p-glykoprotein („p“ značí propustnost). Tento p-glykoprotein patří do skupiny transportérů ATP-binding cassette (ABC). Soudí se, že vystavení MDR nádorových buněk cytotoxickému činidlu vyvolá přivedení tohoto p-glykoproteinu, který zprostředkovává opačný transportní systém lokalizovaný v membráně nádorové buňky, který čerpá cytotoxické činidlo, jakož i širokou skupinu dalších cytotoxických činidel směrem ven z nádorové buňky, takže buňce dodává vše25 obecnou odolnost proti léčivům.
P-glykoprotein se nenachází pouze v nádorových buňkách. Tento p-glykoprotein je rovněž exprimován v řadě normálních, nerakovinových buněk epitelu a endotelu, včetně takových tkání jako jsou kůra nadledvin, hranice epitelu proximálních renálních tubulů, lumenální povrch jater30 nich hepatocytů, pankreatické kanálky a sliznice tenkého a tlustého střeva. Pro účely popisu předmětného vynálezu je zvláště zajímavá přítomnost p-glykoproteinu v tenkém a tlustém střevě.
Po požití látky se tento materiál smísí s trávicími látkami, vylučovanými tělem, a nakonec se spojí do směsi v lumenu střeva. Lumen střeva je ve styku s určitými speciálními epiteliálními 35 buňkami, které vytvářejí sliznici střeva, či stěnu střeva. Živiny a ostatní látky přítomné v lumenu střeva pasivně difundují do těchto epiteliálních buněk střeva a dále difundují do žilního oběhu, který nese pomocí krevního proudu živiny do jater. Živiny a ostatní látky jsou tedy absorbovány do těla a stávají se biologicky dostupnými pro užití v jiných tkáních těla.
Buňky intestinálního epitelu však nepracují jen jako prostředek pro pasivní difúzi živin a ostatních požitých látek. Navíc jsou zde různé aktivní transportní mechanismy, umístěné ve vnější membráně epiteliálních buněk, které aktivně přepravují různé živiny a ostatní látky do buňky. V současné době se předpokládá, že jedním z aktivních transportních mechanismů, přítomných v buňkách epitelu střeva, je transportní mechanismus p-glykoproteinu, který usnadňuje zpětný 45 transport látek, které difundovaly nebo byly transportovány do buňky, zpět do lumenu střeva. Uvažovalo se, že p-glykoprotein přítomný v buňkách střevního epitelu může působit jako ochranné zpětné čerpadlo, které brání toxickým látkám, které byly požity a difundovány, nebo transportovány do buněk epitelu, aby byly absorbovány do oběžného systému a staly se biologicky dostupnými. Jedním z nešťastných aspektů funkce p-glykoproteinu ve střední buňce je však 50 to, že rovněž může působit k zábraně biologické dostupnosti látek, které jsou prospěšné, jako jsou určité látky, jímž se podařilo stát se předmětem reverzního transportního systému p-glykoproteinu.
Podle předmětného vynálezu bylo překvapivě zjištěno, že antihistaminika podle tohoto vynálezu 55 jsou shodně rovněž cílem reverzního transportního systému p-glykoproteinů v buňkách střevního
-1 CZ 293666 B6 epitelu a tak nejsou plně biologicky dostupné. Předmětný vynález poskytuje efektivní způsob zvýšení biologické dostupnosti těchto antihistaminik.
Podstata vynálezu
Podstatu řešení podle vynálezu představuje farmaceutický prostředek se zvýšenou biodostupností antihistaminika, který obsahuje antihistaminicky účinné množství piperidinalkanolového antihistaminika obecného vzorce I:
ve kterém:
R je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho jednotlivého optického izomeru a p-glykoproteinového inhibitoru v množství účinném k inhibování p-glykoproteinu.
Ve výhodném provedení je uvedeným antihistaminikem fenoxenadin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodně je uvedený inhibitor p-glykoproteinu zvolen ze skupiny zahrnující ve vodě rozpustný vitamin E a polyethylenglykoly, podle ještě výhodnějšího provedení je inhibitorem p-glykoproteinu ve vodě rozpustný vitamin E nebo je inhibitor zvolen ze skupiny zahrnující PEG 400, PEG 1000, PEG 1450, PEG 4600 a PEG 8000, přičemž podle nejvýhodnějšího provedení je inhibitorem p-glykoproteinu ve vodě rozpustný vitamin E.
Podle dalšího výhodného provedení je inhibitorem p-glykoproteinu je PEG 1000.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití prostředku pro výrobu léčiva pro zvýšení biologické dostupnosti piperidinalkanolového antihistaminika výše uvedeného obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho jednotlivého optického izomeru, přičemž uvedený prostředek obsahuje antihistaminicky účinné množství uvedeného piperidinalkanolového antihistaminika a p-glykoproteinového inhibitoru v množství účinném pro inhibování p-glykoproteinu.
Výhodně je použití antihistaminikem fexofenadin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Při tomto použití je výhodně p-glykoproteinový inhibitor zvolen ze skupiny zahrnující ve vodě rozpustný vitamin E a polyethylenglykoly, podle ještě výhodnějšího provedení je použitým pglykoproteinovým inhibitorem ve vodě rozpustný vitamin E, nebo jeho inhibitor zvolen ze skupi
-2CZ 293666 B6 ny zahrnující PEG 400, PEG 1000, PEG 1450, PEG 4600 a PEG 8000, a podle nejvýhodnějšího provedení je použitým p-glykoproteinovým inhibitorem ve vodě rozpustný vitamin E.
Podle dalšího výhodného provedení je při tomto použití p-glykoproteinovým inhibitorem PEG 1000.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je použití prostředku pro výrobu léčiva pro léčení alergických reakcí u pacienta, přičemž uvedený prostředek obsahuje antihistaminicky účinné množství piperidinalkanolového antihistaminika výše uvedeného obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo jeho jednotlivý optický izomer, a p-glykoproteinový inhibitor v množství účinném k inhibování p-glykoproteinu.
Při tomto použití je výhodně uvedeným antihistaminikem je fexofenadin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Při tomto použití je výhodně p-glykoproteinový inhibitor zvolen ze skupiny zahrnující ve vodě rozpustný vitamin E a polyethylenglykoly, podle ještě výhodnějšího provedení je p-glykoproteinovým inhibitorem ve vodě rozpustný vitamin E nebo jeho inhibitor vybrán ze skupiny zahrnující PEG 400, PEG 1000, PEG 1450, PEG 4600 a PEG 8000, a podle nej výhodnějšího provedení je p-glykoproteinovým inhibitorem ve vodě rozpustný vitamin E.
Při tomto použití je dále výhodným p-glykoproteinovým inhibitorem PEG 1000.
Aplikace zahrnuje současné podávání účinného antihistaminického množství uvedeného piperidinalkanolu a účinné p-glykoprotein blokující množství inhibitoru p-glykoproteinu pacientovi. Farmaceutický prostředek a uvedené použití je vhodné pro léčení alergických reakcí u pacienta, který zahrnuje spolupodávání antihistaminicky účinného množství piperidinalkanolového antihistaminika a účinného p-glykoprotein inhibujícího množství p-glykoproteinového inhibitoru pacientovi.
Termín „alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku“, použitý v tomto popisu označuje nasycený uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Do rozsahu tohoto termínu „alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku“ patří uhlovodíkové skupiny, jako jsou například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, sekundární butylová skupina, isobutylová skupina, terciární butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina a podobné. Pro každého odborníka pracujícího v daném oboru je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I mají chirální střed ajako takové existují ve stereoizomemích formách. Předmětný vynález používá racemickou směs těchto izomemích forem jakož i izolované jednotlivé stereoizomery. Jednotlivé stereoizomery se mohou z racemické směsi izolovat způsoby dělení, které jsou samo o sobě dobře známé v tomto oboru z dosavadního stavu techniky, včetně chromatografických metod a technologií selektivní krystalizace.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být ve své volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelných solí. Farmaceuticky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou soli libovolné vhodné anorganické nebo organické kyseliny. Jako příklad vhodných anorganických kyselin je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou a kyselinu fosforečnou. Jako příklad vhodných organických kyselin je možno uvést karboxylové kyseliny, jako například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina cyklámová, kyselina askorbová, kyselina maleinová, kyselina hydroxymaleinová, kyselina dihydroxymaleinový, kyselina benzoová, kyselina fenyloctová, kyselina 4-aminobenzoová, kyselina 4-hydroxybenzoová, kyselina anthranilová, kyselina skořicová, kyselina selicylová, kyselina 4-aminosalicylová, kyselina 2fenoxybenzoová, kyselina 2-cetoxybenzoová, kyselina mandlová a sulfonové kyseliny, jako jsou
-3CZ 293666 B6 například kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová a kyselina β-hydroxyethansulfonová. Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží nejedovaté soli sloučenin obecného vzorce I vytvořené s anorganickými nebo organickými bazickými látkami přičemž jako příklad těchto látek je možno uvést například soli kovů alkalických zemin, například vápníku a hořčíku, soli lehkých kovů ze skupiny IIIA, například hliníku, soli organických aminů, jako jsou primární, sekundární a terciární aminy, například cyklohexylamin, ethylamin, pyridin, methylaminoethanol a piperazin. Soli sloučenin obecného vzorce I se mohou připravit běžnými způsoby, například reakcí sloučeniny obecného vzorce I s příslušnou kyselinou nebo bazickou látkou. Výhodnou farmaceuticky přijatelnou solí sloučenin obecného vzorce I je sůl kyseliny chlorovodíkové.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit postupem popsaným v patentu Spojených států amerických US 4 254 129, který zde celým svým obsahem představuje odkazový materiál.
Výhodnou sloučeninou obecného vzorce I je (+)-4-[l-hydroxy-4—[4-hydroxydifenylmethyl)-lpiperidinyl]butyl]-a,a-dimethylbenzenoctová kyselina, rovněž známá jako fenofenadin, a její jednotlivé stereoizomery. Fexofenadin, jako sůl kyseliny chlorovodíkové, byl nedávno schválen United States Food and Drug Administration (FDA) pro použití jako aktivní složka v antihistaminiku, známém jako Allegra™. Allegra je indikována pro léčení sezónní alergické rhinitidy s doporučeným dávkováním 60 mg B.I.D.
Současný vynález poskytuje způsob zvýšení biologické dostupnosti sloučenin obecného vzorce I. Současné podávání účinného antihistaminického množství sloučeniny obecného vzorce I spolu s účinným p-glykoprotein blokujícím množstvím p-glykoproteinového inhibitoru poskytuje zvýšenou biologickou dostupnost sloučenin obecného vzorce I. Biologická dostupnost léčívaje definována jako úroveň, ve které se léčivo po podání stane dostupným pro cílovou tkáň a obvykle se měří jako celkové množství léčiva dostupného systemicky. Obvykle se tato biologická dostupnost odhaduje měřením koncentrací léku v krvi v různých časových obdobích po podání léčiva a pak integrací hodnot získaných v určitém časovém intervalu, čímž se zjistí celkové množství léčiva obíhajícího v krvi. Toto měření, označované jako Area Under the Curve (AUC - plocha pod křivkou), představuje přímé měření biologické dostupnosti léčiva. Alternativně se biologická dostupnost může pro fenofenadin odhadnout měřením celkového vylučování fexofenadinu v moči, protože je známo, že fenofenadin se po orálním podání nevýznamně metabolizuje.
Předmětný vynález poskytuje zvýšení biologické dostupnosti léčiva obecného vzorce I současným podáváním inhibitoru p-glykoproteinu. Společným podáním sloučeniny obecného vzorce I a inhibitoru p-glykoproteinu se celkové množství sloučeniny obecného vzorce I zvýší tak, že je větší než množství, které by jinak obíhalo v krvi v nepřítomnosti inhibitoru p-glykoproteinu. Toto společné podávání tedy podle předmětného vynálezu způsobí zvýšení hodnoty AUC v případě sloučeniny obecného vzorce I nad hodnotu AUC odpovídající samotnému podávání sloučeniny obecného vzorce I.
Termín „pacient“ používaný v popisu předmětného vynálezu se týká savců, jako jsou například lidé, myš, krysy, psi, kočky a podobné, kteří potřebují léčení alergických rekcí. Zde používaný výraz „alergická reakce“ se týká alergické choroby vyvolané histaminem, jako je například sezónní alergická rhinitida, idiopatická kopřivka a podobné. Takové choroby se obecně liší alergenem spouštěným uvolněním histaminu ze zásobních buněk v tkáních. Uvolněný histamin váže určité Hj-histaminové receptory, což vede k dobře známým alergickým symptomům jako je kýchání, svrbění kůže, pálení očí, rhinorhea, atd. Antihistaminikum, jako je například sloučenina obecného vzorce I, blokuje projevy alergických symptomů, vyvolaných uvolněním histaminu tím,že blokuje Hi-histaminové receptory v různých tkáních těla, jako je například pokožka, plíce nebo nosní sliznice. Antihistaminika, jako jsou například sloučeniny obecného vzorce I, jsou tedy dobře známé a účinně léčí alergické reakce pacientů.
Zvýšení biologické dostupnosti sloučeniny obecného vzorce I poskytne účinnější a efektivnější léčení pacienta, protože při dané dávce bude v místech tkání, kde antihistaminikum blokuje Hj-4CZ 293666 B6 histaminové receptory, k dispozici více sloučeniny, než v nepřítomnosti této zvýšené biologické dostupnosti. Podávání sloučeniny obecného vzorce I se týká orálního podávání. Sloučenina obecného vzorce I se může orálně podávat v jakékoliv vhodné dávkové formě, zahrnující například kapsle, tablety, kapalinu, suspenzi a podobné.
Účinným antihistaminickým množstvím sloučeniny obecného vzorce I je také množství, které je účinné pro vyvolání antihistaminického efektu u pacienta. Účinné antihistaminické množství bude kolísat mezi asi 1 miligramem a asi 600 miligramy sloučeniny obecného vzorce I ve formě denní dávky v závislosti na druhu choroby, která se má léčit, stupně vážnosti choroby, druhu léčeného pacienta, na dávkovém režimu a na dalších faktorech, které zkušený lékař je schopen vyhodnotit a odhadnout. Výhodné množství však bude obvykle asi 10 miligramů až asi 240 miligramů, výhodnější množství bude obvykle asi 40 miligramů až asi 180 miligramů a nejvýhodnější množství dále bude obvykle asi 20 miligramů až asi 180 miligramů. Výše uvedená množství sloučeniny obecného vzorce I se bude podávat jednou až vícekrát za den. Obvykle se dávky budou podávat v režimu vyžadujícím jednu dávku, dvě dávky, nebo tři dávky za den, přičemž výhodné jsou jedna nebo dvě dávky. Výhodnou dávkou a režimem bude 40 miligramů dvakrát za den, 60 miligramů dvakrát za den, 82 miligramů jednou za den, 120 miligramů jednou za den a 180 miligramů jednou za den, přičemž výhodnější je 60 miligramů dvakrát za den, nebo 120 miligramů jednou za den.
V popisu předmětného vynálezu používaný výraz „p-glykoproteinový inhibitor“ se týká organických sloučenin, které inhibují činnost aktivního transportního systému zprostředkovaného pglykoproteinem přítomným ve střevě. Tento transportní systém aktivně dopravuje léky, které byly absorbovány z lumenu střeva a do epitelu střeva, zpět do lumenu. Inhibice tohoto aktivního transportního systému, zprostředkovaného p-glykoproteinem, způsobí, že se bude zpět do lumenu střeva dopravovat méně léčiva a tedy se zvýší čistý transport léčiva přes epitel střeva a zvýší se množství léčiva, které je nakonec k dispozici v krvi.
V tomto oboru je dobře známy a oceňovány různé inhibitory p-glykoproteinu. K nim patří ve vodě rozpustný vitamin E; polyethylenglykol; poloxamery, včetně Pluronic F-68; polyethylenoxid; deriváty ricinového oleje s polyoxyethylenem, včetně Cremophoru EL a Cremophoru RH 40; Chrysinu, (+)-Taxifolinu; Naringeninu; Diosminu; Quercetinu a podobně.
Polyethylenglykoly (PEG) jsou kapalné a pevné polymery s obecným vzorcem H(OCH2CH2)nOH, kde n je větší nebo rovné 4, které mají různé molekulové hmotnosti v rozmezí od asi 200 do asi 20 000. PEG jsou rovněž známé jako a-hydro-omega-hydroxypoly-(oxy-l,2ethandiyl)polyethylenglykoly. Například PEG 200 je polyethylenglykol, který má průměrnou hodnotu n rovnou 4 a průměrná molekulová hmotnost této látky je od asi 190 do asi 210. PEG 400 je polyethylenglykol, který má průměrnou hodnotu n v rozmezí od 8,2 do 9,1 a průměrnou molekulovou hmotnost od asi 380 do asi 420. Podobně PEG 600, PEG 1500 a PEG 4000 mají průměrné hodnoty n od 12,5 do 13,9, respektive od 29 do 35 a od 68 do 84, a průměrnou molekulovou hmotnost 570 až 630, respektive v rozmezí od 1300 do 1600 a v rozmezí od 300 do 3700, a PEG 100, PEG 600 a PEG 800 mají průměrnou molekulovou hmotnost v rozmezí od 950 do 1050, případně v rozmezí od 5400 do 6600 a v rozmezí od 700 do 9000. Polyethylenglykoly s různou molekulovou hmotností od 200 do 20 000 jsou v oboru farmacie dobře známy a výhodně používány, přičemž tyto látky jsou snadno dostupné.
Výhodnými polyethylenglykoly pro použití v předmětném vynálezu jsou polyethylenglykoly s průměrnou molekulovou hmotností v rozmezí od asi 200 do asi 20 000. Výhodnější polyethylenglykoly mají průměrnou molekulovou hmotnost v rozmezí od asi 200 do asi 8000. Konkrétně je možno uvést, že výhodnější polyethylenglykoly pro použití v předmětném vynálezu jsou PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 1000, PEG 1450, PEG 1500, PEG 4000, PEG 4600 a PEG 8000. Nejvýhodnějšími polyethylenglykoly pro použití v předmětném vynálezu jsou PEG 400, PEG 1000, PEG 1450, PEG 4600 a PEG 8000.
-5CZ 293666 B6
Polysorbát 80 je ester kyseliny olejové se sorbolem a jeho anhydridy, kopolymerizovaný s přibližně 20 moly ethylenoxidu na každý mol sorbitolu a anhydridu sorbitolu. Polysorbát 80 se vyrobí z derivátů mono-9-oktadekanoát-poly(oxy-l,2-ethandiyl)sorbitolu. Polysorbát 80, rovněž známý pod označením Tween 80, je ve farmacii dobře znám a výhodně používán, přičemž se jedná o snadno dostupnou látku.
Ve vodě rozpustný vitamin E, rovněž známý jako jantaran d-a-tokoferylpolyethylenglykolu 1000 (TPGS), je ve vodě rozpustný derivát vitaminu E z přírodních zdrojů. Tento TPGS je možno připravit esterifikací kyselé skupiny krystalického d-a-tokoferyljantaranu polyethylenglykolem 1000. Tento výrobek je ve farmacii dobře znám a výhodně používán, přičemž se jedná o snadno dostupnou látku. Například ve vodě rozpustný vitamin E je k dostání od firmy Easter Corporation jak Vitamin E TPGS.
Naringenin představuje bioflavonoidní sloučeninu, 2,3-dihydro-5,7-dihydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-4H-l-benzopyran-4-on, přičemž tato sloučenina je rovněž známa jako 4',5,7-trihydroxyflavanon. Naringenin je aglukon naringenu, což je přírodní produkt, který se nachází v dužině a kůže grapefruitů. Neringenin je všeobecně snadno k dispozici z obchodních zdrojů.
Quercetin představuje bioflavonoidní sloučeninu, 2-(3,4-dihydroxyfenyl)-3,5,7-trihydroxy-4Hl-benzopyran-4-on, přičemž tato sloučenina je rovněž známa pod označením 3,3',4',5,7-pentahydroxyflavon. Quercetin je aglukon quercitrinu, ritinu a dalších glykosidů. Quercetin je snadno všeobecně snadno k dispozici z obchodních zdrojů.
Diosmin je přirozeně se vyskytující flavonická glykosidová sloučenina, 7-[[6-O-deoxy-alfa-Lmannopyranosyl)-p-D-glukopyranosyl]oxy]-5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl}-4Hl-benzopyran-4-on. Tento diosmin se může izolovat z různých rostlinných zdrojů, včetně citrusových plodů. Diosmin je všeobecně snadno dostupný z obchodních zdrojů.
Chiysin je přirozeně se vyskytující sloučenina, 5,6-dihydroxy-2-fenyl-4H-l-benzopyran-4-on, která se může izolovat z různých rostlinných zdrojů. Chrysin je všeobecně snadno dostupný z obchodních zdrojů.
Poloxamery jsou blokové kopolymery a-hydro-omegahydroxypoly(oxaethylen)poly)oxypropylen)-poly(oxyethylen)u. Poloxamery představují skupinu blízce příbuzných blokových kopolymerů ethylenoxidu a propylenoxidu odpovídajících obecnému vzorci HO(C2H4P)a(C3H6O)b(C2H4O)aH. Například poloxamer 124 je kapalina s hodnotou „a“ rovnou 12, s hodnotou „b“ rovnou 20 a s průměrnou molekulovou hmotností v rozmezí od asi 2090 do asi 2360; poloxamer 188 je pevná látka s hodnotou „a“ rovnou 64, s hodnotou „b“ rovnou 37 a s průměrnou molekulovou hmotností v rozmezí od asi 7680 do asi 9510; poloxamer 237 je pevná látka s hodnotu „a“ rovnou 64, s hodnotou „b“ rovnou 37 a s průměrnou molekulovou hmotností v rozmezí od asi 6840 do asi 8830; poloxamer 338 je pevná látka s hodnotou „a“ rovnou 141, s hodnotou „b“ rovnou 44 a s průměrnou molekulovou hmotností v rozmezí od asi 12 700 do asi 17 400; a poloxamer 407 je pevná látka s hodnotou „a“ rovnou 101, s hodnotou „b“ rovnou 56 a s průměrnou molekulovou hmotností v rozmezí od asi 9840, do asi 14 600. Poloxamery jsou ve farmacii dobře známy a výhodně používány, přičemž se jedná o látky, které jsou obchodně snadno dostupné. Například Pluronic F-68 je obchodně dostupný poloxamer od firmy BASF Corp. Výhodnými poloxamery prou použití v předmětném vynálezu jsou například poloxamer 168, Pluronic F-68 a podobné další látky.
Deriváty ricinového oleje s polyoxyethylenem představují skupinu látek získaných reakcí různých množství ethylenoxidu buď s ricinovým olejem, nebo s hydrogenovaným ricinovým olejem. Tyto deriváty ricinového oleje s polyoxyethylenem jsou ve farmacii dobře známé a výhodně používané, přičemž řada jejich různých typů je běžně v komerčním měřítku k dispozici, včetně přípravků Cremophor od BASF Corporation. Deriváty ricinového oleje s polyethylenem před
-6CZ 293666 B6 stavuje komplexní směsi různých hydrofobních a hydrofilních složek. Například v ricinovém oleji polyoxyl 35 (rovněž označovaném jako Cremophor EL) tvoří hydrofobní složky asi 83 % z celkové směsi, kde hlavní složkou je glycerolpolyethylenglykolricinoleát. K ostatním hydrofobním složkám patří estery mastných kyselin s polyethylenglykolem spolu s podílem nezměněného ricinového oleje. Hydrofilní podíl ricinového oleje polyoxyl 35 (17%) je tvořen polyethylenglykoly a glycerylethoxyláty.
V hydrogenovaném ricinovém oleji polyoxyl 40 (Cremophor RH 40) je přibližně 75 % složek této směsi hydrofobních. Hlavně sem patří estery mastných kyselin s glycerolpolyethylenglykolem a estery mastných kyselin s polyethylenglykolem. Hydrofilní část je tvořena polyethylenglykoly a glycerolethoxyláty. Výhodnými deriváty ricinového oleje s polyoxyethylenem pro použití v předmětném vynálezu jsou ricinový olej polyoxyl 35, jako je například Cremophor EL a hydrogenovaný ricinový olej polyoxyl 40, jako je například Cremophor RH 40. Cremophor EL a Cremophor RH 40 jsou dostupné od BASF Corporation.
Polyethylenoxid je neiontový homopolymer ethylenoxidu, odpovídající obecnému vzorci (OCH2CH2)n, kde n představuje průměrné číslo oxyethylenových skupin. Polyethylenoxidy jsou k dispozici v různých formách, které jsou všeobecně dobře známé a výhodně využívané odborníky pracujícími v oboru farmacie, přičemž řada různých typů těchto látek je běžně k dostání v obchodě. Výhodným druhem polyethylenoxidu je NF a podobné, které jsou v obchodě dostupné.
(+)-Taxifolin je (2R-trans)-2-(3,4-dihydroxyfenyl)-2,3-dihydro-3,5,7-trihydroxy-4H-lbenzopyran-4-on. Dalšími obecnými názvy pro (+)-taxifolin jsou (+)-dihydroquercetin; 3,3',4',5,7-pentahydroxyflavanon; diquertin; taxifoliol; a distylin. (+)-Taxifolin je ve farmacii všeobecně dobře znám a výhodně používán, přičemž se jedná o obchodně snadno dostupnou látku.
Výhodnými inhibitory p-glykoproteinu pro použití v předmětném vynálezu jsou ve vodě rozpustný vitamin E, například vitamin E TPGS, a polyethylenglykoly. Z polyethylenglykolů jsou nej výhodnějšími inhibitory p-glykoproteinu PEG 400, PEG 1000, PEG 1450, PEG 4600 a PEG 8000.
Podávání inhibitoru p-glykoproteinu se může uskutečnit libovolným vhodným způsobem, který bude inhibitor p-glykoproteinu biologicky dostupný v účinné množství, včetně cest orálních a parenterálních. I když se dává přednost orálnímu podávání, mohou se inhibitory p-glykoproteinu rovněž podávat intravenózně, topicky, subkutánně, intranazálně, rektálně, intramuskulámě, nebo jinými parenterálními cestami. Při orálním podávání se inhibitor p-glykoproteinu může podávat v jakékoliv dávkové formě, zahrnující například kapsle, tablety, kapalinu, suspenzi a podobné.
Účinným množstvím p-glykoproteinového inhibitoru, inhibujícím p-glykoprotein je takové množství, které je účinné k inhibici činnosti aktivního transportního systému zprostředkovaného p-glykoproteinem přítomným ve střevě. Účinné množství pro inhibování p-glykoproteinu se bude pohybovat v rozsahu od asi 5 miligramů do asi 1000 miligramů p-glykoproteinového inhibitoru ve formě denní dávky, což závisí na zvoleném určitém p-glykoproteinovém inhibitoru, druhu léčeného pacienta, dávkovém režimu a na dalších faktorech, což jsou všeobecně dobře známé faktory běžné lékařské praxe, které je třeba použít a vyhodnotit. Výhodné množství se však běžně pohybuje v rozmezí od asi 50 miligramů do asi 500 miligramů a ještě výhodnější množství se pohybuje běžně v rozmezí od asi 100 miligramů do asi 500 miligramů. Výše uvedená množství inhibitoru p-glykoproteinu se mohou podávat jednou až několikrát denně. V případě orálního dávkování se běžně dávky budou podávat v režimu vyžadujícím jednu, dvě nebo tři dávky denně, výhodněji jednu a dvě dávky.
V popisu předmětného vynálezu používaný výraz „spolupodávání“ se týká podávání sloučeniny obecného vzorce I a inhibitoru p-glykoproteinu pacientovi společně, takže farmakologický vliv p-glykoproteinového inhibitoru na inhibici transportu zprostředkovaného p-glykoproteinem ve střevě se projeví v době, kdy je sloučenina obecného vzorce I absorbována střevem. Samozřejmě, 5 že sloučenina obecného vzorce I a inhibitor p-glykoproteinu se mohou podávat v různých dobách nebo současně. Například je možno p-glykoproteinový inhibitor podávat pacientovi v době před podáním sloučeniny obecného vzorce I, přičemž účelem je předběžně pacienta ošetřit pro podávání sloučeniny obecného vzorce I. Dále může být vhodné předem ošetřit pacienta p-glykoproteinovým inhibitorem z toho důvodu, aby se docílily ustálené hladiny p-glykoproteinového inhi10 bitoru před podáním prvé dávky sloučeniny obecného vzorce I. Též se uvažuje o tom, že sloučenina obecného vzorce I a inhibitor p-glykoproteinu se mohou podávat v zásadě současně buď v oddělených dávkových formách, nebo v téže dávkové formě pro orální podání.
Podle předmětného vynálezu se rovněž předpokládá, že sloučenina obecného vzorce I a p15 glykoproteinový inhibitor se mohou podávat v oddělených dávkových formách nebo ve stejné kombinované dávkové formě pro orální podávání. Společné podávání sloučeniny obecného vzorce I a p-glykoproteinového inhibitoru se může vhodně uskutečnit orálním podáním kombinované dávkové formy obsahující sloučeninu obecného vzorce I a p-glykoproteinový inhibitor.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je tedy kombinovaný farmaceutický prostředek pro orální podávání obsahující účinné antihistaminické množství sloučeniny obecného vzorce I (antihistaminika) a inhibičně účinné množství p-glykoproteinového inhibitoru pro inhibování pglykoproteinu (inhibitor). Tato kombinovaná forma pro orální podávání poskytuje okamžité uvolnění sloučeniny obecného vzorce I a p-glykoproteinového inhibitoru nebo může poskytovat zpožděné uvolňování jedné sloučeniny nebo obou sloučenin jak obecného vzorce I, tak i pglykoproteinového inhibitoru. Každý odborník pracující v daném oboru je schopen snadno stanovit příslušné vlastnosti kombinované dávkové formy tak, aby se docílil požadovaný účinek společného podávání sloučeniny obecného vzorce I a inhibitoru p-glykoproteinu.
Antihistaminikum a inhibitor se mohou podávat samotné nebo ve formě farmaceutického směsného prostředku, nebo jinak spolu s jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo sjednou pomocnou látkou nebo s více takovými látkami, jejichž podíl a povaha jsou dány rozpustností a chemickými vlastnostmi zvoleného antihistaminika a inhibitoru, požadovaných režimem dávkování a běžnou farmaceutickou praxí. Antihistaminika, samotná účinná, se mohou formulovat a podávat ve formě jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, jako jsou například chloridy, za účelem dosažení stability, vhodné krystalické formy, zvýšené rozpustnosti a podobně. Jedna z forem farmaceutického prostředku podle předmětného vynálezu je kombinovaný farmaceutický prostředek, ve kterém jsou antihistaminikum i inhibitor přítomný ve stejné dávkové formě. Tento farmaceutický prostředek je možno připravit způsobem, který je ve farmacii všeobecně dobře znám a výhodně využíván. Nosičová látka nebo pomocná látka (excipient) jsou farmakologický inertními látkami, přičemž se může jednat o pevné, polotuhé nebo kapalné látky, které mohou sloužit jako nosičový materiál nebo prostředí pro antihistaminikum a inhibitor. Vhodné nosiče a pomocné látky jsou v tomto oboru všeobecně dobře známy. Farmaceutický prostředek může být uzpůsoben pro orální podávání ve formě tablet, kapslí, kapa45 lin, sirupů, oplatek, žvýkací gumy, suspenze a podobně. Tyto přípravky mohou obsahovat alespoň 4 % aktivní složky, to znamená hmotnostní procenta antihistaminika a inhibitoru, podle dané formy však množství může kolísat tak, aby aktivní složky představovaly podíl do asi 4 % do asi 70 % hmotnostních jednotkové dávkové formy.
Tablety, pilulky, kapsle a podobné další formy mohou obsahovat jeden z následujících nosičů, nebo jednu z pomocných látek, nebo více takových látek: pojivá, jako je například mikrokrystalická celulóza, tragantová guma nebo želatina; pomocné látky, jako je například škrob, nebo laktóza; povrchově aktivní činidla, jako je například polysorbát 80 a podobně: dezintegrační látky, jako je například kyselina alginová. Primogel™, kukuřičný škrob, hydrogenuhličitan sod55 ný, a podobné látky; maziva, jako je například stearát hořečnatý, nebo Sterotex™; kluzné látky,
-8CZ 293666 B6 jako je koloidní oxid křemičitý; sladidla, jako je sacharóza nebo sacharin; aromatizující látky (vonné přísady), jako je například peprmint (máta), methylsalicylát nebo pomerančová esence. Kapsle mohou navíc k výše uvedeným složkám u tablet obsahovat kapalný nosič, jako je například polyethylenglykol nebo mastný olej. Tablety a kapsle mohou obsahovat další různé nosiče a pomocné látky, které upravují fyzikální formu této dávkové jednotky, jako například povlak. Tablety tedy mohou být povlečeny cukrem, šelakem nebo jinými potahovými činidly. Sirup může navíc vedle aktivních složek obsahovat sterilní vodu, sacharózu jako sladidlo, konzervační látky, barviva, barvicí činidla a příchutě. Materiály, používané při přípravě těchto různých kompozic, musí být farmaceuticky čisté a v používaných množstvích nejedovaté.
Pro účely parenterálního podávání se inhibitor může vpravit do roztoku nebo do suspenze. Takové přípravky musí obsahovat alespoň 0,1 % aktivní složky, přičemž ale toto množství se může pohybovat v rozmezí od asi 0,1 % do asi 50 % hmotnostních. Množství inhibitoru se musí v takovýchto prostředcích upravit tak, aby se při podání dosáhla vhodná dávka.
Roztoky nebo suspenze mohou obsahovat rovněž jedno z následujících plnidel nebo více z těchto látek: sterilní ředidla, jak oje voda, slaná voda, oleje, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykoly nebo jiná syntetická rozpouštědla; antibakteriální činidla jako je například benzylalkohol nebo methylparaben; antioxidanty jako je například kyselina askorbová, nebo hydrogensiřičitan sodný; chelatační činidla, jako je například kyselina diamintetraoctová; pufry, jako jsou například octany, citrany, nebo fosforečnany; činidla pro úpravu tonicity, jako je například chlorid sodný nebo glukóza. Parenterální přípravky mohou být uzavřeny v ampulkách, jednorázových injekčních stříkačkách nebo v nádobkách ze skla nebo plastu na více dávek.
Kombinované farmaceutické prostředky mohou být zejména ve formě tablet, kapslí, kapalin, suspenzi, sirupu a podobně. Kombinované farmaceutické prostředky, včetně formy tablet, mohou být jednoduchou směsí antihistaminika, inhibitoru a některých vhodných a nezbytných nosičů a pomocných látek. Alternativně může být kombinace ve formě směsi různých heterogenních pelet, perliček nebo jiných heterogenních částic, které dávají požadovanou směs. Kromě toho může být farmaceutický prostředek ve formě násobně lisovaných tablet, jako jsou například vícevrstvé tablety, nebo ve formě tablet lisovaných a potahovaných.
Kombinované farmaceutické prostředky vytvořené z heterogenních pelet, perliček nebo částic (dále označované jako „heterogenní pelety“), nebo vytvořené jako vícenásobně lisované tablety, jsou vhodné pro podávání takových farmaceutických prostředků, které poskytují rozdílné charakteristiky uvolňování antihistaminika a inhibitoru. Takové kompozice například mohou poskytovat okamžité uvolňování inhibitoru a zpožděné uvolňování antihistaminika, nebo naopak. Tyto kompozice se připravují běžnými způsoby, které jsou v tomto oboru dobře známé a výhodně používané, jako jsou například metody popsané v patentu Spojených států amerických US 4 996 061, který je zde uveden jako odkazový materiál.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady blíže popisují zvláště výhodná provedení podle předmětného vynálezu. Tyto příklady jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem tudíž nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu.
Příklad 1
Účinek PEG 400 na biologickou dostupnost fexofenadinu u psa
Účinek polyethylenglykolu 400 (PEG 400) na biologickou dostupnost fexofenadinu se stanovil u dvou postících se psích samců beagle. Ošetření A spočívalo v orálním podání jedné tablety se
-9CZ 293666 B6 zpožděným uvolňováním (SR) 120 miligramů fexofenadinhydrochloridu a ošetření B spočívalo v orálním podání jedné tablety SR spolu s kapslí obsahující 0,5 mililitru PEG 400, podávané v 1, 0, 2, 4, 6 a 8 hodinách před a po tabletě SR. Ošetření A bylo provedeno 10 nebo 17 dnů před ošetřením B. Analyzovala se koncentrace fexofenadinu v plazmě, aby se stanovila relativní biologická dostupnost fexofenadinu se souběžnými ošetřením PEG 400 a bez něj.
Průměrné dvojnásobné zvýšení koncentrace v plazmě (tabulka I) nastalo v případech, kdy se PEG 400 společně podával s fexofenadinem.
TABULKA 1
Koncentrace fexofenadinu v plazmě u psů po podání tablety SR s dávkou 120 mg fexofenadinu samotného, nebo kapsle obsahující dávku 0,5 mililitru PEG-400
Koncentrace fexofenadinu (ng/ml)
Podmínky Doba ____________pes (číslo)
| dávkování | (hodiny) | 7845 | 3181 | průměr |
| Samotný fexofenadin | ||||
| 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 0,5 | 192,93 | 221,88 | 207,41 | |
| 1 | 523,96 | 1196,64 | 860,30 | |
| 1,5 | 748,57 | 1537,07 | 1142,82 | |
| 2 | 1617,8 | 2088,09 | 1852,95 | |
| 3 | 2316,21 | 1865,81 | 2091,01 | |
| 5 | 2364,18 | 793,03 | 1578,61 | |
| 7 | 1170,93 | 276,88 | 723,91 | |
| 9 | 880,07 | 184,32 | 532,20 | |
| 12 | 350,02 | 91,25 | 220,64 | |
| 14 | 274,33 | 69,49 | 171,91 | |
| 22 | 110,33 | 28,95 | 69,64 | |
| 24 | 97,87 | 34,68 | 66,28 |
Fexofenadin + PEG 400
| 0 | 0 | 0 | 0 |
| 0,5 | 783,93 | 154,38 | 469,16 |
| 1 | 5866,28 | 687,3 | 3276,79 |
| 1,5 | 7574,3 | 820,16 | 4179,23 |
| 2 | 10116,53 | 1277,5 | 5697,02 |
| 3 | 9794,6 | 3726,69 | 6765,65 |
| 5 | 4794,46 | 4342,66 | 3068,56 |
| 7 | 1400,87 | 565,14 | 983,01 |
| 9 | 890,27 | 240,76 | 565,52 |
| 12 | 585,41 | 139,86 | 362,64 |
| 14 | 293,91 | 82,72 | 188,32 |
| 22 | 108,74 | 59,66 | 84,20 |
| 24 | 93,73 | 51,54 | 72,64 |
Příklad 2
Vliv ve vodě rozpustného vitaminu E na biologickou dostupnost fexofenadinu u psů
Vliv ve vodě rozpustného vitaminu E (d-a-tokoferylpolyethylenglykoljantaran) na biologickou dostupnost fexofenadinu se stanovil u dvou postících samců psů beagle ve dvousměrném křížovém pokusném uspořádání. Ošetření A spočívalo v orálním podání vodného roztoku dávky
-10CZ 293666 B6 mg/kg samotného l4C-značeného fexofenadinu a ošetření B spočívalo v orálním podání vodného roztoku stejné dávky 14C-značeného fexofenadinu a dávky 10 IU/kg ve vodě rozpustného vitaminu E. Ošetření bylo provedeno v opačném pořadí křížového uspořádání na dvou psech a mezi ošetřeními uplynula doba vymývání jednoho týdne. Analyzovala se radioaktivita v plazmě a v moči, přičemž je známo, že představuje nezměněný fexofenadin u psa.
Výsledky' ukázaly, že bylo dosaženo zvýšení o 50 % v plazmovém 14C AUC, když se ve vodě rozpustný vitamin E společně podal s 14C fexofenadinem (tabulka II). Znamená to, že se biologická dostupnost fexofenadinu zvýšila o 50 % ve vodě rozpustným vitaminem E.
TABULKA II
Koncentrace v plazmě [,4C]fexofenadinu u psů při orálním podání dávky roztoku 1 mg/kg 15 [l4C]fexofenadinu samotné, nebo s 10 IU/kg ve vodě rozpustného vitaminu E.
Koncentrace [14C]fexofenadinu (ng ekv./ml)
| Podmínky dávkování | Doba (hodiny) | pes (číslo) | průměr | |
| 7845 | 3181 | |||
| Samotný fexofenadin 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 0,5 | 509 | 829 | 669 | |
| 1 | 546 | 673 | 609,5 | |
| 1,5 | 815 | 743 | 779 | |
| 2 | 924 | 559 | 741,5 | |
| 3 | 882 | 386 | 634 | |
| 5 | 330 | 128 | 229 | |
| 7 | 155 | 81 | 118 | |
| 9 | 82 | 54 | 68 | |
| 12 | 40 | 26 | 33 | |
| 14 | 33 | 18 | 25,5 | |
| 22 | 15 | 5 | 10 | |
| 24 | 9 | 8 | 8,5 |
Fexofenadin + WS vit E
| 0 | 0 | 0 | 0 |
| 0,5 | 853 | 1472 | 1162,5 |
| 1 | 1721 | 1098 | 1409,5 |
| 1,5 | 1974 | 805 | 1389,5 |
| 2 | 1515 | 572 | 1043,5 |
| 3 | 1101 | 558 | 831 |
| 5 | 230 | 257 | 243,5 |
| 7 | 163 | 120 | 141,5 |
| 9 | 90 | 73 | 81,5 |
| 12 | 51 | 40 | 45,5 |
| 14 | 48 | 31 | 39,5 |
| 22 | 14 | 11 | 12,5 |
| 24 | 10 | 13 | 11,5 |
Zvýšení absorpce a biologické dostupnosti fexofenadinu, který nastal při současném podání ve vodě rozpustného vitaminu E, byl rovněž patrný z močového vylučování 14C fenofenadinu 20 v moči, které vzrostlo v průměru třikrát (tabulka III).
-11 CZ 293666 B6
TABULKA III
Procento [I4C] fexofenadinu v moči psů při podání orální dávky 1 mg/kg [14C]fexofenadinhydrochloridu s přidáním ve vodě rozpustné pomocné látky vitaminu E, nebo bez něho
| Pes (číslo) | Bez excipientu (% dávky) | S excipientem (% dávky) | Poměr |
| 7645 | 2,38 | 9,88 | 4,2 |
| 3181 | 2,80 | 4,79 | 1,7 |
| Průměr | 2,59 | 7,34 | 3,0 |
Příklad 3 ío Vliv PEG 1000 na biologickou dostupnost fexofenadinu u psů
Vliv polyethylenglykolu 1000 (PEG 1000) na biologickou dostupnost fexofenadinu se stanovil u dvou postících samců psů beagle. Ošetření A spočívalo v orálním podání jedné tablety se zpožděným uvolňováním (SR( se 120 miligramy fexofenadinhydrochloridu na ošetření B spočí15 válo v podání jedné tablety SR spolu s kapslí obsahující 0,5 gramu PEG 1000, rozpuštěného v 2,5 mililitru vody, podávanou v -1, -0,1, a 4 hodinách před a po tabletě SR. Ošetření A bylo provedeno dva měsíce před ošetřením B. Byla analyzována plazmová koncentrace fexofenadinu, aby se stanovila relativní biologická dostupnost fexofenadinu při současném ošetření PEG 1000 a bez něj.
Pří tomto postupu bylo dosaženo průměrně dvojnásobnému zvýšení hodnot plazmové koncentrace [AUC(0-24 h), vypočtených z koncentrací uvedených v tabulce IV], v případě, že se PEG 1000 společně podal s fexofenadinem. Špičková koncentrace se zvýšila v průměru trojnásobně.
TABULKA IV
Koncentrace fexofenadinu v plazmě psů po podní SR tablety s dávkou 120 mg fexofenadinu samotné nebo s kapslí s dávkou 0,5 gramu roztoku PEG 1000
Koncentrace fexofenadinu (ng/ml)
Podmínky Doba _____________pes (číslo)
| dávkování | (hodiny) | 7845 | 3181 | průměr |
| Samotný fexofenadin | ||||
| 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 0,5 | 192,93 | 221,88 | 207,41 | |
| 1 | 523,96 | 1196,64 | 860,30 | |
| 1,5 | 748,57 | 1537,07 | 1142,82 | |
| 2 | 1617,8 | 2088,09 | 1852,95 | |
| 3 | 2316,21 | 1865,81 | 2091,01 | |
| 5 | 2364,18 | 793,03 | 1578,61 | |
| 7 | 1170,93 | 276,88 | 723,91 | |
| 9 | 880,07 | 184,32 | 532,20 | |
| 12 | 350,02 | 91,25 | 220,64 | |
| 14 | 274,33 | 69,49 | 171,91 | |
| 22 | 110,33 | 28,95 | 69,64 | |
| 24 | 97,87 | 34,68 | 66,28 |
- 12CZ 293666 B6
TABULKA IV (pokračování)
Koncentrace fexofenadinu (ng/ml)
Podmínky Doba ____________pes (číslo)
| dávkování | (hodiny) | 7845 | 3181 | průměr |
| Fexofenadin | + PEG 1000 0 | 0 | 0 | 0 |
| 0,5 | 15,28 | 147,24 | 81,31 | |
| 1 | 669,27 | 473,48 | 571,38 | |
| 1,5 | 1133,02 | 1687,98 | 1410,50 | |
| 2 | 4541,31 | 3963,22 | 4252,27 | |
| 3 | 7695,42 | 5595,32 | 6645,37 | |
| 5 | 3398,34 | 2024,32 | 2716,83 | |
| 7 | 1320,73 | 857,89 | 1089,31 | |
| 9 | 784,42 | 377,1 | 580,76 | |
| 12 | 315,74 | 204,89 | 259,32 | |
| 24 | 109,69 | 112,75 | 111,22 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek se zvýšenou biodostupností antihistaminika, vyznačující se tím, že obsahuje antihistaminicky účinné množství piperidinalkanolového antihistaminika obecného vzorce I:ve kterém:R je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho jednotlivého optického izomeru a p-glykoproteinového inhibitoru v množství účinném k inhibování p-glykoproteinu.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že antihistaminikem je fexofenadin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že inhibitor pglykoproteinu je zvolen ze skupiny zahrnující ve vodě rozpustný vitamin E a polyethylenglykoly.-13CZ 293666 B6
- 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že inhibitorem p-glykoproteinu je ve vodě rozpustný vitamin E neboje inhibitor zvolen ze skupiny zahrnující PEG 400, PEG 1000, PEG 1450, PEG 4600 a PEG 8000.
- 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že inhibitorem p-glykoproteinu je ve vodě rozpustný vitamin E.
- 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že inhibitorem 10 p-glykoproteinu je PEG 1000.
- 7. Použití prostředku pro výrobu léčiva pro zvýšení biologické dostupnosti piperidinalkanolového antihistaminika obecného vzorce I:ve kterém:R je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho jednotlivého optického izomeru, přičemž uvedený prostředek obsahuje antihistaminicky účinné množství uvedeného piperidinalkanolového antihistaminika a p-glykoproteinového inhibitoru v množství účinném pro inhibování p-glykoproteinu.
- 8. Použití podle nároku 7, při kterém použitým antihistaminikem je fexofenadin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 9. Použití podle nároku 8, při kterém je p-glykoproteinový inhibitor zvolen ze skupiny zahr30 nující ve vodě rozpustný vitamin E a polyethylenglykoly.
- 10. Použití podle nároku 9, při kterém je použitým p-glykoproteinovým inhibitorem ve vodě rozpustný vitamin E, neboje inhibitor zvolen ze skupiny zahrnující PEG 400, PEG 1000, PEG 1450, PEG 4600 a PEG 8000.
- 11. Použití podle nároku 10, při kterém je použitým p-glykoproteinovým inhibitorem ve vodě rozpustný vitamin E.
- 12. Použití podle nároku 10, při kterém je použitým p-glykoproteinovým inhibitorem PEG40 1000.-14CZ 293666 B6
- 13. Použití prostředku pro výrobu léčiva pro léčení alergických reakcí u pacienta, přičemž tento prostředek obsahuje antihistaminicky účinné množství piperidinalkanolového antihistaminika obecného vzorce I:ve kterém:R je vodík, nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo jeho jednotlivý optický izomer, a p-glykoproteinový inhibitor v množství účinném k inhibování p-glykoproteinu.
- 14. Použití podle nároku 13, přičemž antihistaminikem je fexofenadin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 15. Použití podle nároku 14, při kterém p-glykoproteinový inhibitor je zvolen ze skupiny zahrnující ve vodě rozpustný vitamin E a polyethylenglykoly.
- 16. Použití podle nároku 15, při kterém p-glykoproteinovým inhibitorem je ve vodě rozpustný vitamin E neboje inhibitor vybrán ze skupiny zahrnující PEG 400, PEG 1000, PEG 1450, PEG 4600 a PEG 8000.
- 17. Použití podle nároku 16, při kterém p-glykoproteinovým inhibitorem je ve vodě rozpustný vitamin E.
- 18. Použití podle nároku 16, při kterém p-glykoproteinovým inhibitorem je PEG 1000.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US91156397A | 1997-08-14 | 1997-08-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000522A3 CZ2000522A3 (cs) | 2000-09-13 |
| CZ293666B6 true CZ293666B6 (cs) | 2004-06-16 |
Family
ID=25430473
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2000522A CZ293666B6 (cs) | 1997-08-14 | 1998-07-21 | Farmaceutický prostředek se zvýšenou biodostupností antihistaminika a použití |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1003528B1 (cs) |
| JP (1) | JP4295913B2 (cs) |
| KR (1) | KR100522985B1 (cs) |
| CN (1) | CN1143680C (cs) |
| AR (1) | AR018505A1 (cs) |
| AT (1) | ATE224721T1 (cs) |
| AU (1) | AU725965C (cs) |
| BR (1) | BR9811937A (cs) |
| CA (1) | CA2301267C (cs) |
| CZ (1) | CZ293666B6 (cs) |
| DE (1) | DE69808303T2 (cs) |
| DK (1) | DK1003528T3 (cs) |
| EE (1) | EE04263B1 (cs) |
| ES (1) | ES2179523T3 (cs) |
| HU (1) | HU226823B1 (cs) |
| ID (1) | ID24463A (cs) |
| IL (1) | IL134521A (cs) |
| NO (1) | NO325148B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ502133A (cs) |
| OA (1) | OA11287A (cs) |
| PL (1) | PL191607B1 (cs) |
| PT (1) | PT1003528E (cs) |
| RU (1) | RU2197967C2 (cs) |
| SK (1) | SK283868B6 (cs) |
| TR (1) | TR200000419T2 (cs) |
| TW (1) | TWI240633B (cs) |
| UA (1) | UA64765C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999008690A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA987221B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2181868T3 (es) * | 1995-02-28 | 2003-03-01 | Aventis Pharma Inc | Composicion farmaceutica para compuestos de piperidinoalcanol. |
| RU2207879C2 (ru) * | 1997-08-26 | 2003-07-10 | Авентис Фармасьютикалз, Инк. | Фармацевтическая композиция для объединения пиперидиноалканола с противоотечным агентом |
| GB9822170D0 (en) * | 1998-10-13 | 1998-12-02 | Danbioyst Uk Ltd | Novel formulations of fexofenadine |
| AU2003237253A1 (en) * | 2002-05-29 | 2003-12-19 | Aventis Pharmaceuticals Holdings Inc. | Method of treating asthma using fexofenadine |
| GB0319935D0 (en) * | 2003-08-26 | 2003-09-24 | Cipla Ltd | Polymorphs |
| AR050043A1 (es) * | 2004-08-03 | 2006-09-20 | Novartis Ag | Metodos para mejorar la biodisponibilidad y composicion farmaceutica para trastornos cardiovasculares |
| JP2008120684A (ja) * | 2005-03-07 | 2008-05-29 | Kumamoto Univ | 抗アレルギー薬 |
| KR101106374B1 (ko) | 2009-06-05 | 2012-01-19 | 민병욱 | 고체연료에 의한 가연성 가스 발생 장치 |
| KR101117014B1 (ko) * | 2009-09-09 | 2012-06-14 | 민병욱 | 부패성 폐기물의 바이오매스 처리에 의한 폐자원 재활용 방법 및 장치 |
| CN101843616B (zh) * | 2010-06-04 | 2011-07-27 | 西安万隆制药有限责任公司 | 一种盐酸非索非那定与微晶纤维素组合物及其制备方法 |
| RU2453315C2 (ru) * | 2010-08-17 | 2012-06-20 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") | Фармацевтическая композиция для лечения аллергических заболеваний |
| PH12013502368A1 (en) | 2011-05-20 | 2014-01-06 | Aventisub Llc | Pharmaceutical composition comprising fexofenadine |
| RU2504018C1 (ru) * | 2012-05-28 | 2014-01-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Способ моделирования состояния индукции функциональной активности гликопротеина-р финастеридом в эксперименте |
| RU2553362C1 (ru) * | 2014-01-09 | 2015-06-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ моделирования состояния ингибирования функциональной активности гликопротеина-р линестренолом в эксперименте |
| CN104188998A (zh) * | 2014-09-18 | 2014-12-10 | 中山大学 | 一种柚皮苷与盐酸非索非那丁药物组合物及其制剂 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4254129A (en) * | 1979-04-10 | 1981-03-03 | Richardson-Merrell Inc. | Piperidine derivatives |
| RU2079301C1 (ru) * | 1989-01-31 | 1997-05-20 | Др.Цозер Б.Салама | Способ регулируемого выделения активного вещества из состава |
| US5567592A (en) * | 1994-02-02 | 1996-10-22 | Regents Of The University Of California | Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal |
| WO1996040792A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Novo Nordisk A/S | Modification of polypeptides |
| EP0831870A4 (en) * | 1995-06-07 | 1998-09-16 | Avmax Inc | USE OF ESSENTIAL OILS TO INCREASE THE BIOAVAILABILITY OF ORAL PHARMACEUTICAL COMPOUNDS |
-
1998
- 1998-07-21 EP EP98935892A patent/EP1003528B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-21 AT AT98935892T patent/ATE224721T1/de active
- 1998-07-21 CZ CZ2000522A patent/CZ293666B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 NZ NZ502133A patent/NZ502133A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 UA UA2000031425A patent/UA64765C2/uk unknown
- 1998-07-21 DK DK98935892T patent/DK1003528T3/da active
- 1998-07-21 EE EEP200000069A patent/EE04263B1/xx unknown
- 1998-07-21 ID IDW20000262A patent/ID24463A/id unknown
- 1998-07-21 TR TR2000/00419T patent/TR200000419T2/xx unknown
- 1998-07-21 BR BR9811937-0A patent/BR9811937A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-21 AU AU85050/98A patent/AU725965C/en not_active Expired
- 1998-07-21 KR KR10-2000-7001447A patent/KR100522985B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-21 SK SK184-2000A patent/SK283868B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 CN CNB988081598A patent/CN1143680C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-21 PT PT98935892T patent/PT1003528E/pt unknown
- 1998-07-21 CA CA002301267A patent/CA2301267C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-21 PL PL338579A patent/PL191607B1/pl unknown
- 1998-07-21 IL IL13452198A patent/IL134521A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 WO PCT/US1998/015098 patent/WO1999008690A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-21 RU RU2000106042/14A patent/RU2197967C2/ru active
- 1998-07-21 HU HU0003189A patent/HU226823B1/hu unknown
- 1998-07-21 JP JP2000509429A patent/JP4295913B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-21 ES ES98935892T patent/ES2179523T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-21 DE DE69808303T patent/DE69808303T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-12 ZA ZA987221A patent/ZA987221B/xx unknown
- 1998-08-13 AR ARP980104005A patent/AR018505A1/es active IP Right Grant
- 1998-11-05 TW TW087113210A patent/TWI240633B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-09 OA OA1200000032A patent/OA11287A/en unknown
- 2000-02-11 NO NO20000706A patent/NO325148B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6451815B1 (en) | Method of enhancing bioavailability of fexofenadine and its derivatives | |
| CZ293666B6 (cs) | Farmaceutický prostředek se zvýšenou biodostupností antihistaminika a použití | |
| US20070286875A1 (en) | Oral liquid loratadine formulations and methods | |
| JP2001515041A5 (cs) | ||
| CN110831612A (zh) | 用于治疗胆汁酸腹泻、与小肠切除术或胆囊切除相关的腹泻、和短肠综合征的方法和组合物 | |
| US20040198646A1 (en) | Menthol solutions of drugs | |
| JP2873595B2 (ja) | ピペリジノアルカノール誘導体類用の液体製剤組成物 | |
| EP4450064A1 (en) | Apixaban compositions | |
| RU2266736C2 (ru) | Способ и композиции для ингибирования артериосклероза | |
| CN102552143B (zh) | 含普伐他汀钠非诺贝特脂质体的药物组合物及其制备方法 | |
| KR20090028983A (ko) | 고지혈증 치료를 위한 새로운 약제학적 조성물 | |
| MXPA00001515A (en) | Method of enhancing bioavailability of fexofenadine and its derivatives | |
| HK1025901B (en) | Method of enhancing bioavailability of fexofenadine and its derivatives | |
| EP1455774B1 (en) | Pharmaceutical composition for treating obesity | |
| WO2012066347A1 (en) | Oil based formulations | |
| US20060140985A1 (en) | Lansoprazole formulations and related processes and methods | |
| US20230263747A1 (en) | Solutions for oral dosage | |
| WO2011080246A1 (en) | Oral liquid pharmaceutical composition of nifedipine | |
| RU2575819C2 (ru) | Новые составы 14-эпи-аналогов витамина d | |
| UA112845C2 (uk) | Склад 14-eпi-аналогів вітаміну d | |
| US20150250751A1 (en) | Pharmaceutical compositions of diclofenac or salts thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180721 |