PL191607B1 - Kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanieInfo
- Publication number
- PL191607B1 PL191607B1 PL338579A PL33857998A PL191607B1 PL 191607 B1 PL191607 B1 PL 191607B1 PL 338579 A PL338579 A PL 338579A PL 33857998 A PL33857998 A PL 33857998A PL 191607 B1 PL191607 B1 PL 191607B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- peg
- glycoprotein
- water
- antihistamine
- glycoprotein inhibitor
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 229940049937 Pgp inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 50
- 239000002748 glycoprotein P inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 50
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims abstract description 39
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims abstract description 33
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 claims abstract description 24
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 claims abstract description 24
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 claims description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 43
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 35
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 35
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 35
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 35
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 19
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 claims description 18
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 16
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 14
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 14
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 12
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- RRJFVPUCXDGFJB-UHFFFAOYSA-N Fexofenadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RRJFVPUCXDGFJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 7
- 229920002534 Polyethylene Glycol 1450 Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 5
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 claims description 4
- 229960000354 fexofenadine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 10
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 6
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 6
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 6
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 6
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 6
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 5
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 5
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 5
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002535 Polyethylene Glycol 1500 Polymers 0.000 description 2
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 2
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 2
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 229940124623 antihistamine drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- RTIXKCRFFJGDFG-UHFFFAOYSA-N chrysin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=CC=C1 RTIXKCRFFJGDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 2
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 2
- 208000017022 seasonal allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N tetratriacontaethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- CXQWRCVTCMQVQX-LSDHHAIUSA-N (+)-taxifolin Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](C(C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)=O)O)=CC=C(O)C(O)=C1 CXQWRCVTCMQVQX-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FTVWIRXFELQLPI-ZDUSSCGKSA-N (S)-naringenin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C1 FTVWIRXFELQLPI-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 2-hydroxyethyl (z,12r)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- GZSOSUNBTXMUFQ-NJGQXECBSA-N 5,7,3'-Trihydroxy-4'-methoxyflavone 7-O-rutinoside Natural products O(C[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](Oc2cc(O)c3C(=O)C=C(c4cc(O)c(OC)cc4)Oc3c2)O1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 GZSOSUNBTXMUFQ-NJGQXECBSA-N 0.000 description 1
- NYCXYKOXLNBYID-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxychromone Natural products O1C=CC(=O)C=2C1=CC(O)=CC=2O NYCXYKOXLNBYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 206010052140 Eye pruritus Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002507 Poloxamer 124 Polymers 0.000 description 1
- 229920002511 Poloxamer 237 Polymers 0.000 description 1
- 229920002517 Poloxamer 338 Polymers 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940008201 allegra Drugs 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940043370 chrysin Drugs 0.000 description 1
- 235000015838 chrysin Nutrition 0.000 description 1
- CXQWRCVTCMQVQX-UHFFFAOYSA-N cis-dihydroquercetin Natural products O1C2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 CXQWRCVTCMQVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099418 d- alpha-tocopherol succinate Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- GZSOSUNBTXMUFQ-YFAPSIMESA-N diosmin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(OC1=C2)=CC(=O)C1=C(O)C=C2O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)O1 GZSOSUNBTXMUFQ-YFAPSIMESA-N 0.000 description 1
- 229960004352 diosmin Drugs 0.000 description 1
- IGBKNLGEMMEWKD-UHFFFAOYSA-N diosmin Natural products COc1ccc(cc1)C2=C(O)C(=O)c3c(O)cc(OC4OC(COC5OC(C)C(O)C(O)C5O)C(O)C(O)C4O)cc3O2 IGBKNLGEMMEWKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N hesperidin Natural products COc1cc(ccc1O)C2CC(=O)c3c(O)cc(OC4OC(COC5OC(O)C(O)C(O)C5O)C(O)C(O)C4O)cc3O2 VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010021247 idiopathic urticaria Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229940117954 naringenin Drugs 0.000 description 1
- WGEYAGZBLYNDFV-UHFFFAOYSA-N naringenin Natural products C1(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2OC(C1)C1=CC=C(CC1)O WGEYAGZBLYNDFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007625 naringenin Nutrition 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000963 oxybis(methylene) group Chemical group [H]C([H])(*)OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229940093448 poloxamer 124 Drugs 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000007723 transport mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/745—Polymers of hydrocarbons
- A61K31/75—Polymers of hydrocarbons of ethene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/765—Polymers containing oxygen
- A61K31/77—Polymers containing oxygen of oxiranes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
1. Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca substancje czynna w farmaceutycznie dopuszczalnym nosniku, zna- mienna tym, ze zawiera skuteczna antyhistaminowo ilosc antyhistaminowego piperydynoalkanolu o wzorze I: w którym R oznacza wodór lub grupe C 1-C 6-alkilowa, lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli lub poje- dynczego izomeru optycznego i inhibitor glikoproteiny p ………………………………………………………………………. . 7. Zastosowanie kompozycji do wytwarzania leku do zwiekszania biodostepnosci antyhistaminowego piperydynoal- kanolu o wzorze I: w którym R oznacza wodór lub grupe C 1-C 6-alkilowa … w ilosci skutecznie hamujacej glikoproteine p. 13. Zastosowanie kompozycji do wytwarzania leku do leczenia reakcji alergicznych u pacjenta, w którym wymienio- na kompozycja sklada sie ze skutecznej antyhistaminowo ilosci wymienionego antyhistaminowego piperydynoalkanolu o wzorze I: w którym R oznacza wodór lub grupe C 1-C 6-alkilowa, … w ilosci skutecznie hamujacej glikoproteine p. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Termin „oporność wielolekowa (MDR) opisuje zjawisko polegające na rozwijaniu się w komórkach guzów nowotworowych oporności na szerokie klasy środków cytotoksycznych po ekspozycji na pojedynczy środek cytotoksyczny. Innymi słowy, po pewnym okresie czasu leczenia środkiem cytotoksycznym, który początkowo wykazuje skuteczność w zwalczaniu wzrostu guza, guz rozwija oporność nie tylko na konkretny środek, którego działaniu guz był poddany, ale także na szerokie klasy środków strukturalnie i funkcjonalnie nie pokrewnych. Ostatnio stwierdzono, że w komórkach MDR guza zachodzi nadekspresja określonej glikoproteiny membranowej, znanej jako glikoproteina p („p” od przenikalności). Ta glikoproteina p należy do nadrodziny transporterów kasety wiążącej ATP (ABC). Przypuszcza się, że ekspozycja komórek MDR guza na środek cytotoksyczny powoduje indukowanie tej glikoproteiny p, która pośredniczy w układzie transportu powrotnego, umiejscowionego na membranie komórki guza, pompującego środek cytotoksyczny, jak również inne szerokie klasy środków cytotoksycznych, poza komórkę guza, co nadaje komórce oporność wielolekową.
Glikoproteina p występuje nie tylkow komórkach guza. Jej ekspresja zachodzi także w rozmaitych normalnych, nie rakowych komórkach nabłonka i śródbłonka w takich tkankach jak kora nadnerczy, rąbek szczoteczkowy nabłonka proksymalnych kanalików nerkowych, na powierzchni światła hepatocytów wątrobowych, w kanalikach trzustkowych, i w śluzówce jelita małego i wielkiego. Dla celów opisu niniejszego wynalazku szczególnie ważna jest obecność glikoproteiny p w jelicie małym i wielkim.
Po spożyciu substancji ulegają one zmieszaniu z substancjami trawiennymi wydzielanymi przez organizm i ostatecznemu połączeniu w mieszaninie w świetle jelita. Światło jelita kontaktuje się z pewnymi szczególnymi komórkami nabłonka, tworzącymi śluzówkę jelita lub ścianę jelita. Składniki odżywcze i inne substancje obecne w świetle jelita biernie dyfundują do tych komórek nabłonkowych jelita i później dyfundują do krążenia wrotnego, które przenosi składniki odżywcze w strumieniu krwi do wątroby. Zatem składniki odżywcze i inne substancje są absorbowane do organizmu i stają się dostępne do użytku przez inne tkanki ciała.
Jelitowe komórki nabłonkowe nie działają jednakże po prostu jako nośnik dla biernej dyfuzji składników odżywczych i innych spożytych substancji. Istnieją ponadto różne mechanizmy transportu aktywnego, umiejscowione w membranie zewnętrznej komórek nabłonka, które aktywnie transportują różne składniki odżywcze i inne substancje do komórki. Obecnie uważa się, że jednym z mechanizmów transportu aktywnego obecnych w jelitowych komórkach nabłonka jest mechanizm transportu z udziałem glikoproteiny p, który ułatwia transport powrotny substancji, które przedyfundowały lub zostały przetransportowane do wnętrza komórki, z powrotem do światła jelit. Przypuszcza się, że glikoproteina p obecna w jelitowych komórkach nabłonka może działać jako ochronna pompa powrotna, która zapobiega absorpcji do układu krążenia i biodostępności spożytych i przedyfundowanych lub przetransportowanych do komórek nabłonka substancji toksycznych. Jednym z niefortunnych aspektów funkcji glikoproteiny p w komórkach jelitowych jest jednakże to, że może ona także zapobiegać biodostępności substancji korzystnych, takich jak niektóre leki, które przypadkowo są substratami dla układu transportu powrotnego glikoproteiny p.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że antyhistaminy stosowane według wynalazku są przypadkowo także celem układu transportu zwrotnego glikoproteiny p i przez to nie są w pełni biodo-stępne. Niniejszy wynalazek dostarcza skutecznej metody zwiększania biodostępności tych antyhistamin.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku, charakteryzująca się tym, że zawiera skuteczną antyhistaminowo ilość antyhistaminowego piperydynoalkanolu o wzorze I:
PL 191 607 B1 w którym R oznacza wodór lub grupę C1-C6-alkilową, lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli lub pojedynczego izomeru optycznego i inhibitor glikoproteiny p wybrany z grupy obejmującej rozpuszczalną w wodzie witaminę E, glikol polietylenowy, poloksamer, politlenek etylenu, polioksyetylenowe pochodne oleju rycynowego, w ilości skutecznie hamującej glikoproteinę p.
W niniejszym opisie termin „C1-C6alkil” odnosi się do nasyconego rodnika węglowodorowego o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającym od 1 do 6 atomów węgla. Zakresem terminu „C1-C6alkil” są w szczególności objęte takie rodniki węglowodorowe jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, secbutyl, izobutyl, tert-butyl, pentyl, heksyl i podobne. Dla specjalisty jest natychmiast widoczne, że związki o wzorze I posiadają centrum chiralne i jako takie istnieją w formach stereoizomerycznych. Wynalazek niniejszy obejmuje mieszaninę racemiczną tych form stereoizomerycznych, jak i wyodrębnione indywidualne stereoizomery. Indywidualne stereoizomery można wyodrębnić z mieszaniny racemicznej za pomocą dobrze znanych technik separacji, w tym metodami chromatograficznymi i technikami selektywnej krystalizacji.
Związki o wzorze I mogą istnieć w formie wolnej lub w formie dopuszczalnych farmaceutycznie soli. Dopuszczalnymi farmaceutycznie solami związków o wzorze I są sole dowolnych odpowiednich kwasów nieorganicznych i organicznych. Do przykładowych odpowiednich kwasów nieorganicznych należą kwasy chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy i fosforowy. Przykładowymi odpowiednimi kwasami organicznymi są kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy, propionowy, glikolowy, mlekowy, pirogronowy, malonowy, bursztynowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, cyklaminowy, askorbinowy, maleinowy, hydroksymaleinowy, dihydroksymaleinowy, benzoesowy, fenylooctowy, 4-aminobenzoesowy, 4-hydroksybenzoesowy, antranilowy, cynamonowy, salicylowy,
4-aminosalicylowy, 2-fenoksybenzoesowy, 2-acetoksybenzoesowy, migdałowy, oraz kwasy sulfonowe, takie jak metanosulfonowy, etanosulfonowy i β-hydroksyetanosulfonowy. Zakresem wynalazku są także objęte nietoksyczne sole związków o wzorze I, utworzone z zasadami nieorganicznymi lub organicznymi. Należą do nich na przykład sole metali ziem alkalicznych, na przykład wapnia i magnezu, sole lekkich metali grupy IIIA, na przykład glinu, sole amin organicznych, takich jak aminy pierwszorzędowe, drugorzędowe lub trzeciorzędowe, na przykład cykloheksyloaminy, etyloaminy, pirydyny, metyloaminoetanolu i piperazyny. Sole związków o wzorze I można wytworzyć zwykłymi sposobami, na przykład działając na związek o wzorze I odpowiednim kwasem lub zasadą. Korzystną dopuszczalną farmaceutycznie solą związków o wzorze I jest chlorowodorek.
Związki o wzorze I można wytworzyć sposobem opisanym w opisie patentowym nr US 4254129.
Korzystnym związkiem o wzorze I jest związek (±)-4-[1-hydroksy-4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]butylo]-a,a-dimetylobenzenooctowy, znany także jako feksofenadyna, oraz jego indywidualne stereoizomery. Feksofenadyna w postaci soli chlorowodorkowej została ostatnio zatwierdzona przez Urząd ds. Żywności i Leków Stanów Zjednoczonych (FDA), do stosowania jako składnik czynny leku antyhistaminowego, znanego pod nazwą Allegra™. Allegra jest wskazany do leczenia sezonowego kataru alergicznego w zalecanej dawce 60 mg bid.
Wynalazek dotyczy również sposobu zwiększania biodostepności związków o wzorze I. Wspólne podawanie skutecznej antyhistaminowo ilości związku o wzorze I razem ze skutecznie hamującą glikoproteinę p ilością inhibitora glikoproteiny p zapewnia zwiększoną biodostępność związków o wzorze I. Biodostępność związku jest definiowana jako stopień, w jakim lek staje się dostępny w tkance docelowej po podaniu. Dogodnie mierzy się ją jako całkowitą ilość leku dostępnego systemicznie. Zwykle, biodostępność ocenia się przez pomiar stężenia leku we krwi w różnych punktach czasu po podaniu leku i następnie całkowanie otrzymanych wartości po czasie, w wyniku czego otrzymuje się całkowitą ilość leku krążącego we krwi. Pomiar ten, zwany metodą „pola powierzchni pod krzywą” (AUC) jest bezpośrednim pomiarem biodostępności leku. Alternatywnie, biodostępność feksofenadyny można ocenić mierząc całkowitą ilość feksofenadyny wydalanej z moczem, jako że wiadomojest, iż feksofenadyna nie jest w istotnym stopniu metabolizowana po podaniu doustnym.
Sposób zwiększenia biodostępności leku o wzorze I polega na wspólnym jego podawaniu z inhibitorem glikoproteiny p. Dzięki wspólnemu podawaniu związku o wzorze I i inhibitora glikoproteinyp całkowita ilość związku o wzorze I wzrasta w stosunku do tej ilości, która krążyłaby we krwi w przypadku nieobecności inhibitora glikoproteiny p. Zatem, wspólne podawanie zgodnie z niniejszym wynalazkiem spowoduje wzrost AUC związku o wzorze I w stosunku do AUC obserwowanego w przypadku podawania samego związku o wzorze I.
PL 191 607 B1
Przedmiotem wynalazku jest zatem zastosowanie kompozycji do wytwarzania leku do zwiększania biodostępności antyhistaminowego piperydynoalkanolu o wzorze I:
w którym R oznacza wodór lub grupę C1-C6-alkilową, lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli lub pojedynczego izomeru optycznego, w którym kompozycja składa się ze skutecznej antyhistaminowo ilości wymienionego antyhistaminowego piperydynoalkanolu i inhibitora glikoproteiny p wybranego z grupy obejmującej rozpuszczalną w wodzie witaminę E, glikol polietylenowy, poloksamer, politlenek etylenu, polioksyetylenowe pochodne oleju rycynowego, w ilości skutecznie hamującej glikoproteinę p.
Ponadto przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie kompozycji do wytwarzania leku do leczenia reakcji alergiczych u pacjenta, w którym wymieniona kompozycja składa się ze skutecznej antyhistaminowo ilości wymienionego antyhistaminowego piperydynoalkanolu o wzorze I
w którym R oznacza wodór lub grupę C1-C6-alkilową, lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli lub pojedynczego izomeru optycznego, i inhibitora glikoproteiny p wybranego z grupy obejmującej rozpuszczalną w wodzie witaminę E, glikol polietylenowy, poloksamer, politlenek etylenu, polioksyetylenowe pochodne oleju rycynowego, w ilości skutecznie hamującej glikoproteinę p.
Stosowane tu określenie „pacjent” odnosi się do ssaka, takiego jak na przykład człowiek, mysz, szczur, pies, kot i podobne, który potrzebuje leczenia reakcji alergicznej. Stosowane tu określenie „reakcja alergiczna” odnosi się do choroby alergicznej, w której powstawaniu pośredniczy histamina, takiej jak na przykład sezonowy katar alergiczny, pokrzywka samoistna, i podobne. Takie choroby odróżnia generalnie wyzwalane antygenem uwalnianie histaminy z komórek, w których jest przechowywana w tkankach. Uwolniona histamina wiąże się z receptorami histaminy H1, czego skutkiem jest pojawienie się dobrze znanych objawów alergicznych, takich jak kichanie, swędzenie skóry, swędzenie oczu, katar, itd. Lek antyhistaminowy, taki jak związki o wzorze I, będzie blokował pojawienie się objawów alergicznych spowodowanych przez uwolnienie histaminy poprzez blokowanie receptorów histaminy H1 w różnych tkankach ciała, takich jak skóra, płuca lub błona śluzowa nosa. Leki antyhistaminowe, takie jak związki o wzorze I, są, zatem dobrze znanym i skutecznym środkiem leczenia reakcji alergicznych u pacjentów.
Zwiększenie biodostępności związku o wzorze I dostarczy bardziej skutecznej i efektywnej metody leczenia pacjenta, ponieważ przy danej dawce dostępne będzie więcej związku w tych miejscach tkanek, w których lek blokuje receptory histaminy H1, niż w przypadku braku tej zwiększonej biodostępności.
PL 191 607 B1
Podawanie związku o wzorze I oznacza podawanie doustne. Związek o wzorze I może być podawany w dowolnej dogodnej postaci dawkowania, w tym na przykład w postaci kapsułki, tabletki, cieczy, zawiesiny i podobnych.
Skuteczną antyhistaminowo ilością związku o wzorze I jest taka ilość, która jest skuteczna w zapewnianiu efektu antyhistaminowego u pacjenta. Skuteczna antyhistaminowo ilość będzie zawarta w przedziale od około 1mg do około 600 mg dawki dziennej związku o wzorze I, zależnie od rodzaju leczonej choroby, stopnia ciężkości choroby, konkretnego leczonego pacjenta, reżimu dawkowania, i innych czynników, które przeciętny specjalista w dziedzinie nauk medycznych będzie w stanie ocenić i oszacować. Jednakże korzystna ilość wynosi od około 10 mg do około 240 mg, bardziej korzystna ilość będzie typowo wynosić od około 20 mg do około 180 mg, a jeszcze bardziej korzystnie od około 40 mg do około 120 mg. Najbardziej korzystna ilość związku o wzorze I to 60 mg lub 120 mg. Powyższe ilości związku o wzorze I mogą być podawane od jednego razu dziennie do wielu razy dziennie. Typowo dawki będą podawane w reżimie wymagającym jednej, dwu lub trzech dawek na dzień, korzystnie dwóch lub trzech. Najbardziej korzystny reżim dawkowania to40 mg dwa razy dziennie, 60 mg dwa razy dziennie, 80 mg dwa razy dziennie, 80 mg raz dziennie, 120 mg raz dziennie, i 180 mg raz dziennie, najbardziej korzystnie 60 mg dwa razy dziennie i 120 mg raz dziennie.
Stosowane tu określenie „inhibitor glikoproteiny p” odnosi się do związków organicznych, które hamują aktywność obecnego w jelicie aktywnego systemu transportu, w którym pośredniczy glikoproteina p. Ten system transportu aktywnie transportuje leki, które zostały zaabsorbowane ze światła jelit i do nabłonka jelit, z powrotem do światła. Hamowanie tego aktywnego systemu transportu, w którym pośredniczy glikoproteina p będzie powodować, że mniej leku zostanie przetransportowane z powrotem do światła i w ten sposób będzie zwiększać transport leku netto poprzez nabłonek jelit i zwiększać ilość leku ostatecznie dostępnego we krwi.
Znane są różne inhibitory glikoproteiny p. Należą do nich rozpuszczalna w wodzie witamina E; glikol polietylenowy; poloksamery, w tym Pluronic F-68; politlenek etylenu; polioksyetylenowe pochodne oleju rycynowego, w tym Cremophor EL i Cremophor RH 40; Chrysin, (+)-taksifolina; naringenina, diosmina, kwercetyna, i podobne.
Glikole polietylenowe (PEG) są ciekłymi i stałymi polimerami o wzorze ogólnym H(OCH2-CH2)nOH, w którym n jest większe lub równe 4, mającymi różne średnie ciężary cząsteczkowe w zakresie od około 200 do około 20000. PEG są także znane jako glikole a-hydro-cij-hydroksypoli-(oksy-1,2-etanodiylo)polietylenowe. Na przykład PEG 200 jest glikolem polietylenowym, w którym średnia wartość n jest równa 4, a średni ciężar cząsteczkowy wynosi od około 190 do około 210. PEG 400 jest glikolem polietylenowym, którego średnia wartość n jest zawarta w zakresie między 8,2 a 9,1, zaś średni ciężar cząsteczkowy od około 380 do około 420. Podobnie, PEG 600, PEG 1500 i PEG 4000 mają średnie wartości n odpowiednio 12,5-13,9, 29-36 i 68-84, a średnie ciężary cząsteczkowe odpowiednio 570-630, 1300-1600 i 3000-3700, zaś PEG 1000, PEG 6000 i PEG 8000 mają średnie ciężary cząsteczkowe odpowiednio 950-1050, 5400-6600 i 7000-9000. Glikole polietylenowe o różnych średnich ciężarach cząsteczkowych od 200 do 20000 są dobrze znane i stosowane w dziedzinie technik farmaceutycznych i są łatwo dostępne.
Korzystnymi glikolami polietylenowymi do stosowania w niniejszym wynalazku są glikole polietylenowe mające średni ciężar cząsteczkowy od około 200 do około 20000. Bardziej korzystne glikole polietylenowe mają średni ciężar cząsteczkowy od około 200 do około 8000. Konkretnymi korzystnymi glikolami polietylenowymi do stosowania w niniejszym wynalazku są PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 1000, PEG 1450, PEG 1500, PEG 4000, PEG 4600 i PEG 8000. Najbardziej korzystne glikole polietylenowe do stosowania w niniejszym wynalazku to PEG 400, PEG 1000, PEG 1450, PEG 4600 i PEG 8000.
Polisorbat 80 jest estrem oleinowym sorbitolu i jego bezwodników, skopolimeryzowanym z około 20 molami tlenku etylenu na każdymol sorbitolu i bezwodników sorbitolu. Polisorbat 80 tworzą pochodne sorbitanowe mono-9-oktadekanianu poli(oksy-1,2-etanodiylu). Polisorbat 80, znany także jako Tween 80, jest dobrze znany i uznany w technice farmaceutycznej i jest łatwo dostępny.
Rozpuszczalna w wodzie witamina E, znana także jako bursztynian polietylenoglikolo-1000 d-a-tokoferylu (TPGS) jest rozpuszczalną w wodzie pochodną naturalnej witaminy E. TPGS można wytworzyć przez estryfikację grupy kwasowej krystalicznego kwaśnego bursztynianu d-a-tokoferylu za pomocą glikolu polietylenowego 1000. Produkt ten jest dobrze znany w technologii farmaceutycznej i jest łatwo dostępny. Na przykład rozpuszczalna w wodzie witamina E jest dostępna z firmy Eastman Corporation jako produkt Vitarnin E TPGS.
PL 191 607 B1
Poloksamery są kopolimerami blokowymi a-hydro-oj-hydroksypoli(oksyetylen)poli(oksypropylen)poli(oksyetylen). Poloksamery są szeregiem blisko związanych kopolimerów blokowych tlenku etylenu i tlenku propylenu, odpowiadających wzorowi ogólnemu HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH. Na przykład, dla poloksameru 124, który jest ciekły, „a” jest równe 12, „b” jest równe 20, a średni ciężar cząsteczkowy od około 2090 do około 2360; dla poloksameru 188, który jest stały, „a”jest równe 80, „b”jest równe 27, a średni ciężar cząsteczkowy od około 7680 do około 9510; dla poloksameru 237, który jest stały, „a” jest równe 64, „b”jest równe 37, a średni ciężar cząsteczkowy od około 6840 do około 8830; dla poloksameru 338, który jest stały, „a” jest równe 141, „b”jest równe 44,a średni ciężar cząsteczkowy od około 12700 do około 17400; a dla poloksameru 407, który jest stały, „a” jest równe 101, „b”jest równe 56, a średni ciężar cząsteczkowy od około 9840 do około 14600. Poloksamery są dobrze znane i uznane w technologii farmaceutycznej i są łatwo dostępne handlowo. Na przykład, Pluronic F-68 jest dostępnym w handlu poloksamerem z firmy BASF Corp. Korzystnymi poloksamerami do stosowania w wynalazku są Poloksamer 188, Pluronic F-68 i podobne.
Polioksyetylenowe pochodne oleju rycynowego to szereg substancji, otrzymywanych przez reakcję różnych ilości tlenku etylenu z olejem rycynowym albo z uwodornionym olejem rycynowym. Te polioksyetylenowe pochodne oleju rycynowego są dobrze znane i uznane w technologii farmaceutycznej, a w handlu dostępnych jest kilka różnych rodzajów tych substancji, w tym produkty Cremophor firmy BASF Corporation. Polioksyetylenowe pochodne oleju rycynowego są złożonymi mieszaninami różnych składników hydrofobowych i hydrofilowych. Na przykład, w oleju rycynowym polioksylo-35 (znanym także jako Cremophor EL) składniki hydrofobowe stanowią około 83% całej mieszaniny, a głównym składnikiem jest rycynooleinian glicerolowo polietylenoglikolowy. Do innych składników hydrofobowych należą estry glikolu polietylenowegoz kwasami tłuszczowymi oraz pewna ilość niezmienionego oleju rycynowego. Hydrofilowa część oleju rycynowego polioksylo-35 składa się głównie z glikoli polietylenowych i etoksylanów glicerylu.
W uwodornionym oleju rycynowym polioksylo-40 (Cremophor RH 40) około 75% składników mieszaniny stanowią składniki hydrofobowe. Są to głównie estry kwasów tłuszczowych z glicerolem i glikolem polietylenowym oraz estry kwasów tłuszczowych z glikolem polietylenowym. Część hydrofilowa składa się z glikoli polietylenowych i etoksylanów glicerylu. Korzystnymi polioksyetylenowanymi pochodnymi oleju rycynowego do stosowania w niniejszym wynalazku są olej rycynowy polioksylo-35, taki jak Cremophor EL, i uwodorniony olej rycynowy polioksylo-40, taki jak Cremophor RH 40. Cremophor E i Cremophor RH 40 są dostępne w handlu z BASF Corporation.
Politlenek etylenu jest niejonowym homopolimerem tlenku etylenu, odpowiadającym wzorowi ogólnemu (OCH2CH2)n, w którym n oznacza średnią liczbę grup oksyetylenowych. Politlenki etylenu są dostępne w różnych gatunkach, które są dobrze znane i uznane w technologii farmaceutycznej, i dostępne w handlu w różnych typach. Korzystnym typem politlenku etylenu jest NF i podobne, które są dostępne w handlu.
Korzystnym inhibitorem glikoproteiny p do stosowania w niniejszym wynalazku jest rozpuszczalna w wodzie witamina E, taka jak witamina E TPGS, oraz glikole polietylenowe. Spośród glikoli polietylenowych najbardziej korzystne to PEG 400, PEG 1000, PEG 1450, PEG 4600 i PEG 8000.
Inhibitor glikoproteiny p może być podawany dowolną drogą, zapewniającą biodostępność inhibitora glikoproteiny p w skutecznej ilości, w tym drogą doustną i pozajelitową. Chociaż korzystne jest podawanie doustne, inhibitory glikoproteiny p mogą być także podawane dożylnie, miejscowo, podskórnie, donosowo, doodbytniczo, domięśniowo lub inną drogą pozajelitową. Przy podawaniu doustnym inhibitor glikoproteiny p może być podawany w dowolnej dogodnej postaci, w tym na przykład kapsułki, tabletki, cieczy, zawiesiny i podobnych.
Ilością inhibitora glikoproteiny p skutecznie hamującą glikoproteinę p jest taka ilość, która jest skuteczna dla zapewnienia hamowania czynności aktywnego układu transportu obecnego w jelicie, w którym pośredniczy glikoproteina p. Ilość skutecznie hamująca glikoproteinę p jest zawarta między około 5 mg a około 1000 mg inhibitora glikoproteiny p dziennie, zależnie od konkretnego wybranego inhibitora glikoproteiny p, leczonego pacjenta, reżimu dawkowania, i innych czynników, które przeciętny specjalista w dziedzinie medycyny jest w stanie ustalić i oszacować. Korzystna ilość będzie jednak wynosić od około 50 mg do około 500 mg, a bardziej korzystnie od około 100 mg do około 500 mg. Powyższe ilości inhibitora glikoproteiny p mogą być podawane raz dziennie lub wiele razy dziennie. Zwykle w przypadku podawania doustnego dawki będą podawane w reżimie jednej, dwóch lub trzech dawek dziennie, korzystnie jednej lub dwóch.
PL 191 607 B1
Gdy jako inhibitor glikoproteiny p wybrana jest rozpuszczalna w wodzie witamina E lub glikol polietylenowy, korzystna ilość wynosi typowo od około 5 mg do około 1000 mg, bardziej korzystnie od około 50 mg do około 500 mg, jeszcze bardziej korzystnie od około 100 mg do około 500 mg. Najbardziej korzystna ilość rozpuszczalnej w wodzie witaminy E lub glikolu polietylenowego wynosi od około 200 mg do około 500 mg. Powyższe ilości rozpuszczalnej w wodzie witaminy E lub glikolu polietylenowego mogą być podawane raz dziennie lub wiele razy dziennie. Zwykle w przypadku podawania doustnego dawki będą podawane w reżimie jednej, dwóch lub trzech dawek dziennie, korzystnie jednej lub dwóch.
Stosowane tu określenie „podawanie wspólne” odnosi się do podawania pacjentowi zarówno związku o wzorze I jak i inhibitora glikoproteiny p tak, że efekt farmakologiczny inhibitora glikoproteiny p w hamowaniu transportu jelitowego przebiegającego z udziałem glikoproteiny p przejawia się w tym samym czasie, w którym związek o wzorze I jest absorbowany z jelita. Oczywiście, związek o wzorze I i inhibitor glikoproteiny p mogą być podawane w różnych czasach lub jednocześnie. Na przykład, inhibitor glikoproteiny p może być podawany pacjentowi przed podaniem związku o wzorze I tak aby przygotować pacjenta na podawanie związku o wzorze I. Ponadto, może być dogodne dla pacjenta wcześniejsze podawanie inhibitora glikoproteiny p, tak aby uzyskać poziomy stanu stacjonarnego inhibitora glikoproteiny p przed podaniem pierwszej dawki związku o wzorze I. Związek o wzorze I i inhibitor glikoproteiny p mogą być podawane zasadniczo jednocześnie w oddzielnych formach leku albo w tej samej doustnej postaci dawkowania.
Wynalazek niniejszy obejmuje ponadto podawanie związku o wzorze I i inhibitora glikoproteiny p w oddzielnych formach leku albo w tej samej łączonej doustnej postaci dawkowania. Wspólne podawanie związku o wzorze I i inhibitora glikoproteiny p można dogodnie przeprowadzić przez doustne podawanie łączonej postaci dawkowania, zawierającej związek o wzorze I i inhibitor glikoproteiny p.
Zatem w zakres wynalazku wchodzi także łączona kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego, zawierająca skuteczną antyhistaminowo ilość związku o wzorze I (antyhistaminy) i skutecznie hamującą glikoproteinę p ilość inhibitora glikoproteiny p (inhibitora) określonego powyżej. Ta łączona forma doustna może zapewniać natychmiastowe uwalnianie związku o wzorze I i inhibitora glikoproteiny p, albo zapewniać przedłużone uwalnianie jednego lub obu związku o wzorze I i inhibitora glikoproteiny p. Specjalista będzie w stanie łatwo ustalić odpowiednie właściwości łączonej postaci dawkowania tak, aby uzyskać pożądany efekt wspólnego podawania związku o wzorze I i inhibitora glikoproteiny p.
Antyhistamina i inhibitor mogą być podawane same lub w postaci kompozycji farmaceutycznej w mieszaninie lub innego rodzaju połączeniu z jednym lub więcej dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem lub rozcieńczalnikiem, których proporcje i rodzaj są zdeterminowane rozpuszczalnością i właściwościami chemicznymi wybranej antyhistaminy i inhibitora, pożądanego reżimu dawkowania i standardowej praktyki farmaceutycznej. Antyhistaminy, jakkolwiek aktywne jako takie, mogą być formułowane i podawane w postaci ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych z kwasem, takich jak chlorowodorki, dla celów stabilności, łatwości krystalizacji, zwiększonej rozpuszczalności i podobnych. Jedną z postaci kompozycji farmaceutycznej według wynalazku jest kombinacja kompozycji farmaceutycznej, w której antyhistamina i inhibitor są obecne w tej samej formie leku.
Kompozycja farmaceutyczna może być wytworzona w dowolny sposób znany i uznany w technologii farmaceutycznej. Nośnik lub wypełniacz stanowi obojętna farmakologicznie stała, półstała lub ciekła substancja, która może służyć jako wehikulum lub medium dla antyhistaminy i inhibitora. Odpowiednie nośniki i rozcieńczalniki są dobrze znane w technice. Kompozycje farmaceutyczne mogą być przystosowane do podawania doustnego w postaci tabletek, kapsułek, cieczy, syropu, opłatka, gumy do żucia, zawiesiny lub podobnych. Preparaty te mogą zawierać co najmniej 4% składnika czynnego, to jest procent wagowych antyhistaminy i inhibitora, ale zależnie od konkretnej postaci zawartość może wahać się, tak że składniki czynne stanowią od około 4% do około 70% wagowych jednostkowej postaci dawkowania.
Tabletki, pigułki, kapsułki i podobne mogą zawierać jeden lub więcej z następujących nośników lub wypełniaczy: środki wiążące, takie jak celuloza mikrokrystaliczna, guma tragakanta lub żelatyna; wypełniacze takie jak skrobia lub laktoza; środki powierzchniowo-czynne, takie jak polisorbat 80 i podobne; środki rozsadzające, takie jak kwas alginowy, Primogel™, skrobia kukurydziana, wodorowęglan wapnia, wodorowęglan sodu i podobne; środki smarne takie jak stearynian magnezu lub Sterotex™; środki poślizgowe, takie jak koloidalny dwutlenek krzemu; środki słodzące, takie jak
PL 191 607 B1 sacharoza lub sacharyna; środki smakowo-zapachowe, takie jak zapachy miętowe, salicylan metylu lub pomarańczowy. Kapsułki mogą zawierać, oprócz składników wymienionych powyżej dla tabletek, ciekły nośnik taki jak glikol polietylenowy lub olej tłuszczowy. Tabletki i kapsułki mogą zawierać różne inne nośniki i wypełniacze, modyfikujące formę fizyczną jednostki dawkowania, na przykład jako powłoki. Zatem tabletki mogą być powlekane cukrem, szelakiem lub innymi dojelitowymi środkami powlekającymi. Syrop oprócz składników czynnych może zawierać jałową wodę, sacharozę jako środek słodzący, środki konserwujące, barwniki i środki smakowo-zapachowe. Substancje stosowane do wytwarzania tych różnych kompozycji powinny być farmaceutycznie czyste i nietoksyczne w stosowanych ilościach.
Dla celów podawania pozajelitowego inhibitor może być wprowadzony do roztworu lub zawiesiny. Preparaty te powinny zawierać co najmniej 0,1% składnika czynnego, ale jego zawartość może się wahać od około 0,1% do około 50% wagowych. Ilość inhibitora powinna być w tych kompozycjach dobrana tak, aby po podaniu uzyskać odpowiednią dawkę.
Roztwory lub zawiesiny mogą także zawierać jeden lub więcej z następujących środków pomocniczych: jałowe rozcieńczalniki, takie jak woda, solanka, ustalone oleje, glikole polietylenowe, gliceryna, glikole propylenowe lub inne rozpuszczalniki syntetyczne; środki przeciwbakteryjne, takie jak alkohol benzylowy lub metyloparaben; przeciwutleniacze takie jak kwas askorbinowy lub wodorosiarczyn sodu; środki chelatujące, takie jak kwas etylenodiaminotetraoctowy; bufory, takie jak octany, cytryniany lub fosforany; środki do korygowania toniczności, takie jak chlorek sodu lub dekstroza. Preparaty pozajelitowe mogą być zamknięte w ampułkach, jednorazowych strzykawkach lub fiolkach do wielokrotnego podawania wykonanych ze szkła lub plastyku.
Bardziej szczegółowo, łączone kompozycje farmaceutyczne mogą być w postaci tabletki, kapsułki, cieczy, zawiesiny, syropu i podobnych. Łączona kompozycja farmaceutyczna, w tym w postaci taletki, może być zwykłą mieszanką antyhistaminy, inhibitora i wszelkich niezbędnych i odpowiednich nośników i napełniaczy. Alternatywnie, kompozycja może być w postaci mieszanki różnych heterogennych peletek, perełek lub innych cząstek heterogennych, które zapewniają odpowiednią formulację. Ponadto kompozycja farmaceutyczna może być w postaci tabletki wielokrotnie prasowanej, takiej jak tabletka wielowarstwowa lub tabletka powlekana przez prasowanie.
Łączone kompozycje farmaceutyczne wytworzone z heterogennych peletek, perełek lub innych cząstek (określane dalej jako „heterogenne peletki”), lub stanowiące tabletki wielokrotnie prasowane, są użyteczne do podawania kompozycji farmaceutycznych, które zapewniają różne charakterystyki uwalniania dla antyhistaminy i inhibitora. Na przykład, kompozycje te mogą zapewniać natychmiastowe uwalnianie inhibitora i przedłużone uwalnianie antyhistaminy, albo odwrotnie. Kompozycje te wytwarza się według standartowych technik, które są dobrze znane i uznane w technice, takich jak opisane w opisie patentowym nr US 4996061.
Poniższe przykłady ilustrują szczególnie korzystną realizację wynalazku. Przykłady te służą wyłącznie zilustrowaniu wynalazku i w żaden sposób nie ograniczają zakresu wynalazku.
P r zyk ł a d 1
Wpływ PEG 400 na biodostępność feksofenadyny u psów.
Wpływ glikolu polietylenowego 400 (PEG 400) na biodostępność feksofenadyny oznaczono na dwóch psach samcach rasy beagle na czczo. Terapia A polegała na doustnym podaniu jednej tabletki 120 mg chlorowodorku feksofenadyny o przedłużonym uwalnianiu (SR), a terapia B na doustnym podaniu jednej tabletki SR razem z kapsułką 0,5 ml PEG 400, podaną w -1, 0, 2, 4, 6 i 8 godzin po podaniu i przed podaniem tabletki SR. Terapię A podawano 10 lub 17 dni przed terapią B. W celu ustalenia względnej biodostępności feksofenadyny z jednoczesnym podawaniem PEG 400 i bez jego podawania analizowano stężenia feksofenadyny w osoczu.
Nastąpił średnio 2-krotny wzrost stężeń w osoczu gdy PEG 400 podawano wspólnie z feksofenadyną (tabela I). To podwojenie się biodostępności feksofenadyny jest widoczne także na figurze 1, która ilustruje wzrost średnich stężeń w osoczu uzyskany podczas wspólnego podawania.
PL 191 607 B1
Tabel a I
Stężenia feksofenadyny w osoczu u psów po podaniu 120 mg feksofenadyny w postaci tabletki SR samej lub z kapsułką z 0,5 ml PEG 400
| Dawka | Czas (godziny) | Stężenie feksofenadyny (ng/ml) | ||
| Numer psa | ||||
| 7645 | 3181 | średnia | ||
| Sama feksofenadyna | 0,0 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| 0,5 | 192,93 | 221,88 | 207,41 | |
| 1,0 | 523,96 | 1196,64 | 860,30 | |
| 1,5 | 748,57 | 1537,07 | 1142,82 | |
| 2,0 | 1617,80 | 2088,09 | 1852,95 | |
| 3,0 | 2316,21 | 1865,81 | 2091,01 | |
| 5,0 | 2364,18 | 793,03 | 1578,61 | |
| 7,0 | 1170,93 | 276,88 | 723,91 | |
| 9,0 | 880,07 | 184,32 | 532,20 | |
| 12,0 | 350,02 | 91,25 | 220,64 | |
| 14,0 | 274,33 | 69,49 | 171,91 | |
| 22,0 | 110,33 | 28,95 | 69,64 | |
| 24,0 | 97,87 | 34,68 | 66,28 | |
| Feksofenadyna + PEG400 | 0,0 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| 0,5 | 783,93 | 154,38 | 469,16 | |
| 1,0 | 5866,28 | 687,30 | 3276,79 | |
| 1,5 | 7574,30 | 820,16 | 4197,23 | |
| 2,0 | 10116,53 | 1277,50 | 5697,02 | |
| 3,0 | 9794,60 | 3736,69 | 6765,65 | |
| 5,0 | 4794,46 | 1342,66 | 3068,56 | |
| 7,0 | 1400,87 | 565,14 | 983,01 | |
| 9,0 | 890,27 | 240,76 | 565,52 | |
| 12,0 | 585,41 | 139,86 | 362,64 | |
| 14,0 | 293,91 | 82,72 | 188,32 | |
| 22,0 | 108,74 | 59,66 | 84,20 | |
| 24,0 | 93,73 | 51,54 | 72,64 |
P r zyk ł a d 2
Wpływ witaminy E rozpuszczalnej w wodzie na biodostępność feksofenadyny u psów.
Wpływ witaminy E rozpuszczalnej w wodzie (bursztynianu d-α-tokoferylo polietylenoglikolowego) na biodostępność feksofenadyny oznaczono na dwóch psach samcach rasy beagle na czczo w dwuścieżkowym eksperymencie krzyżowym. Terapia A polegała na doustnym podaniu wodnego roztworu 14C-znakowanej samej feksofenadyny w dawce 1 mg/kg, a terapia B na doustnym podaniu wodnego roztworu 14C-znakowanej samej feksofenadyny w tej samej dawce i 10 lU/kg rozpuszczalnej w wodzie witaminy E. Terapie podawano dwóm psom w przeciwnej kolejności w eksperymencie krzyżowym, a pomiędzy terapiami stosowano jednotygodniowy okres wypłukiwania. Analizowano radioaktywność w osoczu i moczu, o której wiadomo, że reprezentuje niezmienioną feksofenadynę.
Wyniki wykazały 50% wzrost AUC dla 14C w osoczu, który nastąpił gdy rozpuszczalną w wodzie witaminę E podawano wspólnie z 14C-feksofenadyną (tabela II). Oznacza to, że rozpuszczalna witamina E zwiększa biodostępność feksofenadyny o 50%. Figura 2 ilustruje wzrost średnich stężeń w osoczu spowodowany przez podawanie wspólne z rozpuszczalną w wodzie witaminą E.
PL 191 607 B1
Tabela II
Stężenia [14C]-feksofenadyny w osoczu u psów po doustnym podaniu 1 mg/kg roztworu [14C]-feksofenadyny samego lub z 10 lU/kg rozpuszczalnej w wodzie witaminy E.
| Dawka | Czas (godziny) | Stężenie [14C]-feksofenadyny (ng/ml) | ||
| Numer psa | ||||
| 7645 | 3181 | średnia | ||
| Sama feksofenadyna | 0,0 | 0 | 0 | 0,0 |
| 0,5 | 509 | 829 | 669,0 | |
| 1,0 | 546 | 673 | 609,5 | |
| 1.5 | 815 | 743 | 779,0 | |
| 2,0 | 924 | 559 | 741,5 | |
| 3,0 | 882 | 386 | 634,0 | |
| 5,0 | 330 | 128 | 229,0 | |
| 7,0 | 155 | 81 | 118,0 | |
| 9,0 | 82 | 54 | 68,0 | |
| 12,0 | 40 | 26 | 33,0 | |
| 14,0 | 33 | 18 | 25.5 | |
| 22,0 | 15 | 5 | 10,0 | |
| 24,0 | 9 | 8 | 8,5 | |
| Feksofenadyna + rozpuszczalna | 0,0 | 0 | 0 | 0,0 |
| w wodzie witamina E | 0,5 | 853 | 1472 | 1162,5 |
| 1,0 | 1721 | 1098 | 1409,5 | |
| 1,5 | 1974 | 805 | 1389,5 | |
| 2,0 | 1515 | 572 | 1043,5 | |
| 3,0 | 1104 | 558 | 831,0 | |
| 5,0 | 230 | 257 | 243,5 | |
| 7,0 | 163 | 120 | 141,5 | |
| 9,0 | 90 | 73 | 81,5 | |
| 12,0 | 51 | 40 | 45,5 | |
| 14,0 | 48 | 31 | 39,5 | |
| 22,0 | 14 | 11 | 12,5 | |
| 24,0 | 10 | 13 | 11,5 |
Wzrostu absorpcji i biodostępności feksofenadyny, który nastąpił w wyniku jednoczesnego poda14 wania rozpuszczalnej w wodzie witaminy E dowodzi także badanie wydalania 14C-feksofenadyny z moczem, które wzrosło średnio 3-krotnie (tabela III).
Tabela III
Procent 14C-feksofenadyny wydalanej z moczem u psów, którym podano doustną dawkę 1 mg/kg chlorowodorku 14C-feksofenadyny z rozpuszczalną w wodzie witaminą E lub bez niej
| Numer psa | Bez witaminy E (% dawki) | Z witaminą E (% dawki) | Stosunek |
| 7645 | 2,38 | 9,88 | 4,2 |
| 3181 | 2,80 | 4, 79 | 1,7 |
| Średnia | 2,59 | 7,34 | 3,0 |
Przykład 3
Wpływ PEG 1000 na biodostępność feksofenadyny u psa.
Zbadano wpływ glikolu polietylenowego 1000 (PEG 1000) na biodostępność feksofenadyny na dwóch psach samcach rasy beagle na czczo. Terapia A polegała na doustnym podaniu jednej tabletki 120 mg chlorowodorku feksofenadyny o przedłużonym uwalnianiu (SR), a terapia B polegała na doustnym podaniu jednej tabletki SR razem z kapsułką zawierającą 0,5 g PEG 1000 rozpuszczonego w 2,5 ml wody, podawaną w czasie -1, -0,1 i 4 godziny przed i po tabletce SR. Terapię A podano na dwa miesiące przed terapią B. Analizowano stężenia feksofenadyny w osoczu w celu oznaczenia względnej biodostępności feksofenadyny z towarzyszącą terapią PEG 1000 i bez terapii PEG 1000.
Gdy PEG 1000 podawano wspólnie z feksofenadyną, nastąpił średnio 2-krotny wzrost wartości stężeń w osoczu [AUC(0-24h) obliczone ze stężeń przedstawionych w tabeli IV]. Stężenie szczytowe
PL 191 607 B1 wzrosło średnio 3-krotne. Tej zwiększonej biodostępności w obecności PEG 1000 dowodzi wykres średnich stężeń feksofenadyny w osoczu (figura 3).
Tabela IV
Stężenia feksofenadyny w osoczu u psów po podaniu tabletki SR 120 mg feksofenadyny samej lub z dawkami kapsułek z roztworem 0,5 g PEG
| Dawka | Czas (godziny) | Stężenie feksofenadyny (ng/ml) | ||
| Numer psa | ||||
| 7645 | 3181 | średnia | ||
| Sama feksofenadyna | 0,0 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| 0,5 | 192,93 | 221,88 | 207,41 | |
| 1,0 | 523,96 | 1196,64 | 860,30 | |
| 1,5 | 748,57 | 1537,07 | 1142,82 | |
| 2,0 | 1617,80 | 2088,09 | 1852,95 | |
| 3,0 | 2326,21 | 1865,81 | 2091,01 | |
| 5,0 | 2364,18 | 793,03 | 1578,61 | |
| 7,0 | 1170,93 | 276,88 | 723,91 | |
| 9,0 | 880,07 | 184,32 | 532,20 | |
| 12,0 | 350,02 | 91,25 | 220,64 | |
| 14,0 | 274,33 | 69,49 | 171,91 | |
| 22,0 | 110,33 | 28,95 | 69,64 | |
| 24,0 | 97,87 | 34,68 | 66,28 | |
| Feksofenadyna + PEG-1000 | 0,0 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| 0,5 | 15,28 | 147,24 | 81,31 | |
| 1,0 | 669,27 | 473,48 | 571,38 | |
| 1,5 | 1133,02 | 1687,98 | 1410,50 | |
| 2,0 | 4541,31 | 3963,22 | 4252,27 | |
| 3,0 | 7695,42 | 5595,32 | 6645,37 | |
| 5,0 | 3398,34 | 2035,32 | 2716,83 | |
| 7,0 | 1320,73 | 857,89 | 1089,31 | |
| 9,0 | 784,42 | 377,10 | 580,76 | |
| 12,0 | 315,74 | 202,89 | 259,32 | |
| 24,0 | 109,69 | 112,75 | 111,22 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (18)
1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku, znamienna tym, że zawiera skuteczną antyhistaminowo ilość antyhistaminowego piperydynoalkanolu o wzorze I:
w którym R oznacza wodór lub grupę C1-C6-alkilową, lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli lub pojedynczego izomeru optycznego i inhibitor glikoproteiny p wybrany z grupy obejmującej
PL 191 607 B1 rozpuszczalną w wodzie witaminę E, glikol polietylenowy, poloksamer, politlenek etylenu, polioksyetylenowe pochodne oleju rycynowego, w ilości skutecznie hamującej glikoproteinę p.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako antyhistaminę zawiera feksofenadynę lub jej dopuszczalną farmaceutycznie sól.
3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera inhibitor glikoproteiny p wybrany z grupy składającej się z rozpuszczalnej w wodzie witaminy E i glikoli polietylenowych.
4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że jako inhibitor glikoproteiny p zawiera rozpuszczalną w wodzie witaminę E lub glikol polietylenowy, wybrany z grupy składającej się z PEG 400, PEG 1000, PEG 1450, PEG 4600 i PEG 8000.
5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że jako inhibitor glikoproteiny p zawiera rozpuszczalną w wodzie witaminę E.
6. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że jako inhibitor glikoproteiny p zawiera PEG 1000.
7. Zastosowanie kompozycji do wytwarzania leku do zwiększania biodostępności antyhistaminowego piperydynoalkanolu o wzorze I:
w którym R oznacza wodór lub grupę C1-C6-alkilową, lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli lub pojedynczego izomeru optycznego, w którym kompozycja składa się ze skutecznej antyhistaminowo ilości wymienionego antyhistaminowego piperydynoalkanolu i inhibitora glikoproteiny p wybranego z grupy obejmującej rozpuszczalną w wodzie witaminę E, glikol polietylenowy, poloksamer, politlenek etylenu, polioksyetylenowe pochodne oleju rycynowego, w ilości skutecznie hamującej glikoproteinę p.
8. Zastosowanie według zastrz. 7, w którym antyhistaminę stanowi feksofenadyna lub jej dopuszczalna farmaceutycznie sól.
9. Zastosowanie według zastrz. 8, w którym inhibitor glikoproteiny p jest wybrany z grupy składającej się z rozpuszczalnej w wodzie witaminy E i glikoli polietylenowych.
10. Zastosowanie według zastrz. 9, w którym inhibitor glikoproteiny p stanowi rozpuszczalna w wodzie witamina E lub glikol polietylenowy, wybrany z grupy składającej się z PEG 400, PEG 1000, PEG 1450, PEG 4600 iPEG 8000.
11. Zastosowanie według zastrz. 10, w którym inhibitor glikoproteiny p stanowi rozpuszczalna w wodzie witamina E.
12. Zastosowanie według zastrz. 10, w którym inhibitor glikoproteiny p stanowi PEG 1000.
13. Zastosowanie kompozycji do wytwarzania leku do leczenia reakcji alergicznych u pacjenta, w którym wymieniona kompozycja składa się ze skutecznej antyhistaminowo ilości wymienionego antyhistaminowego piperydynoalkanolu o wzorze I
PL 191 607 B1 w którym R oznacza wodór lub grupę C1-C6-alkilową, lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli lub pojedynczego izomeru optycznego, i inhibitora glikoproteiny p wybranego z grupy obejmującej rozpuszczalną w wodzie witaminę E, glikol polietylenowy, poloksamer, politlenek etylenu, polioksyetylenowe pochodne oleju rycynowego, w ilości skutecznie hamującej glikoproteinę p.
14. Zastosowanie według zastrz. 13, w którym antyhistaminę stanowi feksofenadyna lub jej dopuszczalna farmaceutycznie sól.
15. Zastosowanie według zastrz. 14, w którym inhibitor glikoproteiny p jest wybrany z grupy składającej się z rozpuszczalnej w wodzie witaminy E i glikoli polietylenowych.
16. Zastosowanie według zastrz. 15, w którym inhibitor glikoproteiny p stanowi rozpuszczalna w wodzie witamina E lub glikol polietylenowy, wybrany z grupy składającej się z PEG 400, PEG 1000, PEG 1450, PEG 4600 i PEG 8000.
17. Zastosowanie według zastrz. 16, w którym inhibitor glikoproteiny p stanowi rozpuszczalna w wodzie witamina E.
18. Zastosowanie według zastrz. 16, w którym inhibitor glikoproteiny p stanowi PEG 1000.
PL 191 607 B1
Rysunki
Figura 1. Wpływ PEG-400 na feksofenadynę w osoczu u dwóch psów, którym podano dawki: tabletkę 120 mg chlorowodorku feksofenadyny o przedłużonym działaniu i kapsułkę 0,5 ml PEG-400.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US91156397A | 1997-08-14 | 1997-08-14 | |
| PCT/US1998/015098 WO1999008690A1 (en) | 1997-08-14 | 1998-07-21 | Method of enhancing bioavailability of fexofenadine and its derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL338579A1 PL338579A1 (en) | 2000-11-06 |
| PL191607B1 true PL191607B1 (pl) | 2006-06-30 |
Family
ID=25430473
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL338579A PL191607B1 (pl) | 1997-08-14 | 1998-07-21 | Kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1003528B1 (pl) |
| JP (1) | JP4295913B2 (pl) |
| KR (1) | KR100522985B1 (pl) |
| CN (1) | CN1143680C (pl) |
| AR (1) | AR018505A1 (pl) |
| AT (1) | ATE224721T1 (pl) |
| AU (1) | AU725965C (pl) |
| BR (1) | BR9811937A (pl) |
| CA (1) | CA2301267C (pl) |
| CZ (1) | CZ293666B6 (pl) |
| DE (1) | DE69808303T2 (pl) |
| DK (1) | DK1003528T3 (pl) |
| EE (1) | EE04263B1 (pl) |
| ES (1) | ES2179523T3 (pl) |
| HK (1) | HK1025901A1 (pl) |
| HU (1) | HU226823B1 (pl) |
| ID (1) | ID24463A (pl) |
| IL (1) | IL134521A (pl) |
| NO (1) | NO325148B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ502133A (pl) |
| OA (1) | OA11287A (pl) |
| PL (1) | PL191607B1 (pl) |
| PT (1) | PT1003528E (pl) |
| RU (1) | RU2197967C2 (pl) |
| SK (1) | SK283868B6 (pl) |
| TR (1) | TR200000419T2 (pl) |
| TW (1) | TWI240633B (pl) |
| UA (1) | UA64765C2 (pl) |
| WO (1) | WO1999008690A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA987221B (pl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX9706449A (es) * | 1995-02-28 | 1997-11-29 | Hoechst Marion Roussel Inc | Composicion farmaceutica para compuestos de piperidinalcanol. |
| ATE238773T1 (de) * | 1997-08-26 | 2003-05-15 | Aventis Pharma Inc | Arzneimittel für die kombination piperidinoalkanol-dekongestivum |
| GB9822170D0 (en) * | 1998-10-13 | 1998-12-02 | Danbioyst Uk Ltd | Novel formulations of fexofenadine |
| BR0306329A (pt) * | 2002-05-29 | 2005-04-26 | Aventis Pharmaceuticals Holdin | Método de tratamento de asma |
| JP2008120684A (ja) * | 2005-03-07 | 2008-05-29 | Kumamoto Univ | 抗アレルギー薬 |
| KR101106374B1 (ko) | 2009-06-05 | 2012-01-19 | 민병욱 | 고체연료에 의한 가연성 가스 발생 장치 |
| KR101117014B1 (ko) * | 2009-09-09 | 2012-06-14 | 민병욱 | 부패성 폐기물의 바이오매스 처리에 의한 폐자원 재활용 방법 및 장치 |
| CN101843616B (zh) * | 2010-06-04 | 2011-07-27 | 西安万隆制药有限责任公司 | 一种盐酸非索非那定与微晶纤维素组合物及其制备方法 |
| RU2453315C2 (ru) * | 2010-08-17 | 2012-06-20 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") | Фармацевтическая композиция для лечения аллергических заболеваний |
| BR112013029778A2 (pt) | 2011-05-20 | 2017-01-17 | Aventis Pharma Inc | composição farmacêutica que compreende fexofenadina |
| RU2504018C1 (ru) * | 2012-05-28 | 2014-01-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Способ моделирования состояния индукции функциональной активности гликопротеина-р финастеридом в эксперименте |
| RU2553362C1 (ru) * | 2014-01-09 | 2015-06-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ моделирования состояния ингибирования функциональной активности гликопротеина-р линестренолом в эксперименте |
| CN104188998A (zh) * | 2014-09-18 | 2014-12-10 | 中山大学 | 一种柚皮苷与盐酸非索非那丁药物组合物及其制剂 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5567592A (en) * | 1994-02-02 | 1996-10-22 | Regents Of The University Of California | Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal |
| CA2224227A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Avmax, Inc. | Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds |
| WO1996040792A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Novo Nordisk A/S | Modification of polypeptides |
-
1998
- 1998-07-21 AU AU85050/98A patent/AU725965C/en not_active Expired
- 1998-07-21 CN CNB988081598A patent/CN1143680C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-21 EE EEP200000069A patent/EE04263B1/xx unknown
- 1998-07-21 BR BR9811937-0A patent/BR9811937A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-21 IL IL13452198A patent/IL134521A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 PL PL338579A patent/PL191607B1/pl unknown
- 1998-07-21 EP EP98935892A patent/EP1003528B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-21 CA CA002301267A patent/CA2301267C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-21 UA UA2000031425A patent/UA64765C2/uk unknown
- 1998-07-21 DK DK98935892T patent/DK1003528T3/da active
- 1998-07-21 NZ NZ502133A patent/NZ502133A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 ID IDW20000262A patent/ID24463A/id unknown
- 1998-07-21 SK SK184-2000A patent/SK283868B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 PT PT98935892T patent/PT1003528E/pt unknown
- 1998-07-21 CZ CZ2000522A patent/CZ293666B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 HU HU0003189A patent/HU226823B1/hu unknown
- 1998-07-21 DE DE69808303T patent/DE69808303T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-21 ES ES98935892T patent/ES2179523T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-21 JP JP2000509429A patent/JP4295913B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-21 RU RU2000106042/14A patent/RU2197967C2/ru active
- 1998-07-21 WO PCT/US1998/015098 patent/WO1999008690A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-21 TR TR2000/00419T patent/TR200000419T2/xx unknown
- 1998-07-21 KR KR10-2000-7001447A patent/KR100522985B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 AT AT98935892T patent/ATE224721T1/de active
- 1998-08-12 ZA ZA987221A patent/ZA987221B/xx unknown
- 1998-08-13 AR ARP980104005A patent/AR018505A1/es active IP Right Grant
- 1998-11-05 TW TW087113210A patent/TWI240633B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-09 OA OA1200000032A patent/OA11287A/en unknown
- 2000-02-11 NO NO20000706A patent/NO325148B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-08-15 HK HK00105070A patent/HK1025901A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6451815B1 (en) | Method of enhancing bioavailability of fexofenadine and its derivatives | |
| ES2623503T3 (es) | Composiciones para tratar náuseas y vómitos mediados centralmente | |
| PL191607B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie | |
| CZ295090B6 (cs) | Nová kombinace loteprednolu a antihistaminik | |
| JP5868414B2 (ja) | タキソイドの医薬組成物 | |
| RU2157687C2 (ru) | Фармацевтические составы для парентерального введения, содержащие n-{4-[2-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-2-изохинолинил)-этил]-фенил]-9,1 0-дигидро-5-метокси-9-оксо-4-акридинкарбоксамид | |
| US20070286875A1 (en) | Oral liquid loratadine formulations and methods | |
| JP2001515041A5 (pl) | ||
| WO2014015153A2 (en) | Compositions and methods for treating ewing's sarcoma and other disorders related to ews-fli1 | |
| MXPA00001515A (en) | Method of enhancing bioavailability of fexofenadine and its derivatives | |
| US20170165231A1 (en) | Treating ewing's sarcoma and ews-fli1 related disorders | |
| US20060140985A1 (en) | Lansoprazole formulations and related processes and methods | |
| AU2010338249B2 (en) | Oral liquid pharmaceutical composition of nifedipine | |
| US20230210830A1 (en) | Stable pharmaceutical composition of nimodipine | |
| US20210386720A1 (en) | Methods of treating cns tumors with tesetaxel | |
| GB2318053A (en) | Angioplasty procedure using nonionic contrast media |