UA64765C2 - Спосіб підвищення біологічної доступності фексофенадину за допомогою інгібітора р-глікопротеїну, спосіб лікування та фармацевтична композиція (варіанти) - Google Patents
Спосіб підвищення біологічної доступності фексофенадину за допомогою інгібітора р-глікопротеїну, спосіб лікування та фармацевтична композиція (варіанти) Download PDFInfo
- Publication number
- UA64765C2 UA64765C2 UA2000031425A UA00031425A UA64765C2 UA 64765 C2 UA64765 C2 UA 64765C2 UA 2000031425 A UA2000031425 A UA 2000031425A UA 00031425 A UA00031425 A UA 00031425A UA 64765 C2 UA64765 C2 UA 64765C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- peg
- glycoprotein inhibitor
- glycoprotein
- differs
- water
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 title abstract 2
- 229940049937 Pgp inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 62
- 239000002748 glycoprotein P inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 62
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims abstract description 47
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims abstract description 38
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 claims abstract description 26
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 claims description 42
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 41
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 33
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 33
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 33
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 claims description 9
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 9
- 229920002534 Polyethylene Glycol 1450 Polymers 0.000 claims description 8
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 41
- -1 acetic Chemical class 0.000 description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 16
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 11
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 11
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 11
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- CXQWRCVTCMQVQX-LSDHHAIUSA-N (+)-taxifolin Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](C(C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)=O)O)=CC=C(O)C(O)=C1 CXQWRCVTCMQVQX-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 6
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 6
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 6
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- FTVWIRXFELQLPI-ZDUSSCGKSA-N (S)-naringenin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C1 FTVWIRXFELQLPI-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- RTIXKCRFFJGDFG-UHFFFAOYSA-N chrysin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=CC=C1 RTIXKCRFFJGDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 5
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 229940117954 naringenin Drugs 0.000 description 5
- WGEYAGZBLYNDFV-UHFFFAOYSA-N naringenin Natural products C1(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2OC(C1)C1=CC=C(CC1)O WGEYAGZBLYNDFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000007625 naringenin Nutrition 0.000 description 5
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- GZSOSUNBTXMUFQ-NJGQXECBSA-N 5,7,3'-Trihydroxy-4'-methoxyflavone 7-O-rutinoside Natural products O(C[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](Oc2cc(O)c3C(=O)C=C(c4cc(O)c(OC)cc4)Oc3c2)O1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 GZSOSUNBTXMUFQ-NJGQXECBSA-N 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 4
- GZSOSUNBTXMUFQ-YFAPSIMESA-N diosmin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(OC1=C2)=CC(=O)C1=C(O)C=C2O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)O1 GZSOSUNBTXMUFQ-YFAPSIMESA-N 0.000 description 4
- 229960004352 diosmin Drugs 0.000 description 4
- IGBKNLGEMMEWKD-UHFFFAOYSA-N diosmin Natural products COc1ccc(cc1)C2=C(O)C(=O)c3c(O)cc(OC4OC(COC5OC(C)C(O)C(O)C5O)C(O)C(O)C4O)cc3O2 IGBKNLGEMMEWKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 4
- VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N hesperidin Natural products COc1cc(ccc1O)C2CC(=O)c3c(O)cc(OC4OC(COC5OC(O)C(O)C(O)C5O)C(O)C(O)C4O)cc3O2 VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 229960000354 fexofenadine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- NYCXYKOXLNBYID-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxychromone Natural products O1C=CC(=O)C=2C1=CC(O)=CC=2O NYCXYKOXLNBYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- RRJFVPUCXDGFJB-UHFFFAOYSA-N Fexofenadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RRJFVPUCXDGFJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002535 Polyethylene Glycol 1500 Polymers 0.000 description 2
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 2
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 2
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 2
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 2
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940008201 allegra Drugs 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 235000015838 chrysin Nutrition 0.000 description 2
- 229940043370 chrysin Drugs 0.000 description 2
- CXQWRCVTCMQVQX-UHFFFAOYSA-N cis-dihydroquercetin Natural products O1C2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 CXQWRCVTCMQVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- IKGXIBQEEMLURG-NVPNHPEKSA-N rutin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-NVPNHPEKSA-N 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N tetratriacontaethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXQWRCVTCMQVQX-CABCVRRESA-N (-)-taxifolin Chemical compound C1([C@H]2[C@@H](C(C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)=O)O)=CC=C(O)C(O)=C1 CXQWRCVTCMQVQX-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 2-hydroxyethyl (z,12r)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N Bioquercetin Natural products CC1OC(OCC(O)C2OC(OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C2O)C(O)C(O)C1O JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 241000239366 Euphausiacea Species 0.000 description 1
- 206010052140 Eye pruritus Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002507 Poloxamer 124 Polymers 0.000 description 1
- 229920002511 Poloxamer 237 Polymers 0.000 description 1
- 229920002517 Poloxamer 338 Polymers 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUJAXSNNYBCFEE-UHFFFAOYSA-N Quercetin 3,7-dimethyl ether Natural products C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2OC)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 LUJAXSNNYBCFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUTDIROJWHRSJW-UHFFFAOYSA-N Quercitrin Natural products CC1OC(Oc2cc(cc(O)c2O)C3=CC(=O)c4c(O)cc(O)cc4O3)C(O)C(O)C1O PUTDIROJWHRSJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N Thermopsosid Natural products O(C)c1c(O)ccc(C=2Oc3c(c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O4)c3)C(=O)C=2)c1 GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- OXGUCUVFOIWWQJ-XIMSSLRFSA-N acanthophorin B Natural products O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1OC1=C(C=2C=C(O)C(O)=CC=2)OC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O OXGUCUVFOIWWQJ-XIMSSLRFSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- KZNIFHPLKGYRTM-UHFFFAOYSA-N apigenin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 KZNIFHPLKGYRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical class C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- KQNGHARGJDXHKF-UHFFFAOYSA-N dihydrotamarixetin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1C(O)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 KQNGHARGJDXHKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N eriodictyol 7-O-rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C=C3C(C(C(O)=C(O3)C=3C=C(O)C(O)=CC=3)=O)=C(O)C=2)O1 IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010021247 idiopathic urticaria Diseases 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000000277 pancreatic duct Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229940093448 poloxamer 124 Drugs 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- OEKUVLQNKPXSOY-UHFFFAOYSA-N quercetin 3-O-beta-D-glucopyranosyl(1->3)-alpha-L-rhamnopyranosyl(1->6)-beta-d-galactopyranoside Natural products OC1C(O)C(C(O)C)OC1OC1=C(C=2C=C(O)C(O)=CC=2)OC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O OEKUVLQNKPXSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N quercetin rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPHXPNUXTNHJOF-UHFFFAOYSA-N quercetin-7-O-beta-L-rhamnopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(O)=C(C=3C=C(O)C(O)=CC=3)OC2=C1 QPHXPNUXTNHJOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXGUCUVFOIWWQJ-HQBVPOQASA-N quercitrin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1OC1=C(C=2C=C(O)C(O)=CC=2)OC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O OXGUCUVFOIWWQJ-HQBVPOQASA-N 0.000 description 1
- ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N rutin Natural products CC1OC(OCC2OC(O)C(O)C(O)C2O)C(O)C(O)C1OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5 ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005493 rutin Nutrition 0.000 description 1
- 229960004555 rutoside Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 208000017022 seasonal allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000007723 transport mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 150000003712 vitamin E derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N vitamin p Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/745—Polymers of hydrocarbons
- A61K31/75—Polymers of hydrocarbons of ethene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/765—Polymers containing oxygen
- A61K31/77—Polymers containing oxygen of oxiranes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується способу підвищення біологічної доступності антигістамінного засобу піперидиноалканолу, який включає спільне введення пацієнту ефективної антигістамінної кількості вказаного піперидиноалканолу та ефективної для інгібування р-глікопротеїну кількості інгібітора р-глікопротеїну. Як інгібітори р-глікопротеїну використовують вітамін Е або поліетиленгліколі.
Description
Термін «множинна лікарська стійкість» (МОЯ) описує явище, згідно з яким деякі ракові пухлинні клітини виробляють стійкість до широкого класу цитотоксичних засобів при дії на них окремого цитотоксичного засобу. Іншими словами, після певного періоду лікування цитотоксичним засобом, який спочатку показує ефективність при боротьбі з ростом пухлини, пухлина виробляє стійкість не лише до конкретного засобу, яким діяли на пухлину, але також до великих класів структурно та функціонально не споріднених засобів. Нещодавно виявлено, що пухлинні клітини з
МОВ надекспресують певний мембранний глікопротеїн, відомий як р-глікопротеїн («р» стосується проникності). Цей р-глікопротеїн є членом надсімейства переносників касети зв'язування АТР (АВС). Припускається, що дія на пухлинні клітини з МОВА цитотоксичного засобу викликає індукцію цього р-глікопротеїну, який опосередковує систему зворотного перенесення, яка викачує цей цитотоксичний засіб, а також цитотоксичні засоби інших класів, з пухлинних клітин, забезпечуючи, таким чином, множинну лікарську стійкість клітини. р-Глікопротеїн виявлений не лише у пухлинних клітинах. Він також експресується у багатьох нормальних, неракових, епітеліальних та ендотеліальних клітинах, у тому числі, у таких тканинах, як коркова речовина надниркової залози, у щітковій облямівці проксимального епітелію ниркових канальців, на люменальній поверхні біліарних гепатоцитів, у панкреотичних проточках та у слизовій оболонці тонкої та товстої кишки. У цілях опису даного винаходу присутність р- глікопротеїну у тонкій та товстій кишці представляє особливий інтерес.
При прийомі речовин усередину вони змішуються з дигестивними речовинами, що секретуються організмом, і в підсумковому рахунку утворюють суміш у просторі усередині кишки.
Простір усередині кишки торкається деяких спеціалізованих епітеліальних клітин, що утворюють слизову оболонку кишки чи інтестинальної стінки. Живильні та інші речовини, що находяться в інтестинальному просвіті, пасивно дифундують до цих інтестинальних епітеліальних клітин, а потім дифундують до портального кровотоку, який переносить живильні речовини током крові до печінки. Таким чином, живильні речовини та інші речовини поглинаються організмом і стають біологічно доступними для використання іншими тканинами в організмі.
Однак інтестинальні епітеліальні клітини працюють не лише як носії у випадку пасивної дифузії живильних та інших речовин, прийнятих усередину. Вони є також різними активними транспортними механізмами, розташованими на зовнішній мембрані епітеліальних клітин, які активно переносять різні живильні та інші речовини до клітини. Зараз вважається, що один з активних транспортних механізмів, що існують в інтестинальних епітеліальних клітинах, є механізмом перенесення р-глікопротеїну, який полегшує зворотне перенесення речовин, що дифундували чи були привнесені до клітини, назад до простору усередині кишки. Припускається, що р-глікопротеїн, який присутній у інтестинальних епітеліальних клітинах, може функціонувати як захисна зворотна помпа, яка перешкоджає потрапившим усередину токсичним речовинам, що продифундували чи були перенесені до епітеліальних клітин, поглинатись системою кровообігу та ставати біологічно доступними. Однак, одним з несприйнятливих аспектів функції р-глікопротеїну в інтестинальній клітині є та обставина, що він може також перешкоджати біологічній доступності речовин, які є корисними, таких як деякі лікарські речовини, що виявляються субстанами для системи зворотного перенесення р-глікопротеїну.
Зараз знайдено, що, на подив, антигістамінні засоби даного винаходу, відповідно, також направляються системою зворотного перенесення р-глікопротеїну до кишкових епітеліальних клітин і, таким чином, не є повністю біологічно доступними. Даний винахід стосується успішного способу підвищення біологічної доступності таких антигістамінних засобів.
Даний винахід стосується способу підвищення біологічної доступності антигістамінного засобу піперидиноалканолу формули ба
Її он зашити ий і шт що
Зв ! ОН ук сн, сннюни-сн 7у--н-соов
А пот сн, де А представляє собою гідроген чи (С1-Св)-алкіл, або його фармацевтично прийнятної солі, або його окремого оптичного ізомеру, в організмі пацієнта, який включає спільне введення вказаному пацієнту ефективної антигістамінної кількості вказаного піперидиноалканолу та ефективної для інгібування р-глікопротеїну кількості інгібітора р- глікопротеїну. Даний винахід також стосується способу лікування алергічних реакцій у пацієнта, що включає спільне введення вказаному пацієнту ефективної антигістамінної кількості антигістамінного засобу піперидиноалканолу формули ! та ефективної для інгібування р- глікопротеїну кількості інгібітора р-глікопротеїну. Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, яка містить ефективну антигістамінну кількість антигістамінного засобу піперидиноалканолу формули І! та ефективну для інгібування р-глікопротеїну кількість інгібітора р- глікопротеїну.
Даний винахід стосується способу підвищення біологічної доступності антигістамінного засобу піперидиноалканолу формули й ех
Ї он у І р й ! он / х СН, сніснюни-енії У -сооя сн. де А представляє собою гідроген чи (С1-Св)-алкіл, або його фармацевтично прийнятної солі, або його окремого оптичного ізомеру.
Термін «(С1-Св)-алкіл», що використовується, стосується насиченого вуглеводневого радикалу з лінійною чи розгалуженою конфігурацією ланцюга з 1-6 атомами карбону. Конкретно, такими, що підпадають до об'єму терміну «(С1і-Св)алкіл», є вуглеводневі радикали метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил, гексил і подібні радикали. Фахівець у цій галузі техніки зразу зможе вияснити та представити, що сполуки формули І мають хіральний центр і, у зв'язку з цим, існують у формах стереоізомерів. Даний винахід стосується рацемічної суміші таких стереоізомерів, так само, як і окремих виділених стереоізомерів. Окремі стереоізомери можна виділити з рацемічної суміші за допомогою методів розділення, добре відомих та визнаних у техніці, включаючи хроматографічні методи та методи вибіркової кристалізації.
Сполуки формули | можуть існувати у своїй вільній формі або у вигляді фармацевтично прийнятних солей. Фармацевтично прийнятними солями сполук формули | є солі будь-якої придатної неорганічної чи органічної кислоти. Прикладами придатних неорганічних кислот є хлористоводнева, бромистоводнева, сірчана та фосфорна кислоти. Прикладами придатних органічних кислот є карбонові кислоти, такі як оцтова, пропіонова, гліколева, молочна, піровиноградна, малонова, бурштинова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, цикламова, аскорбінова, малеїнова, гідроксималеїнова, дигідроксималеїнова, бензойна, фенілоцтова, 4- амінобензойна, 4-гідроксибензойна, антранілова, корична, саліцилова, 4-аміносаліцилова, 2- феноксибензойна, 2-ацетоксибензойна, мигдалева кислоти, і сульфонові кислоти, такі як метансульфонова, етансульфонова та р-гідроксіетансульфонова кислоти. Нетоксичні солі сполук формули І, утворені з неорганічними чи органічними основами, також входять до обсягу даного винаходу і включають, наприклад, солі лужноземельних металів, наприклад, кальцію та магнію, легких металів групи ПА, наприклад, алюмінію, органічних амінів, таких як первинні, вторинні чи третинні аміни, наприклад, циклогексиламіну, етиламіну, піридину, метиламіноетанолу та піперазину. Солі сполук формули | можна одержати звичайними способами, наприклад, за допомогою обробки сполуки формули |! відповідною кислотою чи основою. Кращою фармацевтично прийнятною сіллю сполуки формули | є сіль хлористоводневої кислоти.
Сполуки формули І можна одержати так, як описано у патенті США Ме4254129, який включено до даного опису як посилання.
Кращою сполукою формули ! є сполука (ж)-4-(1-гідрокси-4-І(4--гідроксидифенілметил)-1- піперидиніл|-сє,-диметилбензолоцтова кислота, яка відома також як фексофенадин, та її окремі стереоіїзомери. Фексофенадин, у вигляді своєї солі хлористоводневої кислоти, нещодавно схвалений Управлінням з контролю за продуктами та ліками США (ЕБА) для застосування як активного інгредієнта в антигістамінному засобі, відомому як алегра "м (АПедга М). Алегра показана при лікуванні алергічного риніту при рекомендованій дозі бОмг двічі на день.
Даний винахід стосується способу підвищення біологічної активності сполук формули |.
Спільне введення ефективної антигістамінної кількості сполуки формули | з ефективною для інгібування р-глікопротеїну кількістю інгібітора р-глікопротеїну забезпечує підвищену біологічну доступність сполук формули І. Біологічна доступність лікарського засобу визначається як ступень, до якого лікарський засіб після введення стає доступним для тканини-мішені, і звичайно вимірюється у вигляді загальної кількості лікарського засобу, доступного системно. Як правило, біологічну доступність оцінюють шляхом вимірів концентрації лікарського засобу в крові в різні моменти часу після введення лікарського засобу і наступного додавання одержаних з часом величин, для того, щоб одержати загальну кількість лікарського засобу, що циркулює у крові.
Такий вимір, названий «площа під кривою» (АС), є прямим виміром біологічної доступності лікарського засобу. З іншого боку, біологічну доступність у випадку фексофенадину можна оцінити шляхом вимірювання загального діурезу фексофенадину, оскільки відомо, що фексофенадин не перетерплює суттєвого метаболізму після перорального введення.
Даний винахід стосується підвищення біологічної доступності лікарського засобу формули І за рахунок спільного введення з інгібітором р-глікопротеїну. При спільному введенні сполуки формули ! та інгібітора р-глікопротеїну загальна кількість сполуки формули | збільшується порівняно з кількістю, яка могла б циркулювати у крові за відсутності інгібітора р-глікопротеїну.
Таким чином, спільне введення згідно з даним винаходом буде викликати зростання АОС сполуки формули І порівняно з АОС, що спостерігається при введенні однієї сполуки формули |.
Термін «пацієнт», що використовується тут, стосується ссавця, такого як, наприклад, людина, миша, кріль, собака, кішка і т.п., який потребує лікування у випадку алергічної реакції. Термін «алергічна реакція», що використовується тут, стосується алергічного захворювання, яке опосередковується гістаміном, такого як, наприклад, сезонний алергічний риніт, ідіопатична кропив'янка, та подібного захворювання. Такі захворювання, як правило, розрізняють за викликаним алергеном виділенню гістаміну з консервованих клітин у тканинах. Гістамін, що виділився, зв'язує певні Ні-гістамінові рецептори, що призводить до виявлення добре відомим алергічних симптомів, таких як чхання, сверблячка шкіри, сверблячка очей, ринорея і т.п.
Антигістамінний засіб, такий як сполуки формули І, будуть блокувати вияви алергічних симптомів, викликаних виділенням гістаміну, за рахунок блокування Ні-гістамінових рецепторів у різних тканинах організму, таких як шкіра, легені чи назальна слизова оболонка. Антигістамінні засоби, такі як сполуки формули І, є, таким чином, добре відомим та ефективним лікуванням у випадку алергічних реакцій у пацієнтів.
Підвищення біологічної доступності сполуки формули | буде забезпечувати більш дієве та ефективне лікування пацієнта, оскільки, для даної дози, більша кількість сполуки буде доступною в ділянках тканин, у яких антигістамінний засіб блокує Ні-гстамінові рецептори, ніж за відсутності такої підвищеної біологічної доступності.
Введення сполуки формули | стосується перорального введення. Сполуку формули | можна вводити перорально у будь-якій зручній лікарській формі, включаючи, наприклад, капсулу, таблетку, рідку форму, суспензію та подібні форми.
Ефективна антигістамінова кількість сполуки формули І є такою кількістю, яка є ефективною для забезпечення антигістамінної дії у пацієнта. Ефективна антигістамінова кількість буде змінюватись приблизно від їмг до приблизно б0Омг сполуки формули І у вигляді добової дози, в залежності від типу захворювання, яке лікують, тяжкості захворювання, виду пацієнта, якого лікують, схеми прийому лікарського засобу та інших факторів, які фахівець в галузі медицини може встановити та оцінити. Однак, краща кількість буде становити, як правило, приблизно від 10мг до приблизно 240мг, ще краще кількість буде становити, як правило, приблизно від 20мг до приблизно 18О0мг, і ще краща кількість буде становити, як правило, приблизно від 40мг до приблизно 120мг. Найкраща кількість сполуки формули І буде становити від боОмг до 120мг. Вище вказані кількості сполуки формули | можна вводити один чи кілька разів на добу. Як правило, дози будуть вводитись за схемою, яка вимагає однієї, двох чи трьох доз на добу, причому кращими є одна та дві. Ще кращим дозуванням та схемою прийому буде прийом 40мг два рази на добу, б0мг два рази на добу, 8Омг два рази на добу, 8Омг один раз на добу, 120мг один раз на добу та 180мг один раз на добу, причому найкращим є прийом бОмг два рази на добу та 120мг один раз на добу.
Термін «ингібітор р-глікопротеїну», що використовується тут, стосується сполук, які інгібують активність системи активного перенесення, опосередкованої р-глікопротеїном, яка існує у кишці.
Транспортна система активно переносить поглинуті лікарські засоби з простору усередині кишки до епітелію та назад до просвіту. Інгібування цієї транспортної системи, опосередкованої р- глікопротеїном, буде призводити до меншого перенесення лікарського засобу назад до просвіту і, таким чином, буде підвищувати загальне перенесення лікарського засобу скрізь епітелій кишки та підвищувати кількість лікарського засобу, наявного, у кінцевому підсумку, в крові.
В техніці добре відомі і визнані різні інгібітори р-глікопротеїну. До них належать водорозчинний вітамін Е; поліетиленгліколь; полоксамери, включаючи плюроник Е-68; поліетиленоксид; поліоксіетиловані похідні рицинової олії, у тому числі кремофор Еї та кремофор АН 40; (-)- таксифолін; нарингенін; діосмин; кверцитин і подібні речовини.
Поліетиленгліколі (ПЕГ) є рідкими та твердими полімерами загальної формули
Н(ОСНСН» ОН, де п більше 4, з різною середньою молекулярною масою в інтервалі приблизно від 200 до приблизно 2000. ПЕП також о відомі яко о-гідро-о-гідроксиполі(оксі-1,2- етандиїл)поліетиленгліколі. Наприклад, ПЕГ 200 представляє собою поліетиленгліколь, у якому середня величина п дорівнює 4, а середня молекулярна маса становить приблизно від 190 до приблизно 120. ПЕГ 400 представляє собою поліетиленгліколь, у якому середня величина п дорівнює від 8,2 до 9,1, а середня молекулярна маса становить приблизно від 380 до приблизно 420. Подібним чином, ПЕГ 600, ПЕГ 1500 та ПЕГ 4000 мають, відповідно, середні величини п 12,5- 13,9, 29-36 та 68-84, та середні молекулярні маси 570-630, 1300-1600 та 3000-3700, відповідно, а
ПЕГ 1000, ПЕГ 6000 і ПЕГ 8000 мають, відповідно, середні молекулярні маси 950-1050, 5400-6600 та 7000-9000. Поліетиленгліколі з різною середньою молекулярною масою від 200 до 20000 добре відомі та визнані у фармації і легко доступні.
Кращі поліетиленгліколі для використання у даному винаходу представляють собою поліетиленгліколі із середньою молекулярною масою приблизно від 200 до приблизно 20000. Ще кращі поліетиленгліколі мають середню молекулярну масу приблизно від 200 до приблизно 8000.
Конкретніше, ще кращими поліетиленгліколями для використання у даному винаході є ПЕГ 200,
ПЕГ 400, ПЕГ 600, ПЕГ 1000, ПЕГ 1450, ПЕГ 1500, ПЕГ 4000, ПЕГ 6000 та ПЕГ 8000. Найкращими поліетиленгліколями для використання у даному винаході є ПЕГ 400, ПЕГ 1000, ПЕГ 1450, ПЕГ 4600 та ПЕГ 8000.
Полісорбат 80 є ефіром олеїнової кислоти та сорбіту та його ангідриди, співполімеризовані приблизно з 20 молями етиленоксиду на кожен моль сорбіту і сорбітан-гідридів. Полісорбат 80 складається з похідних полі(оксі-1,2-етандиїл)-сорбітанмоно-9-октадеканоату. Полісорбат 80, відомий також як твін 80, добре відомий та визнаний у фармації і легко доступний.
Водорозчинний вітамін Е, відомий також як а-сх-токоферил(поліетиленгліколь 1000)сукцинат
ІТРОФ)І, є водорозчинним похідним вітаміну Е з природних джерел. ТРЕ5 можна одержати шляхом етерифікації кислотної групи кристалічного сукцинату -о-токоферилової кислоти поліетиленгліколем 1000. Цей продукт є добре відомим і признаним у фармації і легко доступним.
Наприклад, водорозчинний вітамін Е є доступним комерційно від Еазітап Согрогайоп як ТРО5 вітамін Е.
Нарингенін представляє собою біфлавоноїд 2,3-дигідро-5,7-дигідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-4Н- 1-бензопіран-і-он і є відомим також як 4"5,7-тригідроксифлавон. Нарингенін є аглюконом нарингену, який є природним продуктом, виявленим у плодах та шкірці грейпфрута. Нарингенін є широко доступним з комерційних джерел.
Кверцетин представляє собою біофлавоноїд 2-(3,4-дигідроксифеніл)-3,5,7-тригідрокси-4|Н-1- бензопіран-1-он і є відомим також як 3,34,5,7-пентагідроксифлавон. Кверцитин є аглюконом кверцитрину, рутину та інших глікозидів. Кверцитин є широко доступним з комерційних джерел.
Діосмин представляє собою флавоновий глікозид 7-((6-О-б-дезокси-о-Ї манопіранозил)-8-О- глюкопіранозилі|окси|-5-гідрокси-2-(3-гідрокси-4-метоксифеніл)-4Н-1-бензопіран-1-он, що зустрічається у природі. Діосмин можна виділити з різних рослинних джерел, у тому числі, з плодів цитрусових. Діосмин є широко доступним з комерційних джерел.
Хризин представляє собою сполуку 5,7-дигідрокси-2-феніл-4Н-1-бензопіран-4-он, що зустрічається у природі, яку можна виділити з різних рослинних джерел. Хризин є широко доступним з комерційних джерел.
Полоксамери представляють собою блоксополімери типу с-гідро-о-гідроксиполі(оксіетилен)- полі(оксипропілен)-полі(оксіетилен). Полоксамери представляють собою близько споріднених блоксополімерів етиленоксиду та пропіленоксиду, що відповідають загальній формулі
НО(С2НаО)а(СзНеО)6(С2НаФ)аН. Наприклад, полоксамер 124 представляє собою рідкий полімер з «а», що дорівнює 12, «р», що дорівнює 20, і середньою молекулярною масою приблизно від 2090 до приблизно 2360; полоксамер 188 представляє собою твердий полімер з «а», що дорівнює 80, «р», що дорівнює 27, і середньою молекулярною масою приблизно від 7680 до приблизно 9510; полоксамер 237 представляє собою твердий полімер з «а», що дорівнює 64, «р», що дорівнює 37, і середньою молекулярною масою приблизно від 6840 до приблизно 8830; полоксамер 338 представляє собою твердий полімер з «а», що дорівнює 141, «р», що дорівнює 44, і середньою молекулярною масою приблизно від 12700 до приблизно 17400; і полоксамер 407 представляє собою твердий полімер з «а», що дорівнює 101, «р», що дорівнює 56, і середньою молекулярною масою приблизно від 9840 до приблизно 14600. Полоксамери є добре відомими і легко доступні комерційно, Наприклад, плюроник Е-68 є комерційно доступним полоксамером, що виробляється
ВАБЕ Согр. Кращими полоксамерами для використання у даному винаході є такі полоксамери, як полоксамер 188, плюроник Е-68 і подібні.
Модифіковані поліетиленоксидом похідні рицинової олії представляють собою ряд речовин, одержаних шляхом взаємодії різної кількості етиленоксиду чи то з рициновою олією чи з гідрогенізованою рициновою олією. Такі модифіковані поліетиленоксидом похідні рицинової олії є добре відомими та визнаними у фармації, і кілька їх видів є доступними комерційно, у тому числі, кремофори, що виробляються ВАБЕ Согрогайоп. Модифіковані поліетиленоксидом похідні рицинової олії представляють собою складні суміші різних гідрофобних та гідрофільних компонентів. Наприклад, поліоксил-35-(рицинова олія) (відомий також як кремофор ЕЇ) містить гідрофобних компонентів приблизно 83905 від усієї суміші, причому основним компонентом є поліетиленглікольрицинолеат гліцерину. Іншими гідрофобними складовими є ефіри жирних кислот та поліетиленгліколю разом з деякою кількістю вихідної рицинової олії. Гідрофільна частина поліоксил-35-(рицинової олії) (17905) складається з поліетиленгліколів та гліцерилетоксилатів.
У поліоксил-40-(гідрогенізованій рициновій олії) (кремофор ВАН 40) приблизно 7595 компонентів суміші є гідрофобними. Ця частина складається, головним чином, з ефірів жирних кислот та поліетиленглікольгліцерину і ефірів жирних кислот та поліетиленгліколю. Гідрофільна частина складається з поліетиленгліколів та гліцерилетоксилатів. Кращими модифікованими поліетиленоксидом похідними рицинової олії для використання у даному винаході є поліоксил-35- (рицинова олія), таке як кремофор ЕЇ, і поліоксил-40-(гідрогенизована рицинова олія), таке як кремофор АН 40. Кремофор Еї/ та кремофор ВН 40 є комерційно доступними від ВАБЕ
Согрогайоп.
Поліетиленоксид представляє собою неіонний гомополімер етиленоксиду, який відповідає загальній формулі (ОСНе2СН») п, де п представляє середнє число оксіетиленових груп. Доступними є різні сорти поліетиленоксидів, які є добре відомими та визнаними фахівцями в галузі фармації, і деякі різні типи цього матеріалу є доступними комерційно. Кращим сортом поліетиленоксиду є МЕ та подібні сорти, що є доступними комерційно. (4)-Таксифолін представляє собою (2В-транс)-2-(3,4-дигідроксифеніл)-2,3-дигідро-3,5,7- дригідрокси-4Н-1-бензопіран-і-он. Іншими звичайними назвами (в)-таксифоліну є ((9- дигідрокверцитин; 3,34",5,7-пентагідроксифлавонон; диквертин; таксифоліол та дистилін. (-)-
Таксифолін є добре відомим та визнаним у фармації і легко доступним комерційно.
Кращими інгібіторами р-глікопротеїну для використання у даному винаході є водорозчинний вітамін Е, такий як ТРА вітамін Е, і поліетиленгліколі. Поміж поліетиленгліколів найкращими інгібіторами р-глікопротеїну є ПЕГ 400, ПЕГ 1000, ПЕГ 1450, ПЕГ 4600 та ПЕГ 8000.
Введення інгібітора р-глікопротеїну можна здійснити будь-яким способом, за допомогою якого інгібітор р-глікопротеїну стане біологічно доступним у ефективній кількості, в тому числі, пероральним та парентеральним способами. Хоч пероральне введення є кращим, інгібітори р- глікопротетну можна вводити також внутрішньовенно, локально, підшкірно, інтраназально, ректально, внутрішньом'язово, або будь-яким іншим парентеральним способом. При пероральному введенні інгібітор р-глікопротеїну можна вводити у будь-якій зручній лікарській формі, включаючи, наприклад, капсулу, таблетку, рідку форму, суспензію і подібні форми.
Ефективною для інгібування р-глікопротеїну колкістю інгібітора р-глікопротеїну є кількість, яка ефективна для забезпечення інгібування активності активної транспортної системи, опосередкованої р-глікопротеїном, який є присутнім у кишці. Ефективна для інгібування р- глікопротеїну кількість інгібітора р-глікопротеїну буде змінюватись приблизно від 5мг до приблизно 1000мг інгібітора р-глікопротеїну у вигляді добової дози, в залежності від конкретно обраного інгібітора р-глікопротеїну, виду пацієнта, якого лікують, схеми прийому лікарського засобу та інших факторів, які фахівець в галузі медицини може врахувати та оцінити. Однак, краща кількість буде складати, як правило, приблизно від 50мг до приблизно 500мг, а ще краща кількість буде складати, як правило, приблизно від 100мг до приблизно 500мг. Вищевказані кількості інгібітора р- глікопротетну можна вводити від одного до кількох разів на добу. Як правило, у випадку перорального прийому, дози будуть даватись за схемою, по якій потрібні одна, дві чи три дози на добу, причому кращими є одна та дві дози.
Якщо як інгібітор р-глікопротеїну обирають водорозчинний вітамін Е чи поліетиленгліколь, краща кількість буде складати, як правило, приблизно від 5мг до приблизно 1000мг, ще краща кількість буде складати, як правило, приблизно від 50мг до приблизно 500мг, і ще краща кількість буде складати, як правило, приблизно від 100мг до приблизно 500мг. Найкраща кількість водорозчинного вітаміну Е чи поліетиленгліколю буде складати приблизно від 200мг до приблизно 500мг. Вищевказані кількості водорозчинного вітаміну Е чи поліетиленгліколю можна вводити від одного до кількох разів на добу. Як правило, дози будуть даватись за схемою, по якій потрібні одна, дві чи три дози на добу, причому кращими є одна та дві дози.
Термін «спільне введенні», що використовується, стосується введення пацієнту як сполуки формули І, так і інгібітора р-глікопротеїну, так, що фармакологічна дія інгібітора р-глікопротеїну при інгібуванні опосередкованого р-глікопротеїном перенесення у кишці виявляється у той час, коли сполука формули І! поглинається з кішки. Звичайно, сполуку формули І та інгібітор р-глікопротеїну можна вводити у різний час як одночасно. Наприклад, інгібітор р-глікопротетїну можна ввести пацієнту перед введенням сполуки формули І щоб приготувати пацієнта до одержання дози сполуки формули І. Більш того, для пацієнта може бути зручним попередня обробка інгібітором р- глікопротеїну, щоб досягти стабільного вмісту інгібітора р-глікопротеїну до введення першої дози сполуки формули І. Також передбачається, що сполука формули І! та інгібітор р-глікопротеїну можна вводити, по суті, одночасно чи в окремих лікарських формах або в одній і тій самій пероральній лікарській формі.
Даний винахід також передбачає, що сполука формули І! та інгібітор р-глікопротеїну можна вводити в окремих лікарських формах або в одній і тій самій комбінованій пероральній лікарській формі. Спільне введення сполуки формули | та інгібітора р-глікопротеїну можна зручно здійснити шляхом перорального введення комбінованої лікарської форми, яка містить як сполуку формули І, так і інгібітор р-глікопротеїну.
Таким чином, ще одним варіантом втілення даного винаходу є комбінована фармацевтична композиція для перорального введення, яка містить ефективну антигістамінову кількість сполуки формули І (антигістаміновий засіб) та ефективну для інгібування р-глікопротеїну кількість інгібітора р-глікопротеїну (інгібітор). Ця комбінована пероральна лікарська форма може забезпечити негайне вивільнення як сполуки формули !, так і інгібітора р-глікопротеїну, або може забезпечити пролонговане вивільнення одного чи обох компонентів - сполуки формули І! та інгібітора р- глікопротеїну. Фахівець у цій галузі техніки зможе легко визначити відповідні властивості комбінованої лікарської форми, для того, щоб досягти потрібного ефекту від спільного введення сполуки формули І та інгібітора р-глікопротеїну.
Антигістамінний засіб та інгібітор р-глікопротетїну можна вводити самі або у формі фармацевтичної композиції у суміші, або іншими словами - у поєднанні, з одним чи кількома фармацевтично прийнятними носіями чи ексципієнтами, кількість та природа яких визначаються розчинністю та хімічними властивостями обраних антигістамінного засобу та інгібітора р- глікопротеїну, потрібною схемою прийому лікарських засобів та звичайною фармацевтичною практикою. Антигістамінні засоби, хоч вони є ефективними самі по собі можна включати до композицій і вводити у формі їх фармацевтично прийнятних солей приєднання кислот, таких як гідрохлориди, у цілях стійкості, зручності включення до оболонки, підвищеної розчинності і т.п.
Однією з форм фармацевтичної композиції за даним винаходом є комбінована фармацевтична композиція, у якій як антигістамінний засіб, так і інгібітор находяться в одній і тій самій лікарській формі. Фармацевтичну композицію можна одержати способом, добре відомим і прийнятим у фармації. Носій чи ексципієнт є фармакологічно інертним і може представляти собою тверду, напівтверду чи рідку речовину, яка може слугувати носієм чи розчинником для антигістамінного засобу та інгібітора. Придатні носії та ексципієнти є добре відомими у техніці. Фармацевтичну композицію можна пристосувати для перорального введення у формі таблетки, капсули, рідкого препарату, сиропу, вафлі, жувальної гумки, суспензії чи подібної форми. Такі препарати можуть містити принаймні 495 активного інгредієнта, тобто 4 відсотки мас. антигістамінного засобу та інгібітора, але звичайно його кількість може змінюватись в залежності від конкретної форми, так що активний інгредієнт складає приблизно від 495 мас. до 7095 мас. стандартної лікарської форми.
Таблетки, капсули і подібні форми можуть містити один чи кілька з таких носіїв чи ексципієнтів: зв'язуючі речовини, такі як мікрокристалічна целюлоза, трагакантова камедь чи желатин; ексципієнти, такі як крохмаль чи лактоза; поверхнево-активні речовини, такі як полісорбат 80 і подібні; дезинтегруючі речовини, такі як альгінова кислота, примогель"м, кукурудзяний крохмаль, бікарбонат натрію, бікарбонат кальцію і т.п.; змащувальні речовини, такі як стеарат магнію чи стеротекс"м: речовини, які надають ковзання, такі як колоїдний діоксид силіцію; Підсолоджувальні речовини, такі як сахароза чи сахарин; ароматизатори, такі як перцева м'ята; метилсаліцилат чи апельсинова віддушка. Капсули можуть містити, крім інгредієнтів, перелічених вище для таблеток, рідкий носій, такий як поліетиленгліколь чи жирне масло. Таблетки та капсули можуть містити інші різні носії та ексципієнти, які змінюють фізичну форму стандартної лікарської форми, наприклад, такі як покриття. Так, на таблетки як покриття можуть бути нанесені цукор, шелак чи інші ентеросолюбільні покриття.
Сироп може містити, крім активних інгредієнтів, стерильну воду, сахарозу як підсолоджувач, консерванти, барвники та коригенти. Речовини, що використовуються при одержанні цих різних композицій, мають бути фармацевтично чистими ота онетоксичними у кількостях, що використовуються.
У цілях парентерального введення інгібітор можна включити до розчину чи суспензії. Такі препарати повинні містити принаймні 0,195 активного інгредієнта, але його кількість може змінюватись приблизно від 0,190 мас. до 5095 мас. Кількість інгібітора у таких композиціях треба регулювати таким чином, щоб після введення утворювалась придатна доза.
Розчини чи суспензії також можуть містити один чи кілька з таких ад'ювантів: стерильні розріджувачі, такі як вода, фізіологічний розчин, нелеткі масла, поліетиленгліколі, гліцерин, пропіленгліколі чи інші синтетичні розчинники; антибактеріальні засоби, такі як бензиловий спирт чи метилпарабен; антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота чи бісульфіт натрію; комплексоутворювальні речовини, такі як етилендіамінтетраоцтова кислота; буферні речовини, такі як ацетати, цитрати чи фосфати; речовини для досягнення ізотонічності, такі як хлорид натрію чи декстроза. Парентеральні препарати можуть бути замкнені до ампул, одноразових шприців чи багатодозових флаконів, виготовлених із скла чи пластику.
Точніше, комбінована фармацевтична композиція може находитись у формі таблетки, капсули, рідини, суспензії, сиропу і подібної форми. Комбінована фармацевтична композиція, у тому числі, у формі таблетки, може представляти собою просту суміш антигістамінного засобу, інгібітора та будь-яких необхідних та відповідних носіїв і ексципієнтів. З іншого боку, композиція може існувати у формі суміші різних неоднорідних гранул, кульок чи інших неоднорідних частинок, що входять до відповідної композиції. Крім того, фармацевтична композиція може находитись у формі складної таблетки, одержаної шляхом пресування, такої як багатошарова таблетка чи таблетка з покриттям, одержаним шляхом пресування.
Комбіновані фармацевтичні композиції, що складаються з різних гранул, кульок чи частинок (які далі називаються «різнорідні гранули»), або такі, що складаються з складних таблеток, одержаних шляхом пресування, є корисними у випадку призначення фармацевтичних композицій, що забезпечують різні характеристики вивільнення антигістамінного засобу та інгібітора.
Наприклад, такі композиції можуть забезпечити негайне вивільнення інгібітора і пролонговане вивільнення антигістамінного засобу, або навпаки. Такі композиції одержують у відповідності до звичайних методів, добре відомих та визнаних у техніці, такими як методи, описані у патенті США мМе4996061, який включено до даного опису як посилання.
Наведені далі приклади ілюструють особливо кращий варіант втілення даного винаходу. Ці приклади є лише ілюстративними і ніяким чином не призначені для обмеження обсягу винаходу.
Приклад 1
Вплив ПЕГ 400 на біологічну доступність фексофенадину у собак.
Вплив поліетиленгліколю 400 (ПЕГ 400) на біологічну доступність фексофенадину визначають на двох голодних псах бігля. Обробка А полягає у пероральному введенні однієї таблетки з 120мг гідрохлориду фексофенадину з пролонгованим вивільненням (5А), а обробка Б полягає у пероральному введенні однієї таблетки 5А разом з капсулою з 0,5 мл ПЕГ 400, яку дають у -1, 0, 2, 4, 6 та 8 годин до та після таблетки 5А. Обробку А проводять за 10-17 днів до обробки Б.
Аналізують концентрацію фексофенадину у плазмі, щоб визначити біологічну доступність фексофенадину із супутньою обробкою ПЕГ 400 та без неї.
У середньому відбувається 2-кратне підвищення вмісту фексофенадину у плазмі (табл.1), коли разом з фексофенадином вводять ПЕГ 400.
Таблиця!
Концентрація фексофенадину у плазмі собак, що одержали дозу фексофенадину 120мг в таблетці ЗА окремо або разом з дозою ПЕГ 400 0,5мл в капсулі
Концентрація фексофенадину (нг/мл) собака, Мо о Одинфексофенадин |..//:/ "0 ЇЇ 7777777701111111711171111110111111111011 у 11111105 11111 711111111929377777 17171118 11111207 11111111 52396,. | 196,64. | 860,30 11116111 11111111748,57,. 17111 153707. | 114282 ( 11111211111171711111111617,8.777171112088,09,.717 17 1852,95 Ц( 81111111 2з1беї | 1865081. | 2о9оїш 11116111 2364181711111 793,03. 17 157861 НК 11171111 11709311 276,88. 171111 723,91 11191111 880007,.77777 1771 184,32 | 53220 12117111 з5002 | 779125 | 220,64 (З 11111141 17111111274331177111171111116949 177711 171910 11111221 |7111111110093111111 171111 28,995...юЮ |. Юю695642шщ Ь"
11111124 1711111119787. |. 3468 | 6628 2 ( и - ПЕГ 400 нини нн ТВ Я ПО 11111105... | ...юрюрюр рю 783.93 | 15438 | 46916 ( 11111111 5866,28.7777717171711116873 171 3276,79 ( 1111611 1111111175743. 17711 8206177 419723 2 щ.( 11121111 ло11вб,5311111711111 12775 | 569702 (« 18111111 94946 | 373669, | 676565 11116111 479446 | 134266 | 306856 11111711 1400,87,. | 565,66 | 3068,56 111 9111117111111111890,27.. 171 24076111 565,52 ( 11111217 58511711 139,86. | 36264 ( 11111141111711111293991 | 71182 | 188,32 11111221 |1111111108,74.77 17171111 59,66. | 8 11112411 937311111111111515Я4 | 7264
Приклад 2
Вплив водорозчинного вітаміну Е на біологічну доступність фексофенадину у собак
Вплив водорозчинного Е (а-х-токоферилполіетиленглікольсукцинату) на біологічну доступність фексофенадину визначають на двох голодних псах бігля у досліді подвійним сліпим методом.
Обробка А полягає у пероральному введенні водного розчину дози 1 мг/кг міченого С одного фексофенадину, а обробка Б полягає у пероральному введенні такої самої дози міченого "С фексофенадину та дози 10МО/кг водорозчинного вітаміну Е. Обробки даються всліпу в протилежному порядку двом собакам з перервою між обробками в один тиждень. Визначають радіоактивність у плазмі та сечі, і представляють вміст незміненого фексофенадину у собак.
Результати показують 5095 зростання у плазмі "С АОС, яке має місце, якщо разом з "с- фексофенадином вводять водорозчинний вітамін Е |(табл.2). Іншими словами, біологічна доступність фексофенадину підвищується на 5095 завдяки водорозчинному вітаміну Е.
Таблиця 2
Концентрація ("С|-фексофенадину в плазмі у собак, що одержали перорально у розчині дозу Г"СІ1- фексофенадину 1мг/кг саму або разом з 10МО/кг водорозчинного вітаміну Е о Одинфексофенадин | /-/(0Щ0777/177777С701717171717171711111111111011111111 11111101 нн ст ПОТ: НЯ ПО: У: ПО ПОН: ХО 11111156 673111111 1711111 60955 Ж ж"КК нин а ЕН ПО :Х НЯ ПО по ПО: ИН 121111111111192411111111115Я1711111174151 111118111171111111882 17717171 9586 |77717171171634 15111711711111118801111711111111111281111 11111111 2291 ннннннШІиИВВВВВВВНИЯ І Ди ПО СН ПО: ПОЛ ПО Є: ОН 119111111111118211111111111115417 | 68 2 ла 401 11111111 2611111111111111331 101111714111111113311111111111111811111 11111125 1 нин "ЕЕИИШИЙИШЯЙ ин Е жи шиншили 001111 2411111111181111111111111171811111185
Фексофенадин я ПЕГАО0ЇЇ /-/(07771777171717117101111111111111011111111111011 11111115 1 177171717111853. | .77171717111472 | 77711 7116в251 1111111117211117111111111098171111111171111111714095 2 -: 111011111511711111111974.17171717171717805...Ю7777 17171711 19895 Ж С « 1281111116і61171111111115721717111111043,55. .Ш-. 1181111111111104117111111111558....777717171717171717118311 16111111111230111111111125711 11112435 17116312 19111111901111111111731 17111185 нини о и т Я ПОТ ПО ПО тя ПО 11117141 481717111111111131111111111111115395..2ЮЩ 12111411 нин т и п Г.Я ПО ЕТО ПО 5 М: ПО
Підвищення поглинання і біологічної доступності фексофенадину, що спостерігається при одночасному введенні водорозчинного вітаміну Е, також очевидно з даних по виділенню (|"С|- фексофенадину з сечею, яке у середньому зростає у три рази (табл.3).
Таблиця З
Відсоток Г"С|-фексофенадину, що виділився з сечею у собак, які одержали перорально дозу гідрохлориду Г"С|-фексофенадину 1мг/кг з та без ексципієнта водорозчинного вітаміну Е
Без З й (доза, 90) (доза, 90)
Приклад З
Вплив ПЕГ 1000 на біологічну доступність фексофенадину у собак
Вплив поліетиленгліколю 1000 (ПЕГ 1000) на біологічну доступність фексофенадину визначають на двох голодних псах бігля. Обробка А полягає у пероральному введенні однієї таблетки з 120мг гідрохлориду фексофенадину з пролонгованим вивільненням (58), а обробка Б полягає у пероральному введенні однієї таблетки 5А разом з капсулою, яка містить 0,5мл ПЕГ 1000, розчиненого у 2,5мл води, яку дають у -1, -0,1 та 4 години до та після таблетки 5А. Обробку
А проводять за два місяці до обробки Б. Аналізують концентрацію фексофенадину у плазмі, щоб визначити біологічну доступність фексофенадину із супутньою обробкою ПЕГ 1000 та без неї.
У середньому відбувається 2-кратне підвищення вмісту фексофенадину у плазмі (величини
АОС (0-24год.) розраховуються з концентрацій, наведених у табл.4), коли разом з фексофенадином вводять ПЕГ 1000. Пік концентрації підвищується у середньому в З рази.
Таблиця 4
Концентрація фексофенадину в плазмі у собак, що одержали дозу фексофенадину 120мг в таблетці ЗА окремо або разом з дозою ПЕГ 1000 0,5г у розчині в капсулі. о Одинфексофенадинї | 07777777177771111101111Ї1111110111 11111101 11111105 1717171711119293.777 | юю 22188 | 20741 11111111 523.96,... | 119664. | 86030 11116511 748,57,. | 155707 | 114282 11111211 1711111617,8.7 | 2говвоя | 185295 К! 1111811111117111112316б21 | 186581. | 2091012 11115111 2364и8 | 793.03. | 157861 щ КНК 111711111111111170,93,.7. | 276,88... |. 723.91 щ 11196111 88007,.7. | 18432 | 53220 ( 17121711 350002 | 77779125 | 220,64 ЦЗ 11111141 27453 | 6949 | 17191 111221111111111100935.. | юю 28,095..ЮЙ| .-ЮщХ- БУЄ: 111111241111111711111119787. | 3468 | 6628 24
Піст ПИТИ НИМИ ПОСЛИ НОСА 1000 11111105 171717171711171528.7 | 714724 | 831 11111111 669,27 | 47348 | 571958 щ К(К( 11111651 1133,02 | 168798 | 410,50 ( 21111111 аБатяі | 396322 | 425227 11118111 769542 | 5595532 | 664537 ЗШ 11111511 3398,94. | 203592 | 271683 щ КЖкКМ 11117111 132073 | 857,89. | 108931 щ КщКД 91111111 78442 | 3771 | 58076 В 1121111111111315574. | 20289 | 259,32 11111241 |71111лов6я 71111125 | 711122
Далив ПЕ АЮ на фексофенадня у плазмі двох совак, яд «держати таблетку 120 м фенсоденалмну парохпориду Кота дозу 5 ма ПЕГОНЖЬу капсулі кої ши пан шко обі Кр РОЖЕВА фебсофенадий
Е і І; ни ПЕРЯО0 У НА бежоофенцадих - і НН ! по оЖері ТІ і я і | І ще
В | ! НЯ а МИ ТИ
Ен | На з Н пі
В і ПН 1 т І . ру Н Цех
НЕ ! що їх і гз ха ї іх Н г є. хо ї їх і | і х ї мі ! о й К і з ЧА 1 У ! 8 Її. І Я з ек нео Я Н 31 7 Кт ' нн В 5 з те пов в за час годині
Фіура!
Вплив водорозчанмсто вітаміну Е на фексофенадин у плазм дах собак, які одержали дозу ї мижг самога лише розчину ф"Скроксофенадину для перорального введенки я з
МЕ же вадоразчинного вітаміну Є
В й ' ке ! ! ТО-- а ТСМфаксофенадня 2 Не
ІЗ тв. ЩО Водорозн. вт. Е С Одфексодфенодня
Ф і КІН І -е і ії : х Н Її І - і ЩІ
Я ЧИ не
Ге Н ЩІ. 1 ге Н ЩЕ УН і ож АХ Ї о» ро ЩІ : р-н Н ШЕН Н
Е НИ НУ Н
В вх Її ї Н
ОЗ К ії Н
ЕЗ ; гу :
Ф і режи ! о Що В й во Е в і й Н РАН і
І ! 5 «91 | 1 !
Б | ї і
Фо о Іе !
В ГЕ Й х Н іх Н
ЕЗ 2 » Пер стласюююьттння юр як Н
У х та КЗ т р КО
Часіюдин)
Фиура 2
Впляв ПЕГ ОЗ000 ма фенсофенадин у плазмі двох вобак, які одержали таблетку 120 ме фекоофенадину підрохпориду 8 та дозу розчину 0 г ПЕГ-1900 у капсулі сс винен уми ин нн пн
ЬЯ
Б вдо і УЖ А ВК фексофенадин 1 г і дв я і
ІЗ | І я. ПЕРА НОЮ Є ЗА факсофенавим же З : й щ
БІ м «я. | !
Ес ро Ії к і
ЕМ НН ! 5 щ НИ: І доки і 1 5 ! і Н
Вк. не є; Ї ох Х Е й т Ку і киш
У. 1 ! Оу Н 5. ль, к » 4 їі р фрееснннсвся
В днини ронтнннтлтутитетннттетн нт п з з за ЕЗУ з х
Часіюднню
Фігург З
Claims (30)
1. Спосіб підвищення біологічної доступності антигістамінного засобу піперидиноалканолу формули 7 он СН, снусніснь-сн-0 У -соов сн, ; де К являє собою гідроген або (Сі-Сбв)-алкіл або його фармацевтично прийнятної солі, або його індивідуального оптичного ізомера, який включає спільне введення пацієнту ефективної антигістамінної кількості вказаного антигістамінного засобу піперидиноалканолу та ефективної для інгібування р-глікопротеїну кількості інгібітора р-глікопротеїну.
2. Спосіб за п. І, який відрізняється тим, що вказаний антигістамінний засіб являє собою фексофенадин або його фармацевтично прийнятну сіль.
3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що інгібітор р-глікопротеїну вибирають з групи, що складається з водорозчинного вітаміну Е та поліетиленгліколів.
4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що інгібітор р-глікопротеїну являє собою водорозчинний вітамін Е або є вибраним з групи, що складається з ПЕГ 400, ПЕГ 1000, ПЕГ 1450, ПЕГ 4600 та ПЕГ 8000.
5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що інгібітор р-глікопротеїну являє собою водорозчинний вітамін Е.
6. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що інгібітор р-глікопротеїну являє собою ПЕГ 1000.
7. Спосіб лікування алергічних реакцій у пацієнта, який включає спільне введення вказаному пацієнту ефективної антигістамінної кількості антигістамінного засобу піперидиноалканолу формули
Й ОН - СН, сніснісни-сні/ У--1-соон сн. , де К являє собою гідроген чи (Сі1-Св)-алкіл або його фармацевтично прийнятної солі, або його індивідуального оптичного ізомера та ефективної для інгібування р-глікопротеїну кількості інгібітора р-глікопротеїну.
8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що вказаний антигістамінний засіб являє собою фексофенадин або його фармацевтично прийнятну сіль.
9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що інгібітор р-глікопротеїну вибирають з групи, що складається з водорозчинного вітаміну Е та поліетиленгліколів.
10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що інгібітор р-глікопротеїну являє собою водорозчинний вітамін Е або є вибраним з групи, що складається з ПЕГ 400, ПЕГ 1000, ПЕГ 1450, ПЕГ 4600 та ПЕГ 8000.
11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що інгібітор р-глікопротеїну являє собою водорозчинний вітамін Е.
12. Спосіб за п.10, який відрізняється тим, що інгібітор р-глікопротеїну являє собою ПЕГ 1000.
13. Фармацевтична композиція, яка містить ефективну антигістамінову кількість антигістамінного засобу піперидиноалканолу формули хо, пе Жені це рив че Х Зк нен МИХ Те снісніснитен ут тевов - сн, , де К являє собою гідроген чи (Сі1-Св)-алкіл або його фармацевтично прийнятної солі, або його індивідуального оптичного ізомера та ефективну для інгібування р-глікопротеїну кількість інгібітора р-глікопротеїну.
14. Композиція за п. 13, яка відрізняється тим, що антигістамінний засіб являє собою фексофенадин або його фармацевтично прийнятну сіль.
15. Композиція за п. 14, яка відрізняється тим, що інгібітор р-глікопротеїну вибирають з групи, що складається з водорозчинного вітаміну Е та поліетиленгліколів.
16. Композиція за п. 15, яка відрізняється тим, що інгібітор р-глікопротеїну являє собою водорозчинний вітамін Е або є вибраним з групи, що складається з ПЕГ 400, ПЕГ 1000, ПЕГ 1450, ПЕГ 4600 та ПЕГ 8000.
17. Композиція за п. 16, яка відрізняється тим, що інгібітор р-глікопротеїну являє собою водорозчинний вітамін Е.
18. Композиція за п.16, яка відрізняється тим, що інгібітор р-глікопротеїну являє собою ПЕГ 1000.
19. Композиція, що містить ефективну антигістамінну кількість антигістамінного засобу піперидиноалканолу формули / он ва си І ОН Й -шх щЩ ЄН, тору них снеснеН.--- сн У -соов т СИ, ; де К являє собою гідроген чи (Сі1-Св)-алкіл або його фармацевтично прийнятної солі, або його індивідуального оптичного ізомера та ефективну кількість інгібітора р-глікопротеїну, що використовується для виготовлення лікарського засобу з підвищеною біологічною доступністю антигістамінного засобу піперидиноалканолу.
20. Композиція за п. 19, яка відрізняється тим, що антигістамінний засіб являє собою фексофенадин чи його фармацевтично прийнятну сіль.
21. Композиція за п. 20, яка відрізняється тим, що інгібітор р-глікопротеїну вибирають з групи, що складається з водорозчинного вітаміну Е та поліетиленгліколів.
22. Композиція за п.21, яка відрізняється тим, що інгібітор р-глікопротеїну являє собою водорозчинний вітамін Е або є вибраним з групи, що складається з ПЕГ 400, ПЕГ 1000, ПЕГ 1450, ПЕГ 4600 та ПЕГ 8000.
23. Композиція за п. 22, яка відрізняється тим, що інгібітор р-глікопротеїну являє собою водорозчинний вітамін Е.
24. Композиція за п. 22, яка відрізняється тим, що інгібітор р-глікопротеїну являє собою ПЕГ
25. Композиція, що містить ефективну антигістамінну кількість антигістамінного засобу піперидиноалканолу формули ен ния й нт, Ме яд ОЗ що що Її Он сн, ! | І | й їх І сненен,-Сн- - ттовоК СН, де К являє собою гідроген чи (Сі1-Св)-алкіл або його фармацевтично прийнятної солі, або його індивідуального оптичного ізомера та ефективну для інгібування р-глікопротеїну кількість інгібітора р-глікопротеїну, що використовується для виготовлення лікарського засобу для лікування алергічних реакцій.
26. Композиція за п. 25, яка відрізняється тим, що антигістамінний засіб являє собою фексофенадин чи його фармацевтично прийнятну сіль.
27. Композиція за п. 26, яка відрізняється тим, що інгібітор р-глікопротеїну вибирають з групи, що складається з водорозчинного вітаміну Е та поліетиленгліколів.
28. Композиція за п. 27, яка відрізняється тим, що інгібітор р-глікопротеїну являє собою водорозчинний вітамін Е або є вибраним з групи, що складається з ПЕГ 400, ПЕГ 1000, ПЕГ 1450, ПЕГ 4600 та ПЕГ 8000.
29. Композиція за п. 28, яка відрізняється тим, що інгібітор р-глікопротеїну являє собою водорозчинний вітамін Е.
30. Композиція за п. 28, яка відрізняється тим, що інгібітор р-глікопротеїну являє собою ПЕГ
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US91156397A | 1997-08-14 | 1997-08-14 | |
| PCT/US1998/015098 WO1999008690A1 (en) | 1997-08-14 | 1998-07-21 | Method of enhancing bioavailability of fexofenadine and its derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA64765C2 true UA64765C2 (uk) | 2004-03-15 |
Family
ID=25430473
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000031425A UA64765C2 (uk) | 1997-08-14 | 1998-07-21 | Спосіб підвищення біологічної доступності фексофенадину за допомогою інгібітора р-глікопротеїну, спосіб лікування та фармацевтична композиція (варіанти) |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1003528B1 (uk) |
| JP (1) | JP4295913B2 (uk) |
| KR (1) | KR100522985B1 (uk) |
| CN (1) | CN1143680C (uk) |
| AR (1) | AR018505A1 (uk) |
| AT (1) | ATE224721T1 (uk) |
| AU (1) | AU725965C (uk) |
| BR (1) | BR9811937A (uk) |
| CA (1) | CA2301267C (uk) |
| CZ (1) | CZ293666B6 (uk) |
| DE (1) | DE69808303T2 (uk) |
| DK (1) | DK1003528T3 (uk) |
| EE (1) | EE04263B1 (uk) |
| ES (1) | ES2179523T3 (uk) |
| HK (1) | HK1025901A1 (uk) |
| HU (1) | HU226823B1 (uk) |
| ID (1) | ID24463A (uk) |
| IL (1) | IL134521A (uk) |
| NO (1) | NO325148B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ502133A (uk) |
| OA (1) | OA11287A (uk) |
| PL (1) | PL191607B1 (uk) |
| PT (1) | PT1003528E (uk) |
| RU (1) | RU2197967C2 (uk) |
| SK (1) | SK283868B6 (uk) |
| TR (1) | TR200000419T2 (uk) |
| TW (1) | TWI240633B (uk) |
| UA (1) | UA64765C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999008690A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA987221B (uk) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0812195B1 (en) | 1995-02-28 | 2002-10-30 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol compounds |
| NZ501248A (en) * | 1997-08-26 | 2001-06-29 | Aventis Pharma Inc | Pharmaceutical composition for combination of piperidinoalkanol-decongestant |
| GB9822170D0 (en) * | 1998-10-13 | 1998-12-02 | Danbioyst Uk Ltd | Novel formulations of fexofenadine |
| AU2003237253A1 (en) * | 2002-05-29 | 2003-12-19 | Aventis Pharmaceuticals Holdings Inc. | Method of treating asthma using fexofenadine |
| JP2008120684A (ja) * | 2005-03-07 | 2008-05-29 | Kumamoto Univ | 抗アレルギー薬 |
| KR101106374B1 (ko) | 2009-06-05 | 2012-01-19 | 민병욱 | 고체연료에 의한 가연성 가스 발생 장치 |
| KR101117014B1 (ko) * | 2009-09-09 | 2012-06-14 | 민병욱 | 부패성 폐기물의 바이오매스 처리에 의한 폐자원 재활용 방법 및 장치 |
| CN101843616B (zh) * | 2010-06-04 | 2011-07-27 | 西安万隆制药有限责任公司 | 一种盐酸非索非那定与微晶纤维素组合物及其制备方法 |
| RU2453315C2 (ru) * | 2010-08-17 | 2012-06-20 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") | Фармацевтическая композиция для лечения аллергических заболеваний |
| WO2012159960A1 (en) | 2011-05-20 | 2012-11-29 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition comprising fexofenadine |
| RU2504018C1 (ru) * | 2012-05-28 | 2014-01-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Способ моделирования состояния индукции функциональной активности гликопротеина-р финастеридом в эксперименте |
| RU2553362C1 (ru) * | 2014-01-09 | 2015-06-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ моделирования состояния ингибирования функциональной активности гликопротеина-р линестренолом в эксперименте |
| CN104188998A (zh) * | 2014-09-18 | 2014-12-10 | 中山大学 | 一种柚皮苷与盐酸非索非那丁药物组合物及其制剂 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5567592A (en) * | 1994-02-02 | 1996-10-22 | Regents Of The University Of California | Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal |
| AU5893796A (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-30 | Novo Nordisk A/S | Modification of polypeptides |
| CA2224227A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Avmax, Inc. | Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds |
-
1998
- 1998-07-21 SK SK184-2000A patent/SK283868B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 CN CNB988081598A patent/CN1143680C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-21 KR KR10-2000-7001447A patent/KR100522985B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 AU AU85050/98A patent/AU725965C/en not_active Expired
- 1998-07-21 CZ CZ2000522A patent/CZ293666B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 TR TR2000/00419T patent/TR200000419T2/xx unknown
- 1998-07-21 ID IDW20000262A patent/ID24463A/id unknown
- 1998-07-21 DE DE69808303T patent/DE69808303T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-21 HU HU0003189A patent/HU226823B1/hu unknown
- 1998-07-21 AT AT98935892T patent/ATE224721T1/de active
- 1998-07-21 JP JP2000509429A patent/JP4295913B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-21 EE EEP200000069A patent/EE04263B1/xx unknown
- 1998-07-21 NZ NZ502133A patent/NZ502133A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 WO PCT/US1998/015098 patent/WO1999008690A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-21 IL IL13452198A patent/IL134521A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 RU RU2000106042/14A patent/RU2197967C2/ru active
- 1998-07-21 ES ES98935892T patent/ES2179523T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-21 PT PT98935892T patent/PT1003528E/pt unknown
- 1998-07-21 PL PL338579A patent/PL191607B1/pl unknown
- 1998-07-21 UA UA2000031425A patent/UA64765C2/uk unknown
- 1998-07-21 DK DK98935892T patent/DK1003528T3/da active
- 1998-07-21 BR BR9811937-0A patent/BR9811937A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-21 CA CA002301267A patent/CA2301267C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-21 EP EP98935892A patent/EP1003528B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-12 ZA ZA987221A patent/ZA987221B/xx unknown
- 1998-08-13 AR ARP980104005A patent/AR018505A1/es active IP Right Grant
- 1998-11-05 TW TW087113210A patent/TWI240633B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-09 OA OA1200000032A patent/OA11287A/en unknown
- 2000-02-11 NO NO20000706A patent/NO325148B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-08-15 HK HK00105070A patent/HK1025901A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6451815B1 (en) | Method of enhancing bioavailability of fexofenadine and its derivatives | |
| RU2286769C2 (ru) | Комбинации лекарственных средств (например, хлорпромазина и пентамидина) для лечения неопластических нарушений | |
| EP2316453B1 (en) | Reduction of dizziness, a side effect associated with pirfenidone therapy | |
| US20070298008A1 (en) | Method of bowel cleansing | |
| UA64765C2 (uk) | Спосіб підвищення біологічної доступності фексофенадину за допомогою інгібітора р-глікопротеїну, спосіб лікування та фармацевтична композиція (варіанти) | |
| US20150190413A1 (en) | Compositions and methods for the treatment of bladder cancer | |
| RU2157687C2 (ru) | Фармацевтические составы для парентерального введения, содержащие n-{4-[2-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-2-изохинолинил)-этил]-фенил]-9,1 0-дигидро-5-метокси-9-оксо-4-акридинкарбоксамид | |
| EP1750702B1 (en) | Method of bowel cleansing | |
| US6395720B1 (en) | Synergistically acting compositions for selectively combating tumor tissue | |
| US6998422B2 (en) | Lipid peroxide-lowering compositions | |
| JP2001507672A (ja) | Ｃｉｓ―縮合シクロペンテノ―１，２，４―トリオキサン誘導体を含有する抗マラリア組成物 | |
| MXPA00001515A (en) | Method of enhancing bioavailability of fexofenadine and its derivatives | |
| WO2024062443A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| US20210386720A1 (en) | Methods of treating cns tumors with tesetaxel | |
| CN100560075C (zh) | 调节脂类代谢的药物 | |
| US20090227529A1 (en) | Combination treatment for bladder cancer |