CZ292434B6

CZ292434B6 - Preparát pro mineralizaci dentinových kanálků

Info

Publication number: CZ292434B6
Application number: CZ1997850A
Authority: CZ
Inventors: Jukka Salonen; Ulla Tuominen; Antti Yli-Urpo
Original assignee: Bioxid Oy
Priority date: 1994-10-06
Filing date: 1995-10-02
Publication date: 2003-09-17
Also published as: FI944672A0; ATE238753T1; PL319483A1; ES2198444T3; FI104881B; EP0804136B1; DE69530608D1; EP0804136A1; RU2152778C1; AU702580B2; HU222368B1; NO310094B1; HUT77863A; US5891233A; FI944672A; JP3524102B2; CA2200218A1; DE69530608T2; NO971563D0; AU3653795A

Abstract

eÜen se t²k pou it skla s obsahem bioaktivn ho oxidu k°emi it ho pro v²robu prepar tu pro mineralizaci dentinov²ch kan lk . Bioaktivn sklo s obsahem oxidu k°emi it ho se pou ije ve form pr Üku, pasty, suspenze nebo roztoku s fyziologicky vhodnou tekutinou nebo je v z no na fyziologicky vhodn² prost°edek, kter² sni uje dr d n zubn d°en a/nebo zesiluje strukturu zubu. Sklo s obsahem bioaktivn ho oxidu k°emi it ho m e b²t materi l, kter² obsahuje jen oxid k°emi it² nebo hydroxid k°emi it² a kter² umo uje vytv °en a pohyb skupin Si-OH. S v²hodou prepar t tak obsahuje zdroje v pn ku a fosf tu.\

Description

Vynález se týká použití bioaktivního skla s obsahem oxidu křemičitého k opravě zubů pomocí preparátu pro mineralizaci dentinových kanálků. Tyto preparáty mohou být použity pro vyztužení zubů a pro uzavření dentinových kanálků v dentinu pro snížení bolesti přenášené na dřeň jako důsledek otevřených kanálků.

Dosavadní stav techniky

Dentin tvoří trámovinu zubu. Obklopuje dřeň a je pokryt na korunce sklovinou a na koření cementem. Cement nedosahuje vždycky až ke konci skloviny, ke spojení cementsklovina. V takových případech dentin, který není chráněn jiným druhem tvrdé látky, je v krčku zubu odkrytý. V mládí je tato oblast zakryta dásní, která kryje tuto specifickou oblast a zabraňuje tomu, aby byla vystavena dráždivým vlivům z ústní dutiny.

Dentin sestává z extracelulámí matrice, která je tvořena odontoblasty, které obestavují dutinu dřeně. Když se dentin vytvoří a zhoustne, každý odontoblast zanechá mezi buňkami mezery tj. odontoblastické výběžky. Tyto výběžky zůstanou uvnitř vyvíjející se tkáně a tvoří dentinové kanálky, které probíhají z okraje sklovinadentin/cement-dentin do dřeně. Při odkrytí tvoří otevřené zubní kanálky spojení mezi povrchem dentinu a dření.

Struktura dentinu je podrobně nakreslena na obr. 1. Jakmile zub přestane růst, odontoblasty pokračují ve své funkci a tvoří sekundární dentin na dřeni na straně zubu. Také vytvářejí tvrdou tkáň tj. intratubulámí dentin, který postupně uzavírá kanálky kolem ustupujících ontoblastických výběžků (obr. 2). Úroveň mineralizace intratubulámího dentinu je výrazně vyšší, než intertubulámího dentinu. Mineralizace dentinových kanálků je velmi pomalá, kromě přirozených procesů, spojených se stárnutím zubu. Pomalý postup a nepředvídatelnost procesu se ukazují být v různých klinických situacích problémem.

Mechanismus hydrodynamického přenosu bolesti odkrytého dentinu může být popsán následovně.

Dentinové kanálky mají průměr 1 až 2 gm. Jestliže se odřízne část kolmo kdentinovému povrchu, je zde asi 30 000 až 40 000 dentinových kanálků na mm². Dentinový kanálek je vyplněn odontoblastovým výběžkem, obklopeným tekutinou z dřeně. V otevřených a odkrytých dentinových kanálcích převládá velmi silná kapilární síla. V důsledku toho je tekutina, která byla mechanicky odstraněna z otvoru kanálku, rychle nahrazena tekutinou proudící ze dřeně. A podobně, látky se silným osmotickým tlakem (tj. sladké roztoky) způsobí proudění tekutin směrem ven z kanálku, což zase vede k přeměnám odontoblastů obestavujících dřeňovou dutinu a tkáně obklopující odontoblasty a tak aktivuje nervová zakončení. Na druhé straně dráždění přenesené na dřeň může být způsobeno tokem tekutiny směrem dovnitř dentinového kanálku. V praxi se hydrodynamický mechanismus způsobený podněty týká toku tekutiny v dentinového kanálku a výsledné hydraulické vibrace ve dřeni. Podle současného názoru a zkušenosti by uzavření kanálku a výsledné celkové nebo částečné zabránění toku tekutiny vedlo k omezení, nebo dokonce odstranění nervové aktivace pociťované jako bolest, bez ohledu na primární podnět. Mechanismus přenosu bolesti je nakreslen na obr. 3.

- 1 CZ 292434 B6

Klinické problémy:

Obnažení dentinu a dentinových kanálků vedoucích ke dřeni může být výsledkem zubního kazu, Tvrdá tkáň (sklovina/cement), ochraňující dentin, je během procesu hnití ničena. Situace vede ke známým bolestivým symptomům spojeným s vytvářením kavit. Bolest vyplývá z dráždění, které se přenáší na nervová ukončení dřeně dentinovými kanálky. Během hnití bývá obvykle pozorována částečná mineralizace obsahu kanálku. To je důsledek vysoké koncentrace iontů kalcia a fosfátu, způsobené demineralizačními procesy skloviny a dentinu v blízkém okolí neporušené dentinové tkáně. Bylo by žádoucí posílit tento jev a schopnost posílit tento jev zařadit mezi žádoucí vlastnosti plnicích materiálů.

Odkrytí dentinu je také často spojeno s periodontálními onemocněními zubů a také s normálním procesem stárnutí a zubními hygienickými návyky. V některých případech se objeví dokonce i v mládí ustupování dásně nebo prořezání zubů tak, že se krčky odhalí. To samo o sobě může vést k silně bolestivým symptomům u pacientů, jejichž dentin nebyl na prvním místě pokryt ochranným a necitlivým cementem. Mnohem častěji je odkrytí dentinu spojeno s chybnými návyky čištění zubů buď používáním přílišné síly, hrubého kartáčku, nebo chybné techniky. To všechno je příčinou opotřebovaných a přecitlivělých zubů, které mají vliv na to, jak člověk snáší horké/studené/hořké/sladké nápoje a jídla, znesnadňuje dýchání a také zasahuje do správné ústní hygieny.

Infekce v periodontálních tkáních a zejména léčení periodontálních infekcí zpravidla vede k ustupování dásní a odhalování dentinu, často v dosti velkých ohlasech. Protože úspěšná léčba zahrnuje odstranění kořenového cementu, chránícího dentin a leštění, které zase dále odírá zub, je zřejmé, že důsledkem takové léčby (z 25 % případů) je zpravidla odkrytí zubních krčků a přecitlivělost. Jestliže je pacient už starší a jeho dentinové kanálky vykazují značnou vrstvu vysoce mineralizovaného intratubulámího dentinu, bolest, která se objevuje po léčbě je méně krutá. Na druhé straně bolest způsobená léčením, může být v některých případech silná, může trvat týdny a může si vyžádat užívání analgetik. V nejkrajnějších případech může dráždění vést k infekci a následně až k odumření zubu a k léčbě kořenových kanálků. Ve spojitosti spéčí o chrup jsou přecitlivělé zuby znervózňující problém, který se často objevuje a měl by být snadno a levně vyřešen. Obr. 4 znázorňuje zub a oblast odhaleného dentinového povrchu.

Doposud známé způsoby a léčení:

Bolest zubů, způsobená vytvořením zubní dutiny se bez ohledu na její podobnost s přecitlivělým dentinem týká problému ze zcela jiné oblasti. Citlivost spojená se zubním kazem a bolest způsobená drážděním je obvykle léčena výplněmi. Na dno připravené dutiny se proti dřeni uloží komerčně dostupný preparát, přičemž biologicky aktivní látkou takového preparátu je obvykle hydroxid vápenatý (CaOH₂). Na buněčné úrovni nejprve způsobí silně alkalický hydroxid vápenatý dráždění, které vede k odumření tkáně. Za delší dobu však podporuje hojivý proces. Výsledkem léčení je vytvoření náhradního sekundárního dentinu. Vytvořená vrstva tkáně odděluje dřeň od zničené oblasti nebo výplně, ale její vliv na mineralizaci dentinových kanálků je minimální.

Během plombování mohou být dentinové kanálky také uzavřeny cementem ionomemího skla nebo různými preparáty na bázi polymemí chemie (plastická pojivá, pryskyřice, zubní tmely). Tyto látky uzavírají dentinové kanálky mechanicky a zlepšují uchování připravené výplně. Fluorid, který se uvolňuje z cementu ionomemího skla může mít teoreticky pozitivní vliv na mineralizační proces dentinových kanálků. Neexistují však výsledky výzkumů eventuální klinické role tohoto úkazu. Preparáty na bázi plastů nemají biologický vliv, který by podporoval proces hojení a/nebo tvorbu tvrdé tkáně mezi dření a poškozenou nebo zničenou oblastí.

-2CZ 292434 B6

Je velmi málo údajů popisujících rozsah tohoto problému, zaviněného přecitlivělým dentinem a potřebu jeho léčení. V praxi je přecitlivělost dentinu běžný problém a je pro něj typické, že je velice různý. Protože symptomy jsou úzce vázány na chování osoby a v dlouhém období vymizí, a protože jsou komerčně dostupné pasty, které mohou citlivost snižovat, je obtížné definovat 5 skutečný rozsah problému pouze na základě toho, jak často lidé vyhledají odbornou pomoc svého zubního lékaře s tímto speciálním problémem. Ve spojitosti s léčením zánětlivé dásně a podpůrné tkáně zubů, je potřeba poskytnout úlevu pro přecitlivělé zuby často akutní.

V dnešní době jsou dostupné dva způsoby léčení přecitlivělých zubů. Toto léčení je založeno 10 buď na zvýšení prahu bolestivosti zubů, nebo na vytvoření ochranného mineralizačního precipitátu buď na povrchu zubů, nebo lépe v dentinových kanálcích. Navíc léčba zahrnuje jemnou (může být chemická) kontrolu plaku, stanovení diety a zjištění, zda práh dráždivosti není snížen žvýkacím přetížením nebo špatnou výplní, která udržuje chronickou infekci ve dřeni.

Po dlouhou dobu některé zubní pasty obsahovaly látky určené pro úlevu přecitlivělých zubů. Cílem byla buď denaturace (formaldehyd) obsahu dentinového kanálku, nebo vytvoření minerálních precipitátů (stroncium chlorid, fluoridy, abraziva).

Fluorofosforečnan sodný může ve skutečnosti mít některé terapeutické vlastnosti. Dusičnan 20 draselný a citrát draselný snižují dráždivost dřeňových nervů bez vlivu na skutečný obsah dentinových kanálků. Nevýhodou látek, které pouze zvyšují úroveň aktivace nervních zakončení (včetně kortikostereoidů) je, že neposilují zuby, dřeň zůstává vystavena hydrodynamickému dráždění dokonce i po léčbě. Z toho plyne, že terapeutický efekt takového léčení zůstává jen krátkou dobu. Výsledky výzkumu, které se soustřeďovaly na terapeutický účinek zubních past, 25 jsou velice protichůdné. Byl hlášen jednak placebo efekt na jedné straně a jednak úleva bolesti až o 80 % na druhé straně. Obecně lze říci, že problém se zubními pastami tkví v tom, že působí velmi pomalu, často jen po dobu několika týdnů po použití. Zubní pasty mohou být vhodné pro domácí léčbu subakutních potíží. Je tedy nutné najít silnější a rychleji působící způsoby pro akutní případy bolesti.

V klinických případech je dnes nejběžnější léčení přecitlivělých zubů použitím fluoridů - buď fluorid sodný, nebo fluoridcínu ve směsi s podílem 2 až 10 % hmotnostních. Fluorid může také být použit místně na povrch zubu v kombinaci s látkami na bázi laků. Laky prodlužují fluoridový účinek a současně lak sám o sobě může mít jistý účinek pokud jde o uzavření kanálku. Aspoň po krátkou dobu se ukázal pozitivní terapeutický účinek fluoridových preparátů. Dříve se věnovala určitá pozornost kyselosti těchto preparátů a dráždění ve spojitosti s touto kyselostí. Těmto problémům způsobeným kyselostí ve dřeni může pomoci střídavé použití hydroxidu vápenatého a fluoridu. Tato léčba byla empirická. Výsledky byly v zásadě pozitivní. Objektivní údaje výzkumu ohledně účinků léčby nebo její trvalosti nejsou dostupné. Přítomnost alkalického 40 hydroxidu vápenatého může komplikovat vytváření prakticky nerozpustného a proto žádaného fluorofosfátu cínu a místo toho podporovat tvorbu fluoridu vápníku, který se v neutrálním prostředí rozpouští. V takových podmínkách může být léčba účinná, ale jen dočasně.

Roztoky, které se účastni remineralizace povrchu zubů mohou také snižovat citlivost, pokud se 45 používají dost dlouho. Vinou jejich vodnaté přirozenosti a malým účinkům se však tento způsob

- ani roztoky se zubními pastami - příliš neosvědčují pro léčení akutní bolesti. Například se použijí dva mineralizační roztoky A a B. Roztok A obsahuje 6 mM PO4 a B mM Ca. Navíc oba roztoky obsahují 0,15 mM NaCl a 5 ppm F. 10 ml roztoku A a 10 ml roztoku B se smíchají ve skle okamžitě před použitím. Směsí mineralizačního roztoku rozpuštěného ve vodě se 50 vypláchnou ústa, ponechá se v ústech po dobu 1 až 2 minut a vyplivne se. Je doporučeno opakovat dvakrát denně s výhodou po čištění zubů.

Pří léčbě přecitlivělých zubů lze také použít šťavelan draselný (K2C2O4 nebo KHC2O4, s přítomností 3 až 30 % hmotnostních). Myšlenka použít těchto chemikálií jako léčebných

-3 CZ 292434 B6 prostředků je založena na schopnosti šťavelanu vysrážet vápník, který je na povrchu zubů nebo v dentinové tekutině. Při této reakci se vytvářejí krystaly, které překážejí přenosu hydraulických stimulů z povrchu zubu do dřeně. Největší část sraženiny (precipitátu) takto získané se během týdne rozpustí, ale průměr dentinových kanálků zůstává menší než před léčením. Dlouhodobé účinky léčení je třeba ještě potvrdit. Mnohem trvalejší výsledky byly získány ferooxalátem (s přítomností 6 % hmotnostních) než léčbou ostatními oxaláty. Konečně jedna výzkumná zpráva označila roztoky kyselinové stolní soli za účinnější proti přecitlivělosti zubů než je oxalát.

Výrobky založené na plastových polymerech (pryskyřice, zubní tmely) a kyanokrylát, účinně zavírají dentinové kanálky. Alespoň na krátký čas odstraňují bolest a ochraňují dřeň před okamžitým drážděním. Tyto látky ovšem nemohou být považovány za biologické, protože nevedou k přirozenému hojení a k mineralizaci dentinových kanálků. Bylo také zjištěno, že dentinové tmely jsou vysoce alergenní. Osobní zubní péče je hlavním terčem jejich alergenických účinků. Navíc se zjistilo, jak při experimentech na zvířatech tak při studiu buněčných kultur, že akrylátové, metaakrylátové a kyanoakrylátové sloučeniny jsou dráždidla a také, že jsou genotoxické a karcinogenní. Povlak na plastové bázi zase vytváří povrch zadržující mikroby v oblasti, kde se dáseň a zuby stýkají, což snadno vede k opakování dříve léčených onemocnění. Tak nemůže být považováno použití zubních tmelů za smysluplné, zejména při léčení periodontálnich pacientů. Při zvažování materiálů pro výplně byl také doporučován cement ionomemího skla pro léčbu přecitlivělých zubů. Výhodou cementu ionomemího skla jsou jeho vlastnosti vázat se na dentin a uvolňovat fluor. Ve skutečnosti se cement ionomemího skla používá velmi obtížně, zejména při léčení široce odkrytého dentinu. Je však vhodné pro léčbu přesně definovaných a poměrně hluboko obroušených poškození, která se nacházejí zřetelně nad okrajem dásně.

Starší literatura doporučuje, aby dentinové kanálky byly uzavřeny za použití dusičnanu stříbrného. Výsledky použití této látky byly vysoce variabilní. Navíc je dusičnan stříbrný vysoce barvicí činidlo. Bylo rovněž doporučováno léčit povrch kořenů nejprve chloridem zinečnatým a pak hexakyanoželezitan draselným. Léčba poskytuje ochranný precipitát na povrchu zubů. Publikované výsledky byly uspokojivé. Ovšem při polknutí je činidlo toxické.

Bylo doporučováno použití NdYAG laseru jako možného nového postupu pro uzavření dentinových kanálků. Předběžné výsledky této léčby vypadají slibně. Ale mechanismus v pozadí léčby, trvalost léčby a její případné negativní účinky na dřeň se musí ještě potvrdit.

Různorodost možných výše popsaných postupů léčení dává dobrou představu o tom, jaké má dentista skutečné a realistické možnosti výběru pro účinné léčení přecitlivělých zubů. Ani po několika letech zkoušek se neprokázalo, že by některá z nabízených alternativ byla lepší než ty ostatní a tedy byla převládajícím způsobem léčení. Všem zmíněným způsobům je společné to, že nemíří vědomě k výrobě sloučeniny na bázi apatitu (Caio(P0₄)₆X₂, kde X je buď hydroxyl nebo fluorid) vybraného svou povahou pro uzavření dentinových kanálků. Cílem bylo zpravidla vytvořit jakýkoliv typ precipitátu pro co nejrychlejší uzavření dentinových kanálků, žádný z těchto vyzkoušených způsobů léčení nemířil k podpoře samotného procesu krystalizace současným přidáním vápníku a/nebo fosfátu, který se podstatně účastní při vytváření precipitátu/krystalů. Proto na podkladě částečně protichůdných zpráv o výsledcích může být dosažitelnost těchto nezbytných iontů během krátkého období léčení. Na druhé straně některé z těchto způsobů léčení získaly výsledky díky úhrnným účinkům krátkodobé aplikace (například zubních past a remineralizačních roztoků). Výjimkou těchto léčebných koncepcí je použití přípravků s obsahem fluoridu, ačkoliv jejich účinek není založen na zvyšování možnosti získat vápník nebo fosfát na oblast, která má být léčena.

Cílem vynálezu je odstranit uvedené nevýhody a představit použití kompozice pro zmírnění nebo zabránění dráždění dřeně tj. přecitlivělosti zubů.

-4CZ 292434 B6

Podstata vynálezu

Výše uvedené nedostatky odstraňuje do značné míiy použití bioaktivního křemičitého skla podle vynálezu při výrobě preparátu pro mineralizaci dentinových kanálků. Při tomto použití skla 5 s obsahem bioaktivního oxidu křemičitého pro výrobu preparátu se snižuje dráždění dřeně zubu a/nebo posiluje strukturu zubu.

Ve výhodném provedení se bioaktivní sklo s obsahem oxidu křemičitého použije ve formě prášku, pasty, suspenze nebo roztoku s fyziologicky vhodnou tekutinou nebo je vázáno na 10 fyziologicky vhodný prostředek.

V dalším výhodném provedení obsahuje bioaktivní sklo s obsahem oxidu křemičitého ionty vápníku a fosfátu nebo že jsou k preparátu přidány zdroje vápníku a fosfátu.

V dalším výhodném provedení je fyziologicky vhodné pojivo fibrinogen nebo chitin.

Dále výraz sklo s obsahem bioaktivního oxidu křemičitého se vztahuje na materiál s obsahem oxidu křemičitého nebo hydroxidu křemičitého, tj. materiál, který umožňuje vytváření a pohyb skupin Si-OH. Sklo s obsahem bioaktivního oxidu křemičitého může být například buď: 1) bio20 aktivní sklo, které je směsí oxidu křemičitého, nebo hydroxidu křemičitého jako je silikagel nebo obsahuje navíc k oxidu křemičitému nebo hydroxidu křemičitému jeden nebo více prvků ze skupiny: sodík, draslík, vápník, hořčík, bor, titan, hliník, dusík, fosfor a fluorid, 2) vodní sklo typu křemičitan sodný; 3) Silikagel tj. hydroxid křemičitý, 4) roztok obsahující skupiny Si-OH, 5) silikagel obsahující C, P nebo 6) hydroxid apatit s obsahem oxidu křemičitého nebo hydroxidu 25 křemičitého. Podstatné je, že sklo s obsahem bioaktivního křemíku umožňuje tvorbu a pohyb skupin Si-OH. Je výhodné, když sklo s obsahem bioaktivního křemíku umožňuje tvorbu a pohyb iontů vápníku a fosfátu.

Na obr. 5 je zobrazena trojice fázových diagramů bioaktivní oblasti určitých směsí oxidů. Navíc 30 směs Sio₂, CaO a NaO₂ může samozřejmě zahrnovat oxidy spolu s prvky zmíněnými v předešlém odstavci. Některé typické kompozice bioaktivního skla jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1. Kompozice (% hmotn.) některých typů 1-10 bioaktivního skla.

Sklo	typ	Na₂O	CaO	P2O5	B₂O₃	A1₂O₃	SiO₂
1	S57.5P	16,00	18,00	5,00	3,00	0,50	57,50
2	S56P6	19,00	16,00	6,00	1,50	1,50	56,00
3	S51P7	20,00	17,00	7,00	3,00	2,00	51,00
4	S53P4	23,00	20,00	4,00	0,00	0,00	53,00
5	S45P7	24,00	22,00	7,00	2,00	0,00	45,00
6	S52P8	25,00	12,00	8,00	0,50	2,50	52,00
7	S45P0	26,00	25,00	0,00	2,00	1,00	46,00
8	S38P8	27,00	23,00	8,00	1,00	3,00	38,00
9	S48P2	28,00	19,00	2,00	1,50	1,50	48,00
10	S55.5P4	29,00	11,00	4,00	0,00	0,50	55,50

V dalším výhodném provedení obsahuje bioaktivní sklo činidlo podporující růst krystalů v cílové látce.

V jiném výhodném provedení je bioaktivním sklem pouze oxid křemičitý nebo hydroxid křemičitý jako je silikagel nebo obsahuje navíc k oxidu křemičitému nebo hydroxidu

-5CZ 292434 B6 křemičitému jeden nebo více prvků ze skupiny: Na. K, Ca, Mg, B, Ti, AI, P, N, nebo F nebo je roztokem obsahujícím skupinu Si-OH.

Sklo s obsahem bioaktivního křemíku je použito v preparátu ve formě prášku rozptýleného ve fyziologicky vhodném roztoku nebo je vázáno na fyziologicky vhodný prostředek. Přípravek by měl být dostatečně vlhký, aby se udržovalo vzájemné chemické působení mezi fází skla a zubem.

Ve výhodném provedení je kompozice bioaktivního skla následující:

SiO₂ nebo silikagel 1 až 100 % hmot, z celkové hmotnosti bioaktivního skla

CaO 0 až 40 %

P₂O₅ 0 až 60 %

Na₂O 0 až 45 %

K₂O 0až45%

MgO 0 až 40 %

V dalším výhodném provedení je kompozice bioaktivního skla následující:

SiO₂ 53 %; CaO 20 %; P₂O₅ 4 %; Na₂O 23 % hmot, z celkové hmotnosti bioaktivního skla.

SiO₂ 45 %; CaO 22 %; P₂O₅ Ί %; Na₂O 24 a B₂ O₃ 2 % hmot, z celkové hmotnosti bioaktivního skla.

V jiném výhodném provedení obsahuje kompozice bioaktivního skla keramický prášek.

Ačkoliv je silikagel nebo vodní sklo alkalického typu, pokud obsahuje křemičité sklo, může způsobit mineralizaci zubu za pomoci vápníku a fosfátu, které jsou obsaženy v tělních tekutinách. Je tedy vhodné použít takové kompozice bioaktivního skla, které obsahují vápník a fosfát. Nebo mohou být do preparátu přidány zdroje obsahující vápník a fosfát, jako je keramický prášek.

Preparát může také obsahovat látky, které podporují krystalizaci, jako například TiO₂. Činidla, mající účast na krystalizaci se týkají činidel, která přispívají k tvorbě krystalů nebo mají podíl na zvětšování jejich rozměru.

Preparát se umístí do kontaktu s povrchem zubu v periodontální kapse, ve vyvrtané kavitě nebo na vyleštěném povrchu, či jinak odhaleném dentinovém povrchu tak, že se oblast tímto preparátem buď místně, nebo široce překryje. Preparát pak může být pokryt ochranným obalem, cementem nebo zafixován některým jiným odpovídajícím způsobem, který zabrání jeho posunutí z místa. Na obr. 6 je znázorněna aplikace preparátu na povrchu zubu.

Přehled obrázků na výkresech

Vynález bude dále přiblížen pomocí výkresů, kde obr. 1 představuje nákres struktury dentinu, obr. 2 znázorňuje intratubulámí dentin, který postupně uzavírá kanálky kolem ustupujících ontoblastických výběžků, obr. 3 přibližuje mechanismus přenosu bolesti, obr. 4 znázorňuje zub a oblast odhaleného dentinového povrchu, obr. 5 zobrazuje trojici fázových diagramů bioaktivní oblasti určitých směsí oxidů, obr. 6 je znázorňuje aplikaci preparátu na povrch zubu, obr. 7 ukazuje dno kavity vyčištěné od kazu a vyplněné bioaktivním sklem s obsahem oxidu křemičitého, obr. 8 znázorňuje dnes běžný způsob vyspravení boku zubu, obr. 9 představuje známý způsob vyplňování zubu, obr. 10 představuje nasazenou korunku, připevněnou na své

-6CZ 292434 B6 místo pastou s obsahem bioaktivního křemičitého skla jako vazebního činidla, obr. 11 znázorňuje jednotlivé reakce na povrchu skla, obr. 12 je diagram subjektivního vnímání bolesti po počáteční léčbě, obr. 13 a 14 jsou znázorněna kolagenová vlákna pojivé tkáně, zachycená uvnitř apatitové vrstvy rostoucí na povrchu skla a na obr. 15 a 16 je vidět, jak dentinové kanálky blízké povrchu skla byly plně mineralizovány.

Příklady provedení vynálezu

Když se provede prozatímní výplň, mineralizují se dentinové kanálky tak, že se dno kavity vyčištěné od kazu vyplní bioaktivním sklem s obsahem oxidu křemičitého (obr. 7). Zbývající vrstva tvrdé tkáně bude posílena a případné dráždění dřeně, způsobené stálou výplní nebo jejím preparátem se sníží. Jinými slovy, vrstva tkáně posílená způsobem podle vynálezu, slouží také jako izolační vrstva. V případech, kdy vrstva dentinové tkáně neexistuje nebo je velmi tenká, sklo působí jako bioaktivní povrch usnadňující vytvoření sekundárního dentinu. Navíc dobře mineralizovaný dentin je odolnější vůči novému útoku zubního kazu než méně mineralizovaný dentin.

Eroze (odírání) zubů se týká úkazu, kdy povrch zubů je rozpouštěn kyselinami, které nejsou produkovány bakteriemi jako v případě zubního kazu. Tyto kyseliny vstupují do úst v případech, kdy se žaludeční šťávy často zvedají do ústní dutiny (například kyselé říhání a bulimie). To se může také stát například v případě pálení žáhy (vředu), když člověk sní hodně citrusových plodů a pije kyselé víno nebo jisté nápoje. Za takových podmínek povrch zubů rychle eroduje a zuby se stávají přecitlivělými. Léčením primární poruchy a povrchu způsobem podle vynálezu se získají dvě výhody: přecitlivělost se odstraní a dentin se stane odolnějším proti novým útokům kyselin díky svému vyššímu stupni mineralizace. Protože ztvrdnutí dentinu posílí zuby také proti mechanickému opotřebení, může být preparát podle vynálezu použit i pro léčení jiných typů oděrových poškození například těch, které jsou způsobeny chybnými zvyky čištění zubním kartáčkem.

V zubech, které potřebují léčení kořenového kanálku, je dřeň odumřelá a téměř vždycky zkažená, což vede k porušení rozpadu kosti obklopující vrchol kořene zubu. Správným léčením je možné udržovat tento typ zubu ve funkci. Zub je ovšem mnohem křehčí než zdravý zub a snadno praskne a dokonce se zlomí.

Dočasným vyplněním prázdného kořenového kanálku před konečným zaplombováním skleněnou pastou/suspenzí podle vynálezu je možné mineralizovat dentinové kanálky a zesílit zub (obr. 9). Současně tento způsob vytvoří výhodné prostředí pro proces hojení kosti u vrcholu kořene.

V protetické korunce je zub seříznutý do tvaru kuželového sloupku, na jehož vrchu je upevněna korunka. Během broušení se odkryje velké množství dentinových kanálků, což vede k vysoce citlivým zubům dokud není práce zcela ukončena. V průběhu práce se zbroušené zuby zakryjí provizorními korunkami. Provizorní korunky mohou být připevněny na své místo pastou s obsahem bioaktivního křemičitého skla jako vazebního činidla (obr. 10). Užitek je tentýž, jako při obnovení (restaurování). Sloupek zesílí, problémy s přecitlivělostí zmizí a když je práce skončena, dentin je na okrajích protetické korunky méně náchylný k zubnímu kazu.

Získaný klinický výsledek je založen za prvé na tom, že preparát způsobí krystalizaci apatitu v dentinových kanálcích zubu; a za druhé, že podporuje tvorbu dentinu jako výsledek působení činnosti odontoblastu.

Z hlediska požadované činnosti je výhodné, aby byla udržována vysoká koncentrace iontů kalcia a fosfátu v nejbližším okolí dentinových kanálků dostatečně dlouho, aby byla jistota, že ionty pronikly do kanálků co nejhlouběji. Skutečné vysrážení/krystalizace je způsobena faktorem

-7CZ 292434 B6 zvaným nukleátor, který sníží energetickou bariéru bránící tvorbě krystalů a zahájí přirozený proces uzavírání dentinových kanálků. Podle vynálezu je nukleátor, stejně jako ionty přispívající složení precipitátu a velikosti krystalů, jsou dodány z vnějšku tím, že se udržuje sklo s obsahem aktivního křemíku v kontaktu se zubem.

Nukleace: Mineralizace jako biologický úkaz je složitá aje obtížněji řídit. Aby byl pochopen její základní mechanismus, je mineralizace předmětem intenzivního a stále pokračujícího studia. Jedním ze základních znaků mineralizace je, že ačkoliv sérum a tkáňové tekutiny jsou přesycené roztoky pokud jde o vápník a fosfát, nedochází ve tkáních ke spontánní krystalizaci. Takto například tkáňová tekutina nebo jiné roztoky ekvivalentní koncentrace vápníku a fosfátu mohou být uchovávány ve zkumavce nekonečně dlouho aniž by došlo k tvorbě krystalů. Jestliže se však do zkumavky přidá maličký krystal hydroxidu apatitu, začnou v roztoku růst krystaly z vápníku a fosfátu. Krystalizace se nezahájí bez pomoci, protože kondenzace shluků iontů, která je předpokladem tvorby jader krystalů vyžaduje energii, jak už chemické reakce zpravidla vyžadují. Překročení tohoto prahu vyžaduje speciální podmínky a/nebo vnější faktor (nukleátor).

V podstatě lze napomoci zahájení krystalizace tj. tvorbě krystalových jader třemi způsoby:

1) Může se zvýšit množství anorganických iontů, takže se vytvoří určitý kritický počet iontových shluků v určitém místě a současně v malém prostoru. Za těchto podmínek může být překročen energetický práh bránící kondenzaci některého shluku iontů. Vytvořené krystalové jádro rozeběhne krystalizaci buď růstem své velikosti, nebo tím, že působí jako nukleátor pro ostatní, ještě labilní shluky iontů v okolí (sekundární nukleace). Jestliže je tvorba krystalů vyvolána právě popsaným způsobem, nazývá se homogenní nukleace.

2) Při přítomnosti faktoru (nukleátoru), který snižuje energetický práh zabraňující tvorbě krystalových jader, není nutné zvyšovat iontovou koncentraci. Jestliže je tvorba krystalů vyvolána pomocí vnějšího nukleátoru, nazývá se to heterogenický nukleátor.

3) Existují rovněž činidla, která zvyšují energetický práh atak zabraňují tvorbě krystalových jader. Jedním z nejznámějších je pyrofosfát. Z toho plyne, že odstranění takových místně působících inhibitorů může napomáhat mineralizaci.

Jakmile vzniknou krystalová jádra, pokračují v růstu tak, že nové ionty plynule přecházejí z roztoku na povrch krystalu. V normálním biologickém prostředí zahrnuje mineralizace pojivé tkáně také buněčnou aktivitu. Buňky budují mineralizační rám pomocí další buněčné trámčiny. Alespoň na začátku mineralizačního procesu lze pozorovat na povrchu buněk tvořících tvrdou tkáň malé membránové výstelkové struktury (trámčinové vezikuly). Vezikuly obsahují vápník, který váže lipidy a zásaditou fosfatázu. Soudí se, že to jsou přesně tyto podmínky, které jsou zejména výhodné pro tvorbu prvních kiystalových jader. Jakmile se vytvoří kiystalové jádro, praskne vezikula a krystal opustí vnitřek buňky a stane se stavebním prvkem tvrdé tkáně. Poněvadž se tyto vezikuly objevují pouze na začátku tvorby tvrdé tkáně je zřejmé, že zde musí být ještě jiný mechanismus, který vede k mineralizaci tkáně. Ve skutečnosti extracelulámí trámčina obsahuje dost málo organických molekul, které se mohou chovat jako nukleátory, alespoň in vitro. Tyto molekuly obsahují například osteonektin, fosforoproteiny, kolagen, aniontové fosfolipidy a sloučeniny obsahující síru, jako je chondroitinsulfát a ceratasulfát.

Zásaditá fosfatáza se vždycky vyskytuje tam, kde se vytvořila tvrdá tkáň. Její role, pokud jde o tvorbu tvrdé tkáně, není zcela jasná. Je však zřejmé, že je to enzym, kteiý se v zásaditém prostředí účastní jak hydrolýzy různých organických sloučenin, tak uvolňování iontů fosfátu.

Intratubulámí dentin neobsahuje skutečný mineralizační rám (organickou trámčinu). Ukáže se to v případě, kdy se připraví demineralizované vzorky zubu a dentinové kanálky odhalí díry na těch místech, která byla plněna intratubulámím dentinem. Toto samozřejmě nevylučuje zapojení

-8CZ 292434 B6 nukleátorů do mineralizace intratubulámího dentinu. Ukazuje se, že je situace právě opačná, protože je známo, že odontoblasy a/nebo jejich výběžky reagují na jisté stimuly a jsou schopny, alespoň v určitém rozsahu, urychlit tvorbu ochranného intratubulámího dentinu. Je rovněž možné, že primární stimuly nestimulují aktivitu buněk, ale jsou dostačující pro vyvolání degenerace buňky. V důsledku toho mohou části degenerující buňky působit jako nukleátory. Tento případ ukazuje, alespoň částečně, na patologický jev. Třetí možnost je ta, že určité složky tkáňové tekutiny proudící do dentinových kanálků působí jako nukleátory. Tento případ nastane například tehdy, když se při léčení periodontitidy odstraní cementová vrstva povrchu kořene a dentinové kanálky se odhalí jako povrch rány s otevřenými spojeními se dření zubu.

Křemík jako nukleátor:

Rozpouštění křemíku ze skla takového typu, jaký je použit v příkladech, je minimální, pokud hodnota pH povrchu je pod 9. Nad touto hodnotou se jeho schopnost rozpouštění výrazně zvyšuje a je největší když pH překročí 9, 5. Charakteristickým znakem aktivního skla je to, že zvyšuje pH na svém obvodu, jeho molekuly Si(OH)₄ se začínají rozpouštět. Je zřejmé, že použijíli se granule malého rozměru v omezeném prostoru pro reakci, pH se značně zvýší což naopak způsobí hojné uvolnění křemíku. V biologickém prostředí pak také rozšíření do tkáně.

Vrstva Ca, P srážející se na povrchu skla je bohatá na křemík v celé oblasti srážení. To dává tušit, že křemík má aktivní roli pokud jde o srážení. Protože křemík se šíří ven do tkání, může rovněž tam působit jako nukleátor. Na druhé straně v mnoha organických systémech je schopnost kolagenu chovat se jako nukleátor pro krystaly apatitu důležitá, když je sklo jednou ze složek.

Když sklo přijde do styku například s tělesnými tekutinami, reakce povrchu skla jsou způsobeny rychlou změnou iontů, jak ionty vodíku a ionty H₃O⁺ v tělních tekutinách difundují na povrch skla a zásadité Na⁺ a K⁺ jsou naopak uvolňovány ze skla. Vazby mřížky tvořené Si-O-Si skla jsou uvolněny, ale mohou okamžitě znovu polymerovat do gelové vrstvy bohaté na křemík na povrchu skla. V takové situaci je ovšem křemík také vždycky rozpuštěn. Jestliže pH je nad 9,5, je rozpuštění kompletní, pH okolní tekutiny má silný vliv na výměnu iontů. Nízký obsah křemíku a otevřená struktura tvořená mřížkou atomů křemíku podporuje iychlou výměnu iontů, lonty vápníku a fosfátu ve skle jsou difundovány vrstvou bohatou na křemík a nejdříve vytvoří amorfní vrstvu fosforečnan vápenatý na horní straně vrstvy bohaté na křemík. Tyto reakce jsou vyvolány během několika málo minut jakmile je sklo uvedeno do styku s tekutinou. V průběhu dnů, které následují, se vrstva bohatá na křemík a vrstva fosforečnanu vápenatého postupně zvětšuje. Současně amorfní fosforečnan vápenatý začíná krystalizovat do apatitu. Vytvořená apatitová vrstva je bohatá na křemík. Toto je nepřímým důkazem toho, že v anorganickém systému tvořeném sklem a tekutinou je to křemík, který se chová jako nukleátor pro tvorbu kiystalů. Popsané reakce na povrchu bioaktivního skla jsou nakresleny na obr. 11.

Vynález bude nyní podrobněji popsán následujícími příklady.

Příklad 1

SiO₂ (belgický písek), NaCO₃ a CaHPO₄H₂O bylo smícháno v požadovaném poměru a nalito do platinového kalíšku. Kalíšek byl umístěn do pece při 1360 °C. Po třech hodinách byl kalíšek vyjmut z pece a roztavená směs byla vylita do čisté vody. Směs výsledné skleněné drtě byla ekvivalentní směsi č. 4 (S53P4) vTab. 1. Sklo bylo okamžitě vyjmuto z vody a propláchnuto alkoholem. Sklo bylo rozemleto na jemný prášek v kulovém mlýnu a proseto. Částice pod 45 mikrometrů byly shromážděny pro příští použití. Vyrobené sklo bylo použito v preparátu popsaném v předkládaném vynálezu takto: před aplikací na povrch kořene zubu se rozmíchá skleněný prach (1,2 g) ve vodě (0,4 g).

-9CZ 292434 B6

Příklad 2

Byla připravena směs skleněného prášku (S45P7), odpovídající č.5 vTab.l. Použil se tentýž surový materiál a způsob jako v příkladu 1, jen s tou výjimkou, že čas tání byl 2,5 hodin při 1340 °C. Připravený skelný prášek byl před použitím rozmíchán ve fyziologickém solném roztoku.

Příklad 3

Skleněný prášek (S46PO) směsi č.7 v Tab. 1 byl připraven podle popisu v příkladu 2. Tato směs neobsahovala fosfát. Připravený skleněný prášek byl před použitím rozmíchán ve fyziologickém solném roztoku.

Příklad 4

Směs popsaná v příkladu 3 byla pozměněna tak, že A1₂O₃ byl nahrazen ekvivalentním množstvím SiO₂. Jinak byl skleněný prášek připraven tak, jak je popsáno v příkladu 3. Tato směs uvolnila křemík rychleji než směs v příkladu 3. Připravený skleněný prášek byl před použitím rozmíchán ve fyziologickém solném roztoku.

Příklad 5

Prášek sodnosilikátového skla byl vyroben podle příkladů 1 až 4. SiO₂ a Na₂CO₃ byly použity jako suroviny a sklo bylo taveno 3 hodiny při 1350 °C. Připravený skleněný prášek byl před použitím rozptýlen ve vodě.

Příklad 6

Běžné vodní sklo, tj. roztok sodíku křemíku, bylo použito v přípravku podle vynálezu.

Příklad 7

Běžné vodní sklo bylo neutralizováno kyselinou chlorovodíkovou. Utvořený silikagel byl vymyt vodou vyčištěnou v iontoměniči. Pak byl silikagel usušen a před použitím byl prášek rozptýlen ve vodě, jak bylo popsáno v příkladu 1.

Příklad 8

Předběžný klinický experiment:

Experimentu se zúčastnilo šest osob (5 žen a 1 muž) ve věku asi 51 let. Čtyři osoby dříve podstoupily periodontální transplantaci. Všech šest osob trpělo jemným a přecitlivělým dentinem. Bylo léčeno celkem 19 zubů. Bioaktivní skleněný prášek (S53P4; Tab. 1; maximální velikost částic 45 pm) byl těsně před použitím rozmíchán ve fyziologickém solném roztoku pro vytvoření suspenze/pasty, jak je popsáno v příkladu 1. Postižené oblasti, které měly být léčeny přípravkem, byly pečlivě umyty a osušeny. Pasta byla rozetřena přes tuto oblast pěnovou vatou

- 10CZ 292434 B6 pro vytvoření opravdu tlusté vrstvy. Oblast byla na týden pokryta chirurgickým obvazem (CoePak). Subjektivní pocity bolesti pacientů, měřeny pomocí vizuální analogové stupnice (VAS) okamžitě po období, léčby byly použity pro odhadnutí zmírnění bolesti. Bolest byla navozována použitím nárazu vzduchu a škrábání háčkem. Stupeň bolesti byl měřen na jedné straně stupnice jako krutá bolest a jako žádné bolest na druhé straně stupnice.

Výsledky:

Na obr. 12 je znázorněno subjektivní vnímání bolesti po počáteční léčbě. U všech pacientů bolest prakticky zmizela po jednom jediném léčení. Léčení bylo opakováno u dvou osob, po němž žádný z pacientů nepocítil bolest při nárazu vzduchu na povrch zubu. Jedna pacientka přišla po třech měsících na kontrolu. Netrpěla už přecitlivělostí zubů.

Příklad 9

Malé vzorky vyjmuté z dásně ve spojitosti s operacemi odhalených zubů, provedených na mladých pacientech, byly kultivovány na substrátu bioaktivního skla S53P4. Obecně bylo shledáno, že tyto vzorky dobře rostou na povrchu skla a technika tkáňové kultury je vhodná pro studium reakcí mezi bioaktivním sklem a různými typy měkké tkáně. Výhodami tkáňových kultur je, že je možné studovat současně reakce jak výstelky (epitely), tak pojivé tkáně. Při zkoumání vzorků elektronovým mikroskopem bylo objeveno, že výstelkové buňky utvořily proti povrchu skla organické spojení tj. hemidesmozmy a struktury připomínající bazální membrány.

Tento experiment, dříve publikovaný (18) ukazuje, že výstelková tkáň přijímá bioaktivní sklo a přilne k němu.

Příklad 10

Vysrážení CaP pozorované na kultivované pojivé tkáni in vitro:

Kultivace tkáně byla provedena tak, jak je popsáno v příkladu 9.

Pomocí barvy von Kossa, která barví vápníkové soli, byl odhalen při zkoumání světelným mikroskopem precipitát CaP, táhnoucí se z povrchu skla hluboko do pojivé tkáně. Analýza vzorku, v rastrovacím elektronovém mikroskopu potvrdila histologický nález: kolagenová vlákna pojivé tkáně jsou zachycena uvnitř apatitové vrstvy rostoucí na povrchu skla (obr. 13 a 14).

Elementární analýza vzorků také ukázala, že ionty Si difundují hluboko do pojivé tkáně.

Přikladli

Experimenty s odvápněným dentinem in vitro

Vytržený zub byl rozřezán na řízky o tloušťce 200 pm a bylo na něj působeno kyselinou chlorovodíkovou pro rozpuštění anorganických sloučenin. Když se vysoce mineralizovaný intratubulámí dentin rozložil, dentinové kanálky se otevřely. Zbývající trámčina byla měkká a obsahovala téměř čistý kolagen Typ I, totéž, jako například pojivá tkáň ústní sliznice. Použitím techniky tkáňové kultury, popsané v příkladu 9, byl dentin inkubován po dobu 5 dní v kultuře. Nebylo zjištěno, že by sklo (S53P4) a kolagen k sobě lnuly, ale když byl vzorek kolagenu ručně ohýbán, zdál se být tuhý tak, jak byl dentinový řízek před působením kyseliny. Studiem pod

-11 CZ 292434 B6 světelným mikroskopem bylo objeveno, že řízek se znovu mineralizoval v hloubce 100 až 150 pm. Dentinové kanálky blízké povrchu skla byly plně mineralizovány. (Obr. 15 a 16).

Tento experiment ukazuje, že sklo s obsahem bioaktivního křemíku se chová jako prostředek, který lze použít pro mineralizování kolagenových struktur a uzavírání dentinových kanálků v dentinu. Experiment jasně ukazuje, že je možné posílit tkáň zubu přípravkem podle vynálezu, jestliže je použit ve spojitosti s léčbou kořenových kanálků a plombováním zubů. Experiment dále ukazuje, že pomocí přípravku podle vynálezu je možné způsobit ztvrdnutí kolagenu a připravit prostředek vhodný pro náhradu kosti nebo pro jiný typ přípravku, který může být implantován do živé tkáně.

Příklad 12

Experimenty na krysách in vivo

V horní čelisti krys vedle stoliček byly palatálně provedeny experimentální periodontální defekty kostí. Prášek (směs S53P4 vTab. 1) bioaktivního skla (granule velikosti 250 až 315 pm), rozmíchaný v solném roztoku, byl aplikován na jedné straně čelisti, druhá strana byla kontrolní. Aby se vyvolal hojivý proces kostního defektu, nechalo se bioaktivní sklo působit 3 týdny. Zjistilo se, že měkká tkáň byla stejná, jak na pokusné, tak na kontrolní straně. Výstelka znovu přilnula k povrchu zubu a pojivá tkáň nevykazovala infiltraci zánětlivých buněk. Bylo zjištěno, že materiál je v tomto místě biokompatibilní.

Tento experiment demonstroval kompatibilitu materiálu s tkání in vivo.

Odborníkům bude zřejmé, že provedení předkládaného vynálezu může mít další různé podoby, které spadají do předmětu nároků uvedených dále.

Claims

1. Použití bioaktivního skla s obsahem oxidu křemičitého pro výrobu preparátu pro mineralizaci dentinových kanálků.

2. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že bioaktivní sklo sobsahem oxidu křemičitého se použije ve formě prášku, pasty, suspenze nebo roztoku s fyziologicky vhodnou tekutinou nebo vázáného na fyziologicky vhodný prostředek.

3. Použití podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že bioaktivní sklo sobsahem oxidu křemičitého obsahuje ionty vápníku a fosfátu nebo že jsou k preparátu přidány zdroje vápníku a fosfátu.

4. Použití podle nároku 2, vyznačující se tím, že fyziologicky vhodné pojivo je fibrinogen nebo chitin.

5. Použití podle jednoho z předcházejících nároků, vy z n a č uj í c í se t í m, že bioaktivní sklo obsahuje činidlo podporující růst krystalů v cílové látce.

- 12CZ 292434 B6

6. Použití podle jednoho z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že bioaktivním sklem je pouze oxid křemičitý nebo hydroxid křemičitý jako je silikagel nebo obsahuje navíc k oxidu křemičitému nebo hydroxidu křemičitému jeden nebo více prvků ze skupiny: Na, K,Ca, Mg, B,Ti, AI, P,N, nebo F neboje roztokem obsahujícím skupinu Si-OH.

7. Použití podle jednoho z předcházejících nároků, vyznačuj ící se t í m, že kompozice bioaktivního skla je následující:

SiO₂ nebo silikagel 1 až 100 % hmotn. z celkové hmotnosti bioaktivního skla

CaO

P₂O_SNa₂O

K₂O MgO

0 až 40 % 0 až 60 % 0až45% 0 až 45 % 0až40%

8. Použití podle nároku 6, vyznačující se tím, že kompozice bioaktivního skla je následující:

SiO₂ 53 %; CaO 20 %; P₂O₅ 4 %; Na₂O 23 % hmotn. z celkové hmotnosti bioaktivního skla.

9. Použití podle nároku 6, vyznačující se tím, že kompozice bioaktivního skla je následující:

SiO₂ 45 %; CaO 22 %; P₂O₅ 7 %; Na₂O 24 % a B₂O₃ 2 % hmot, z celkové hmotnosti bioaktivního skla.

10. Použití podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že kompozice bioaktivního skla obsahuje keramický prášek.