JP3524102B2 - 生物活性ケイ質ガラスの新規な使用及び生物活性ケイ質ガラスを含有する新規な組成物 - Google Patents

生物活性ケイ質ガラスの新規な使用及び生物活性ケイ質ガラスを含有する新規な組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明の目的は生物活性ガラスの新規な使用及びガラ
スを含有する生物活性シリカを含む新規な製剤をもたら
すことである。上記製剤は歯を補強するために及び穴が
あいた細管の結果として歯髄へ伝達される痛みを減少さ
せるためにぞうげ質のぞうげ細管をふさぐために用いる
ことができる。
ぞうげ質は歯の枠を形成する。それは歯髄を取り囲
み、歯冠の上はエナメル質で、歯根の上はセメント質で
覆われている。セメント質は常にセメント質−エナメル
質接合点でエナメル質の端部と出会うわけではない。こ
のような場合、他の型の硬い組織によって保護されてい
ないぞうげ質は歯頸で露出する。
若者では、この部分は通常歯肉により覆われ、歯肉は
ぞうげ質のこの特定の区域を覆い、口腔からの刺激に対
してその露出を防止する。
ぞうげ質は細胞外マトリックスから成り歯髄腔を裏打
ちするぞうげ芽細胞によって形成される。ぞうげ質が形
成され、厚くなる時、各ぞうげ芽細胞は、細胞拡張、す
なわち、ぞうげ芽細胞突起を残す。これらの突起は成長
する組織の内側に留まり、ぞうげ質細管を形成し、ぞう
げ質細管はエナメル質−ぞうげ質／セメント質−ぞうげ
質境界から歯髄に伸長する。露出された時、穴のあいた
ぞうげ細管はぞうげ質表面と歯髄の間の連絡路を形成す
る。
ぞうげ質の構造は図１に詳細に示してある。
ひとたび歯の成長が止まってしまうと、ぞうげ芽細胞
はその機能を継続し、歯の歯髄の横に第２のぞうげ質を
形成する。それらは、硬い組織、すなわち、後退するぞ
うげ芽細胞突起（図２）の周囲の細管を徐々にふさぐ、
細管内のぞうげ質も形成する。細管内のぞうげ質の鉱化
するレベルは細管間のそれよりもかなり高い。ぞうげ細
管の鉱化は非常に遅いが歯の老化に伴う自然の過程であ
る。その過程の遅いペース及び予測不能なことは、種々
の臨床状況における問題として表われている。
露出されたぞうげ質の流体力学の痛み伝達メカニズム
を次のように記載することができる。
ぞうげ質細管の直径は１〜２μｍである。ぞうげ質表
面に垂直に断片を切った時、1mm2当り約30000〜40000ぞ
うげ細管がある。ぞうげ細管は歯髄からの液体で囲まれ
ている、ぞうげ芽細胞突起で満ちている。非常に強い毛
細管力が穴のあいたそして露出したぞうげ細管中を支配
している。結果として、細管の開口から機械的に除去さ
れる液体は歯髄から流れ出す液体とすみやかに置換す
る。同様に、強い浸透圧を有する物質（たとえば、あま
い溶液）は細管内の液体の外へ向う流れを生じ、それは
次々に歯髄室を裏打ちするぞうげ芽細胞及びぞうげ芽細
胞を取り囲む組織の変形をもたらし、したがって神経末
端を活性化する。一方、歯髄に伝達された刺激はぞうげ
細管内の液体の内側への流れによりもたらされる。実際
問題として、流体力学のメカニズムは、刺激により生じ
るぞうげ細管内の液体の流れ及び歯髄内に生じる流体力
学的振動に関係する。現在通用している意見及び実験に
よると、細管の閉塞及び生じる完全なまたは部分的な液
体の流れの防止は、最初の刺激に関係なく、痛みとして
感じる神経の活性化の減少または除去すらもたらすだろ
う（１）。痛み伝達メカニズムを図３に図解する。
臨床的問題： 歯髄に導くぞうげ質及びぞうげ細管の露出は虫歯の結
果かもしれない。ぞうげ質を保護する硬い組織（エナメ
ル質／セメント質）は虫歯になる過程の間に破壊され
る。この状態は虫歯の穴の形成に伴う既知の痛い症状を
もたらす。その痛みはぞうげ細管を通って歯髄の神経末
端に伝達される刺激に起因する。虫歯になる過程の間
に、細管の内容物の部分的鉱化が通常みられる。これ
は、損なわれていないぞうげ質組織に近接するぞうげ質
とエナメル質の鉱物質除去によりもたらされる、高濃度
のカルシウム及びリン酸イオンの結果である。この現象
の強化及び充てん物質の性質への導入は望ましいだろ
う。
ぞうげ質の露出はしばしば歯の歯周病にも、そして普
通の老化過程及び歯の衛生習慣にも関係する。特定の場
合には、若者にあってすら、歯の頸部が露出されるよう
になるまで歯肉がへこむか、または歯が出る。このこと
自身、最初の場所が保護及び非−感受性のセメント質に
より覆われていない、ぞうげ質を有する患者に強い痛み
の症状をもたらし得る。しかしながら、ぞうげ質の露出
は、より頻繁に悪い歯みがき習慣、激げしすぎるやり
方、粗いブラシまたは悪い技術のいずれかを用いること
に関連する。これは、すり減らされた、過敏症の歯を生
じ、熱い／冷い／苦い／甘い飲物及び食物の患者の耐性
に悪影響を及ぼし熱い物及び冷い物を吸いこむのを困難
にさせ、適切な口腔の衛生をも妨げる。
歯周組織の感染症及び特に歯周感染症の治療は一般
に、しばしばかなり大きな面積の、歯肉後退及びぞうげ
質の露出をもたらす。成功した治療はぞうげ質を保護す
る歯根セメント質の除去及びさらに歯をすり減らす歯磨
きを含むので、そのような治療の一般的な結果（25％）
は歯頸の露出及び過敏症であることは、明らかである。
患者がかなり年長であって、彼等のぞうげ細管が高度に
鉱化された細管内のぞうげ質を示すなら、治療後痛はひ
どくない。一方、治療により生ずる痛みは、ある場合に
は強く、一週間も続くことがあって、鎮痛剤の使用を必
要とするかもしれない。最も極端な場合には、刺激は感
染症、それに続いて、歯の死及び根管治療をもたらし得
る。歯科的な管理に関連して、過敏症の歯はたびたび起
こるいらいらさせる問題であって、単純で高価でない治
癒を有するべきである（２）。図４は歯及び露出された
ぞうげ質表面を有する区域を示す。
公知の治療法： 虫歯の穴の生成に起因する歯痛は、過敏症のぞうげ質
との類似性にもかかわらず、異なった問題域に関する。
虫歯に伴う過敏さ及び炎症により生じる痛みは通常充て
ん物により治療される。準備された虫歯の穴の底に、歯
髄に対して市販の製剤を置く。その製剤の生物学的に活
性な成分は通常水酸化カルシウム（CaOH2）である。細
胞段階では、強いアルカリ性の水酸化カルシウムがまず
痛みを引き起こし、それが組織の壊死をもたらす。しか
しながら、長期間にわたり、それは治癒過程を促進す
る。治療の結果は回復する第２のぞうげ質の生成であ
る。生成した組織層は損傷した区域または充てん物から
歯髄を分離するが、そのぞうげ細管の鉱化に関する効果
は最小限度である。
充てんの間、ぞうげ細管をガラスアイオノマーセメン
トまたは高分子化学（プラスチック結合剤、樹脂、ぞう
げ質接着剤）に基づく異なった製剤によってもふさぐこ
とができる。これらの物質は機械的にぞうげ細管をふさ
ぎ、準備された充てん物の保持を改良する。ガラスアイ
オノマーセメントから放出されるフッ化物は、理論上、
ぞうげ細管の鉱化過程に積極的な効果を有する。しかし
ながら、この現象の考えられる臨床的役割の研究効果は
ない。プラスチックに基づく製剤には治癒過程及び／ま
たは歯髄と損傷しそして復活した区域の間の硬い組織の
生成を促進する生物学的効果はない。
過敏性のぞうげ質により引き起こされる問題の量を記
載する疫学のデータ及びその治療の必要性は限られてい
る。実際には、ぞうげ質過敏性は一般的で典型的に高度
に変化し得る問題である。その症状は人の行動に密接に
関連し、長期的にはなくなるという理由及び感受性を低
下させ得る市販の歯みがきがあるという理由で、その問
題の実際の量を人々が何度この特定の問題のために歯科
医のところで専門的な助力を求めるかということのみに
基づいて決定するのは困難である。炎症を起こした歯肉
の治療及び歯を支える組織の治療に伴い、過敏症の歯に
ついて軽減をもたらす必要性はしばしば重大である。
現在では、過敏症の歯の治療には二つの異なった考え
が利用できる。これらの治療は歯の痛みの閾値を高める
かまたは歯の表面上もしくは好ましくはぞうげ細管内の
いずれかにおける保護鉱化析出物の生成のいずれかに基
づく。さらに、治療はおだやかな（あるいは化学的な）
プラークコントロール、食餌指導及び咀しゃくの過重も
しくは歯髄中の慢性の感染症を維持する貧弱な充てん物
により刺激の閾値が低下されないという確認を含む。
長い間、いくつかの練り歯みがきは、過敏症の歯に対
する軽減を与えるために設計された物質を含有していた
（3,4,5,6）。そのゴールは、ぞうげ細管の内容物の変
性（ホルムアルデヒド）または鉱化析出物の生成（塩化
ストロンチウム、フッ化物、研磨剤）のいずれかであっ
た。
フルオロリン酸ナトリウムは実際上いくらかの治療上
の効果を有する。硝酸カリウム及びクエン酸カリウムは
ぞうげ細管の実際の内容物に影響を及ぼさずに歯髄の神
経の過敏性を減少させる（７）。神経末端の活性レベル
を単に高める物質（コルチコステロイドを含む）の問題
は、それらが歯を強化せず、治療後ですら水力学的刺激
にさらされ続けることである。結果として、前記治療の
治療上の効果は短時間しか続かない。練り歯みがきの治
療効果に専念する研究結果は高度に矛盾している。一方
では、プラシーボ効果、他方では80％までの痛みをやわ
らげる効果が報告された。一般に練り歯みがきの有する
問題は、それらがゆっくりと、しばしば使用の数週間後
にのみ作用することである。したがって、練り歯みがき
は亜急性の問題の家庭的な治療に適当である。しかしな
がら、急性の痛みについてもっと強力なそして速みやか
に作用する方法を見い出す必要がある。
臨床的状況では、現在、過敏症の歯を治療するための
最も一般的な方法は、フッ化物（フッ化ナトリウムまた
はフッ化スズのいずれかを２〜10％の混合物）を用いる
ことである（8,9,10）。フッ化物を、ワニスを基礎とす
る物質といっしょに歯の表面に局所的に塗布することも
できる（Duraphat（11））。ワニスはフッ化物の効果を
長くすると同時にワニス自身もいくらかの細管閉塞効果
を有するかもしれない。少なくとも短期間にわたって、
フッ化物製剤は明確な治療効果を有していることを示し
た。最近、これらの製剤の酸性及びこの酸性に関連する
刺激にいくらかの注意が払われた。しかしながら、歯髄
中の酸性により引き起こされる問題は水酸化カルシウム
及びフッ化物の使用を交互にすることにより軽減でき
る。この治療は経験的なものであった。第１に結果が明
確であった。その治療効果またはその永続性の客観的な
研究データは入手できない。しかしながらアルカリ性の
水酸化カルシウムの存在は実際上不溶性で、したがって
所望のフルオロリン酸スズの生成を複雑にし、その代り
に中性環境で溶解するフッ化カルシウムの生成を有利に
し得る。このような状況では、治療は効果的であっても
一時的なものかもしれない。
歯の表面の再鉱化を助ける溶液も十分に長く用いられ
る時には過敏性を減少させ得る。その水のような性質及
び遅い効果により、この方法（または練り歯みがきに入
れたもの）は急性の痛みの治療に非常に良いとは言えな
い。たとえば、二つの鉱化溶液−Ａ及びＢ−が用いられ
た。溶液Ａは6mMのPO4を含有し、溶液Ｂは10mMのCaを含
有する。さらに、両溶液は0.15mMのNaCl及び5ppmのＦを
含有する。10mlの溶液Ａ及び10mlの溶液Ｂを使用する直
前にグラス中で混合する。水で希釈された鉱化溶液の混
合物で口中を１〜２分ゆすぎ、吐き出す。この手順も１
日に２回、好ましくは歯みがき後、２回繰り返すことを
勧める。
シュー酸カリウム（K2C2O4またはKHC2H4、３〜30％）
も過敏症の歯の治療に用いられた。治療薬としてのこれ
らの化学物質の使用の背後の考えは、シュー酸塩が歯の
表面上またはぞうげ質の液体中に存する、カルシウムを
析出させる能力に基づく。この反応では、歯の表面から
歯髄への水力学の刺激の伝達を妨げる結晶が生成する。
このようにして得られた析出物の大部分は通常１週間以
内に溶解するがぞうげ細管の直径は治療前より小さいま
まである。この治療の長期的な効果はさらに確認すべき
である（3,12,13）。シュー酸鉄治療で得られた結果
（６％）は他のシュー酸塩治療よりも永続的であった
（14）。少くとも１つの研究結果は、しかしながら酸性
食卓塩溶液はシュー酸塩よりも過敏症の歯に対して効果
的であることを発見した。
プラスチックポリマー（樹脂、ぞうげ質接着剤）及び
シアノアクリレートに基づく生成物はぞうげ細管を閉塞
する（15）。少くとも短期間にわたり、それらは痛みを
除去し、即座の刺激から歯髄を保護する。これらの物質
は自然治癒過程及びぞうげ細管の鉱化をもたらさないの
で、生物学的であるとは考えられない。ぞうげ質接着剤
も高度にアレルギーを起こすことも分かった。しかしな
がら歯科ケア職員（dental care personnel）は、それ
らのアレルギー作用の主要な目標である。さらに、アク
リレート、メタクリレート及びシアノアクリレート化合
物は刺激性であり、動物実験及び細胞培養研究の両方に
おいて遺伝子毒性（genotoxic）で発がん性であること
も発見された。プラスチックに基づく「被覆」も、最近
に治療された病気の再発を容易にもたらす、歯肉−歯接
合点の区域で微生物を保持する表面を形成する。したが
って、ぞうげ質接着剤の使用、特に歯周の患者における
使用は有意義とみなすことができない。充てん物質につ
いて考えると、ガラスアイオノマーセメントも過敏症の
歯の治療のために提案された（11）。ガラスアイオノマ
ーセメントの利点はそのぞうげ質に結合し、フッ化物を
放出する性質である。実際問題としては、ガラスアイオ
ノマーセメントは、特に広く露出されたぞうげ質の治療
に用いるのに困難である。しかしながら、歯肉の端の上
に明確に見い出される、はっきりと画定され、相対的に
深い研磨障害の治療には適切である。
古い文献はぞうげ細管を硝酸銀を用いて封鎖すべきで
あると示唆する。この物質を用いる結果は高度に変わり
やすいことであった。さらに硝酸銀は高度に着色する試
薬である。まず塩化亜鉛、次にフェロシアン化カリを用
いる、歯根の表面の治療も提案された。治療は歯の表面
に保護析出物を生産する。その結果は満足し得るものと
報告された。しかしながら、誤って飲み込むと、その試
薬は毒である。
ぞうげ細管をふさぐための可能性のある新しいアプロ
ーチとして、NdYAGレーザーの使用が提案された。この
治療の予備的な結果は将来有望である。治療の背後のメ
カニズム、治療の永続性及び歯髄に関するその可能な不
利な効果は、いまだ確認すべきである。
上に提示された可能な治療の異類混交は、過敏症の歯
の効果的な治療における歯科医の真実の、現実的選択の
良い状況を示す。数年の実験後ですら、提供された代替
物の何ものも他よりも良いことを証明せず、したがっ
て、治療の卓越した方法であることを証明した。すべて
の提供された方法に共通することは、それらはぞうげ細
管をふさぐのに（本来選択された）アパタイト化合物
（Ca10（PO4）6X2、式中Ｘはヒドロキシルまたはフッ素
のいずれかである）を製造することを意識的にねらわな
いことである。一般にそのゴールはできるだけ速みやか
にぞうげ細管を封鎖する、任意の型の析出物を作ること
であった（3,16,17）。試験された治療法のいずれも、
本質的に析出物／結晶の生成に関係するカルシウム及び
／またはリン酸塩を同時に加えることにより、結晶化過
程自身に貢献することをめざしていなかった。したがっ
て、報告された部分的に矛盾する結果の背景は、短期間
の治療の間のこれらの必須のイオンの有効性かもしれな
い。他方、これらの治療のいくつかは短期の適用（たと
えば練り歯みがき、再鉱化溶液）の累積による結果を求
めた。これらの治療概念の例外は製剤を含有するフッ化
物の使用であるが、その効果は治療すべき区域について
のカルシウムまたはリン酸塩の有効性を増加することに
基づかない。
本発明の目的は上記の問題を除去し、歯髄の刺激、た
とえば歯の過敏性を減少させ、または阻止するための新
規で効果的な製剤を提供することである。この製剤は歯
を効果的に強化するための新規な方法も提供する。
この発明の独特の特徴は、独立項に提示されている。
本発明は歯髄の刺激を減少及び／または歯の構造を強
化する製剤を製造するためのガラスを含有する生物活性
シリカの新規な使用に関する。本発明は歯髄の刺激を減
少及び／または歯の構造を強化する医薬製剤にも関す
る。製剤はガラス相を含み、ガラス相は生理的に適当な
液体中にペースト、懸濁液もしくは溶液の形のガラス、
または生理的に適当な賦形剤、たとえばフィブリノーゲ
ンまたはキチンに結合したガラスを含有する、生物活性
シリカである。
下記において、用語「ガラスを含有する生物活性シリ
カ」は、Si−酸化物またはSi−水酸化物を含む物質であ
って、前記物質はSi−OH−基の生成及び運動を可能にす
る物質に関する。ガラスを含有する生物活性シリカは、
たとえば１）生物活性ガラスであって、Si−酸化物また
はSi−水酸化物と１つまたはそれよりも多い元素との混
合物であって、その元素は、Na,K,Ca,Mg,B,Ti,Al,N,P及
びＦである、２）水ガラス型ケイ酸ナトリウム、３）シ
リカゲル、すなわち、Si−水酸化物、４）Si−OH基を含
む溶液、５）Ca,Pを含むシリカゲルまたは６）Si−酸化
物またはSi−水酸化物を含むヒドロキシアパタイトのい
ずれかであってもよい。ガラスを含有する生物活性シリ
カがSi−OH基の生成及び運動を可能にすることが必須で
ある。ガラスを含有する生物活性シリカがカルシウム及
びリン酸イオンの生成及び運動を可能にすることも勧め
る。
図５は特定の酸化物混合物の生物活性区域の三相図を
図解する。SiO2,CaO及びNa2Oに加えて、混合物は前節で
言及した元素との酸化物を含む。いくつかの典型的な生
物活性ガラス組成物を表１に提示する。
表１ いくつかの生物活性ガラス型１〜10の組成（重量％） ガラス 型 Na2O CaO P2O5 B2O3 Al2O3 SiO2 １ S57.5P5 16.00 18.00 5.00 3.00 0.50 57.50 ２ S56P6 19.00 16.00 6.00 1.50 1.50 56.00 ３ S51P7 20.00 17.00 7.00 3.00 2.00 51.00 ４ S53P4 23.00 20.00 4.00 0.00 0.00 53.00 ５ S45P7 24.00 22.00 7.00 2.00 0.00 45.00 ６ S52P8 25.00 12.00 8.00 0.50 2.50 52.00 ７ S46P0 26.00 25.000.00 2.00 1.00 46.00 ８ S38P8 27.00 23.00 8.00 1.00 3.00 38.00 ９ S48P2 28.00 19.00 2.00 1.50 1.50 48.00 10 S55.5P4 29.00 11.00 4.00 0.00 0.50 55.50 ガラスを含有する生物活性シリカは生理的に適当な液
体中に懸濁された粉末の形の製剤に用いられるかまたは
生理的に適当な賦形剤に結合している。製剤はガラス相
とぞうげ質の間の化学的相互作用が維持されるように十
分に湿っているべきである。
製剤のガラス相はSi−酸化物またはSi−水酸化物、た
とえばシリカゲルのみから成ってもよい。
代りに、Si−酸化物またはSi−水酸化物に加えて、ガ
ラス相は、Ca,P,Na,K,Al,B,N,Mg,TiまたはＦの１つまた
はそれよりも多い元素を含んでいてもよい。
ガラス相の適当な組成は次のようなものであろう。
SiO2またはSi−ゲル １−100％ CaO ０−40％ P2O5 ０−60％ Na2O ０−45％ K2O ０−45％ MgO ０−40％ シリカゲルまたは水ガラス型のアルカリを含有するケ
イ酸ガラスは、体液に存在するカルシウム及びリン酸塩
の助力でぞうげ質の鉱化を誘導することができるけれど
も、カルシウム及びリン酸塩を含む前記生物活性ガラス
組成物を用いることが賢明である。代りに、セラミック
粉末のような源を含有するカルシウム及びリン酸塩を製
剤に加えることができる。
適当な結合剤は、たとえば、フィブリノーゲンまたは
キチンである。
製剤は、結晶化を促進する物質、たとえば、TiO2も含
むことができる。結晶化促進剤は、結晶の生成に寄与す
るか、またはそれらのサイズの増加を助長する薬剤に関
する。
製剤を歯の表面に接触して、歯周のポケット、穴をあ
けた空洞の中にまたは磨いた表面またはさもなければ露
出されたぞうげ質表面に、前記製剤を局所的にまたは広
く置く。製剤を次いで、保護パッキングセメントまたは
製剤との置換を防止するいくつかの他の相当する方法で
覆うことができる。図６はぞうげ質表面に対する製剤の
適用を表わす。
本発明のいくつかの態様を次に提示する。
一時的な充てん物を作るときは、虫歯をきれいにした
虫歯の穴の底に、本発明で示した方法にしたがって、ガ
ラスを含有する生物活性シリカを充てんすることによっ
て（図７）、ぞうげ細管を鉱化（硬化）することが可能
である。残存する硬組織層は強化され、永久的な充てん
物またはその製剤を原因とする起こりうる歯髄の刺激は
減少されるだろう。言い換えると、本発明において記載
された方法で強化された組織層は断熱層としても役立
つ。現存しないまたは非常に薄いぞうげ質層の場合に
は、ガラスは、第２ぞうげ質の生成に助力する生物活性
表面として作用する。さらに、うまく鉱化されたぞうげ
質は、鉱化の少ないぞうげ質よりも新しい虫歯の攻撃に
より耐性である。
歯の腐食は歯の表面が酸により溶解される現象であっ
て、虫歯のように細菌によって生産されない現象に関す
る。このような酸は胃液が頻繁に口腔に上がるなら（た
とえば、酸性のげっぷ及び大食症）、口に入る。これ
は、たとえば、胸やけ（潰瘍）の場合にも、人が大量の
かんきつ類の果実を食べたり、酸性のワインまたはスポ
ーツドリンクを飲むと起こり得る。このような状況で
は、歯の表面は速みやかに腐食し（図８）、歯は過敏症
になる。本発明の方法により、初期の疾患及び表面を治
療することにより、２つの利点が得られた。すなわち、
その高い程度の鉱化のために過敏性が除去され、ぞうげ
質は新しい酸性の攻撃により耐性になる。またぞうげ質
の硬化が機械的な摩滅に対して歯を強化するから、本発
明の製剤は他の型の摩滅損傷、たとえば、誤った歯みが
き習慣を治療するために用い得る。
根管治療を要する歯では、歯髄は死に、ほとんど常に
感染しており、歯根の頂点を取り囲む骨の破壊をもたら
す。適当な治療により、この種の歯の機能を保つことが
可能である。しかしながら、その歯は健康な歯よりは砕
けやすく、ひびが入り、たやすく砕けすらする。最終的
な充てんの前に本発明のガラスペースト／懸濁液で一時
的に空の根管を充てんすることにより、ぞうげ細管を鉱
化し、歯を強化することが可能である（図９）。同時
に、この方法は根の頂点で骨の治癒過程のために好まし
い環境を作り上げる。
冠補綴においては、歯を円錐の柱の形に切り取り、そ
の頂に冠を適合させる。切り取り過程の間、多数のぞう
げ細管が露出され、その作業が完全に終るまで高度に敏
感な歯をもたらす。切り取られた歯は過程の間一時的な
冠で覆われる。一時的な冠は結合剤としてペーストを含
有する生物活性シリカガラスを用いてあるべき場所に固
定し得る（図10）。利点は修ぜんと同じである。柱が強
くなると過敏症の問題は消失し、終了した時、義冠の端
でぞうげ質は虫歯にかかりにくくなる。
得られた臨床効果は、まず、製剤が歯のぞうげ細管中
のアパタイトの結晶化を誘導するという事実に基づく。
そして第２に、それがぞうげ芽細胞の活動の誘導の結果
として、ぞうげ質形成を促進する。
所望の作用の観点から、イオンが可能な限り深く管に
拡散することを保証するのに十分に長く、高カルシウム
及びリン酸イオン濃度がぞうげ細管に密接に維持される
ことが好ましい。実際の析出／結晶化は、核形成剤と呼
ばれる因子により誘導され、それは結晶形成を妨げるエ
ネルギー障壁を低くし、ぞうげ細管の自然の閉塞を開始
させる。本発明では、核形成剤、並びに析出物の組成及
び結晶のサイズに貢献するイオンは、歯に接触して、ガ
ラスを含有する活性シリカを保つことにより外側から運
んでくる。
核発生： 生物学的現象としての鉱化は複雑で、制御しにくい。
その基礎的メカニズムを理解するために、鉱化は集中的
なそして継続的研究の目標である。鉱化に関連する基礎
的な特徴の一つは、血清及び組織液はカルシウム及びリ
ン酸塩に関して過飽和溶液であるけれども、自発的な結
晶化は組織中では起こらない。したがって、たとえば、
カルシウム及びリン酸塩の等濃度の組織液または他の液
体を、何等の結晶生成なしに無期限に長い時間試験管中
に保持できる。次に小さいヒドロキシアパタイトの結晶
を試験管に加えると、溶液中のカルシウム及びリン酸塩
を消費して結晶が成長し始める。結晶核の生成のために
まず必要となるイオン集団の濃縮は、化学反応が一般に
そうであるようにエネルギーを必要とするので、結晶化
は助力なしでは始まらない。閾値をこえることは、特別
の条件及び／または外因（核形成剤）を必要とする。
原則としては、結晶化の開始、すなわち、結晶核の生
成を三つの方法で助力し得る：すなわち、 １）無機イオンの量が増大して、特定の臨界数のイオン
集団が小さな空間で局所的に同時に生成することがあ
る。これらの条件下では、いかなるイオン集団の濃縮も
防止する、エネルギー閾値をこえることができる。生成
された結晶核は、それ自身のサイズを成長させるか、そ
の周囲の他のまだ動きやすいイオン集団のための核形成
剤として作用するか（第２核形成）のいずれかにより結
晶化を進行させる。結晶生成が上記のように始まると、
同種核形成と呼ばれる。
２）結晶核の生成を防止するエネルギー閾値を低下させ
る因子（核形成剤）の存在により、イオン濃度を増大さ
せる必要はない。結晶生成が外部の核形成剤の助けで始
まると、異種核形成剤と呼ばれる。
３）このように結晶核の生成を防止するエネルギー閾値
を上昇させる薬剤もある。もっとも良く知られたこれら
の薬剤の一つはピロリン酸塩である。結果として、この
ような局所的に作用する阻害剤の除去または不活性化が
鉱化を助け得る。
一旦結晶核が生成すると、それは成長し続け、新しい
イオンが絶え間なく、溶液から結晶表面上に拡散する。
通常の生物学的環境では、結合組織の鉱化も細胞活動を
含む。細胞は細胞外マトリックスにより生成された鉱化
枠を造る。鉱化過程の少くとも始めには、小さい膜裏打
ち構造（マトリックス小泡）を硬い組織を生成する細胞
表面に見ることができる。小泡はカルシウム結合脂質及
びアルカリホスファターゼを含む。最初の結晶核の生成
について特に好ましいのは特異的にこれらの条件である
と考えられる。一旦結晶核が生成すると、小泡は破裂
し、結晶は細胞内部を去り、硬い組織のために建設ブロ
ックとなる。これらの小泡は硬い組織の生成の最初にの
み現れるので、組織の鉱化をもたらす、他のメカニズム
があるはずであることは明らかである。実際、細胞外マ
トリックスは、少くとも、試験管内では核形成剤として
作用し得る、ほんの少数の有機分子を含む。これらの分
子は、たとえば、オステオネクチン、リン蛋白質、コラ
ーゲン、アニオン性リン脂質及び硫黄含有化合物、たと
えば、コンドロイチン硫酸及びセラタン硫酸を含む。
アルカリホスファターゼは常に硬い組織が形成される
ところに見い出される。硬い組織の形成におけるその役
割は完全には明らかではない。しかしながら、アルカリ
性環境においては異なる有機化合物の加水分解中及びリ
ン酸イオンの遊離中の両方に関係する酵素であることは
明らかである。
細管内のぞうげ質は実際の鉱化枠（有機マトリック
ス）を含まない。これは、鉱物質を除去した歯試料が製
造され、細管内ぞうげ質で充てんされた場所でぞうげ細
管が空洞に見える時に証明される。しかしながら、これ
は細管内ぞうげ質の鉱化における核形成剤を含むことを
除外しない。その状況はちょうど反対のように見える。
というのは、ぞうげ芽細胞及び／またはそれらの過程は
特定の刺激に応答することが知られており、少くともあ
る程度、保護的な細管内のぞうげ質の生成を促進し得る
からである。しかしながら、最初の刺激は細胞活性を刺
激しないが細胞の退化を開始するのに十分であることも
あり得る。結果として、退化する細胞の部分が核形成剤
として作用し得る。後者の場合、少くとも部分的には病
理学の現象を示している。第３の選択肢はぞうげ細管へ
流れ込む組織液の特定の成分が核形成剤として作用する
ことである。この種の状況は、たとえば、歯根の表面の
セメント層が歯周炎の治療の間に除去され、ぞうげ細管
が歯髄への開いた結合を有する、傷様の表面として露出
される時、創造される。
核形成剤としてのシリカ： 例で用いられたガラスからのシリカの溶解は、表面の
pHが９より低い時は最小である。この値より上では、そ
の溶解は顕著に増加し、pHが9.5を越えた時に群を抜い
て高い。活性ガラスの特徴的な点は、その周囲のpHが増
加するにつれ、そのSi（OH）４分子は溶解し始めること
である。限定された反応空間中で小さい粒子サイズを用
いる時、pHは非常に高くなり、それは次々にシリカの十
分な放出をもたらすことは明らかである。生物学的環境
ではシリカは組織内にも拡散する。
ガラスの表面上に析出するCa,P層は、全析出区域にわ
たり、シリカに富む。これはシリカが析出物の生成に活
動的な役割を有することを示唆する。シリカは組織中に
拡散するため、そこで核形成剤として作用し得る。他
方、多くの有機系では、ガラスが成分の１つであるとこ
ろでは、アパタイト結晶のための核形成剤として作用す
るコラーゲンの能力は重要である。
ガラスが、たとえば、体液と接触するとき、ガラスの
表面反応はガラス表面上への体液の拡散における水素イ
オン及びH3O+イオンとしての、すばやいイオン交換によ
り誘導され、アルカリ性Na+及びK+イオンは、次々とガ
ラスから放出される。ガラスのSi−Ｏ−Si結合により形
成された網目は破壊されるが、pHが9.5より低いなら、
ただちに再重合してシリカの豊富な、ゲル様層となり得
る。しかしながら、このような状況ではシリカも常に溶
解する。pHが9.5より高ければ、溶解は完全である。周
囲の液体のpHがイオン交換に強い影響を有する。ガラス
の低シリカ含量及びシリカ原子網目により生成された穴
があいた構造はイオンの急速な交換を促進する。ガラス
中のカルシウム及びリン酸イオンはシリカ含有量の多い
層を通して拡散し、そして、それらは最初にシリカ含有
量の多い層の頂部上に無定形のリン酸カルシウム層を生
成する。これらの反応は、ガラスが液体と接触する時、
数分以内に始まる。続く日の間にシリカ含有量の多い層
及びリン酸カルシウム層は徐々に厚くなる。同時に無定
形リン酸カルシウムは結晶化してアパタイトになり始め
る。生成したアパタイト層はシリカに富む。これは、ガ
ラスと液体により生成した無機系中では、結晶生成のた
めの核形成剤として作用するのはシリカであることの間
接的な証拠である。生物活性ガラスの表面上の上記反応
を図11に図解する。
本発明を次の例において、より詳細に記載する。
例 １ SiO2（ベルギーの砂）,Na2CO3,CaCO3及びCaHPO4H2Oを
所望の比率で混合し、プラチナ製るつぼに注入した。る
つぼを1360℃のオーブン中に置いた。３時間後、るつぼ
をオーブンから取り出し、溶融した組成物を清浄水中に
注ぎ込んだ。生じた破砕されたガラスの組成は表１の組
成番号４（S53P4）と等しかった。ガラスをすぐに水か
ら取り出し、アルコールですすいだ。ガラスをボールミ
ルで細かい粉末にひき、ふるいにかけた。45μｍよりも
小さい微粒子を今後の使用のために収集した。製造され
たガラス粉末を次のような本発明に記載した製剤に用い
た。歯根の表面上への塗布の前にガラス粉末（1.2g）を
水（0.4g）中に懸濁した。
例 ２ 表１の番号５と等しい組成である、ガラス粉末（S45P
7）を製造した。溶融時間が1340℃2.5時間であることを
除いては例１と同じ原料物質と方法を製造に用いた。製
造されたガラス粉末を使用前に生理食塩水中に懸濁させ
た。
例 ３ 表１の組成７のガラス粉末（S46P0）を例２に記載し
たように製造した。この組成物はリン酸塩を含有しな
い。製造されたガラス粉末を使用の前に生理食塩水に懸
濁させた。
例 ４ 例３に記載された組成物を、Al2O3を等量のSiO2で置
換するように変更した。その他の点では、ガラス粉末を
例３に記載したように製造した。この組成物は例３の組
成物よりも急速にシリカを放出した。製造されたガラス
粉末を使用の前に生理食塩水中に懸濁させた。
例 ５ ケイ酸ナトリウムガラス粉末を例１〜４に記載された
方法により製造した。原料物質としてSiO2及びNa2CO3を
用い、ガラスを1350℃で３時間溶融した。製造されたガ
ラス粉末を使用の前に生理食塩水中に懸濁させた。
例 ６ 市販の水ガラス、すなわちケイ酸ナトリウム溶液を本
発明の製剤中にそれ自体で用いた。
例 ７ 市販の水ガラスを塩酸で中和した。生成したSi−ゲル
をイオン交換水で洗浄した。Si−ゲルを乾燥させ、粉末
を例１に記載したように使用前に水中に懸濁させた。
例 ８ 予備的臨床実験： 平均年令51才の６人の人々（女性５人、男性１人）が
実験に参加した。４患者は最近、歯周皮弁外科手術を受
けた。すべての６患者は触ると痛く、過敏症のぞうげ質
にかかっている。合計19の歯を治療した。生物活性ガラ
ス粉末（S53P4;表1;最大粒子サイズ45μｍ）を例１に記
載したように使用の直前に生理食塩水と混合して懸濁液
／ペーストを生成させる。製剤で治療する区域を洗浄
し、注意深く乾燥させる。ペーストを海綿状のパッドで
その区域に広げてかなり厚い層を形成した。その区域を
外科的充てん物（Coe−Pak）で１週間覆った。治療期間
の直後に視覚的アナログ表示スケールを用いて測定した
患者の痛みの主観的な感覚を痛みの減少を評価するのに
用いた。空気の一吹きを用いること及びプローブでこす
ることにより痛みを起こした。痛みの程度は、スケール
の一端をひどい痛み、スケールの他端を無痛で測定し
た。
結果： 図12は治療開始後の痛みの主観的評価を示す。すべて
の患者について、１回の治療後に痛みが実質上消滅し
た。２人の患者について治療を繰り返した。その後、ど
の患者も歯の表面を探るか、または空気を吹きつけた
時、痛みを経験しなかった。１人の患者は３ケ月後、後
−管理検査のために戻った。彼女はもはや過敏症を経験
しなかった。
例 ９ 若い患者に実施した歯の露出手術に関連して歯肉から
抽出した小さい試料を生物活性ガラス下層、S53P4上で
培養した。一般に組織試料はガラスの表面上で良く成長
することが分かり、組織培養技術は生物活性ガラスと異
った型の軟かい組織の間の反応を研究するのに適当であ
った。組織培養の利点は、上皮及び結合する組織の両方
の反応を同時に研究することが可能であることである。
試料を電子顕微鏡で調べた時に、上皮細胞はガラスの表
面に対して、有機の取り付け、すなわち、半接着斑及び
基部の薄層に似ている構造を形成したことを発見した。
より早く公表された（18）、この実験は上皮組織が生
物活性ガラスを受け入れ、それに接着することを証明し
た。
例 10 試験管内の培養された結合組織に見い出されたCaP−析
出物 例９に記載したように組織培養を実施した。
カルシウム塩を染色する、フォン コッサ（Von Koss
a）染色は、光顕微鏡で調べた時にCaP−析出物がガラス
の表面から結合組織に深く伸長していることを明らかに
した。走査電子顕微鏡を用いる試料の分析は、組織学の
発見、すなわち、結合組織のコラーゲン繊維がガラスの
表面上に成長するアパタイト層内に取り込まれているこ
とを確認する（図13及び14）。
試料の元素分析はSiイオンは結合組織に深く拡散する
ことも示す。
例 11 脱灰されたぞうげ質に関する試験管内実験 抽出された歯を厚さ200μｍの断片に薄く切り、塩酸
で処理して無機成分を溶解した。高度に鉱化した細管内
のぞうげ質が溶解されてなくなったので、ぞうげ細管は
穴があいた。残存マトリックスは軟らかく、たとえば口
の粘膜の結合組織と同様にほとんど純粋な型Ｉコラーゲ
ンを含有していた。例９に記載された組織培養技術を用
いることにより、ぞうげ質を培養中で５日インキュベー
トした。ガラス（S53P4）及びコラーゲンはお互いに接
着していることは発見されなかったが、コラーゲンの試
料は手で曲げた時に、酸処理前のぞうげ質断片がそうで
あったように硬く感じた。光顕微鏡で研究した時、100
〜150μｍの深さで再鉱化したことを発見した。ガラス
の表面近くのぞうげ細管は完全に鉱化した（図15及び1
6）。
この実験は、ガラスを含有する生物活性シリカがコラ
ーゲン構造を鉱化するのに用い得る賦形剤として作用
し、ぞうげ質内のぞうげ細管をふさぐことを明らかにす
る。実験は、根冠療法及び歯の充てん物といっしょに用
いられた時に本発明による製剤で歯の組織を強化するこ
とが可能であることを明らかにする。この実験はさら
に、本発明の製剤の助けにより、コラーゲンを硬化し、
骨代用品としてまたは生きている組織に埋め込むことが
できる他の型の製剤に適当な薬剤を製造することが可能
であることを明らかにする。
例 12 ラットにおける試験管内実験 実験的な歯周の骨の欠損をラットの上顎の臼歯のそば
の口蓋に作った。塩類液中で混合した、生物活性ガラス
（組成＝表１のS53P4）粉末（粒子サイズ250〜315μ）
を顎の１側に塗布し、他側は対照として役立てる。骨の
欠損の治癒過程を開始するために生物活性ガラスを３週
間作用させておいた。軟らかい組織は実験側と対照側の
両方に同様に現れた。上皮は歯の表面上に再付着し、結
合組織は炎症性の細胞の浸潤を示さなかった。その物質
はこの場所で生体適合性であることが分かった。
この実験は生体内でその物質の組織適合性を証明し
た。
本発明の態様はこの後に提示した請求の範囲内で異っ
た形を取り得ることは当業者に明らかであろう。
参考文献のリスト： 1.Nrhi,M.V.O.,Dent.Clin.North.Am.1990,34:439−44
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990,9:167−172. 18.Tuominen U.I.他Bioceramics Vol.6,1993,pp.151−1
56.
フロントページの続き (72)発明者 ユリ−ウルポ，アンティ フィンランド国，エフイーエン−20660 リットイネン，ベルティネカトゥ 17 (56)参考文献 特開 平４−329961（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−123390（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−85913（ＪＰ，Ａ) 国際公開91／017777（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 6/027 A61K 6/033

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】カルシウム及びリン酸イオンを含有してい
    るか、またはカルシウム及びリン酸塩を供給する源を含
    有しているガラスを含有する生物活性シリカのぞうげ細
    管を鉱化するための製剤の製造のための使用。
  2. 【請求項２】前記ガラスを含有する生物活性シリカが、
    粉末、生理的に適当な液体とのペースト、懸濁液もしく
    は溶液の形で用いられるか、または生理的に適当な賦形
    剤と結合していることを特徴とする、請求項１に記載の
    使用。
  3. 【請求項３】前記生理的に適当な賦形剤がフィブリノー
    ゲンまたはキチンである、請求項２に記載の使用。
  4. 【請求項４】前記製剤が標的組織中の結晶の成長を促進
    するTiO2を含むことを特徴とする、請求項１〜３のいず
    れか１項に記載の使用。
  5. 【請求項５】ガラス相が、 − Si−酸化物もしくはSi−水酸化物、たとえばシリカ
    ゲルだけであるか、または − Si−酸化物もしくはSi−水酸化物に追加して、Na,
    K,Ca,Mg,B,Ti,Al,P,NもしくはＦの１つもしくはそれよ
    りも多い元素を含むか、または、 − Si−OH−基を含有する溶液であることを特徴とす
    る、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
  6. 【請求項６】ガラス相の組成が、 SiO2またはSi−ゲル １−100％ CaO 40％まで P2O5 60％まで Na2O ０−45％ K2O ０−45％ MgO ０−40％ であることを特徴とする、請求項５に記載の使用。
  7. 【請求項７】ガラス相の組成が、SiO2 53％、CaO 20
    ％、P2O5 4％及びNa2O 23％であることを特徴とする、
    請求項５に記載の使用。
  8. 【請求項８】ガラス相の組成が、SiO2 45％、CaO 22
    ％、P2O5 7％、Na2O 24％及びB2O3 2％であることを特
    徴とする、請求項５に記載の使用。
  9. 【請求項９】製剤がセラミック粉末を含むことを特徴と
    する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。
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