EA027276B1

EA027276B1 - Композиция для ухода за полостью рта

Info

Publication number: EA027276B1
Application number: EA201500376A
Authority: EA
Inventors: Янь Дэн; Жюли Савин Камий Гери; Сяокэ Ли; Жэньцзян Лиу; Цзин Чжао; Инцзе Чжу
Original assignee: Юнилевер Н.В.
Priority date: 2012-10-12
Filing date: 2013-10-07
Publication date: 2017-07-31
Also published as: EP2906182B1; PH12015500610B1; WO2014056824A3; EA201500376A1; BR112015006955A2; BR112015006955B1; EP2906182A2; WO2014056824A2; CL2015000869A1; PH12015500610A1

Abstract

Описывается композиция для ухода за полостью рта, содержащая активное вещество в виде частиц и физиологически приемлемый носитель. Активное вещество в виде частиц содержит источник кальция и катион противомикробного металла. По меньшей мере 0,05% в расчете на совокупную массу катиона противомикробного металла в активном веществе в виде частиц растворимы in situ.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к композициям для ухода за полостью рта, таким как зубные пасты, жевательные резинки, ополаскиватели для рта и т.п. В частности, настоящее изобретение относится к композициям для ухода за полостью рта, содержащим активное вещество в виде частиц, содержащих источник кальция и катион противомикробного металла. Изобретение также относится к использованию таких композиций для улучшения гигиены ротовой полости индивидуума и к способам изготовления таких композиций.

Предпосылки создания изобретения

Гигиена ротовой полости представляет собой предмет ежедневного внимания для большинства потребителей. Однако, к сожалению, повседневная работа, связанная с гигиеной ротовой полости, обеспечивает только ограниченную защиту от опосредуемых бактериями состояний, и кариес зубов остается одним из наиболее часто встречающихся заболеваний во всем мире.

Для увеличения противобактериальной эффективности продукции для ухода за полостью рта, как известно, используют противобактериальные металлы, такие как цинк. Цинк может ингибировать гликолиз и глюкозилтрансферазы (ГТФ) бактерии даже при концентрации, составляющей всего лишь приблизительно 0,01 ммоль/л [РЬаи Τ.Ν., Вискпег Т., §кеи§ 1., с1 а1., Ога1 МюгоЪю1о§у апб 1штипо1о§у, 2004, 19(1):31-38]. Таким образом, цинк ввели в рецептуру продукции для поддержания здоровья ротовой полости в целях достижения определенного спектра преимуществ: он может уменьшить образование зубного камня, предотвратить появление зубного налета и уменьшить неприятный запах из ротовой полости.

В соответствии с практикой гигиены зубов, такой как щеточная чистка зубов, приблизительно 15-40% от совокупного цинка в зубной пасте остается в ротовой полости, но уровень содержания цинка в слюне и зубном налете быстро уменьшается в течение 30-60 мин [ЬуисЬ, КД.М., 1и1етиайоиа1 Оеи1а1 1оитиа1, 61:46-54, 2011]. Таким образом, были предприняты усилия по получению средств для ухода за зубами, демонстрирующих более долговременный противобактериальный эффект ίη δίΐιι.

В европейской патентной заявке, опубликованной в виде документа ЕР 0539651 А (8ΑΝΟΙ СО, ЬТИ), описывается средство для ухода за зубами, демонстрирующее противобактериальное действие для предотвращения образования кариозного зуба и возникновения пародонтозов, таких как альвеолярная бленнорея. Указанное средство для ухода за зубами содержит порошкообразный гидроксилапатит. Порошкообразный гидроксилапатит несет в себе противобактериальный металл, такой как серебро, медь и/или цинк. Противобактериальный металл адсорбируется на порошкообразном гидроксилапатите и/или объединяется с ним в условиях ионного обмена. Противобактериальный металл, переносимый соединением кальция, как считается, является высокостабильным, так что количество металла, высвобождающегося в воду, является чрезвычайно малым, т.е. меньшим, чем несколько ч./млрд.

К сожалению, в результате прочного объединения противобактериального металла с гидроксиапатитом ион металла необязательно окажется доступным в зонах ротовой полости (таких как мягкая ткань), находящихся за пределами поверхности зуба и которые могут представлять собой резервуары для бактерий, формирующих кариес. В дополнение к этому, соли в виде фосфата кальция, такие как гидроксиапатит, могут не осаждаться на зубах в количестве, достаточном для связывания противобактериального количества металла с поверхностью зуба и/или не превращаться на поверхности зуба в слои, подобные эмали.

Авторы настоящего изобретения приняли во внимание потребность в продукции для ухода за полостью рта, которая как была бы эффективной при осаждении противобактериального металла на поверхность зуба, так и могла бы высвобождать, по меньшей мере, некоторое количество противобактериального металла в слюну и которая в некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, могла бы обеспечить реминерализацию зубов.

Испытания и определения

Средство для ухода за зубами.

Термин средство для ухода за зубами для целей настоящего изобретения обозначает пасту, порошок, жидкость, жевательную резинку или другой препарат для чистки зубов или других поверхностей в ротовой полости.

Зубная паста.

Термин зубная паста для целей настоящего изобретения обозначает пастообразное или гелеобразное средство для ухода за зубами, предназначенное для использования с зубной щеткой. В особенности предпочтительными являются зубные пасты, подходящие для использования при чистке зубов в результате щеточной чистки в течение приблизительно 2 мин.

Ополаскиватель для рта.

Термин ополаскиватель для рта для целей настоящего изобретения обозначает жидкое средство для ухода за зубами, предназначенное для использования при ополаскивании рта. В особенности предпочтительными являются ополаскиватели для рта, подходящие для использования при ополаскивании рта в результате взбалтывания во рту и/или прополаскивания в течение приблизительно 0,5 мин перед сплевыванием.

- 1 027276

Растворимость ίη δίΐιι.

Растворимость ίη δίΐιι относится к растворению ионов в жидкости ротовой полости, которая, если не будет сказано иное, имеет рН 7,0. Такая растворимость может быть определена вне живого организма в результате измерения количества катиона, растворенного при погружении 1 мас.ч. активного вещества в виде частиц в 1000 мас.ч. моделированной жидкости ротовой полости (δΟΡ) при 37°С после встряхивания в течение 1 ч и при одновременном выдерживании значения рН на уровне желательного значения (в пределах 0,1 единицы значения рН). Например, в случае необходимости измерения растворимости при рН 7,0 значение рН для смеси частица/жидкость δΟΡ выдерживают на уровне рН 7,0±0,1 в течение полного 1 ч. Состав жидкости δΟΡ представлен ниже в табл. 1 примеров в настоящем документе, и пример 2 демонстрирует использование покапельного добавления НС1 для выдерживания значения рН жидкости δΟΡ.

Реминерализация.

Термин реминерализация в соответствии с использованием в настоящем документе обозначает образование ίη 8Йи (т.е. в ротовой полости) фосфата кальция на зубах (включая слои на зубах в диапазоне от 10 нм до 20 мкм, а предпочтительно от 75 нм до 10 мкм и наиболее предпочтительно от 150 нм до 5 мкм толщины, включая все диапазоны, включенные в пределы этих диапазонов) для уменьшения вероятности возникновения чувствительности зубов, кариеса зубов, регенерирования эмали и/или улучшения внешнего вида зубов в результате отбеливания за счет образования такого нового фосфата кальция.

При ссылке на значение рН в композиции для ухода за полостью рта имеют в виду значение рН, измеренное при однородных диспергировании и/или растворении 1 мас.ч. композиции в 20 мас.ч. чистой воды при 25°С. В частности, значение рН может быть измерено в результате перемешивания вручную 1 г композиции для ухода за полостью рта с 20 мл воды в течение 30 с и после этого непосредственного проведения испытания на значение рН при использовании индикаторной бумаги или рН-метра.

По существу свободный.

Термин по существу свободный (по существу не содержащий) в соответствии с использованием в настоящем документе обозначает менее чем 1,5%, а предпочтительно менее чем 1,0% и более предпочтительно менее чем 0,75%, а еще более предпочтительно менее чем 0,5% и наиболее предпочтительно диапазон от 0,0 до 0,1 мас.% исходя из совокупной массы композиции для ухода за полостью рта, включая все диапазоны, включенные в пределы этих диапазонов.

Вязкость.

Вязкость зубной пасты представляет собой величину, измеренную при комнатной температуре (25°С) при использовании вискозиметра Брукфильда, шпиндель № 4 и при скорости 5 об/мин. Значения приводят в сантипуазах (сП = мПа-с), если только не будет указано иное.

Размер частиц.

Термин размер частиц в соответствии с использованием в настоящем документе обозначает диаметр частиц и приводится в виде среднемассового размера частиц. Термин диаметр будет означать наибольшую измеримую длину в любом направлении в случае частицы, которая не является идеальной сферой. Размер частиц может быть измерен, например, при использовании динамического светорассеяния (ДСР).

Разное.

За исключением примеров или случаев, когда явно указано иное, все числа в данном описании, указывающие на количества материала или условия проведения реакции, физические свойства материалов и/или применение, необязательно могут читаться как предваряемые словом приблизительно.

Все количества получают при расчете на массу конечной композиции для ухода за полостью рта, если только не будет указано другого.

Необходимо отметить, что при отсылке к любому диапазону значений любое конкретное верхнее значение может быть скомбинировано с любым конкретным нижним значением.

Во избежание сомнений слово содержащий подразумевается как означающее включающий, но необязательно означающее состоящий из или образованный из. Другими словами, перечисленные стадии или опции необязательно являются исчерпывающими стадиями или опциями.

Раскрытие изобретения в настоящем документе должно рассматриваться как включающее все варианты осуществления, встречающиеся в пунктах формулы изобретения, зависящих от других зависимых друг от друга пунктов формулы изобретения, вне зависимости от того факта, что пункты формулы изобретения могут встречаться без множественной зависимости или избыточности представления.

В случае раскрытия какого-либо признака в отношении конкретного аспекта изобретения (например, композиции по изобретению) такое раскрытие также должно рассматриваться как относящееся и к любому другому аспекту изобретения (например, способу изобретения) с учетом внесения необходимых изменений.

- 2 027276

Краткое изложение изобретения

В первом аспекте настоящее изобретение относится к композиции для ухода за полостью рта, содержащей:

a) активное вещество в виде частиц и

b) физиологически приемлемый носитель, где активное вещество в виде частиц содержит:

ί) источник кальция и ίί) катион противомикробного металла, причем по меньшей мере 0,05% в расчете на массу совокупного катиона противомикробного металла в активном веществе в виде частиц являются растворимыми ίη δίίπ.

Во втором аспекте изобретение относится к способу улучшения гигиены ротовой полости отдельного лица, включающему нанесение композиции по первому аспекту по меньшей мере на одну поверхность зубов индивидуума.

В третьем аспекте настоящее изобретение относится к способу изготовления композиции для ухода за полостью рта по первому аспекту, где способ включает стадии:

ί) получение частиц источника кальция;

ίί) введение катиона противомикробного металла в контакт с частицами в реакционном растворителе для получения реакционной смеси;

ш) извлечение из реакционной смеси активного вещества в виде частиц и ίν) объединение активного вещества в виде частиц с физиологически приемлемым носителем.

В четвертом аспекте настоящее изобретение также относится к способу изготовления композиции для ухода за полостью рта первого аспекта, где способ включает стадии:

I) объединение соли кальция, источника аниона, источника катиона противомикробного металла и реакционного растворителя для получения реакционной смеси;

II) одновременное введение соли кальция и источника катиона противомикробного металла в реакцию с источником аниона для получения активного вещества в виде частиц, содержащего источник кальция и катион противомикробного металла, в реакционной смеси;

III) извлечение из реакционной смеси активного вещества в виде частиц и

IV) объединение активного вещества в виде частиц с физиологически приемлемым носителем.

По сравнению со способом по третьему аспекту, который требует образования частиц источника кальция на первой стадии, способ по четвертому аспекту легче осуществить с учетом получения активного вещества в виде частиц в ходе одновременной реакции.

Настоящее изобретение также описывает композицию для ухода за полостью рта по первому аспекту, полученную и/или получаемую по любому из вариантов осуществления способов по изобретению.

Все другие аспекты настоящего изобретения станут более очевидными при рассмотрении подробного описания изобретения и примеров, которые следуют далее.

Подробное описание изобретения

Единственное ограничение в отношении активного вещества в виде частиц, предназначенного для использования в настоящем изобретении, заключается в том, что оно должно подходить для использования в ротовой полости и содержать противомикробный катион и источник кальция. Как полагают авторы настоящего изобретения, не желая, однако, связывать себя какой-либо теорией, присутствие источника кальция делает возможным эффективное осаждение активного вещества в виде частиц на зубах. В дополнение к этому, источник кальция предпочтительно обладает способностью вступать в реакцию с фосфатными ионами с образованием фосфата кальция ίη δίΐιι и, таким образом, может обеспечивать реминерализацию ткани зуба, такой как эмаль и/или дентин, даже в случае обычного использования в виде части средства для ухода за зубами и без использования каких-либо специальных методик или принадлежностей.

Иллюстративные примеры типов источника кальция, которые могут быть использованы в данном изобретении (и которые являются в особенности предпочтительными благодаря их способности вступать в реакцию с фосфатными ионами с образованием фосфата кальция ίη δίΐιι), включают, например, глюконат кальция, оксид кальция, лактат кальция, карбонат кальция, гидроксид кальция, сульфат кальция, кальций-карбоксиметилцеллюлозу, альгинат кальция, кальциевые соли лимонной кислоты, силикат кальция, биологически активное стекло или их смесь. Наиболее предпочтительными благодаря своей низкой растворимости в воде и, таким образом, способности образовывать частицы, обладающие долговременной стабильностью, являются оксид кальция, силикат кальция, карбонат кальция, гидроксид кальция, сульфат кальция, кальций-карбоксиметилцеллюлоза, альгинат кальция, биологически активное стекло, их смеси и т.п. В одном особенно предпочтительном варианте осуществления источник кальция представляет собой силикат кальция и/или биологически активное стекло, поскольку такие материалы демонстрируют исключительную биосовместимость. В одном более предпочтительном варианте осуществления использующийся силикат кальция представляет собой Са8Ю₃, который коммерчески доступен под наименованием Мюгоса! ЕТ в компании Рф.

- 3 027276

В еще одном предпочтительном варианте осуществления источник кальция представляет собой нерастворимый силикат кальция, присутствующий в виде композитного материала оксид кальция-диоксид кремния (СаО-8Ю₂), такого как описанный, например, в международной патентной заявке, опубликованной в виде документа \О 2008/015117 (иийеуег), которая во всей своей полноте включается в настоящий документ посредством ссылки.

В случае использования композитного материала силиката кальция соотношение между кальцием и кремнием (Са:81) может находиться в диапазоне от 1:10 до 3:1. Соотношение Са:81 предпочтительно находится в диапазоне от 1:5 до 2:1, а более предпочтительно от 1:3 до 2:1 и наиболее предпочтительно от приблизительно 1:2 до 2:1. Силикат кальция может содержать однокальциевый силикат, двухкальциевый силикат или трехкальциевый силикат, при этом соотношения между кальцием и кремнием (Са:81) должны пониматься как атомные соотношения.

Источник кальция, использующийся в данном изобретении, может находиться в кристаллическом или аморфном состоянии, и предпочтительно он находится в аморфном состоянии. В одном зачастую предпочтительном варианте осуществления источник кальция находится в мезопористом состоянии, т.е. источник кальция представляет собой материал, включающий поры, имеющие диаметры в диапазоне от 1 до 50 нм. Мезопористый силикат кальция (МС8) зачастую является предпочтительным.

Материал МС8, который может быть использован в данном изобретении, может быть получен, например, в результате объединения соли кальция, предшественника диоксида кремния, подобного силикату, и структурообразующего агента для получения твердого вещества, подходящего для использования при кальцинировании. Более подробное описание способа, который может быть осуществлен для получения материала МС8, подходящего для использования в данном изобретении, представлено в вышеупомянутой международной заявке, опубликованной в виде документа \О 2008/015117, которая во всей своей полноте включается в настоящий документ посредством ссылки.

Также подходящим для использования, а зачастую предпочтительным является то, чтобы источник кальция содержал или представлял собой гидросиликат кальция (С8Н), в особенности гидросиликат кальция, характеризующийся молярным соотношением между Н₂О и Са в диапазоне от 10:1 до 1:5, более предпочтительно от приблизительно 5:1 до 1:2, а наиболее предпочтительно от приблизительно 3:1 до 1:1. Мезопористый гидросиликат кальция описывается, например, в публикации 1. \и с1 а1. Λάν. Ма1ег., 2010, 22, р. 749-753, которая во всей своей полноте посредством ссылки включается в настоящий документ.

Биологически активное стекло, которое может быть использовано в качестве источника кальция, содержит кальций и необязательно фосфатные ионы. Подходящие для использования биологически активные стекла описываются, например, в публикациях \О 2010/041073 (ВЮПБМ БТО). \\'О 2009/158564 (ЫОУЛМШ ТЕСНХОГОСУ 1ЫС), \О 99/13852 (υΝίν МАКУЕЛЛП), \\'О 2005/063185 (ЫОУАМШ ТЕС I (ХОБОСУ ΙΝΌ), \О 96/10985 (В1ОХ11) ОУ) и/или \О 97/27148 (υΝίν МАΚΥ^АN^), причем все эти международные патентные заявки во всей своей полноте включаются в настоящий документ посредством ссылки.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления источник кальция содержит или представляет собой карбонат кальция.

Для оптимального связывания активного вещества в виде частиц с поверхностью зуба предпочитают, чтобы активное вещество в виде частиц содержало источник кальция в количестве, составляющем по меньшей мере 50% в расчете на массу активного вещества в виде частиц, более предпочтительно по меньшей мере 60%, еще более предпочтительно по меньшей мере 65%, еще более предпочтительно по меньшей мере 70%, еще более предпочтительно по меньшей мере 75% и наиболее предпочтительно находящемся в диапазоне от 90 до 99%.

Катион противомикробного металла, предназначенный для использования в данном изобретении, предпочтительно выбирают из катиона меди, серебра, цинка или их смеси. Наиболее предпочтительным является цинк благодаря его низкой токсичности и хорошим противомикробным свойствам.

Для максимизации достигаемого противомикробного эффекта предпочитается, чтобы активное вещество в виде частиц содержало по меньшей мере 1% катиона противомикробного металла в расчете на массу активного вещества в виде частиц, более предпочтительно по меньшей мере 3%, еще более предпочтительно по меньшей мере 6%, еще более предпочтительно по меньшей мере 9% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 20%. Однако противомикробные ионы могут иметь горький вкус, и поэтому предпочитают, чтобы частицы содержали менее чем 40% катиона противомикробного металла в расчете на массу активного вещества в виде частиц, более предпочтительно менее чем 35%, еще более предпочтительно менее чем 30% и наиболее предпочтительно менее чем 25%.

Количество противомикробных ионов может быть определено различными методами, такими как ЭДРС (энергодисперсионная рентгеновская спектроскопия) и ОЭС-ИСП (оптическая эмиссионная спектроскопия с индуктивно связанной плазмой), причем метод ОЭС-ИСП является предпочтительным.

Авторы настоящего изобретения обратили внимание на выгодность того, чтобы катион противомикробного металла не был чрезмерно прочно связан с активным веществом в виде частиц, так как в противном случае противомикробный эффект может быть ограничен областью поверхности зуба. Таким

- 4 027276 образом, растворимыми ίη δίΐιι являются по меньшей мере 0,05% в расчете на совокупную массу катиона противомикробного металла в активном веществе в виде частиц. Предпочтительно растворимыми ίη 8Йи являются по меньшей мере 0,08% в расчете на совокупную массу катиона противомикробного металла в активном веществе в виде частиц, более предпочтительно по меньшей мере 0,1% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 0,2%. В целях получения долгосрочного противомикробного эффекта предпочитают, чтобы катион противомикробного металла не высвобождался чрезмерно быстро. В частности, предпочитают, чтобы растворимыми ίη 8Йи являлись менее чем 20% в расчете на совокупную массу катиона противомикробного металла в активном веществе в виде частиц, более предпочтительно менее чем 10%, еще более предпочтительно менее чем 5% и наиболее предпочтительно менее чем 2%.

В определенных вариантах осуществления противомикробный катион может высвобождаться в ответ на воздействие кислоты. Это означает потенциальное достижение противомикробным эффектом максимума при наибольшей угрозе для зуба, например от кислотных продуктов питания или от кислотообразующих бактерий. Таким образом, растворимость ίη 8Йи катиона противомикробного металла в активном веществе в виде частиц при рН 4,0 предпочтительно по меньшей мере в два раза выше, чем растворимость ίη 8Йи катиона противомикробного металла в активном веществе в виде частиц при рН 7,0, более предпочтительно по меньшей мере в три раза выше и может даже демонстрировать превышение в диапазоне от четырех до десяти раз. Другими словами, если обозначить растворимость ίη δίίπ противомикробного металла в активном веществе в виде частиц при рН 4,0 в % в расчете на массу совокупного катиона противомикробного металла в активном веществе в виде частиц как η и обозначить растворимость ίη 8Йи противомикробного металла в активном веществе в виде частиц при рН 7,0 в % в расчете на массу совокупного катиона противомикробного металла в активном веществе в виде частиц как т, то соотношение (η/т) составит по меньшей мере 2, более предпочтительно по меньшей мере 5, еще более предпочтительно по меньшей мере 10 и наиболее предпочтительно величину от 20 до 500.

В дополнительном или альтернативном варианте предпочитают, чтобы растворимыми ίη δίίπ при рН 4,0 являлось по меньшей мере 20% в расчете на массу совокупного катиона противомикробного металла в активном веществе в виде частиц, более предпочтительно по меньшей мере 30%, еще более предпочтительно по меньшей мере 50% и наиболее предпочтительно от 70 до 100%.

Обычно композиция для ухода за полостью рта по настоящему изобретению содержит от 0,1 до 60% в расчете на массу активного вещества в виде частиц, более предпочтительно от 0,2 до 50%. Еще более предпочтительно композиция содержит активное вещество в виде частиц в количестве, составляющем по меньшей мере 0,3 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 0,5% или даже по меньшей мере 1%. В наиболее предпочтительном варианте осуществления композиция содержит активное вещество в виде частиц в количестве, составляющем по меньшей мере 5 мас.%, а оптимально находящемся в диапазоне от 10 до 40 мас.%.

В случае композиции для ухода за полостью рта в виде зубной пасты или зубного порошка предпочтительными будут более значительные количества активного вещества в виде частиц. Это обусловливается тем, что зубные пасты обычно наносятся в небольших объемах (например, приблизительно 2 мл) при использовании потребителем. В дополнение к этому, зубные пасты обычно являются непрозрачными и поэтому дают возможность использовать более высокие содержания частиц без неблагоприятного воздействия на ожидаемый потребителем внешний вид продукта. Таким образом, в одном варианте осуществления композиция для ухода за полостью рта представляет собой зубную пасту или зубной порошок и содержит активное вещество в виде частиц в количестве, составляющем по меньшей мере 2 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 5%, еще более предпочтительно по меньшей мере 7 мас.% и наиболее предпочтительно от 10 до 40 мас.%.

В случае композиции для ухода за полостью рта в виде ополаскивателя для рта предпочтительными будут меньшие количества активного вещества в виде частиц. Это обусловливается тем, что по сравнению с зубными пастами ополаскиватели для рта обычно используются потребителями в более значительных объемах (например, приблизительно 20 мл). В дополнение к этому, ополаскиватели для рта обычно являются прозрачными, и поэтому использование более высоких количеств частиц может оказать отрицательное воздействие на ожидаемый потребителем внешний вид продукта. Таким образом, в одном варианте осуществления средство для ухода за зубами представляет собой ополаскиватель для рта и содержит активное вещество в виде частиц в количестве, составляющем по меньшей мере 0,2 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 0,5 мас.% и наиболее предпочтительно от 1 до 20 мас.%.

Предпочтительно активное вещество в виде частиц характеризуется среднемассовым размером частиц, составляющим 5 мкм и менее, и более предпочтительно от 10 до 100%, в особенности от 25 до 100% и наиболее предпочтительно от 70 до 100% в расчете на массу активного вещества в виде частиц, использующегося в данном изобретении, характеризуются размером частиц в диапазоне от 0,1 до 3 мкм.

Активное вещество в виде частиц по настоящему изобретению может приставать к поверхностям зуба даже без включения в саму композицию для ухода за полостью рта источника фосфата. Как полагают авторы настоящего изобретения, не желая, однако, связывать себя какой-либо теорией, это может быть обусловлено вступлением кальция из активного вещества в виде частиц в реакцию с фосфатными ионами в слюне и/или на поверхности зуба.

- 5 027276

Таким образом, в одном варианте осуществления композиция для ухода за полостью рта может быть по существу свободной от источника фосфата. Это будет в особенности предпочтительным в случае композиции в виде однофазной водной композиции (т.е. при содержании воды более чем 1,5%, предпочтительно более чем 5%, более предпочтительно более чем 10% и наиболее предпочтительно от 20 до 90% в расчете на массу композиции). Присутствие как активного вещества в виде частиц, так и источников фосфата в однофазной водной рецептуре может приводить к преждевременной реакции между кальцием и фосфатом и к нестабильности продукта.

Для определенных композиций, в особенности безводных композиций (т.е. композиций, по существу, свободных от воды) или двухфазных водных композиций, предпочитается примешивание в композицию для ухода за полостью рта источника фосфата в целях содействия образованию фосфата кальция ίη 8Йи. Таким образом, композиция для ухода за полостью рта предпочтительно содержит источник фосфата.

Источник фосфата, который может быть использован в данном изобретении, ограничивается только в той степени, что он должен быть применим в композиции, подходящей для использования в ротовой полости. Иллюстративные примеры типов источника фосфата, подходящего для использования в данном изобретении, включают тринатрийфосфат, мононатрийдигидрофосфат, динатрийгидрофосфат, пирофосфат натрия, тетрапирофосфат натрия, гексаметафосфат натрия, трикалийфосфат, монокалийдигидрофосфат, дикалийгидрофосфат, их смеси и т.п. Источником фосфата предпочтительно является соединение, которое является растворимым в воде, т.е. растворяется в воде с образованием раствора, имеющего концентрацию, составляющую по меньшей мере 0,1 моль/л.

Обычно источник фосфата составляет от 0,5 до 20%, а более предпочтительно от 2 до 15% и наиболее предпочтительно от 4 до 9% в расчете на массу композиции для ухода за полостью рта исходя из совокупной массы композиции, включая все диапазоны, попадающие в пределы указанных диапазонов. В наиболее предпочтительном варианте осуществления использующийся источник фосфата представляет собой тринатрийфосфат и мононатрийдигидрофосфат при массовом соотношении между тринатрийфосфатом и мононатрийдигидрофосфатом в диапазоне от 1:4 до 4:1, предпочтительно от 1:3 до 3:1 и наиболее предпочтительно от 1:2 до 2:1, включая все соотношения, попадающие в указанные пределы.

Источник фосфата предпочтительно является по существу свободным от кальция в целях обеспечения способности фосфата вступать в реакцию с активным веществом в виде частиц с образованием фосфата кальция ίη δίΐιι. В определенных вариантах осуществления композиция является по существу свободной от солей фосфата кальция (таких как, например, гидроксиапатит).

Композиция для ухода за полостью рта предпочтительно характеризуется значением рН более 5,0. В случае чрезмерно низкого значения рН композиции это может уменьшить значение рН в ротовой полости таким образом, что образование фосфата кальция ίη δίΐιι замедлится и/или катион противомикробного металла может преждевременно подвергаться утечке из активного вещества в виде частиц. Поэтому предпочитается, чтобы значение рН композиции для ухода за полостью рта находилось в диапазоне от 6,0 до 11,0, более предпочтительно от 7,0 до 10,5 и наиболее предпочтительно от 8,0 до 10,0.

Композиция по настоящему изобретению содержит физиологически приемлемый носитель. Обычно носитель содержит, по меньшей мере, поверхностно-активное вещество, загуститель, увлажнитель или их комбинацию.

Предпочтительно композиция содержит поверхностно-активное вещество. Предпочтительно композиция содержит по меньшей мере 0,01% поверхностно-активного вещества в расчете на массу композиции для ухода за полостью рта, более предпочтительно по меньшей мере 0,1% и наиболее предпочтительно от 0,5 до 7%. Подходящие для использования поверхностно-активные вещества включают анионные поверхностно-активные вещества, такие как натриевые, магниевые, аммониевые или этноламиновые соли С₈-С1₈-алкилсерных кислот (например, лаурилсульфат натрия), С₈-С1₈-алкилсульфоянтарных кислот (например, диоктилсульфосукцинат натрия), С₈-С1₈-алкилсульфоуксусных кислот (такие как лаурилсульфоацетат натрия), С₈-С1₈-алкилсаркозиновых кислот (такие как лаурилсаркозинат натрия), С$-С₁₈алкилфосфорных кислот (которые могут, необязательно, содержать вплоть до 10 этиленоксидных и/или пропиленоксидных звеньев) и сульфатированных моноглицеридов. Другие подходящие для использования поверхностно-активные вещества включают неионные поверхностно-активные вещества, такие как, необязательно, полиэтоксилированные жирно-кислотные сорбитановые сложные эфиры, этоксилированные жирные кислоты, сложные эфиры полиэтиленгликоля, этоксилаты жирнокислотных моноглицеридов и диглицеридов и блок-полимеры этиленоксида/пропиленоксида. Другие подходящие для использования поверхностно-активные вещества включают амфотерные поверхностно-активные вещества, такие как бетаины или сульфобетаины. Также могут быть использованы и смеси любых из описанных выше материалов. Более предпочтительно поверхностно-активное вещество содержит или представляет собой анионное поверхностно-активное вещество. Предпочтительные анионные поверхностно-активные вещества представляют собой лаурилсульфат натрия и/или додецилбензолсульфонат натрия. Наиболее предпочтительно поверхностно-активное вещество представляет собой лаурилсульфат натрия.

В данном изобретении также может быть использован загуститель, который ограничен только в той степени, чтобы его можно было добавить к композиции, подходящей для использования во рту. Иллюст- 6 027276 ративные примеры типов загустителей, которые могут быть использованы в данном изобретении, включают натрий-карбоксиметилцеллюлозу (8СМС), гидроксилэтилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, трагакантовую камедь, аравийскую камедь, камедь карайи, альгинат натрия, каррагенан, гуар, ксантановую камедь, ирландский мох, крахмал, модифицированный крахмал, загустители на основе диоксида кремния, в том числе кварцевые аэрогели, силикат магния-алюминия (например, вигум), карбомеры (сшитые акрилаты) и их смеси.

Обычно предпочтительными являются натрий-карбоксиметилцеллюлоза и/или карбомер. В случае использования карбомера желательными будут продукты, имеющие молекулярную массу по меньшей мере 700000, а предпочтительно продукты, имеющие молекулярную массу по меньшей мере 1200000, и наиболее предпочтительно желательными будут продукты, имеющие молекулярную массу по меньшей мере приблизительно 2500000. В настоящем документе также могут быть использованы смеси карбомеров.

В одном в особенности предпочтительном варианте осуществления карбомер представляет собой продукты 8уп1Ьа1еп РЫС, 8уп1Ьа1еп КР или их смесь. Он описывался как высокомолекулярная и сшитая полиакриловая кислота и идентифицировался по номеру СА§ 9063-87-0. Данные типы материалов коммерчески доступны от таких поставщиков, как компания §1§та.

В еще одном в особенности предпочтительном варианте осуществления использующаяся натрийкарбоксиметилцеллюлоза (8СМС) представляет собой продукт §СМС 9Н. Она описывалась как натриевая соль целлюлозного производного, содержащего карбоксиметильные группы, связанные с гидроксигруппами мономеров глюкопиранозной основной цепи, и идентифицировалась по номеру СА§ 9004-32-4. Она доступна от таких поставщиков, как компания АНа СЬет.

Загуститель обычно составляет от 0,01 до приблизительно 10%, а более предпочтительно от 0,1 до 8% и наиболее предпочтительно от 1,5 до 6% в расчете на массу композиции для ухода за полостью рта, исходя из совокупной массы композиции, включая все диапазоны, подпадающие в указанные пределы.

В случае, когда композиция средства для ухода за зубами по настоящему изобретению представляет собой зубную пасту, она обычно будет иметь вязкость в диапазоне от приблизительно 50000 до 180000 сП, а предпочтительно от 60000 до 170000 сП и наиболее предпочтительно от 65000 до 165000 сП.

В композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению предпочтительно применяют подходящие для использования увлажнители, и они включают, например, глицерин, сорбит, пропиленгликоль, дипропиленгликоль, диглицериновый спирт, триацетилглицерин, минеральное масло, полиэтиленгликоль (предпочтительно РЕО-400), алкандиолы, подобные бутандиолу и гександиолу, этанол, пентиленгликоль или их смесь. Предпочтительные увлажнители представляют собой глицерин, полиэтиленгликоль, сорбит или их смеси.

Увлажнитель может присутствовать в диапазоне от 10 до 90% в расчете на массу композиции для ухода за полостью рта. Предпочтительно увлажнитель составляет от 25 до 80% и наиболее предпочтительно от 45 до 70% в расчете на массу композиции для ухода за полостью рта, исходя из совокупной массы композиции, включая все диапазоны, попадающие в указанные пределы.

Композиции для ухода за полостью рта, описанные в настоящем документе, могут содержать необязательные ингредиенты, которые являются общепринятыми в уровне техники. Данные ингредиенты включают противомикробные средства, противовоспалительные средства, противокариозные средства, противоналетные буферы, витамины, источники фторида, растительные экстракты, десенсибилизаторы, средства для удаления зубного камня, биомолекулы, вкусовые ароматизирующие вещества, белковые материалы, консерванты, замутняющие средства (в особенности диоксид титана), окрашивающие средства, регуляторы значения рН, подсластители, дисперсные абразивные материалы, полимерные соединения, буферы и соли для буферирования значения рН и ионной силы композиций и их смеси. Такие ингредиенты обычно в совокупности составляют менее чем 20% в расчете на массу композиции для ухода за полостью рта, описанной в настоящем документе, а предпочтительно от 0,0 до 15 мас.% и наиболее предпочтительно от 0,01 до 12% в расчете на массу композиции, включая все диапазоны, попадающие в указанные пределы.

Композиция для ухода за полостью рта может быть использована в способе улучшения гигиены ротовой полости индивидуума, включающем нанесение композиции по меньшей мере на одну поверхность зубов индивидуума. В дополнительном или альтернативном варианте композиция для ухода за полостью рта может быть использована в способе реминерализации зубов индивидуума, включающем нанесение композиции по меньшей мере на одну поверхность зубов индивидуума. Композиция для ухода за полостью рта по настоящему изобретению в дополнительном или альтернативном варианте может быть использована при изготовлении лекарственного препарата для достижения преимуществ в отношении ухода за полостью рта, описанных в настоящем документе, таких как, например, при лечении или профилактике кариеса зубов.

Обычно композиция будет упакованной. В форме зубной пасты или геля композиция может быть упакована в обычный ламинат из пластика, металлический тюбик или однокамерный дозатор. Она может наноситься на поверхность зуба при использовании любых физических средств, таких как зубная щетка,

- 7 027276 кончик пальца, или при использовании аппликатора непосредственно на чувствительной зоне. В форме жидкого ополаскивателя для рта композиция может быть упакована в бутылку, саше или другой удобный контейнер.

Композиция может быть эффективной даже в случае использования при повседневной гигиене ротовой полости индивидуума. Например, композиция может быть нанесена в результате щеточной чистки на зубы и/или прополаскана по внутреннему пространству рта индивидуума. Композиция может, например, быть введена в контакт с зубами на период времени в диапазоне от 1 с до 20 ч. Более предпочтительно от 10 с до 10 ч, еще более предпочтительно от 30 с до 1 ч и наиболее предпочтительно от 1 до 5 мин. Композиция может использоваться ежедневно, например предназначаясь для использования индивидуумом один, два или три раза в день.

Композиция может быть изготовлена любым обычным способом при условии, что он приводит к получению композиции, где по меньшей мере 0,05% в расчете на совокупную массу катиона противомикробного металла в активном веществе в виде частиц являются растворимыми ίη δίΐιι. Однако в одном предпочтительном варианте осуществления композицию изготавливают способом, включающим стадии:

ί) получение частиц источника кальция;

ттт) извлечение из реакционной смеси активного вещества в виде частиц;

ίν) объединение активного вещества в виде частиц с физиологически приемлемым носителем.

Стадия (ί) получения частиц источника кальция может включать, например, получение активного вещества в виде частиц в результате проведения реакции между солью кальция и источником аниона, который образует нерастворимую или слаборастворимую соль с кальцием. В данном контексте термины растворимый, нерастворимый и слаборастворимый относятся к растворимости источника (например, подобного солям кальция) в воде при 25°С и атмосферном давлении. Термин растворимый обозначает источник, который растворяется в воде с образованием раствора, имеющего концентрацию по меньшей мере 0,1 моль/л. Термин нерастворимый обозначает источник, который растворяется в воде с образованием раствора, имеющего концентрацию менее 0,001 моль/л. Поэтому термин слаборастворимый означает источник, который растворяется в воде с образованием раствора, имеющего концентрацию более чем 0,001 и менее 0,1 моль/л.

Соль кальция может, например, быть растворимой солью кальция, которую обычно используют при получении пористых (более предпочтительно мезопористых) частиц.

Примеры растворимых солей кальция включают хлорид кальция, нитрат кальция и их смеси. Предпочтительно соль кальция содержит или представляет собой нерастворимые соли кальция, слаборастворимые соли кальция или их смесь. Примеры слаборастворимых или нерастворимых солей кальция включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим, гидроксид кальция, оксид кальция, ацетат кальция, лактат кальция, глюконат кальция, карбонат кальция, сульфат кальция, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, альгинат кальция, кальциевые соли лимонной кислоты или их смесь. Примеры аниона, который образует нерастворимую или слаборастворимую соль с кальцием, включают оксид, силикат, карбонат, гидроксид, сульфат, карбоксиметилцеллюлозу, альгинат и их смеси. Там, где анион представляет собой (или содержит) силикат, источник аниона может представлять собой, например, алкилортосиликат, такой как ΤΕΟδ (тетраэтилортосиликат; δί(ΟΟΗ₂ΟΗ₃)₄). Один в особенности предпочтительный способ получения частиц мезопористого гидросиликата кальция заключается в проведении реакции между таким алкилортосиликатом и растворимой солью кальция при одновременном облучении акустической энергией. Такой способ описывается, например, в публикации ί. \Уи с1 а1., Αάν. Ма1ег., 2010, 22, р. 749-753.

Стадия (ίί) введения иона противомикробного металла в контакт с частицами для получения реакционной смеси должна осуществляться таким образом, чтобы катион противомикробного металла не был бы чрезмерно прочно связан с активным веществом в виде частиц. Например, ион противомикробного металла в форме солюбилизированной соли может быть инфундирован в частицу. В одном предпочтительном варианте осуществления предварительно полученные частицы источника кальция добавляют в раствор катиона противомикробного металла в реакционном растворителе для получения реакционной смеси. В еще одном предпочтительном варианте осуществления в реакционном растворителе сначала получают частицы источника кальция, а после этого добавляют катион противомикробного металла для получения реакционной смеси. Данный последний вариант осуществления является выгодным, поскольку он представляет собой однореакторный способ.

Катион противомикробного металла и частицы можно вводить в контакт в любом подходящем для использования реакционном растворителе, включающем воду и другие водные растворители. Однако в некоторых случаях для использования может оказаться подходящим ион противомикробного металла в форме соли и введение соли в контакт с частицами в реакционном растворителе, где растворимость соли в реакционном растворителе меньше, чем растворимость соли в воде (при идентичных условиях по температуре и давлению). Таким образом, противомикробный металл может быть загружен в частицы в больших количествах, но все еще может достигать требуемой растворимости ίη δίΐιι.

- 8 027276

Стадия (ίίί) обычно включает стадию разделения твердой и жидкой фаз. Например, частицы могут быть отделены от реакционной смеси способом, выбираемым из центрифугирования, седиментации, фильтрования, высушивания или их комбинации.

Стадия (ίν) обычно включает традиционное составление рецептуры и перемешивание ингредиентов для получения композиции для ухода за полостью рта, причем такие способы хорошо известны специалистам в соответствующей области техники.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления композицию изготавливают способом, включающим стадии:

III) извлечение из реакционной смеси активного вещества в виде частиц;

Предпочтительно соль кальция на стадии (I) содержит или представляет собой нерастворимые соли кальция, слаборастворимые соли кальция или их смесь. Примеры слаборастворимых или нерастворимых солей кальция включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим, гидроксид кальция, оксид кальция, ацетат кальция, лактат кальция, глюконат кальция, карбонат кальция, сульфат кальция, кальций-карбоксиметилцеллюлозу, альгинат кальция, кальциевые соли лимонной кислоты или их смесь. Примерами источника аниона являются те, которые образуют нерастворимую или слаборастворимую соль с кальцием и включают, например, оксид, силикат, карбонат, гидроксид, сульфат, карбоксиметилцеллюлозу, альгинат и их смесь. Источник иона противомикробного металла предпочтительно представляет собой соль противомикробного металла, более предпочтительно растворимую соль противомикробного металла.

Образование активного вещества в виде частиц, содержащих источник кальция и катион противомикробного металла, в однореакторной реакции на стадии (II) может облегчить включение больших количеств катиона противомикробного металла в частицы.

Стадия (III) обычно включает стадию разделения твердой и жидкой фаз. Например, частицы могут быть отделены от реакционной смеси способом, выбираемым из центрифугирования, седиментации, фильтрования, высушивания или их комбинации.

Стадия (IV) обычно включает обычное составление рецептуры и перемешивание ингредиентов для получения рецептуры для ухода за полостью рта, причем такие способы хорошо известны специалистам в соответствующей области техники.

Для облегчения понимания настоящего изобретения далее приводятся следующие примеры. Эти примеры не предназначены для ограничения объема формулы изобретения.

Примеры

Материалы.

Нитрат кальция (Са(КО₃)₂-4Н₂О), гидроксид кальция (Са(ОН)₂), ТЕОЗ, гидроксид натрия (ΝαΟΗ), наногидрат метасиликата натрия (Ν;·ι₂8ίΟ₃·9Η₂Ο). ацетат цинка (Ζη(Αο)₂·2Η₂Ο), хлорид цинка (ΖηΟ₂), глицерин, этанол и хлористо-водородную кислоту приобретали в компании Зшорйатт СНст1са1 ВеадеШ Со., ЫД. Осажденный карбонат кальция (СаСО₃) приобретали в компании Магио Са1сшт Со., Иб. Все химические реагенты использовали в их форме непосредственно после получения без дополнительной очистки. Для испытания на щеточную чистку использовали блоки из бычьей эмали размерами бхб мм, стеклянную кювету диаметром б см и мягкую зубную щетку. Жидкость ЗОЕ получали при концентрациях ионов и значении рН, указанных в табл. 1.

Таблица 1

	N»€1	Ν3Η0 О₃	КС1	ΚίΗΡΟ 4·3Η₂Ο	М£С1₂ 6Н₂О	НС’1 (1 М)	СаС1₂	Ма8О₃	Трнс
Концен ιрация (ммоль/ л)	137,35	4,165	3,005	7,17	0,153	20	0,90	0,505	рН до 7,00

Пример 1.

Данный пример иллюстрирует изготовление активного вещества в виде частиц, предназначенного для использования в настоящем изобретении.

Двухстадийное получение.

Ζη-МСЗН.

Мезопористые наносферы соединения СЗН (МСЗН) синтезировали по способу, подобному тому, который описывался в публикации ί. \Уи е! а1., Αάν. Ма1ет., 2010, 22, р. 749-753. Говоря вкратце, 3,54 г Са^О₃)₂4Н₂О растворяли в 500 мл деионизированной воды. После этого в раствор нитрата кальция раздельно инжектировали 4 мл водного раствора №ГОН при 5 моль/л и 2 мл соединения ТЕОЗ. Получаю- 9 027276 щийся в результате раствор перемешивали и подвергали ультразвуковому облучению в течение 20 мин.

Продукт центрифугировали, промывали и собирали для загрузки ионов цинка.

Способ загрузки осуществляли в этаноле. Этанол выбрали в качестве растворителя для загрузки цинка, поскольку этанол представляет собой плохой растворитель для солей цинка. На основании экспериментов в лаборатории, осуществленных авторами изобретения, наибольшее растворенное количество Ζη(Λο)₂ в этаноле составляло 9,88 г/л. В противоположность этому, растворимость Ζη(Λο)₂ в воде составляла 300 г/л.

Свежеприготовленное влажное порошкообразное соединение МС8Н добавляли в колбу совместно с 500 мл этанола, где концентрация Ζη(Άο)₂·2Η₂Θ составляла соответственно 2, 10, 20, 40 или 45 ммоль/л. Вышеупомянутый раствор перемешивали при использовании магнитной мешалки в течение 1 ч при комнатной температуре (25°С). Продукт центрифугировали, промывали сильной струей этанола и высушивали при 60°С в вакууме. Получающиеся в результате порошки обозначили как образец 1, образец 2, образец 3, образец 4 и образец 5. Состав данных различных образцов согласно определению в результате проведения элементного анализа по методу ЭДРС (энергодисперсионной рентгеновской спектроскопии) представлен в табл. 2. Состав данных образцов также анализировали при использовании метода ОЭСИСП (оптическая эмиссионная спектроскопия с индуктивно связанной плазмой). Образцы получали следующим далее образом: 0,025 г композита Ζη/МСЗН добавляли к 10 мл 10%-ного раствора ΗΝΟ₃, встряхивали в течение 5 мин и выдерживали в состоянии покоя в течение ночи. Результаты представлены в табл. 3 (погрешность представляет собой доверительный интервал при доверительной вероятности 0,95 для двукратных измерений).

Таблица 2

Образец	Концентрация /ш АеЦ при изготовлении (ммоль/л)	Уровень содержания Ζη в частицах (% (масс.))	Уровень содержания Са в частицах (% (масс.))
1	2	3,17	11,22
2	10	9,48	9,63
3	20	14,36	7,05
4	40	22,36	4,52
5	45	24,12	3,64

Таблица 3

Образец	Концентрация 7.п(Лс)2 при изготовлении (ммоль/л)	Уровень содержания Ζη в частицах (% (масс.))	Уровень содержания Са в частицах (% (масс.))
1	2	4,21 ± 1,12	21,05 ±0,16
2	10	13,56 ± 1,40	15,94 ±0,57
3	20	19,43 ±0,43	13,11 ±0,21
4	40	19,81 ±0,47	12,64 ±0,09
5	45	20,12 ±0,41	10,06 ±0,16

Структурные признаки частиц композита Ζη/МСЗН изучали при использовании электронной микроскопии. Как выявили микрофотографии, полученные по методам ПЭМ (просвечивающей электронной микроскопии) и СЭМ (сканирующей электронной микроскопии), образцы состояли из однородных изолированных пористых частиц композита Ζη/МСЗН, образованных нанолистами. Диаметры иерархических наноструктур находились в диапазоне от 1 до 3 мкм. Все пять образцов демонстрировали подобные морфологии и размеры. Данный результат подтвердил то, что цинк диффундировал в частицы соединения МС8Н и не образовывал дискретных выделений. Как установили при взятии образца 5 в качестве примера, изотерма адсорбции-десорбции азота для частиц композита Ζη/МСЗН показала, что после загрузки Ζη²' средний размер пор соединения МС8Н уменьшался от 10,8 нм до 4,9 нм. Кроме того, композит Ζη/МСЗН продемонстрировал частное распределение пор по размерам, обнаруживающее острый пик в области при приблизительно 4 нм, где соединение МС8Н без загрузки продемонстрировало широкое распределение пор по размерам. Также измеряли площади удельных поверхностей (ПУП) для соединения МС8Н и композита Ζη/МСЗН. Измеренная по методу БЭТ площадь для соединения МС8Н до загрузки составляла 280 м²/г, после загрузки Ζη в этаноле площадь удельной поверхности измерили равной 261 м²/г.

Ζη/СЗН или Ζη/РСС.

Соединение С8Н получали при использовании смеси из гидроксида кальция и силиката натрия в деионизированной воде. Смесь получали при начальном соотношении Са:§1 1:1. Смесь непрерывно перемешивали при комнатной температуре (25°С). Значение рН реакционной смеси доводили до приблизительно 11 и выдерживали при данном значении при использовании хлористо-водородной кислоты. После перемешивания в течение 5 ч реакционную смесь отфильтровывали, а осадок на фильтре промывали три раза при использовании воды перед еще одним фильтрованием. Осадок на фильтре высушивали в печи при 80°С в течение 12 ч для получения конечного порошкообразного соединения С8Н.

2,5 г соединения С8Н или осажденного карбоната кальция (РСС) добавляли к 50 мл раствора ΖηΟι при 0,5 моль/л и получающуюся в результате смесь встряхивали в течение 1 ч, а после этого центрифу- 10 027276 гировали для удаления супернатанта. Добавляли 30 мл деионизированной воды и получающийся в результате раствор встряхивали в течение 1 мин и центрифугировали для отбрасывания супернатанта. Стадию водного промывания повторяли еще два раза. Добавляли 20 мл этанола и получающийся в результате раствор встряхивали в течение 1 мин, центрифугировали для удаления супернатанта, а после этого получающийся в результате порошок высушивали при 75°С в течение 6 ч. Высушенный порошок размалывали и фракционировали при использовании сита на 200 меш.

Получающиеся в результате порошкообразные композиты Ζη/РСС и Ζη/ί'δΗ обозначили, соответственно, как образец 6 и образец 7. Составы данных образцов анализировали при использовании метода ОЭС-ИСП и результаты представляли в табл. 4 (погрешность представляет доверительный интервал при доверительной вероятности 0,95 для двукратных измерений).

Таблица 4

Образец	Уровень содержания Ζη в частицах (% (масс.))	Уровень содержания Са в частицах (% (масс.))
6	22,9 ± 4,8	19,3 ± 4,7
7	19,0 ±2,9	11,7 ±0,60

Результаты подтвердили то, что цинк успешно загружался в соединения РСС или С8Н. Массовое соотношение между цинком и кальцием составляло приблизительно 1,2:1 в композите Ζη/РСС и 1,6:1 в композите Ζη/СЗН.

Однореакторное получение композита Ζη/СЗН.

Способ загрузки.

5,55 г Са(ОН)₂ диспергировали в 150 мл деионизированной воды и значение рН раствора доводили до приблизительно 11,0 при использовании хлористо-водородной кислоты при 6 или 0,5 моль/л. При непрерывном перемешивании медленно добавляли 150 мл раствора Ν;·ι₂δίϋ₃ при 0,5 моль/л. Значение рН получающейся в результате смеси отслеживали в ходе всего эксперимента и любое значительное изменение от значения рН 11,0 корректировали путем покапельного добавления хлористоводородной кислоты при 6 моль/л или 0,5 моль/л. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч с последующим добавлением 10,2 г ΖηΟ₂ и после этого перемешивали в течение еще 0,5 ч. Конечное значение рН реакционной смеси составляло приблизительно 6,3. Получающееся в результате твердое вещество отфильтровывали, промывали при использовании деионизированной воды и этанола и высушивали при 105°С в течение 6 ч. Высушенное твердое вещество размалывали и фракционировали при использовании сита на 200 меш.

Способ совместного осаждения.

5,55 г Са(ОН)₂ диспергировали в 150 мл денонсированной воды и значение рН раствора доводили до приблизительно 11,0 при использовании хлористо-водородной кислоты при 6 или 0,5 моль/л. При непрерывном перемешивании медленно добавляли 75 мл раствора Να₂3ίϋ₃ при 1,0 моль/л и 75 мл раствора ΖηΟ₂ при 1,0 моль/л. Значение рН получающейся в результате смеси отслеживали в ходе всего эксперимента и любое значительное изменение от значения рН 11,0 корректировали путем покапельного добавления хлористо-водородной кислоты при 6 или 0,5 моль/л. Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч. Получающееся в результате твердое вещество отфильтровывали, промывали при использовании деионизированной воды и этанола и высушивали при 105°С в течение 6 ч. Высушенное твердое вещество размалывали и фракционировали при использовании сита на 200 меш.

Получающиеся в результате порошкообразные композиты Ζη/СЗН. полученные по способу загрузки и способу совместного осаждения, обозначили, соответственно, как образец 8 и образец 9. Составы данных образцов анализировали при использовании метода ОЭС-ИСП и результаты представляли в табл. 5 (погрешность представляет собой доверительный интервал при доверительной вероятности 0,95 для двукратных измерений).

Таблица 5

Образец	Уровень содержания Ζη в частицах (% (масс.))	Уровень содержания Са в частицах (% (масс.))
8	37,8 ± 1,08	1,82 ± 0,03
9	32,4 ± 0,88	12,5 ±0,98

Результаты показали, что происходила успешная загрузка цинка в соединение С8Н, и цинку было легче замещать кальциевые центры в соединении С8Н по способу загрузки по сравнению со способом совместного осаждения.

Пример 2.

Данный пример демонстрирует высвобождение ионов противомикробного металла из активного вещества в виде частиц.

Использующиеся частицы представляли собой допированные с использованием Ζη соединения МС8Н, РСС и С8Н, полученные так же, как и в примере 1.

0,05 г композита Ζη/МСЗН погружали в 50 мл жидкости δΟΡ, где значение рН составляло 7,0 при 37°С при непрерывном перемешивании. Контейнеры с образцами в ходе всего эксперимента погружали в водяную баню, выставленную на 37°С. В ходе всего эксперимента отслеживали значение рН и любое

- 11 027276 значительное изменение от значения рН 7 корректировали путем покапельного добавления НС1 при

0,5 моль/л. По истечении 60 мин образцы центрифугировали и при использовании метода ОЭС-ИСП анализировали уровень содержания цинка в супернатанте. Результаты продемонстрированы в табл. 6 (погрешность представляет собой доверительный интервал при доверительной вероятности 0,95 для двукратных измерений).

Таблица 6

Образец	Концентрация Ζη в супернатанте (мг/л)	Концентрация Ζη в супернатанте (% от совокупного количества Ζη в частицах)
1	0,33 ± 0,09	1,0 ±0,3
2	0,51 ±0,03	0,53 ±0,03
3	0,4 ± 0,2	0,3 ± 0,2
4	1,6 ±0,6	0,7 ± 0,2
5	1,3 ±0,2	0,5 ±0,1

Как можно видеть из данных в табл. 6, все частицы композита Ζη/МСЗН высвобождали ионы цинка в жидкость ЗОР и демонстрировали по меньшей мере 0,3%-ную растворимость цинка ίη δίΐπ.

Данный эксперимент повторяли с использованием образца 3 за исключением использования жидкости ЗОР, оттитрованной до различных значений рН (опять-таки для доведения и выдерживания значения рН использовали НС1 при 0,5 моль/л). Результаты продемонстрированы в табл. 7 (погрешность представляет собой доверительный интервал при доверительной вероятности 0,95 для двукратных измерений).

Таблица 7

рН жидкости 8ОГ	Концентрация Ζη в супернатанте (мг/л)
7,0	4±4
6,0	11,80 ±0,02
5,5	56 ±5
4,0	158 ± 3
2,0	167 ±4

Как установили авторы на основании этих данных, чем более кислотным будет раствор, тем больше ионов цинка будет высвобождаться. При значении рН, составляющем 4 и менее, композит Ζη/МСЗН растворялся и высвобождал, по существу, все ионы цинка. Данный эффект высвобождения цинка, активированного с использованием значения рН, является перспективным для реактивного высвобождения цинка в ротовой полости при стимулировании кислотой от напитка или кислотообразующих бактерий.

Аналогичные эксперименты проводили для образцов 6-9, за исключением использования также буферного раствора при рН 5,50 в дополнение к жидкости ЗОР при рН 7,0. К 20 мл раствора ацетатного буфера при 1 моль/л и рН 5,50 добавляли 0,05 г композитов Ζη/РСС или Ζη/СЗН. Получающийся в результате раствор встряхивали в течение 16 ч при комнатной температуре перед центрифугированием. Супернатант отфильтровывали и проводили измерение при использовании метода ОЭС-ИСП. Результаты продемонстрированы в табл. 8 (погрешность представляет собой доверительный интервал при доверительной вероятности 0,95 для двукратных измерений).

Таблица 8

Образец	Концентрация Ζη в супернатанте (% от совокупного количества Ζη в частицах), рН 7,0	Концентрация Ζη в супернатанте (% от совокупного количества Ζη в частицах), рН 5,50
6	0,19 ±0,01	85,6 ± 13,6
7	0,16 ±0,02	73,5 ± 2,65
8	0,51 ±0,10	46,4 ± 3,63
9	0,19 ±0,01	49,2 ± 2,06

Как показано в табл. 8, все частицы композитов Ζη/РСС и Ζη/СЗН высвобождали ионы цинка в жидкость ЗОР или буферный раствор. Растворимость цинка ίη δίΐι,ι составляла по меньшей мере 0,16% при рН жидкости ЗОР 7,0. Для образцов 6 и 7, которые получали по двухстадийному способу, высвобождалось приблизительно от 70 до 90% Ζη при рН буферного раствора 5,50. Для образцов 8 и 9, которые получали по одностадийному способу, высвобождалось приблизительно 50% Ζη при рН буферного раствора 5,50.

Пример 3.

Данный пример демонстрирует осаждение активного вещества в виде частиц на поверхностях зуба.

Для испытания на щеточную чистку получали пасту, содержащую 15 мас.% композита Ζη/МСЗН в глицерине и растворе фосфатного буфера, содержащем 1,9 мас.% №₃РО₄ и 1,6% ЫаН₂РО₄. Частицы композита Ζη/МСЗН являлись соединениями МСЗН, допированными с использованием Ζη, полученными так же, как и образец 4 в примере 1. Блоки из бычьей эмали подвергали щеточной чистке в течение 1 мин при использовании суспензии, полученной непосредственно перед щеточной чисткой с использованием 3,0 г пасты и 6,0 мл раствора фосфатного буфера, и погружали в суспензию еще на 1 мин. Блоки из бычьей эмали промывали 2 раза при использовании деионизированной воды и получали их характеристики при использовании метода СЭМ для исследования осаждения. Исходя из полученных по методу СЭМ

- 12 027276 изображений, наблюдалось множество частиц композита Ζη/ΜΟδΗ, осажденных на поверхности эмали.

Цикл щеточной чистки повторяли 14 раз (два раза каждый день для имитирования типичного режима гигиены ротовой полости) и блоки из бычьей эмали инкубировали в жидкости 8ΘΡ при 37°С в течение по меньшей мере 2 ч с интервалами. Для блоков из бычьей эмали после 14 щеточных чисток характеризовали с использованием методов СЭМ и ЭДРС. Как было установлено на основании изображений, полученных методом СЭМ, на поверхности блоков из бычьей эмали образовывался плотный и непрерывный слой. Состав данного слоя (согласно определению по методу ЭДРС) продемонстрирован в табл. 9:

Таблица 9

Элемент	Массовое процентное содержание (%)	Атомное процентное содержание (%>
О	29,59	50,63
м§	0,89	1,00
8ί	1,14	1,11
Р	19,23	16,99
Са	36,66	25,04
Ζη	12,49	5,23

Как демонстрируют результаты в данной таблице, слой содержал значительное количество цинка. Для образцов 6-9 эксперименты проводили следующим далее образом: 0,2 г порошкообразных композитов Ζη/РСС или Ζη/ϋδΗ перемешивали с деионизированной водой и размещали в кювете машинной щеточной чистки совместно с блоками из бычьей эмали, имеющими покрытие из зубного налета. Щеточную чистку начинали немедленно после добавления 5,0 мл раствора К₂НРО₄ при 0,23 моль/л (рН 9,27). Щеточная чистка продолжалась в течение 1 мин, и блоки из бычьей эмали погружали в суспензию еще на 1 мин. Блоки из бычьей эмали промывали 2 раза с использованием деионизированной воды, высушивали при комнатной температуре и характеризовали с использованием методов СЭМ и ЭДРС. Как показывают полученные методом СЭМ изображения, на поверхности эмали успешно осаждалось множество частиц композитов Ζη-РСС или Ζη-Τ'δΗ. Как ясно продемонстрировано на основании спектров, полученных методом ЭДРС, после проведения обработки цинк осаждался на поверхности эмали.

Пример 4.

В табл. 10 представлен один пример безводной однофазной рецептуры зубной пасты, соответствующей настоящему изобретению.

Таблица10

Компонент	% (масс,/масс.)
Глицерин	До 100
РЕО 400	10,50
Вкусовое ароматизирующее вещество	1,20
Г ринатрийфосфат	3,80
Допированный Ζη гидросиликат кальция* и/или допированный Ζη карбонат кальция*	15,00
Монофторфосфат натрия	1Д1
Подсластитель	0,20
Мононатрийди гидрофосфат	3,20
РЕО 3000	1,75
Пигмент	0,05
Абразивный диоксид кремния	7,00
Лаурилсульфат натрия	2,00

* Образцы 1-9 из примера 1.

Пример 5.

В табл. 11 представлен один пример двухфазной рецептуры зубной пасты, соответствующей настоящему изобретению, где фазы могут быть объединены при массовом соотношении, составляющем приблизительно 1:1, непосредственно перед использованием.

- 13 027276

Таблица 11

Двухфазная зубная паста
Кальциевая фаза	Фосфатная фаза
Компонент	Уровень содержания (% (масс.))	Композиция	Уровень содержания (% (масс.))
Хлорированная вода	35,89	Хлорированная вода	3,768
Подсластитель	0,20	РЕО 1500	2,000
Нитрат калия	0,50	Подсластитель	0,270
Сорбит (70%)	20,00	Ν3Η₂ΡΟ₄	6,410
Бензиловый спирт	0,50	1Ча₃РО₄	7,640
Допированный Ζη гидросиликат кальция* и/или допированный цинком карбонат кальция*	30,00	Сорбит (70%)	55,000
Абразивный диоксид кремния	4,00	Абразивный диоксид кремния	12,000
5СМС	0,30	Загущающий диоксид кремния	3,500
Монофторфосфат натрия	1,11	Лаурилсульфат натрия	6,600
Вкусовое ароматизирующее вещество	0,90	Вкусовое ароматизирующее вещество	1,200
Лаурилсульфат натрия	6,60	8СМС	0,500
		Монофторфосфат натрия	1,110
_		Краситель	0,002

* Образцы 1-9 из примера 1.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Композиция для ухода за полостью рта, содержащая:

a) активное вещество в виде частиц и

b) физиологически приемлемый носитель, где активное вещество в виде частиц содержит:

ί) источник кальция и ίί) катион противомикробного металла, причем источник кальция содержит силикат кальция, карбонат кальция или их смесь, где по меньшей мере 0,05% в расчете на совокупную массу катиона противомикробного металла в активном веществе в виде частиц растворимы ίη 8Йи, где растворимость ίη 8Йи означает растворение ионов в жидкости полости рта при рН 7,0.
2. Композиция для ухода за полостью рта по п.1, где катион противомикробного металла выбран из катиона меди, серебра, цинка или их смеси.
3. Композиция для ухода за полостью рта по п.2, где катион противомикробного металла является катионом цинка.
4. Композиция для ухода за полостью рта по любому из предшествующих пунктов, где активное вещество в виде частиц содержит катион противомикробного металла в количестве от 1 до 30% в расчете на массу активного вещества в виде частиц.
5. Композиция для ухода за полостью рта по любому из предшествующих пунктов, где растворимыми ίη 811и являются по меньшей мере 0,1% в расчете на массу совокупного катиона противомикробного металла в активном веществе в виде частиц, предпочтительно от 0,2 до 10%.
6. Композиция для ухода за полостью рта по любому из предшествующих пунктов, где растворимость ίη 811и противомикробного металла из активного вещества в виде частиц при рН 4,0 по меньшей мере в два раза превышает растворимость ίη δίΐπ противомикробного металла из активного вещества в виде частиц при рН 7,0.
7. Композиция для ухода за полостью рта по любому из предшествующих пунктов, где растворимыми ίη 8Йи при рН 4,0 являются по меньшей мере 20% в расчете на массу совокупного катиона противомикробного металла в активном веществе в виде частиц.
8. Композиция для ухода за полостью рта по любому из предшествующих пунктов, где источник кальция содержит гидросиликат кальция.
9. Композиция для ухода за полостью рта по любому из предшествующих пунктов, где источник кальция является мезопористым.
10. Композиция для ухода за полостью рта по любому из предшествующих пунктов, представляющая собой средство для ухода за зубами или жевательную резинку.
11. Композиция для ухода за полостью рта по п.10, представляющая собой средство для ухода за зубами, предпочтительно зубную пасту.
12. Композиция для ухода за полостью рта по любому из предшествующих пунктов, содержащая поверхностно-активное вещество.
13. Способ улучшения гигиены ротовой полости индивидуума, включающий нанесение композиции по любому из предшествующих пунктов по меньшей мере на одну поверхность зубов индивидуума.

- 14 027276
14. Способ изготовления композиции для ухода за полостью рта по любому из пп.1-12, включающий стадии, на которых:

ί) получают частицы источника кальция;

ίί) катион противомикробного металла вводят в контакт с указанными частицами в реакционном растворителе для получения реакционной смеси;

ίίί) из реакционной смеси извлекают активное вещество в виде частиц и ίν) активное вещество в виде частиц объединяют с физиологически приемлемым носителем.
15. Способ по п.14, в котором на стадии (ίί) источником противомикробного металла является соль и эту соль вводят в контакт с частицами в реакционном растворителе, где растворимость соли в реакционном растворителе меньше, чем растворимость соли в воде.
16. Способ изготовления композиции для ухода за полостью рта по любому из пп.1-12, включающий стадии, на которых:

I) соль кальция, источник аниона, источник катиона противомикробного металла и реакционный растворитель объединяют для получения реакционной смеси;

II) одновременно вводят соль кальция и источник катиона противомикробного металла в реакцию с источником аниона для получения в реакционной смеси активного вещества в виде частиц, содержащего источник кальция и катион противомикробного металла;

III) из реакционной смеси извлекают активное вещество в виде частиц и

IV) активное вещество в виде частиц объединяют с физиологически приемлемым носителем.