CZ291870B6

CZ291870B6 - Farmaceutický přípravek pro profylaxi, popřípadě prevenci otravy fosfoorganickou látkou potlačující cholinesterasu

Info

Publication number: CZ291870B6
Application number: CZ19961683A
Authority: CZ
Inventors: Thomas Hille; Walter Müller; Bodo Asmussen; Aharon Levy; Yacov Meshulam
Original assignee: Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg
Priority date: 1993-12-10
Filing date: 1994-12-06
Publication date: 2003-06-18
Also published as: HU9601599D0; JP3709204B2; ES2193185T3; CA2178605A1; CA2178605C; US6114347A; JPH09506361A; KR960706341A; NZ277258A; AU704020B2; CZ168396A3; ATE232726T1; ZA949843B; WO1995015756A1; FI962369A; DE59410246C5; NO962406L; PT732926E; IL111917A; DE4342173A1

Abstract

Farmaceutick² p° pravek pro profylaxi pop° pad p°edb n oÜet°en otravy fosfoorganick²mi l tkami potla uj c mi cholinesterasu, skl daj c se z kombinace · inn²ch l tek s alespo jedn m parasympatomimetikem a alespo jedn m parasympatolytikem, je tvo°en z jedn spole n or ln nebo parenter ln pod van formy pro kombinaci · inn²ch l tek s depotn m · inkem obsa en²ch · inn²ch l tek.\

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického přípravku pro profylaxi, popřípadě prevenci otrav fosfoorganickou látkou potlačující cholinesterasu.

Předložený vynález poskytuje farmaceutické přípravky, které uvolňují vhodné účinné látky pro profylaktické ošetření otrav fosfoorganickou látkou potlačující cholinesterasu, kontrolovaným způsobem. K fosfoorganickým cholinesterasu potlačující látkám patří estery derivátů kyseliny fosforečné jako např. nitrostigmin (=diethyl-(4-nitrofenyl)-thiofosfát, spíše známý pod názvem parathion nebo E-605), ale také tabun jakož i derivát kyseliny fosforečné sarin, soman a VX.

Dosavadní stav techniky

Cholinesterasu potlačující estery kyseliny fosforečné jsou mimo jiné vhodné v zemědělství jako insekticidy. Protože jsou také toxické pro lidi, jsou osoby a životy spolupracovníků zejména ohroženy v zemědělské oblasti; tak, je tomu zejména proto, že tyto organické estery kyseliny fosforečné mohou také být přijímány kůží. Proti insekticidům se vyznačují ktak zvaným nervovým bojovým látkám patřící sloučeniny tabun, sarin, soman a VX zvláště vysokou toxicitou. Všechny tyto sloučeniny jsou více či méně silné látky potlačující acetylcholinesterasu, enzym, který fyziologickým způsobem ukončuje působení na určitých nervových zakončeních uvolňované přenosové substance acetylcholinu. Velký počet látkou potlačující cholinesterasu způsobených symptomů otravy je spojen se zaplavením acetylcholinem, který je vlastní tělu.

Základní medikální ošetření takové otravy spočívá v podání parasympatolytika atropinu, kterým se blokuje nadměrné muskarinické acetylcholinové působení (např. vzestup sekrece v dýchacích cestách, bronchospasmus, potlačení centrálně nervového řízení dýchání). K normalizaci nadměrného nikotinického působení acetylcholinu (např. potlačení dráždivého přenosu na synapsích motorických nervů k dýchací a ostatní skeletové muskulatuře až k úplnému ochromení periferních svalů) není k dispozici žádný vhodný antagonista. Periferní vzniklé svalové ochromení je možno potlačit jen ozimy jako např. pralidixinem (PAM) nebo obidoximem (Toxogonin®), jejich mechanismus působení spočívá v reaktivaci potlačené acetylcholinesterasy.

Některé fosforové látky potlačující cholinesterasu se vyznačují tím, že se po uložení na acetylcholinasu odštěpí alkylové zbytky, čímž se vazba stabilizuje, (Stárnutí). Zestárlý komplex esterasa potlačující látka není možno reaktivovat oximem. Při otravách nervovou látkou somanem dochází k zestárnutí již po 2 až 5 minutách. Terapie atropinem a oximy je při otravě somanem zcela nedostačující. Účinnost atropinu a oximů může být podstatně zlepšena předchozím ošetřením s nepřímými parasympatomimetiky, např. esterem kyseliny karbamidové jako je pyridostigmin a fosfotigmin. Estery kyseliny karbamidové potlačují acetylcholinesterasu podobným způsobem jako ester kyseliny fosforečné. Vazba je ale kratší a plně reverzibilní. Pro ochranné působení karbamátů musí být rozhodující, aby tyto ve vhodném dávkování potlačovaly část acetylcholinesterasy a tím odstraňovaly zásah silněji a trvaleji potlačujících esterů kyseliny fosforečné a fosfonové, když současně bylo provedeno předchozí ošetření.

Také při ošetření otravy fosfoorganickými insekticidy je v každém případě nutné lékařské ošetření, které musí být provedeno rychle. Protože rychlá lékařská pomoc v případě žňových prací není vždy k dispozici, vyvstává potřeba léčiv, která by působila profylakticky proti intoxikaci. Použití esterů kyseliny karbamidové pro tento účel je popsáno (Leadbeater, L. Chem.

í i

'» in Brit. 24, 683,1988). Totéž platí pro účinnost esterů karbamidové kyselina k předběžnému léčení otravy somanem v pokusech na zvířatech (Fleischer J. H., Harris L. W. Biochem. Pharmacol. 14,641,1965, Berry W. K., Davies D. R. Pharmacol, 19,927,1970). Profylakticky používaná léčiva nesmí v účinném dávkování ovlivnit možnost a proveditelnost. Terapeutické 5 šíře esterů kyseliny karbamidové je však úzká. S fysostigminem je sice možno dosáhnout vyšší ochranné účinnosti než s pyridostigminem, vedlejší účinky jsou však vyšší.

DE-OS41 15 558 popisuje profylaktické antidotum, sestávající z kombinace pyridostygminu nebo fysostigminu a N-methyl-4-piperidyl-l-fenylcyklopentankarboxylát-hydrochloridu nebo 10 arpenalu, sycotrolu, carmiphenu nebo benaktyzinu a navíc naléhavě trankvilizéru, jmenovitě diazepamu nebo clonazepamu. Nežádoucí účinky fysostigminu nebo pyridostigminu se přitom nenechají samy potlačit vyjmenovanými parasympatolytiky, proto musí být přidáván trankvilizér, jehož vedlejší přínos k účinnosti je vždy problematický.

Podstata vynálezu

Farmaceutický přípravek k profylaxi popřípadě předběžnému ošetření otravy fosfoorganickými látkami potlačujícími cholinesterasu, skládající se z kombinace účinných látek s alespoň jedním 20 parasympatomimetikem a alespoň jedním parasympatolytikem, který se vyznačuje tím, že je tvořen z jedné společné orální nebo parenterální podávané formy pro kombinaci účinných látek s depotním účinkem obsažených látek.

Farmaceutický přípravek se dále vyznačuje tím, že tento je v podávači formě pro orální aplikaci 25. kombinace účinných látek.

Farmaceutický přípravek se také vyznačuje tím, že tento je v podávači formě pro parenterální aplikaci kombinace účinných látek.

Farmaceutický přípravek se dále vyznačuje tím, že tento je v podávači formě s prodlouženým uvolňováním alespoň jedné účinné látky.

Farmaceutický přípravek se také vyznačuje tím, že parasympatolytikum je zvoleno ze skupiny tropaalkaloidů, jejich solí a racemických směsí.

Farmaceutický přípravek se také vyznačuje tím, že je v podávači formě, kde je parasympatomimetikum nepřímo účinné.

Farmaceutický přípravek se dále vyznačuje tím, že nepřímo účinné parasympatolytikum je látka 40 potlačující acetylcholinesterasu.

Farmaceutický přípravek se také vyznačuje tím, že látka potlačující acetylcholinesterasu zahrnuje fysostigmin, heptylfysostigmin, neostigmin, pyridostigmin, tetrahydroakridin a velnakridin, jakož i jejich soli a jejich racemické směsi.

Farmaceutický přípravek se také vyznačuje tím, že parasympatomimetikum je akopolamin a/nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a parasympatikolytikum je fysostigmin a/nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Použití farmaceutického přípravku pro výrobu léčiva pro profylaxi a/nebo ošetření otrav fosfoorganickými látkami potlačujícími cholinesterasu.

Úlohou vynálezu je umožnit profylaktické podání esterů kyseliny karbamidové nebo jiných nepřímých parasympatomimetik v jedné dávce, která poskytne dostačující ochranu proti fosfo

-2CZ 291870 B6 organické cholinesterasu potlačující látce bez nežádoucích doprovodných jevů. Tato úloha se podle vynálezu řeší farmaceutickým přípravkem s kombinací účinných látek sestávající z alespoň jednoho parasympatomimetika a alespoň jednoho parasympatolytika. Toto řešení je o to úžasnější, protože se podle vynálezu ukázalo, že parasympatolytikum přispívá nejen k ochrannému účinku, ale i bezpečně potlačuje nežádoucí účinky parasympatomimetika.

Na rozdíl od přímých parasympatomimetik nepůsobí nepřímá parasympatomimetika jako agonisté na acetylcholin-receptor. Brání spíše odbourání acetylcholinu tím, že potlačují enzym acetylcholinesterasu, např. deriváty kyseliny karbamidové jako fysostigmin, heptylfysostigmin, neostigmin a pyridostigmin. Protože působení těchto substancí se uskutečňuje přenosem kyseliny karbamidové, jsou racemáty stejně účinné jako jednotlivé enantiomery. Proto vynález rovněž zahrnuje racemáty. Dále přicházejí v úvahu také jiné látky potlačující acetylcholinesterasu, jako např. galanthamin nebo tetrahydroakridin popř. velnakridin, jejichž mechanismus působení nespočívá na přenosu kyseliny karbamidové. Pod výrazem parasympatolytikum se rozumí takové látky, které vykazují afinitu k muskarinickým acetylcholin-receptorům, aniž by vyvolávaly účinek. Aniž by tak vynález byl omezen, lze uvést alkaloidy jako skopolamin (L-hyoscin) a Lhyoscyamin, jejich racemáty, např. atropin nebo jejich polosyntetické deriváty, např. homatropin nebo N-butylskopolamin. Dále přicházejí v úvahu plně syntetická parasympatolytika jako benzatropin nebo benzetinmid. Jiná parasympatomimetika popř. -lytika jsou známa odborníkovi. Rozhodující není jen volba léčiva, ale také to, že toto se kontrolované a postupně definovaně uvolňuje z lékové formy.

Lékové formy, které kontrolované uvolňují účinnou látku, jsou již ve stavu techniky známy. Podání farmaceuticky účinných sloučenin pomocí takových přípravků může být provedeno orálně nebo jinou cestou, například parenterálně.

Přípravky v rámci vynálezu vhodné pro orální podám budou teď krátce popsány. V některých takových přípravcích je farmaceuticky účinná látka uzavřena v semipermeabilní membráně, jako je např. acetát celulózy. Pomocí vrtáku nebo laserového paprsku se do materiálu kapsle vyvrtá nepatrná díra. V žaludečním-střevním traktu pacienta se absorbuje materiálem kapsle voda. Farmaceuticky účinná látka se osmotickým tlakem požadovaným, pozvolným, konstantním a kontrolovaným způsobem vytlačuje malým otvorem. Takové systémy jsou popsány v patentech US 3 760 805, 3 760 806, 3 764 984, 3 845 770, 3 916 899 a 3 987 790. V těchto systémech mohou být farmaceuticky účinné látky přítomny v pevné formě nebo být absorbovány na iontovýměnných pryskyřicích.

Jiný systém pro orální podání podle předloženého vynálezu je popsán Shethem a Leesonem v patentu US 4 137 300. Tento patent popisuje přípravek, který obsahuje voskovou matrici.

Účinné látky podle předloženého vynálezu se podle odpovídajícího složení podávají odpovídajícím a vhodným způsobem. Pevné účinné látky mohou být podávány v roztoku nebo jako suspenze. Médium roztoku nebo suspenze může být vodné nebo organické. Vhodná média pro roztok nebo suspenzi pro léčiva jsou voda, silikonová kapalina nebo minerální olej.

Pro zjednodušení podání sloučeniny pomocí přípravku jak je popsán dříve, může být k systému přidáno činidlo, zlepšující tok. Některá vhodná činidla pro orální přípravky zahrnují například polyethylenglykol, hydroxypropylmethyl-celulózu a cukr.

Přípravky, které přicházejí v úvahu pro aplikaci účinných látek jsou ty, které vykazují depotní účinek účinné látky. Přitom se přípravky aplikují jako injekční roztok na nevodném základu. Možná rozpouštědla jsou odborníkům v oboru známá. Aniž by tak vynález byl omezen, je možno uvést jako příklady rostlinné oleje, které předpisují jednotlivé lékopisy. Podzemnicový olej, olivový olej, mandlový olej, slunečnicový olej, olej sojových bobů a sezamový olej jsou

-3CZ 291870 B6 v popředí. Ricinový olej vykazuje často zvláště dobrou rozpustnost pro léčivo, vedle toho jsou vhodné také oleje živočišného původu.

Oleje jsou fyziologicky indiferentní a dobře snášené. Předpokladem proto je, že jsou zvláště přečištěny a vykazují nízké číslo kyselosti a peroxidové číslo. Protože není možná intravenózní aplikace z důvodu chybějící mísitelnosti s krevním sérem a může vést k plicní embolii, je možné pouze použití pro intramuskulámí a subkutánní injekční preparáty. Olejové roztoky a suspenze zůstávají vhodně dlouho na místě aplikace (často až 1 měsíc) a uvolňují účinnou látku protrahovaně.

Vynález je blíže vysvětlen následujícími příklady.

Příklady provedení vynálezu

Zkouška účinnosti na zvířatech:

Byla zkoušena účinnost pyridostigminu a fysostigminu samotných i v kombinaci se skopolaminem proti otravě Romanem na morčatech. Vždy 6 až 10 zvířat dostalo 24 h před začátkem 20 zatížením somanem pyridostigmin (3 cm²/kg) nebo fysostigminovou náplastí na kůži (1,5 cm²/kg). Po 24hodinovém použití fysostigminové náplasti na kůži byly naměřeny koncentrace v plasmě 0,9 ± 0,3 ng/ml (průměr ± SEM; n = 4). Aktivita cholinesterasy v celé krvi byla použitím větších pyridostigminových náplastí na kůži potlačena o 38 ± 4 %, při použití menších fysostigminových náplastí na kůži o 48 ± 10 %. Pro vyzkoušení přídavného ochranného 25 účinku skopolaminu byl použit buď obchodně dostupný transdermální terapeutický systém (Scopoderm®TTS), nebo byly zvířatům subkutánně implantovány osmotické minipumpy (Alzet®) s rychlostí uvolňování 9 až 10 ng hydrobromidu skopolaminu na kg tělesné hmotnost. Výsledky získané po použití pyridostigminových popř. fysostigminových náplastí a zatížení somanem s LD₅₀1,5 intramuskulámě, jsou uvedeny v tabulce 1.

Předchozí ošetření fysostigminem není účinné jen u otravy Romanem, ale také u otravy sarinem: Po transdermálním předchozím ošetření fysostigmmem-Scopoderm®-TTS a zatížení 1,5 LD₅₀sarinu přežívá 9 z 10 morčat bez přídavné terapie po expozici.

V přídavné řadě pokusů na morčatech stanoví účinnost předběžného ošetření s fysostigminem a bez skopolaminu proti somanu při přídavné terapii po expozici sulfátem atropinu jakož i obidoximchloridu na základě indexu účinnosti (ochranný poměr - podíl LD₅o s ošetřením a LD₅₀ bez ošetření) (tabulka 2).

-4CZ 291870 B6

Tabulka 1

Ochranná účinnost různých předběžných ošetření u morčat proti zatížení s 1,5 LD₅o somanu i.m. bez přídavné postexpoziční terapie.

Předběžné ošetření	letalita (24 h)
žádné	10/10
pyridostigmin transdermálně (3 cm²/kg)	6/6
pyridostigmin transdermálně (1,5 cm²/kg)	5/6
+ Alzet®-skopolamin 10 ng^-1 h^_1
pyridostigmin transdermálně (1,5 cm²/kg)	6/20
pyridostigmin transdermálně (1,5 cm²/kg)	0/10
+ Alzet®-skopolamin 9 ng kg^-1 h^_1
pyridostigmin transdermálně (1,5 cm²/kg)	1/10
+ Scopoderm®-TTS

Tabulka 2

Účinnost fysostigmin- popř. kombinovaného fysostigmin-skopolamin-předběžného ošetření u morčat proti somanovému zatížení a přídavné postexpoziční terapii a atropinsulfátem a obidoximchloridem (vždy 10 mg/kg tělesné hmotnosti i.m. 1 min po somanu)

Předběžné ošetření	index účinnosti*) (meze snášenlivosti)
pyridostigmin transdermálně (1,5 cm²/kg)	3,45
pyridostigmin transdermálně (1,5 cm²/kg) + Alzet®-skopolamin 4,5 ng kg^-1 h¹	(3,00; 3,95) 3,70 (3,65; 4,50)

*) index účinnosti = LDso s ošetřením

LD₅₀ bez ošetření

Pro kombinované předběžné ošetření s transdermálním fysostigminem a Scopoderm®-TTS bez postexpoziční terapie se získají v řadě pokusů se dvěma rozdílnými fysostigminovými přípravky indexy účinnosti 2,11 (1,71; 260) popř. 2,27 (1,86; 2,79).

Farmakokinetika transdermálně podávaného fysostigminu a skopolaminu byla zkoušena na vepřích. Během 5 až 6 h stoupla plazmová koncentrace na úroveň, která zůstala stejná po 72 hodin. Pro zkoušky účinnosti na vepřích byly použity fysostigmin-náplasti (9,5 cm²/kg), které vedly po 48 h k plazmovým koncentracím l,l + 0,lng/ml (16 ± 3% potlačení cholinesterasy v celé krvi). Se Scopoderm®-TTS byly dosaženy po 24 h skopolaminové koncentrace v plazmě 0,18 ± 0,06 ng/ml (n = 9). Proti zatížení se 2,5 LD₅₀ somanu se získaly bez přídavné postexpoziční terapie následující výsledky (tabulka 3):

Tabulka 3

Ochranné působení předběžného ošetření fysostigminem popř. skopolaminem u vepřů proti zatížení se 2,5 LD₅₀ somanu i.v. bez přídavné postexpoziční terapie.

-5CZ 291870 B6 'í

Předběžné ošetření	letalita	průměrná doba zotavení*) (min)
Scopoderm®-TTS	4/4	-
fysostigmin transdermálně (0,5 cm²/kg)	1/4	146
fysostigmin transdermálně (0,5 cm²/kg)	2/5	29

+ Scopoderm®-TTS

*) doba zotavení = doba, kdy mohou přežívající zvířata stát a běhat

Vepři byli po transdermálním předběžném ošetření zatíženi ne se 2,5 LD50, ale se 4 LD50 somanu

i.v. a o 5 s později byla provedena postexpoziční terapie (0,5 mg atropinsulfátu jakož i obidoximchloridu/kg tělesné hmotnosti i.m.), přežívají 3 z 5 zvířat, přičemž přežívající vykazují vyšší fysostigminové a skopolaminové koncentrace než nepřežívající. Jestliže postexpoziční terapie zahrnuje přídavně Loprazolam (0,2 mg/kg i.m.), přežívá všech 5 zvířat, zotavení však bylo nedostatečné u 2 zvířat, což představuje příklad nevýhod podání benzodiazepinu.

Klinické zkoušky snášenlivosti

Snášenlivost fysostigminových náplastí na kůži byla zkoušena na 11 dobrovolnících (stáří 29 ± 2 roky) za dvojitě slepých podmínek proti placebu a přídavnému použití Scopoderm®TTS. Při koncentracích fysostigminu v plazmě 0,3 ±0,1 ng/ml po 48 h a skopolaminových koncentracích 0,07 ± 0,01 mg/ml se jeví skopolamin jako účinný pro potlačení fysostigminem způsobených nežádoucích účinků, zejména nevolnosti a zvracení. Statisticky významné změny v chování a kapacitě nebyly při kombinovaném ošetření fysostigmin-skopolaminem prokázány. Je tak vyřešena úloha vynálezu, která spočívala ve vyvinutí lékové formy, která obsahuje alespoň jedno parasympatomimetikum a alespoň jedno parasympatolytikum, aniž by tato vykazovala vedlejší účinky, které jsou pro tato léčiva typické.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický přípravek k profylaxi při nebezpečí otravy fosfoorganickou látkou potlačující cholinesterasu v oblastech ohrožení použitím jedů, zejména v zemědělské nebo vojenské oblasti, který sestává z kombinace účinných látek s alespoň jedním parasympatomimetikem a alespoň jedním parasympatolytikem, vyznačující se tím, že je kombinace účinných látek v společné podávači formě pro orální nebo parenterální aplikaci a s kontrolovaným a navzájem sladěným uvolňováním účinných látek.
2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je jako intramuskulámí nebo subkutánní injekční přípravek ve formě injekčního roztoku na bezvodém základě.
3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že je jako orálně aplikovatelný přípravek ve formě kapsle se stěnou z semipermeabilní membrány s malým otvorem.
4. Farmaceutický přípravek podle nároku 3, vyzn ač uj í cí se tí m , že obsahuje účinné látky v pevné formě nebo ve formě adsorbované na iontoměničové pryskyřici.
5. Farmaceutický přípravek podlé nároku 1, vyznačující se tím, že parasympatomimetikum je zvoleno ze skupiny tropaalkaloidů, jejich solí a racemických směsí.
6. Farmaceutický přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že je v podávači formě, ve které je parasympatomimetikum účinné nepřímo.
7. Farmaceutický přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že nepřímo účinným parasympatomimetikem je látka potlačující acetylcholinesterasu.
8. Farmaceutický přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že látkou potlačující acetylcholinesterasu je fysostigmin, neostigmin, pyridostigmin, tetrahydroakridin a velnakridin, jakož i jejich soli a jejich racemické směsi.
9. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že parasympatolytikem je skopolamin anebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a parasympatomimetikem je fysostigmin anebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.