HUT74427A - Pharmaceutical formulation for preventing or pre-treating poisoning by organophosphoric cholinesterase inhibitors - Google Patents
Pharmaceutical formulation for preventing or pre-treating poisoning by organophosphoric cholinesterase inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- HUT74427A HUT74427A HU9601599A HU9601599A HUT74427A HU T74427 A HUT74427 A HU T74427A HU 9601599 A HU9601599 A HU 9601599A HU 9601599 A HU9601599 A HU 9601599A HU T74427 A HUT74427 A HU T74427A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- active
- combination
- physostigmine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány a foszfororganikus kolinészteráz-inhibitorok által okozott mérgezések megelőzésére illetve kezelésére szolgáló gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyekre az jellemző, hogy egy olyan hatóanyag-kombinációból állnak, mely legalább egy párászimpatomimetikumot és legalább egy paraszimpatolitikumot tartalmaz.
• · • · • · ·
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
ADVOPATENT SZABADALMI IRODA
GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK A FOSZFORORGANIKUS KOLINÉSZTERÁZ-INHIBITOROK ÁLTAL OKOZOTT MÉRGEZÉSEK MEGELŐZÉSÉRE ILLETVE ELŐKEZELÉSÉRE
Bejelentő:
LTS Lohmann Therapie-Systeme GmbH und Co. KG, Neuwied (DE)
Feltalálók:
HILLE, Thomas, Neuwied (DE)
MÜLLER, Walter, Neuwied (DE)
ASMUSSEN, Bodo, Ammersbek (DE)
LEVY, Aharon, Moshav Beit Hanan (IL)
MESHULAM, YACOV, Ramat-Gan (IL)
A bejelentés napja: 1994.12.06.
Elsőbbsége: 1993.12.10. (P 43 42 173.3) DE
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/EP94/04049
A nemzetközi közzététel száma: WO 95/15756
11686 • · • · · ·
A találmány a foszfororganikus kolinészteráz-inhibitorok által okozott mérgezések megelőzésére illetve előkezelésére szolgáló gyógyászati készítményekre vonatkozik.
A jelen találmány célja olyan gyógyászati készítmények rendelkezésre bocsátása, amelyek a foszfororganikus kolinészteráz-inhibitorok által okozott mérgezések profilaktikus kezelésére alkalmas hatóanyagokat kontrollált (szabályozott) formában szabadítják fel. A foszfororganikus kolinészterázinhibitorok közé tartoznak a foszforsav-származékok észterei, például a nitrosztigmin (= dietil-/4-nitro-fenil/-tiofoszfát, amely inkább parathion vagy E 605 elnevezés alatt ismert), de a Tabun, valamint a Sárin, Somán és VX foszforsav-származékok is.
A kolinészteráz-gátló foszforsav-észterek többek között a mezőgazdaságban, mint inszekticidek kerülnek alkalmazásra. Mivel az emberek számára is toxikusak, alapvető veszélyt jelentenek a mezőgazdasági területen dolgozók szervezetére és életére; ez annál is inkább fennáll, mivel ezek az organikus foszforsav-észterek a bőrön keresztül is képesek felszívódni. Az inszekticidekkel szemben különösen magas toxicitásukkal tűnnek ki az úgynevezett ideg-harcianyagokhoz számítható vegyületek, a Tabun, Sárin, Somán és VX. Ezeknek a vegyületeknek mindegyike többé vagy kevésbé erős inhibitora az acetilkolinészteráz enzimnek, amely fiziológiásán befejezi a meghatározott idegvégződéseken felszabaduló acetilkolin átvivőanyag hatását. A kolinészterázgátlók által okozott • · • · · · • · • · ····· · · ···· · · ·· ·· 9 mérgezési tünetek nagy száma a testsaját acetilkolin túltermelésével kapcsolatos.
Az ilyen típusú mérgezések orvosi alapkezelése egy paraszimpatolitikumnak, az atropinnak a beadásából áll, amelyen keresztül a túlzott muszkarin acetilkolin-hatások (pl. a szekréció fokozódása a légutakban, a bronchospasmus, a központi idegrendszeri légzőközpont gátlása) blokkolódnak. A túlzott nikotin acetilkolin-hatások (pl. a motoros idegek szinapszisain a légzési- és az egyéb váz-izomzathoz történő ingerületátvitel gátlása egészen a teljes perifériás izom-bénulásig) normalizálásához mindezidáig alkalmas antagonisták nem álltak rendelkezésre. A perifériásán kiváltott izombénulást csak oximokkal, mint pl. a Pralidoxim (PAM) vagy az Obidoxim (Toxogonin®) lehet felfüggeszteni, amelyek hatásmechanizmusa a gátolt acetilkolinészteráz reaktiválásában áll.
Néhány foszfor-tartalmú kolinészteráz-inhibitor azáltal tűnik ki, hogy miután az acetilkolinészterázhoz kapcsolódott, az alkilrészeket lehasitja, és ezáltal a kötés stabilizálódik. (Alterung=öregedés). Az elöregedett észteráz-inhibitorkomplexeket oximokkal nem lehet reaktiválni. Az ideg-kárositó Soman-nal történő mérgezés során az öregedés már 2-5 perc múlva fellép. Az atropinnal és oximokkal végzett terápia a Soman-mérgezés esetén teljes mértékben elégtelen. Az atropin és az oximok hatékonysága azonban indirekt paraszimpatomimetikumokkal, pl. karbaminsavészerekkel, mint pl. piridosztigmin és fizosztigmin, végzett előkezeléssel lényegesen • · • « · · • · ····· ·· · • · ···· · « · ···· ·· ·« ·· · javítható. A karbaminsavészterek hasonló módon gátolják az acetilkolinészterázt mint a fosztorsavészterek. A kötés mindenesetre rövidebb ideig tartó és teljesen reverzibilis. A karbamátok védőhatásánál az játszik döntő szerepet, hogy azok megfelelő dózisban az acetilkolinészterázok egy részét gátolják és ezáltal az erősebben és tartósabban gátló foszfor- és foszforsavészterek befogójának bizonyulnak, ha az előkezelés megfelelő ideig tart.
A foszfororganikus inszekticidek által okozott mérgezés kezelése is minden esetben orvosi ellátást igényel, amelyet gyorsan meg kell kezdeni. Mivel a gyors orvosi segítség a földművesek esetében nem mindig áll rendelkezésre, fennáll az igény olyan gyógyszerekre, amelyek profilaktikusan képesek egy intoxikációt megakadályozni. Erre a célra írták le a karbaminsav-észterek beadását (Leadbeater, L.: Chem. in Brit.
24, 683 /1988/). Hasonlóak érvényesek állatkísérletekben a
| Soman-mérgezés | előkezeléséhez használt karbaminsav-észterek |
| hatásosságára | (Fleischer, J.H., Harris, L.W.: Biochem. |
| Pharmacol. 19, | 927 /1970/). A profilaktikusan felhasználandó |
gyógyszerek reakcióképességének és teljesítő képességének a hatékony dózisban nem szabad csökkennie. A karbaminsavészterek terápiás szélessége mindazonáltal szűk. A fizosztigminnel jobb védőhatást lehet elérni, mint a pirosztig minnel, azonban mellékhatásai is jelentékenyebbek.
A DE-OS 41 15 558 sz. német közrebocsátási iratban egy profilaktikus antidotumot ismertetnek, amely piridosztigmin vagy • · ·« · · ·· · 4 · · ····· ·· · ·· «···· · * •··· ·· ·· ·· « fizosztigmin és N-metil-4-piperidil-l-fenil-cilopentán-karboxilát-hidroklorid vagy Arpenal, Sycotrol, Carmiphen vagy Benaktyzin és kiegészitőleg szükségszerűen egy trankvilláns, nevezetesen Diazepam vagy Clonazepam kombinációjából áll. A fizosztigmin vagy piridosztigmin nem-kivánt hatásai ezért nem egyedül a felsorolt paraszimpatolitikumokkal nyomhatok el, ami miatt a kiegészítő trankvillánst hozzáadták, amelyeknek mellékhatásprofilja ugyancsak problematikus.
A találmány célja, hogy lehetővé tegye a karbaminsavészterek vagy más indirekt paraszimpatomimetikumok profilaktikus beadását egy olyan dózisban, amely kielégítő védelmet nyújt nem kívánt kisérő tünetek nélkül - a foszfororganikus kolinészteráz-inhibitorokkal szemben. A találmány szerint ezt a feladatot egy olyan gyógyászati készítménnyel oldottuk meg, amely legalább egy paraszimpatomimetikumból és legalább egy paraszimpatolitikumból álló hatóanyagkombinációt tartalmaz. Ez a megoldás annál is inkább meglepő, amint az a találmányból kitűnik, mivel a párászimpatolitikum nem csak védőhatást fejt ki, hanem a párászimpatomimetikum nem-kivánt hatásait biztosan elnyomja.
A direkt paraszimpatomimetikumokkal ellentétben az indirekt paraszimpatomimetikumok nem mint antagonisták hatnak az acetilkolin-receptoron. Sokszorosan hátráltatják az acetilkolin lebomlását azáltal, hogy az acetilkolinészteráz-enzimet gátolják, mint például a karbaminsav-származékok, melyek közé tartozik a fizosztigmin, heptil-fizosztigmin, neosztigmin és • · a piridosztigmin. Mivel ezen anyagok hatása a karbaminsav átvitele által valósul meg, a racemátok éppoly hatásosak, mint az eredeti enantiomerek. Ennélfogva a találmány a racemátokra is vonatkozik. Továbbá szóba jönnek egyéb acetilkolinészteráz-inhibitorok is, mint pl. a Galanthamin vagy Tetrahydroacridin illetve Velnacridin, amelyek hatásmechanizmusa nem a karbaminsav átvitelén alapul. A paraszimpatolitikum fogalma alatt azokat az anyagokat értjük, amelyek affinitással rendelkeznek a muszkarinszerű acetilkolin-receptorokhoz, anélkül azonban, hogy a hatásukat kioltanák. Ezek közé tartoznak - anélkül, hogy a találmányt ezekre korlátoznánk - a természetes alkaloidok, mint pl. a szkopolamin (Lhyoscin) és L-hyoscyamin, racemátjaik, pl. az atropin, vagy félszintetikus származékaik, pl. a homatropin vagy N-butilszkopolamin. Továbbá megemlíthetjük a teljesen szintetikus paraszimpatolitikumokat, mint pl. benzatropin vagy benzetinmid. Egyéb paraszimpatomimetikumok illetve paraszimpatolitikumok a szakember számára ismertek. Nemcsak a hatóanyagok kiválasztása a döntő, hanem az is, hogy ezek szabályozottan és egymástól elkülönülten szabaduljanak fel a gyógyszerformából .
Azok a gyógyszerformák, amelyekből a hatóanyagok kontrolláltan szabadulnak fel, a technika állásából már ismertek. A gyógyászatilag hatásos vegyületek adagolását ilyen kiszerelési formák segítségével lehet orálisan vagy egyéb módon, például parenterálisan, megvalósítani.
• · · ·
A találmány megvalósítására szolgáló, orális beadásra alkalmas készítményeket az alábbiakban röviden ismertetjük. Egy ilyen készítményben a gyógyászati hatóanyagot egy szemipermeábilis membránba, mint pl. cellulóz-acetátba kapszulázzuk. Fúróval vagy lézersugárral a kapszula anyagába egy picike lyukat fúrunk. A betegek gyomor-bél-traktusában a kapszula anyagán keresztül a viz abszorbeálódik. A gyógyászati hatóanyag az ozmózis nyomás által a kívánt módon, fokozatosan, állandóan és szabályozottan a kicsi nyíláson keresztül kiszabadul. Ilyen rendszereket ismertetnek a következő Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban: 3 760 805, 3 760 806, 3 764 984, 3 845 770, 3 916 899 és 3 987 790. Ezekben a rendszerekben a gyógyászati hatóanyagok szilárd formában vagy egy ioncserélőgyantához adszorbeálva fordulnak elő.
A találmány szerinti orális beadáshoz egy másik rendszert írtak le Sheth és Leeson a 4 130 300 sz. Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban. Ebben egy olyan készítményt ismertetnek, amely egy viaszmátrixot tartalmaz.
A találmány szerinti hatóanyagokat megfelelő készítmények segítségével a szükséges és alkalmas módon adagolhatjuk. A szilárd hatóanyagokat oldat vagy szuszpenzió formájában szerelhetjük ki. Az oldat vagy szuszpenzió közege lehet vizes vagy szerves. A gyógyszerkészítmények számára megfelelő oldat- és szuszpenzióközegek például a viz, szilikonolaj vagy ásványi olaj.
• · « · ···· · · · ···· ·· ·· ·· ·
Ahhoz hogy egy vegyületnek a beadását az előzőkben leirt készítmény segítségével leegyszerűsítsük, egy folyékonyságot növelő anyagot adhatunk a rendszerhez. Az orális készítményekhez alkalmas néhány folyékonyságnövelő közé tartozik pl.
a polietilénglikol, hidroxi-propil-metilcellulóz és a cukor.
A találmány szerinti hatóanyagok kiszereléséhez azok a készítmények jönnek szóba, amelyek a hatóanyag hosszantartó hatását biztosítják. Ennélfogva az injekciósoldat formájú készítményt nem vizes hordozóban szereljük ki. A lehetséges oldószerek a szakember számára ismertek. Anélkül, hogy a találmányt ezekre korlátoznánk, példaként megemlíthetjük a növényi olajokat, amelyeket az egyes gyógyszerkönyvek előírnak. Előnyösek a mogyoróolaj, olívaolaj, mandulaolaj, napraforgóolaj, szójababolaj és a szezámolaj. A ricinusolaj gyakran különösen előnyös oldhatóságot mutat a gyógyszerkészítmények számára, emellett az összes állati eredetű olaj is alkalmazható.
Az olajok fiziológiásán indifferensek és jól elviselhetők. Feltétel velük szemben, hogy különösen tiszták legyenek és alacsony sav- és peroxidszámmal rendelkezzenek. Mivel egy intravénás kiszerelés a vérszérummal való összekeverhetőség hiánya miatt nem lehetséges és ez tüdőembóliához vezethet, alkalmazásuk csupán intramuszkuláris és szubkután injekcióskészítményekként lehetséges. Az olajos oldatok és szuszpenziók hosszú ideig eltarthatok a kiszerelés helyén (gyakran egy hónapig) és a hatóanyagot az előirt módon bocsátják szabadon.
• ·
A találmányt a következő példákon - az oltalmi kör korlátozása nélkül - mutatjuk be:
Állatkísérletes hatástani vizsgálat:
Tengeri malacokon vizsgáltuk a piridosztigmin és a fizosztigmin Soman-mérgezéssel szembeni védőhatását önmagában valamint szkopolaminnal kombinációban. Minden esetben 6-10 állat kapott 24 órával a Soman-terhelés előtt egy piridosztigmin-bőrtapaszt (3 cm2/kg) vagy egy fizosztigmin-bőrtapaszt (1,5 cm2/kg). a fizosztigmin-bőrtapasz 24 órás alkalmazása után 0,9 ± 0,3 ng/ml (átlagérték ± SEM; n = 4) plazmakoncentrációt mértünk. A kolinészteráz-aktivitás a teljes vérben nagyobb piridosztigmin-bőrtapasz alkalmazásánál 38 ± 4%-ra csökkent, kisebb fizosztigmin-bőrtapasz alkalmazásánál kb. 48 ± 10 %-ig gátolt. A kiegészítő védőanyagnak, a szkopolaminnak a vizsgálatához vagy a kereskedelmi forgalomban lévő transzdermális terápiás rendszert (Scopoderm® TTS) alkalmaztuk, vagy az állatokba implantált ozmotikus minipumpán (Alzet®) keresztül szubkután testtömeg kg-onként és óránként 9-10 ng felszabaduló szkopolamin-hidrobromidot juttattunk be. A piridosztigmin- illetve fizosztigmin-bőrtapaszok és 1,5 LD5Q intramuszkuláris Soman-terhelés alkalmazása után kapott eredményeket az 1. táblázatban mutatjuk be.
• · · ·
A különböző előkezelések védőhatása tengeri malacoknál az 1,5 LD50 Soman-mérgezéssel (i.m.) szemben további utóexpoziciós terápia nélkül
Előkezelés ♦ ···
1. táblázat
Letalitás (24h)
| nincs | 10/10 |
| Piridosztigmin transzdermálisan (3cm2/kg) | 6/6 |
Piridosztigmin transzdermálisan (l,5cm2/kg)
| + Alzet®-szkopolamin 10 ng kg lh 1 | 5/6 |
| Piridosztigmin transzdermálisan (l,5cm2/kg) | 6/20 |
Piridosztigmin transzdermálisan (l,5cm2/kg
| + Alzet®-szkopolamin 9 ng kg lh 1 | 0/10 |
Fizosztigmin transzdermálisan (l,5cm2/kg)
| + Scopoderm® | 1/10 |
A fizosztigmin-előkezelés nemcsak a Soman-mérgezéssel szemben, hanem a Sarin-mérgezéssel szemben is hatásos: transzdermális fizosztigmin-Scopoderm® TTS-előkezelés és 1,5 LD5Q Sarin-terhelés után kiegészítő posztexpoziciós terápia nélkül 9-10 volt a túlélő tengeri malacok száma.
További kísérleteket végeztünk tengeri malacokkal a fizosztigmin-előkezelés hatásosságának vizsgálatára a Somanmérgezéssel szemben szkopolaminnal és anélkül, atropinnal • · · « valamint obidoxim-kloriddal végzett kiegészítő utóexpoziciós terápiánál. Azt itt kapott hatékonysági indexeket (protektiv arány = a kezeléssel kapott LD5Q és a kezelés nélkül kapott
LD5Q aránya) a 2. táblázatban adjuk meg.
. táblázat
A fizosztigmin- illetve a kombinált fizosztigmin-szkopolamin-előkezelés hatékonysága tengeri malacoknál a Soman-mérgezéssel szemben és a kiegészítő utóexpoziciós terápia atropin-szulfáttal és obidoxim-kloriddal (minden esetben 10 mg/kg testtömeg i.m. 1 perccel a Somán után)
Előkezelés Hatékonysági index* * (megbízhatósági határok)
Piridosztigmin transzdermálisan (l,5cm2/kg) 3,45 (3,00;3,95)
Piridosztigmin transzdermálisan (l,5cm2/kg) + Alzet®-szkopolamin 4,5 ng kg-lh“l 3,70 (3,65;4,50)
LD5Q kezeléssel *Hatékonysági index = --------------------LD5Q kezelés nélkül
A kombinált előkezelésre, melyet transzdermális fizosztigminnel és Scopoderm® TTS-sel végeztünk utóexpoziciós terápia nélkül, két különböző fizosztigmin-készitménnyel végzett kisérletsorozatban a következő hatékonysági indexek adódtak:
····· ·· · • · ···· * · * ···· · · ·« · · ·
2,11 (1,71; 2,60) illetve 2,27 (1,86; 2,79).
A transzdermálisan beadott fizosztigmin és szkopolamin farmakokinetikáját sertéseken vizsgáltuk. Öt-hat órán belül a plazmakoncentráció egy állandó szintre megemelkedett, amely 72 órán keresztül fennmaradt. Az intravénás Soman-terheléssel szembeni hatékonyság-vizsgálatokhoz sertéseken fizosztigminbőrtapaszokat (0,5 cm2/kg) alkalmaztunk, amelyek 48 óra elteltével 1,1 ± 0,1 ng/ml (16 ± 3%-os kolinészterázaktivitás-gátlás az összes vérben) plazmakoncentrációkhoz vezettek. Scopoderm® TTS-sel a plazmában 0,18 ± 0,06 ng/ml (n = 9) szkopolamin-koncentrációt értünk el 24 óra múlva. 2,5 LD5Q Soman-nal végzett terheléssel szemben kiegészítő utóexpoziciós terápia nélkül a következő eredményeket kaptuk (3. táblázat).
3. táblázat
A fizosztigmin- illetve fizosztigmin-szkopolaminelőkezelés védőhatása sertéseknél a 2,5 LD5Q Somán i.v. terheléssel szemben kiegészítő posztexpoziciós terápia nélkül
Előkezelés Letalitás Közepes gyógyulásiidő _________________________________________________________*) (perc)__________ Scopoderm® TTS 4/4 --Fizosztigmin transzdermálisan (0,5 cm2/kg) 1/4
146 • · · · · ·· · • · · ··· ♦ · · • · · · ·· ·· ·· *
3. táblázat (folytatás)
Fizosztigmin transzdermálisan (0,5 cm^/kg) + Scopoderm® TTS 2,5 29 ♦ ) gyógyulási idő = az az idő, amire a túlélő állatok állni és futni tudnak.
Amikor a sertéseket a transzdermális fizosztigmin-szkopolamin előkezelés után nem 2,5 LD5Q, hanem 4 LD5Q Soman-nal i.v. terheltük, és 20 másodperc múlva egy utóexpoziciós terápiát végeztünk (0,5 mg atropin-szulfát valamint 3 mg obidoximklorid/kg testtömeg i.m.), 3-5 túlélő állatot találtunk, melyek magasabb fizosztigmin- és szkopolamin-koncentrációkkal rendelkeztek, mint a nem-túlélők. Ha az utóexpoziciós terápiát Loprazolam-mal egészítettük ki (0,2 mg/kg i.m.), a kezelést az összes (5) állat túlélte, a javulás csupán 2 állatnál volt kielégítő, ami a benzodiazepin-adás hátrányait példaszerűen igazolja.
Klinikai összeférhetőségi vizsgálatok
A fizosztigmin-bőrtapasz összeférhetőségét 11 önkéntes kísérleti személyen (életkor: 29 ± 2 év) placeboval szembeni kettős-vakpróbával és Scopoderm® TTS kiegészítő alkalmazásával vizsgáltuk. 48 óra után 0,3 ± 0,1 ng/ml plazmában mért fizosztigmin-koncentrációnál és 0,07 ± 0,01 ng/kg szkopol• · · · · · · • · ···· · · • · ·· ·· · · ·«·· ·· ·· ·* · amin-koncentrációnál bizonyult a szkopolamin hatásosnak ahhoz, hogy a fizosztigmin által okozott, nem-kivánt mellékhatásokat, különösen az émelygést és hányingert elnyomja. Sztatisztikusan szignifikáns viselkedési- és teljesitőképességbeli elváltozásokat a kombinált fizosztigmin-szkopolamin-kezelés során nem lehetett kimutatni. Ezáltal megoldottuk a találmány elé kitűzött feladatot, amely abban állt, hogy egy olyan gyógyszerformát fejlesszünk ki, amely legalább egy párászimpatomimetikumot és legalább egy paraszimpatolitikumot tartalmaz, anélkül, hogy ezeknél a gyógyszereknél a tipikus mellékhatások fellépnének.
····· ·· · • ···· V ·« • 4 · · · 4·· • · ·· 4« ·· ··«
Claims (5)
1. Gyógyászati készítmény foszfororganikus kolinészteráz-inhibitorok által okozott mérgezés megelőzésére illetve előkezelésére, azzal jellemezve, hogy egy hatóanyag-kombinációból áll, amely legalább egy paraszimpatomimetikumot és legalább egy paraszimpatolitikumot tartalmaz.
jellemezve, hogy a hatóanyagkombináció parenterális beadására alkalmas kiszerelési formában van.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy olyan kiszerelési formában van, amely legalább az egyik hatóanyag hosszantartó hatását biztosítja.
5. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a paraszimpatolitikum a tropa-alkaloidok, azok sóinak vagy racém keverékeinek csoportjából van kiválasztva .
• · · ·
6. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy olyan kiszerelési formában van, amelyben a párászimpatomimetikum indirekt hatásos.
7. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy indirekt hatású paraszimpatomimetikumként acetilkolinészteráz-gátlót tartalmaz.
8. A 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy acetilkolinészteráz-gátlóként fizosztigmint, heptil-fizosztigmint, neosztigmint, piridosztigmint, tetrahidro-akridint és Velnacridint, valamint ezek sóját és racém keverékét tartalmazza.
9. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a paraszimpatomimetikum szkopolamin és/vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sói és a paraszimpatolitikum fizosztigmin és/vagy gyógyászatilag elfogadható sói.
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény alkalmazása gyógyszerek előállítására foszfororganikus kolinészteráz-inhibitorok által okozott mérgezések megelőzéséhez és/vagy kezeléséhez.
A meghatalmazott • · · · ···· · · ·· · · ·
Szabadalmi igénypontok
1. Gyógyászati készítmény foszfororganikus kolinészteráz-inhibitorok által okozott mérgezések megelőzésére illetve előkezelésére, amely legalább egy paraszimpatomimetikumot és legalább egy paraszimpatolitikumot tartalmazó hatóanyagkombinációból áll, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag-kombináció orális vagy parenterális beadásához olyan kiszerelési formában van, amely legalább egy hatóanyag hosszantartó hatását biztosítja.
2. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az nem-vizes alapú, olaj tartalmú injekciósoldattal bíró intramuszkuláris vagy szubkután injekciós készítmény formájában van.
3. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az egy szemipermeábilis membránban kapszulaként orálisan beadható formában van.
4. A 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagokat illetve a hatóanyag-kombinációt szilárd formában vagy egy ioncserélő-gyantához abszorbeálva tartalmazza.
• ·
5. A 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagokat illetve a hatóanyag-kombinációt egy viaszmátrixban tartalmazza.
···· ·· ·· ··
A meghatalmazott
ADVOPá.SZABADALMKARÁCS’Or Ví szabadainii ugyvi'>c
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4342173A DE4342173A1 (de) | 1993-12-10 | 1993-12-10 | Pharmazeutische Formulierung zur Prophylaxe bzw. Vorbehandlung einer Vergiftung durch phosphororganische Cholinesterasehemmer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9601599D0 HU9601599D0 (en) | 1996-08-28 |
| HUT74427A true HUT74427A (en) | 1996-12-30 |
Family
ID=6504683
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9601599A HUT74427A (en) | 1993-12-10 | 1994-12-06 | Pharmaceutical formulation for preventing or pre-treating poisoning by organophosphoric cholinesterase inhibitors |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6114347A (hu) |
| EP (1) | EP0732926B1 (hu) |
| JP (1) | JP3709204B2 (hu) |
| KR (1) | KR100374086B1 (hu) |
| AT (1) | ATE232726T1 (hu) |
| AU (1) | AU704020B2 (hu) |
| CA (1) | CA2178605C (hu) |
| CZ (1) | CZ291870B6 (hu) |
| DE (2) | DE4342173A1 (hu) |
| DK (1) | DK0732926T3 (hu) |
| ES (1) | ES2193185T3 (hu) |
| FI (1) | FI962369A (hu) |
| HU (1) | HUT74427A (hu) |
| IL (1) | IL111917A (hu) |
| MY (1) | MY116828A (hu) |
| NO (1) | NO962406D0 (hu) |
| NZ (1) | NZ277258A (hu) |
| PL (1) | PL314915A1 (hu) |
| PT (1) | PT732926E (hu) |
| SK (1) | SK282536B6 (hu) |
| WO (1) | WO1995015756A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA949843B (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2170649B1 (es) * | 2000-03-29 | 2003-06-16 | Ferrer Int | Uso de la cdp-colina en el tratamiento de la abstinencia alcoholica. |
| EP1390032A4 (en) * | 2001-05-11 | 2004-12-29 | Marvin B Bacaner | NOVEL QUATERNARY AMMONIUM COMPOSITIONS COUPLED WITH AUXILIARY ANIONS, USES THEREOF IN KITS AND THE USE THEREOF FOR PREVENTING AND TREATING CERTAIN CONDITIONS |
| WO2003092606A2 (en) * | 2002-05-01 | 2003-11-13 | Eisai Co., Ltd. | Cholinesterase inhibitors to prevent injuries caused by chemicals |
| DE10301851A1 (de) * | 2003-01-17 | 2004-07-29 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Verfahren zur medikamentösen Prophylaxe gegen Vergiftungen durch Cholinesterase-Hemmer, sowie hierfür geeignete Wirkstoffe und Arzneimittel |
| US20050013869A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-01-20 | Chaw Cheng Shu | Sustained release formulation for carbamates and a method therefor |
| US20070093518A1 (en) * | 2003-09-19 | 2007-04-26 | Wetherell Janet R | Pharmaceutical compositions for the treatment of organophosphate poisoning |
| US9308164B2 (en) | 2004-06-30 | 2016-04-12 | Sovereign Pharmaceuticals, Llc | Hyoscyamine dosage form |
| AU2005289808B2 (en) * | 2004-09-24 | 2011-11-03 | The Government Of The United States As Represented By The Secretary Of The Army, U.S. Army Medical Research Institute Of Chemical Defense | Method of treating organophosphorous poisoning |
| US9132135B2 (en) * | 2004-09-24 | 2015-09-15 | University Of Maryland, Baltimore | Method of treating organophosphorous poisoning |
| CN111773389A (zh) * | 2020-06-02 | 2020-10-16 | 杨卫国 | 一种治疗牛中毒的方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3760805A (en) * | 1971-01-13 | 1973-09-25 | Alza Corp | Osmotic dispenser with collapsible supply container |
| US3760806A (en) * | 1971-01-13 | 1973-09-25 | Alza Corp | Helical osmotic dispenser with non-planar membrane |
| US3764984A (en) * | 1972-01-28 | 1973-10-09 | Benz G | Information coding system |
| US3845770A (en) * | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| US3916899A (en) * | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
| US3987790A (en) * | 1975-10-01 | 1976-10-26 | Alza Corporation | Osmotically driven fluid dispenser |
| US4137300A (en) * | 1976-08-20 | 1979-01-30 | Ciba-Geigy Corporation | Sustained action dosage forms |
| JPS5935920B2 (ja) * | 1978-12-01 | 1984-08-31 | フアイザ−・インコ−ポレ−テツド | ２−ケトグロネ−トの製造方法 |
| JPS60189744A (ja) * | 1984-03-09 | 1985-09-27 | Tokyo Color:Kk | カラ−写真現像液の再生方法 |
| JPS62133457A (ja) * | 1985-12-04 | 1987-06-16 | Konishiroku Photo Ind Co Ltd | ハロゲン化銀カラ−写真感光材料の処理方法及び現像液処理装置 |
| JPH03194552A (ja) * | 1989-12-22 | 1991-08-26 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラー写真感光材料の処理方法 |
| CA2035049C (en) * | 1990-01-31 | 1996-09-17 | Audenried W. Knapp | Non-toxic photographic developer composition |
| US5278035A (en) * | 1990-01-31 | 1994-01-11 | Knapp Audenried W | Non-toxic photographic developer composition for processing x-ray films in automatic film processors |
| DE4115558A1 (de) * | 1991-05-13 | 1992-11-19 | Dresden Arzneimittel | Prophylaktisches antidot gegen phosphororganische gifte |
-
1993
- 1993-12-10 DE DE4342173A patent/DE4342173A1/de not_active Ceased
-
1994
- 1994-12-06 SK SK738-96A patent/SK282536B6/sk unknown
- 1994-12-06 HU HU9601599A patent/HUT74427A/hu unknown
- 1994-12-06 KR KR1019960702987A patent/KR100374086B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-12-06 ES ES95903322T patent/ES2193185T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-06 CA CA002178605A patent/CA2178605C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-06 DK DK95903322T patent/DK0732926T3/da active
- 1994-12-06 NZ NZ277258A patent/NZ277258A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-12-06 AU AU12424/95A patent/AU704020B2/en not_active Ceased
- 1994-12-06 AT AT95903322T patent/ATE232726T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-12-06 EP EP95903322A patent/EP0732926B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-06 JP JP51596795A patent/JP3709204B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-06 CZ CZ19961683A patent/CZ291870B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-12-06 DE DE59410246T patent/DE59410246C5/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-06 WO PCT/EP1994/004049 patent/WO1995015756A1/de active IP Right Grant
- 1994-12-06 PL PL94314915A patent/PL314915A1/xx unknown
- 1994-12-06 US US08/656,207 patent/US6114347A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-06 PT PT95903322T patent/PT732926E/pt unknown
- 1994-12-07 IL IL11191794A patent/IL111917A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-12-08 MY MYPI94003275A patent/MY116828A/en unknown
- 1994-12-09 ZA ZA949843A patent/ZA949843B/xx unknown
-
1996
- 1996-06-07 NO NO962406A patent/NO962406D0/no not_active Application Discontinuation
- 1996-06-07 FI FI962369A patent/FI962369A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI962369A0 (fi) | 1996-06-07 |
| ATE232726T1 (de) | 2003-03-15 |
| IL111917A (en) | 1998-08-16 |
| CA2178605C (en) | 2006-02-14 |
| NZ277258A (en) | 1999-09-29 |
| ZA949843B (en) | 1995-09-01 |
| EP0732926A1 (de) | 1996-09-25 |
| WO1995015756A1 (de) | 1995-06-15 |
| PL314915A1 (en) | 1996-09-30 |
| DK0732926T3 (da) | 2003-06-10 |
| EP0732926B1 (de) | 2003-02-19 |
| CZ168396A3 (en) | 1996-10-16 |
| CA2178605A1 (en) | 1995-06-15 |
| DE59410246C5 (de) | 2008-09-25 |
| KR100374086B1 (ko) | 2003-07-23 |
| ES2193185T3 (es) | 2003-11-01 |
| KR960706341A (ko) | 1996-12-09 |
| JPH09506361A (ja) | 1997-06-24 |
| US6114347A (en) | 2000-09-05 |
| JP3709204B2 (ja) | 2005-10-26 |
| SK282536B6 (sk) | 2002-10-08 |
| PT732926E (pt) | 2003-06-30 |
| HU9601599D0 (en) | 1996-08-28 |
| IL111917A0 (en) | 1995-03-15 |
| CZ291870B6 (cs) | 2003-06-18 |
| FI962369A (fi) | 1996-08-02 |
| DE4342173A1 (de) | 1995-06-14 |
| NO962406L (no) | 1996-06-07 |
| AU1242495A (en) | 1995-06-27 |
| NO962406D0 (no) | 1996-06-07 |
| AU704020B2 (en) | 1999-04-15 |
| SK73896A3 (en) | 1996-12-04 |
| MY116828A (en) | 2004-04-30 |
| DE59410246D1 (de) | 2003-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE4342174C1 (de) | Transdermales therapeutisches System sowie ein Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems zur kombinierten transdermalen Anwendung von Physostigmin und Scopolamin für die Prophylaxe und zur Vorbehandlung einer Vergiftung durch hochtoxische phosphororganische Nervengifte, insbesondere Soman und seine Verwendung | |
| HUT74427A (en) | Pharmaceutical formulation for preventing or pre-treating poisoning by organophosphoric cholinesterase inhibitors | |
| AU709379B2 (en) | Transdermal formulation | |
| JPH03169812A (ja) | トリアセチンを含む活性持続性注射用処方剤 | |
| JP2007505870A (ja) | 有機リン酸中毒の治療用の医薬組成物 | |
| US6548510B1 (en) | Pharmaceutical composition containing deoxypeganine for the treatment of nicotine dependence | |
| HU206261B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions suitable for treating pulmonary hypertension caused by neutralization by heparin protemin, and comprising 7-oxabicyclo/2.2.1/-5-heptanoic acid derivative as active ingredient | |
| KR101625926B1 (ko) | 포스포디에스터라제 타입-5 억제제의 경피 전달을 향상시키는 방법 및 포스포디에스터라제 타입-5 억제제의 경피 전달을 향상시키는 개선된 약학적 조성물 | |
| DE19924951A1 (de) | Pharmazeutische Formulierung mit Desoxypeganin zur Prophylaxe bzw. Vorbehandlung einer Vergiftung durch phosphororganische Cholinesterasehemmer | |
| CN1741800A (zh) | 药物预防胆碱脂酶抑制剂中毒的方法和适合的活性组分及药剂 | |
| RU2003109617A (ru) | Фармацевтические композиции от головной боли, мигрени, тошноты и рвоты |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |