SK282536B6

SK282536B6 - Farmaceutická zmes na prevenciu alebo liečenie otravy organickými fosforovými cholínesterázovými inhibítormi

Info

Publication number: SK282536B6
Application number: SK738-96A
Authority: SK
Inventors: Thomas Hille; Walter Mller; Bodo Asmussen; Aharon Levy; Yacov Meshulam
Original assignee: Lts Lohmann Therapie - Systeme Gmbh
Priority date: 1993-12-10
Filing date: 1994-12-06
Publication date: 2002-10-08
Also published as: FI962369A0; ATE232726T1; IL111917A; CA2178605C; NZ277258A; ZA949843B; EP0732926A1; WO1995015756A1; PL314915A1; DK0732926T3; EP0732926B1; CZ168396A3; CA2178605A1; DE59410246C5; KR100374086B1; ES2193185T3; KR960706341A; JPH09506361A; US6114347A; JP3709204B2

Abstract

Tento prípravok sa používa v nebezpečných oblastiach s rizikom otravy, najmä v poľnohospodárskej alebo vojenskej oblasti, a obsahuje kombináciu účinných látok tvorenú z aspoň jedného parasympatomimetika a aspoň jedného parasympatolitika v orálnej alebo parenterálnej dávkovej forme s kontrolovaným postupným uvoľňovaním účinných látok. Je ako vnútrosvalový alebo podkožný injekčný preparát vo forme injekčného roztoku na bezvodovom základe, alebo je v orálnej aplikovateľnej forme ako kapsula so semipermeabilnou membránovou stenou s malým otvorom, prípadne v pevnej forme, alebo adsorbované na ionexových živiciach.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka farmaceutického prípravku na profylaxiu pri nebezpečí otravy fosfoorganickými látkami, potláčajúcimi cholínesterázu v nebezpečných oblastiach s rizikom otravy najmä v poľnohospodárskej alebo vojenskej oblasti.

Predložený vynález poskytuje farmaceutické prípravky, ktoré uvoľňujú vhodné účinné látky na profylaktické ošetrenie otráv fosfoorganickou látkou, potláčajúcou cholínesterázu, kontrolovaným spôsobom. Medzi fosfoorganické látky potláčajúce cholínesterázu patria estery derivátov kyseliny fosforečnej, ako napr. nitrostigmín (= dietyl-(4-nitrofenyl)-tiofosfát, známy skôr pod názvom paration alebo E-605), ale aj tabun, tiež derivát kyseliny fosforečnej sarín, soman a VX.

Doterajší stav techniky

Cholínesterázu potláčajúce estery kyseliny fosforečnej sú okrem iného vhodné v poľnohospodárstve ako insekticídy. Pretože sú toxické aj pre ľudí, sú osoby a životy pracovníkov ohrozené predovšetkým v poľnohospodárskej oblasti; je tomu tak najmä preto, že tieto organické estery kyseliny fosforečnej môžu byť tiež prijímané kožou. Proti insekticídom sa vyznačujú mimoriadne vysokou toxicitou medzi tzv. nervové bojové látky patriace zlúčeniny tabun, sarín, soman a VX. Všetky tieto zlúčeniny sú viac či menej silné látky potláčajúce acetylcholínesterázu, enzým, ktorý fyziologickým spôsobom ukončuje pôsobenie na určitých nervových zakončeniach uvoľňovanej prenosovej substancie acetylcholínu. Veľké množstvo symptómov otravy spôsobených látkou potláčajúcou cholínesterázu je spojené so zaplavením acetylcholínom, ktorý je vlastný telu.

Základné medikálne ošetrenie takej otravy spočíva v podaní parasympatolytika atropínu, ktorým sa blokuje nadmerné muskarínové acetylcholínové pôsobenie, (napr. nárast sekrécie v dýchacích cestách, bronchospazmus, potlačenie nervového centra riadenia dýchania). Na normalizáciu nadmerného nikotinického pôsobenia acetylcholínu, (napr. potlačenie dráždivého prenosu na synapsách motorických nervov k dýchacej a ostatnej skeletovej muskulatúre až do úplného ochromenia periférnych svalov) nie je k dispozícii žiaden vhodný antagonista. Vzniknuté periférne svalové ochromenie je možné potlačiť len oximami, ako napr. pralidixímom (PAM) alebo obidoxímom (Toxogonin^R), ktofych mechanizmus pôsobenia spočíva v reaktivácii potlačenej acetylcholínesterázy.

Niektoré fosforové látky, potláčajúce cholínesterázu sa vyznačujú tým, že sa po uložení na acetylcholínesterázu odštiepia alkylové zvyšky, čím sa väzba stabilizuje. („Starnutie“). Zostarnutý komplex esteráza-potláčajúca látka nie je možné reaktivovať oxímom. Pri otravách nervovou látkou soman dochádza k zostarnutiu už po 2 až 5 minútach. Terapia atropínom a oximami je pri otrave somanom absolútne nedostačujúca. Účinnosť atropínu a oxímov môže však byť podstatne zlepšená predchádzajúcim ošetrením s nepriamymi parasympatomimetikami, napr. esterom kyseliny karbamidovej, ako je pyridostigmín a fyzostigmín. Estery kyseliny karbamidovej potláčajú acetylcholínesterázu podobným spôsobom ako ester kyseliny fosforečnej. Väzba je ale kratšia a plne reverzibilná. Pre ochranné pôsobenie karbamátov musí byť rozhodujúce, aby tieto vhodným dávkovaním potláčali časť acetylcholínesterázy a tým odstraňovali zásah silnejšie a trvalejšie potláčajúcich este rov kyseliny fosforečnej a fosfónovej, keď súčasne bolo uskutočnené predchádzajúce ošetrenie.

Tiež pri ošetrení otravy fosfoorganickými insekticídmi je v každom prípade nutné lekárske ošetrenie, ktoré musí byť uskutočnené rýchlo. Pretože rýchla lekárska pomoc počas žatevných prác nie je vždy k dispozícii, vynára sa potreba liečiv, ktoré by pôsobili profylaktický proti intoxikácii. Použitie esterov kyseliny karbamidovej na tento účel je opísané (Leadbeater, L. Chem. in Brit. 24, 683, 1988). Toto isté platí pre účinnosť esterov karbamidovej kyseliny na predbežné liečenie otravy somanom pri pokusoch na zvieratách (Fleischer J.H., Ham's L. W. Biochem. Pharmacol. 14, 641, 1965, Berry W. K., Davies D. R. Pharmacol. 19, 927, 1970). Profylaktický používané liečivá nesmú účinným dávkovaním ovplyvniť možnosť reakcie a uskutočniteľnosť. Terapeutická šírka esterov kyseliny karbamidovej je však úzka. S fyzostigmínom síce možno dosiahnuť vyššiu ochrannú účinnosť ako s pyridostigmínom, vedľajšie účinky sú však vyššie.

DE-OS 4115558 opisuje profylaktické antidotum, ktoré pozostáva z kombinácie pyridostigmínu a N-metyl-4-piperidyl-1 -fenylcyklopentánkarboxylát-hydrochloridu alebo arpenalu, sycotrolu, carmifénu alebo benaktizínu a navyše nutne z trankvilizátora, predovšetkým diazepamu alebo clonazepamu. Nežiaduce účinky fyzostigmínu alebo pyridostigmínu sa pritom nedajú potlačiť samotnými uvedenými parasympatolytikami, preto musí byť pridávaný trankvilizátor, ktorého vedľajší prínos pre účinnosť je vždy problematický.

Podstata vynálezu

Úlohou vynálezu je umožniť profylaktické podávanie esterov kyseliny karbamidovej alebo iných nepriamych parasympatomimetík jednou dávkou, ktorá poskytne dostačujúcu ochranu proti fosfoorganickej, cholínesterázu potláčajúcej látke bez nežiaducich sprievodných javov. Táto úloha je podľa vynálezu riešená farmaceutickým prípravkom, ktorý je kombináciou účinných látok pozostávajúcich z aspoň jedného parasympatomimetika a aspoň jedného parasympatolytika. Toto riešenie je o to úžasncjšic, že sa podľa vynálezu ukázalo, že parasympatolytikum prispieva nielen na ochranu, ale aj bezpečne potláča nežiaduce účinky parasympatomimetika.

Hoci sú skúšky na zvieratách zamerané na boj proti otravám somanom, resp. na liečenie otráv somanom známe z roku 1988, prípadne 1991 (Pharmacology Biochemistry & Behavior, Vol. 31, No. 3, 1988, pp. 633 - 640, Lím, D. K. et al.; Drug and Chemical Toxicology, Vol. 14, No. 1-2, 1991, pp. 1-20, Anderson, D. R. et al.), pri ktorých bol fyzostigmín podávaný počas dlhšieho času (4 dni, resp. 7 dní a aj 14 dní) pomocou implantovanej minipumpy pred pôsobením somanu a prostredníctvom vnútrosvalového podávania skopolamínu krátkodobo (10, resp. 30 minút) pred napadnutím somanom. Pritom bolo zistené, že sa zvyšuje pri tejto liečbe nádej zvierat na prežitie. Aj Anderson uvádza, že podávanie tak fyzostigmínu, ako aj skopolamínu 10 minút pred vystavením účinku somanu sa považuje za obzvlášť účinné.

Forma aplikácie použitá v humánnej oblasti, pri ktorej môže byť dosiahnutý nepretržitý ochranný účinok pri ohrození fosfoorganickou látkou, potláčajúcou cholínesterázu prostredníctvom použiteľnej aplikačnej formy, ako je to definované v patentových nárokoch, nebola však doposiaľ uvažovaná, hoci z písomnosti Neurochem. Int., Vol. 18, No. 2, 1991, Fundam. Appl. Toxicol., Vol. 17, No. 4,

1991, Drag. Chem. Toxicol., Vol. 14, No. 3,1991 a Joumal of the Amer. Coll. of Toxicol., Vol. 10, No. 2, 1991, je známa kombinovaná dávka parasympatimimetika a parasympatolytika na profylaktickú liečbu otráv organickými fosforovými zlúčeninami. V opísaných pokusoch na zvieratách nebola dávka účinnej látky pretrahovaná, ale ako bolus, pričom pokusné zvieratá boli takmer presne 30 minút predbežne ošetrené, skôr než boli vystavené fosfoorganickej látke, potláčajúcej cholinesterázu.

Na rozdiel od priamych parasympatomimetík nepôsobia nepriame parasympatomimetiká ako agonisty na acetylcholín-receptor. Skôr zabraňujú odbúraniu acetylcholínu tým, že potláčajú enzým acetylcholínesterázu, napr. deriváty kyseliny karbamidovcj, ako fyzostigmín, heptylfyzostigmín, neostigmín a pyridostigmín. Pretože pôsobenie týchto substancií sa uskutočňuje prenosom kyseliny karbamidovej, sú racemáty rovnako účinné ako jednotlivé enantioméry. Preto vynález zahŕňa aj racemáty. Ďalej do úvahy prichádzajú aj iné látky potláčajúce acetylcholínesterázu, ako je napr. galantamín alebo tetrahydroakridín, prípadne velnakridín, ktorých mechanizmus pôsobenia nespočíva na prenose kyseliny karbamidovej. Pod názvom parasympatolytikum sa rozumejú také látky, ktoré majú afinitu na muskarínové acetylcholín-receptory bez toho, aby vyvolávali účinok. Bez toho, aby bol vynález takto obmedzený, možno uviesť alkaloidy, ako skopolamín (L-hyoscin) a L-hyoscyamin, ich racemáty, napr. atropín alebo ich polosyntetické deriváty, napr. homatropín alebo N-butylskopolamín. Ďalej prichádzajú do úvahy plne syntetické parasympatolytiká, ako benzatropín alebo benzetínmid. Iné parasympatomimetiká, príp. -lytiká odborník pozná. Rozhodujúca nie je len voľba liečiva, ale aj to, že sa toto kontrolovane a postupne uvoľňuje z liekovej formy.

Liekové formy, ktoré kontrolovane uvoľňujú účinnú látku, sú už vo svete techniky známe. Podávanie farmaceutický účinných zlúčenín pomocou týchto prípravkov môže byť uskutočnené orálne alebo iným spôsobom, napríklad parenterálne.

Prípravky v rámci vynálezu vhodné na orálne podávanie budú teraz v krátkosti opísané. V niektorých takých prípravkoch je farmaceutický účinná látka uzavretá v semipermeabilnej membráne, ako je napr. acetát celulózy. Pomocou vrtáka alebo laserového lúča sa do materiálu kapsuly vyvŕta nepatrná diera. V žalúdočno-črevnom trakte pacienta sa absorbuje materiálom kapsuly voda. Farmaceutický účinná látka sa osmotickým tlakom požadovaným, pozvoľným, konštantným a kontrolovaným spôsobom vytláča malým otvorom. Také systémy sú opísané v US patentoch 3760805, 3760806, 3764984, 3845770, 3916899 a 3987790. V týchto systémoch môžu byť farmaceutický účinné látky prítomné v tuhej forme alebo byť absorbované na ionovýmenných živiciach.

Iný systém na orálne podávanie podľa predloženého vynálezu je opísaný Shethom a Leesonom v US patente 4137300.

Tento patent opisuje prípravok, ktorý obsahuje voskovú matricu.

Účinné látky podľa predloženého vynálezu sa podľa zodpovedajúceho zloženia podávajú tomu zodpovedajúcim a vhodným spôsobom. Tuhé účinné látky môžu byť podávané ako roztok alebo ako suspenzia. Médium roztoku alebo suspenzie môže byť vodné alebo organické. Vhodné médiá na roztok alebo suspenziu liečiv sú voda, silikónová kvapalina alebo minerálny olej.

Na zjednodušenie podávania zlúčeniny pomocou prípravku tak, ako je to opísané, môže byť pridané činidlo, ktoré zlepšuje tok. Niektoré vhodné činidlá pre orálne prí pravky zahŕňajú napríklad polyetylénglykol, hydroxypropylmetyl-celulózu a cukor.

Prípravky, ktoré prichádzajú do úvahy na aplikáciu účinných látok sú tie, ktoré majú depotný účinok účinnej látky. Pritom sa prípravky aplikujú ako injekčný roztok na nevodnom základe. Rozpúšťadlá, ktoré prichádzajú do úvahy odborníci poznajú. Bez toho, aby bol vynález tým obmedzený, je možné uviesť ako príklady rastlinné oleje, ktoré predpisujú jednotlivé liekopisy. Podzemnicový olej, olivový olej, mandľový olej, slnečnicový olej, olej zo sójových bôbov a sezamový olej sú uprednostňované. Ricínový olej má často mimoriadne dobrú rozpustnosť pre liečivo, okrem toho sú vhodné aj oleje živočíšneho pôvodu.

Oleje sú fyziologicky indiferentné a dobre sa znášajú. Predpokladom toho je, že sú špeciálne prečistené a majú nízke číslo kyslosti a peroxidové číslo. Pretože nie je možná intravenózna aplikácia z dôvodu chýbajúcej miešateľnosti s krvným sérom a môže viesť k pľúcnej embólii, je ich možno použiť len na intramuskuláme a subkutánne injekčné preparáty. Olejové roztoky a suspenzie zostávajú vhodne dlho v mieste aplikácie (často až 1 mesiac) a uvoľňujú účinnú látku pretrahovane.

Využitie kombinácie účinných látok parasympatomimetika (a) a parasympatolytika (b) s kontrolovaným postupným uvoľňovaním účinných látok, čo spôsobuje dlhšiu nepretržitú upotrebiteľnosť látok (a) a (b) v plazme, je ozrejmené na nasledujúcich príkladoch.

Pritom boli použité predovšetkým upotrebiteľné transdermálne formy aplikácie. Výhodná „dlhodobá upotrebiteľnosť“ látok (a) a (b) sa však samozrejme dosiahne aj orálnou alebo parenterálnou formou.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Skúška účinnosti na zvieratách

Bola skúšaná ochranná účinnosť pyridostigmínu a fyzostigmínu samotného aj v kombinácii so skopolamínom proti otrave somanom na morčatách. Vždy 6 až 10 zvierat dostalo 24 h pred zaťažením somanom pyridostigmín (3 cm²/kg) alebo fyzostigmínovú náplasť na kožu (1,5 cm²/kg). Po 24 hodinovom použití íyzostigmínovej náplasti na koži boli namerané koncentrácie v plazme 0,9 ±0,3 ng/ml (priemer ± SEM; n = 4). Aktivita cholínesterázy vo všetkej krvi bola použitím väčších pyridostigmínových náplastí na koži potlačená o 38 ±4 %, použitím menších fyzostigmínových náplastí na koži o 48 ±10 %. Na vyskúšanie prídavného ochranného účinku skopolamínu bol použitý buď obchodne dostupný transdermálny terapeutický systém (Scopoderm TTS), alebo boli zvieratám subkutánne implantované osmotické minipumpy (Alzet^R) s rýchlosťou uvoľňovania 9 až 10 ng hydrobromidu skopolamínu na kg telesnej hmotnosti. Výsledky získané po použití pyridostigmínových, prípadne fyzostigmínových náplastí a zaťažení somanom s LD50 1,5 intramuskuláme, sú uvedené v tabuľke 1.

Predchádzajúce ošetrenie fyzostigmínom je účinné nielen pri otrave somanom, ale aj pri otrave sarímom: po transdermálnom predchádzajúcom ošetrení fyzostigmín-Scopoderm^R TTS a zaťažení 1,5 LD₅₀ sarímu prežíva 9 z 10 morčiat bez prídavnej terapii po expozícii.

V prídavnej rade pokusov na morčatách sa stanoví účinnosť predbežného ošetrenia s ryzostigmínom a bez skopolamínu proti somanu pri prídavnej terapii po expozícii sulfátom atropínu, ako aj obidoxímchloridu na základe in3 dexu účinnosti (ochranný pomer = podiel LD₅₀ s ošetrením a LD₅₀ bez ošetrenia) (tabuľka 2).

Tabuľka 1

Ochranná účinnosť rôznych predbežných ošetrení pri morčatách proti zaťaženiu s 1,5 LD₅₍₎somanu i.m. bez prídavnej postexpozičnej terapie.

Predbežné ošetrenie	letalita	priemerný čas zotavenia*) (min)
Scopodem^B-TTS	4/4	-
fyzostigmín transdermálne (0,5 cm’/kg)	1/4	146
fyzostigmín transdermálne (0,5 cm²/kg) + Scopoderm’-TTS	2/5	29

letalha (24h)

Predbežné ošetrenie

žiadne	10/10
pyridostigmín transdermálne (3 cm²/kg)	6/6
pyridostigmín transdennálne (l,5cmVkg)	5/6
+ Alzet*-skopolamin 10 ng kg^h’¹
pyridostigmín transdermálne (1,5 cm²/kg)	6/20
pyridostigmín tnmsdemilne (l,5cm²/kg)	0/10
+ ÄlzeAskopohmín 9ng kg'^lh‘^l
pyridostigmín transdennálne (1,5 cm²/kg)	1/10
< Scopoderm^R-TTS

Tabuľka 2

Účinnosť fyzostigmín- príp.-kombinovaného fyzostigmín-skopolmín predbežného ošetrenia pri morčatách proti somanovému zaťaženiu a prídavnej postexpozičnej terapie atropínsulfátom a obidoxímchloridom (vždy 10 mg/kg telesnej hmotnosti i.m. 1 min. po somane)

Predbežné oSetrenie index účinnosti ’) (medza znášanlivosti) pyridostigmín transdermálne (1,5 cm’/kg) pyridostigmín transdermálne (1,5 cm²/kg) + Alzeť^-skopolamin 4,5 ng kg‘h’¹

3,45 (3,00; 3,95)

3,70 (3,65; 4,50)

*) index účinnosti a ošetrením

LD» bez ošetrenia

Na kombinované predbežné ošetrenie s transdermálnym fyzostigmínom a Scopoderm^R-TTS bez postexpozičnej terapie sa získajú radom pokusov s dvoma rozdielnymi fyzostigmínovými prípravkami indexy účinnosti 2,11 (1,71; 2,60), prípadne 2,27 (1,86; 2,79).

Farmakokinetika transdermálne podávaného fyzostigmínu a skopolamínu bola skúšaná na ošípaných. Počas 5 až 6 hodín stúpla plazmatická koncentrácia na úroveň, ktorá zostala rovnaká 72 hodín. Na skúšky účinnosti na ošípaných boli použité fýzostigmínové náplasti (9,5 cm²/kg), ktoré viedli po 48 hodinách k plazmatickým koncentráciám 1,1 ±0,1 ng/ml (16 ±3 % potlačenie cholínesterázy vo všetkej krvi). So Scopoderm^R-TTS boli dosiahnuté po 24 hodinách skopolamínové koncentrácie v plazme 0,18 ±0,06 ng/ml (n = 9). Proti zaťaženiu s 2,5 LD₅₀ somanu sa získali bez prídavnej postexpozičnej terapie nasledujúce výsledky (tabuľka 3):

Tabuľka 3

Ochranné pôsobenie predbežného ošetrenia fyzostigmínom, prípadne skopolamínom pri ošípaných proti zaťaženiu s 2,5 LD_5o somanu i. v. bez prídavnej postexpozičnej terapie.

*) čas zotavenia = čas, po ktorom môžu prežívajúce zvieratá stáť a behať

Ošípané boli po transdermálnom predbežnom ošetrení zaťažené s nie 2,5 LD₅₀, ale s 4 LD₅₀ somanu i. v. a o 5 s neskôr bola uskutočnená postexpozičná terapia (0,5 mg atropínsulfátu, ako aj obidoxímchloridu/kg telesnej hmotnosti

i.m.), prežívajú 3 z 5 zvierat, pričom prežívajúce majú vyššie fýzostigmínové a skopolamínové koncentrácie ako neprežívajúce. Ak postexpozičná terapia zahŕňa prídavné Loprazolam (0,2 mg/kg i.m.), prežíva všetkých 5 zvierat, zotavenie však bolo nedostatočné pri 2 zvieratách, čo je nevýhodou podávania benzodiazepínu.

Klinické skúšky znášanlivosti

Znášanlivosť fyzostigmínových náplastí na koži skúšali 11 dobrovoľníci (vek 29 ±2 roky) pri dvojilo slepých podmienkach proti placebu a prídavnému použitiu Scopoderm^R-TTS. Pri koncentráciách fyzostigmínu v plazme 0,3 ±0,1 ng/ml po 48 h a skopolamínových koncentráciách 0,07 ±0,01 mg/kg sa javí skopolamin ako účinný na potlačenie fyzostigmínom spôsobených nežiaducich účinkov, predovšetkým nevoľnosti a zvracania. Štatisticky významné zmeny v chovaní a kapacite neboli pri kombinovanom ošetrení fyzostigmín-skopolamínom preukázané. Tým je vyriešená úloha vynálezu, ktorá spočívala vo vyvinutí liekovej formy, ktorá obsahuje aspoň jedno parasympatomimetikum a aspoň jedno parasympatolytikum bez toho, aby mali vedľajšie účinky, ktoré sú pre tieto liečivá typické.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prípravok na profylaxiu pri nebezpečí otravy fosfoorganickými látkami, potláčajúcimi cholínesterázu v nebezpečných oblastiach s rizikom otravy najmä v poľnohospodárskej alebo vojenskej oblasti, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kombináciu účinných látok vytvorenú z aspoň jedného parasympatomimetika a aspoň jedného parasympatolytika vo vzájomnom pomere 1 : 2,5 až 1 : 10 v orálnej alebo parenterálnej dávkovej forme s kontrolovaným postupným uvoľňovaním účinných látok.
2. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, že je ako vnútrosvalový alebo podkožný injekčný preparát vo forme injekčného roztoku na bezvodom základe.
3. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznajú j ú t i sa tým, že je v orálne aplikovateľnej forme ako kapsula so semipermeabilnou membránovou stenou s malým otvorom.
4. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, že obsahuje účinné látky alebo kombináciu účinných látok v pevnej forme, alebo adsorbované na ionovýmenných živiciach.

SK 282536 Β6
5. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné látky alebo kombináciu účinných látok vo voskovej matrici.
6. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že parasympatolitikum je zvolené zo skupiny tropalkaloidov, ich solí a racemických zmesí.
7. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, že je v dávkovej forme, pri ktorej parasympatomimetikum nie je agonistom receptora acetylcholínu.
8. Farmaceutický prípravok podľa nároku 7, v y značujúci sa tým, že parasympatomimetikum obsahuje inhibítor acetylcholínesterázy.
9. Farmaceutický prípravok podľa nároku 7, v y značujúci sa tým, že látka, potláčajúca acetylcholínesterázu obsahuje fyzostigmín, heptylfyzostigmín, neostigmín, pyrodostigmín, tetrahydroakridín a vemakridín, ako aj ich soli a racemická zmesi.
10. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, že parasympatomimetikum je skopolamín a/alebo jeho farmaceutický prijateľné soli a parasympatolytikum je fyzostigmín a/alebo jeho farmaceutický prijateľné soli.