DE19924951A1 - Pharmazeutische Formulierung mit Desoxypeganin zur Prophylaxe bzw. Vorbehandlung einer Vergiftung durch phosphororganische Cholinesterasehemmer - Google Patents

Pharmazeutische Formulierung mit Desoxypeganin zur Prophylaxe bzw. Vorbehandlung einer Vergiftung durch phosphororganische Cholinesterasehemmer

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Abstract

Pharmazeutische Formulierung zur Prophylaxe bzw. Vorbehandlung einer Vergiftung durch phosphororganische Cholinesterasehemmer DOLLAR A Die Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen zur Prophylaxe bzw. Vorbehandlung einer Vergiftung durch phosphororganische Cholinesterashemmer, die Desoxypeganin, seine pharmzeutisch akzeptablen Salze oder Derivate des Desoxypeganins enthalten.

Description

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung zur Prophylaxe bzw. Vorbehandlung einer Vergiftung durch phosphororganische Cholinesterasehemmer.

Mit der vorliegenden Erfindung sollen pharmazeutische Formulierungen zur Verfügung gestellt werden, die zur prophylaktischen Behandlung von Vergiftungen durch phosphororganische Cholinesterasehemmer geeignete Wirkstoffe in kontrollierter Weise freisetze. Zu den phosphororganischen Cholinesterasehemmern gehören Ester von Phosphorsäurederivaten wie z. B. Nitrostigmin (= Diethyl-(4-nitrophenyl)-thiophosphat, besser unter den Bezeichnungen Parathion oder E 605) bekannt, aber auch Tabun sowie die Phosphonsäurederivate Sarin, Soman und VX.

Cholinesterasehemmende Phosphorsäureester werden unter anderem in der Landwirtschaft als Insektizide eingesetzt. Da sie auch für Menschen toxisch sind, besteht eine grundsätzliche Gefahr für Leib und Leben von Mitarbeitern im agrikulturellen Bereich; dies um so mehr, als diese organischen Phosphorsäureester auch über die Haut aufgenommen werden können. Gegenüber den Insektiziden zeichnen sich die zu den sogenannten Nervenkampfstoffen zählenden Verbindungen Tabun, Sarin, Soman und VX durch eine besonders hohe Toxizität aus. Alle dieser Verbindungen sind mehr oder weniger starke Hemmstoffe der Acetylcholinesterase, eines Enzyms, das physiologischerweise die Wirkung der an bestimmten Nervenendigungen freigesetzten Überträgersubstanz Acetylcholin beendet. Die Mehrzahl der durch Cholinesterasehemmer verursachten Vergiftungssymptome ist durch eine Überschwemmung mit körpereigenem Acetylcholin bedingt.

Die medikamentöse Grundbehandlung einer solchen Vergiftung besteht in der Verabreichung des Parasympathikolytikums Atropin, wodurch die überschiessenden muskarinischen Acetylcholin-Wirkungen (z. B. Sekretionssteigerung in den Atemwegen, Bronchospasmus, Hemmung des zentralnervösen Atemantriebs) blockiert werden. Zur Normalisierung der überschiessenden nikotinische Acetylcholin-Wirkungen (z. B. Hemmung der Erregungsübertragung an den Synapsen motorischer Nerven zur Atem- und übrigen Skelettmuskulatur bis zur vollständigen peripheren Muskellähmung) steht kein geeigneter Antagonist zur Verfügung. Die peripher ausgelöste Muskellähmung lässt sich nur mit Oximen wie z. B. Pralidoxim (PAM) oder Obidoxim (Toxogonin TM) aufheben, deren Wirkungsmechanismus in einer Reaktivierung der gehemmten Acetylcholinesterase besteht.

Einige phosphorische Cholinesterasehemmer zeichnen sich dadurch aus, daß sie nach Anlagerung an die Acetylcholinesterase Alkylreste abspalten, wodurch sich die Bindung stabilisiert. ("Alterung"). Der gealterter Esterase-Hemmstoff-Komplex läßt sich durch Oxime nicht reaktivieren. Bei Vergiftungen mit dem Nervenkampfstoff Soman tritt die Alterung bereits nach 2 bis 5 Minuten ein. Die Therapie mit Atropin und Oximen ist bei der Soman-Vergiftung völlig unzureichend. Die Wirksamkeit von Atropin und Oximen kann jedoch durch Vorbehandlung mit indirekten Parasympathikomimetika, z. B. Carbaminsäureester wie Pyridostigmin und Physostigmin wesentlich verbessert werden. Carbaminsäureester hemmen die Acetylcholinesterase in ähnlicher Weise wie Phosphorsäureester. Die Bindung ist allerdings kurzfristiger und voll reversibel. Für die Schutzwirkung von Carbamaten dürfte ausschlaggebend sein, daß sie in geeigneter Dosierung einen Teil der Acetylcholinesterase hemmen und damit dem Zugriff der stärker und anhaltend hemmenden Phosphor- und Phosphonsäureester entziehen, wenn die Vorbehandlung rechtzeitig erfolgte.

Auch die Behandlung einer Vergiftung durch phosphororganische Insektizide erfordert in jedem Fall ärztliche Betreuung, die rasch eingeleitet werden muß. Weil rasche ärztliche Hilfe im Falle von Erntearbeitern nicht immer gegeben ist, besteht Bedarf an Medikamenten, die prophylaktisch einer Intoxikation entgegenwirken. Der Einsatz von Carbaminsäureestern für diesen Zweck ist beschrieben (Leadbeater, L. Chem. in Brit. 24, 683, 1988). Gleiches gilt für die Wirksamkeit von Carbaminsäurestern zur Vorbehandlung einer Soman-Vergiftung im Tierexperiment (Fleischer, J. H., Harris, L. W. Biochem. Pharmacol. 14, 641, 1965, Berry, W. K., Davies, D. R. Biochem. Pharmacol, 19, 927, 1970). Prophylaktisch anzuwendende Arzneimittel dürfen in wirksamer Dosierung Reaktionsvermögen und Leistungsfähigkeit nicht beeinträchtigen. Die therapeutische Breite der Carbaminsäureester ist allerdings gering. Mit Physostigmin läßt sich zwar eine höhere Schutzwirkung erreichen als mit Pyridostigmin, die Nebenwirkungen sind jedoch höher. Nachteilig an dieser Vorbehandlung ist also die niedrige therapeutische Breite der Carbamate.

DE-OS 41 15 558 beschreibt ein prophylaktisches Antidot, bestehend aus einer Kombination aus Pyridostigmin oder Physostigmin und N-methyl-4-piperidyl-1- phenylcyclopentancarboxylat-Hydrochlorid oder Arpenal, Sycotrol, Carmiphen oder Benaktyzin und zusätzlich zwingend einem Tranquilizer, nämlich Diazepam oder Clonazepam. Die unerwünschten Wirkungen von Physostigmin oder Pyridostigmin lassen sich daher nicht allein durch die aufgezählten Parasympathikolytika unterdrücken, weshalb zusätzlich Tranquilizer gegeben werden, deren Nebenwirkungsprofit ebenfalls problematisch ist. DE-OS 43 42 173 beschreibt die Kombination von Parasympaticolytica mit -mimetika. Nachteilig an dieser Behandlung ist der hohe Preis dieser Medikamente und die Notwendigkeit beide Arzneistoffe exakt zu steuern.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die prophylaktische Gabe von indirekten Parasympathikomimetika in einer Dosierung zu ermöglichen, die einen ausreichenden Schutz gegen phosphororganische Cholinesterasehemmer ohne unerwünschte Begleiterscheinungen bewirkt. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch eine pharmazeutische Formulierung mit Desoxypeganin seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze, vorzugsweise Säureadditionssalze, oder einem seiner Derivate. Diese Lösung ist um so erstaunlicher, als erfindungsgemäß gezeigt werden kann, daß das Desoxypeganin nicht nur die Schutzwirkung ermöglicht, sondern die unerwünschten Wirkungen des Parasympathikomimitikums bei diesem Therapiezweck nicht aufweist. Desoxypeganin ist ein in der westlichen Welt bisher wenig beachtetes Alkaloid einfacher Struktur, das in seiner Wirkung dem bekannten, aber relativ toxischen Tetrahydroacridin nahesteht, aber eine vergleichsweise hohe therapeutische Breite aufweist.

Säuren, die zur Salzbindung herangezogen werden können, sind anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefesäure, Phosphorsäure oder organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Malonsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Adipinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure.

Arzneiformen, die Wirkstoffe kontrolliert freisetzen, sind im Stand der Technik bereits bekannt. Die Verabreichung pharmazeutisch wirksamer Verbindungen mittels solcher Formulierungen kann oral oder anderweitig, z. B. parenteral erfolgen.

Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung geeigneten Formulierungen zur oralen Verabreichung sollen kurz beschrieben werden. In einer solchen Formulierung ist der pharmazeutische Wirkstoff in einer semiperablen Membran eingekapselt, wie z. B. in Zelluloseacetat. Mit einem Bohrer oder einem Laserstrahl wird in das Kapselmaterial ein winziges Loch gebohrt. Im Magen-Darm-Trakt des Patienten wird durch das Kapselmaterial Wasser absorbiert. Der pharmazeutische Wirkstoff wird durch osmotischen Druck in der gewünschten, allmählichen, konstanten und kontrollierten Weise durch die kleine Öffnung getrieben. Solche Systeme sind in den US-Patenten 3 760 805, 3 760 806, 3 764 984, 3 845 770, 3 916 899 und 3 987 790 beschrieben. In diesen Systemen können die pharmazeutischen Wirkstoffe in fester Form oder absorbiert an Ionenaustauscher-Harzen vorliegen.

Ein anderes System zur oralen Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung wird von Sheth und Leeson im US-Patent 4 137 300 beschrieben. Dieses Patent beschreibt eine Formulierung, die eine Wachsmatrix enthält.

Desoxypeganin wird gemäß der vorliegenden Erfindung mittels entsprechender Formulierung auf passende und geeignete Weise verabreicht. Es kann z. B. in Lösung oder als Suspension verabreicht werden. Das Lösungs- oder Suspensionsmedium kann wässrig oder organisch sein. Geeignete Lösungs- oder Suspensionsmedien für Desoxypeganin oder seine Derivate sind z. B. Wasser, Silikonfluid oder Mineralöl.

Um die Verabreichung einer Verbindung mittels einer Formulierung wie vorstehend beschrieben zu vereinfachen, kann dem System ein Fließverbesserer zugesetzt werden. Einige geeignete Fließverbesserer für orale Formulierungen umfassen beispielsweise Polyethylenglykol, Hydroxypropylmethylcellulose und Zucker.

Formulierungen, die zur Applikation von Wirkstoffen in Frage kommen, sind solche, die eine Depotwirkung des Wirkstoffes gestatten. Hierbei wird die Formulierung als Injektionslösung auf nicht wässriger Grundlage appliziert. Die möglichen Lösungsmittel sind dem Fachmann bekannt. Ohne die Erfindung einzuschränken, seien als Beispiele die vegetabilischen Öle erwähnt, die einzelne Pharmakopöen vorschreiben. Erdnussöl, Olivenöl, Mandelöl, Sonnenblumenöl, Sojabohnenöl und Sesamöl stehen im Vordergrund. Rizinusöl zeigt oftmals eine besonders günstige Löslichkeit für Arzneimittel, daneben sind auch Öle tierischen Ursprungs geeignet.

Die Öle sind physiologisch indifferent und gut verträglich. Voraussetzung hierfür ist, daß sie besonders gereinigt sind und niedrige Säure- und Peroxidzahlen aufweisen. Da eine intravenöse Applikation wegen der fehlenden Mischbarkeit mit dem Blutserum nicht möglich ist und zur Lungenembolie führen kann, ist lediglich ihre Anwendung für intramuskuläre und subkutane Injektionspräparate möglich. Ölige Lösungen und Suspensionen verbleiben recht lange am Ort der Applikation (oft bis zu 1 Monat) und geben die Wirkstoffe protahiert frei.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert:

Tierexperimentelle Wirksamkeitsprüfung

Gegenüber einer Somanvergiftung an Meerschweinchen wurde die Schutzwirkung von Pyridostigmin und Physostigmin allein sowie in Kombination mit Scopolamin untersucht. Jeweils 6 bis 10 Tiere erhielten 24 h vor der Soman-Belastung ein Pyridostigmin (3 cm < 2/kg)- oder Physostigmin-Hautpflaster (1,5 cm < 2/kg). Nach 24stündiger Anwendung des Physostigmin- Hautpflasters wurden Plasmakonzentrationen von 0,9 +/- 0,3 ng/ml (Mittelwert +/- SEM; n = 4) gemessen. Die Cholinesteraseaktivität im Gesamtblut war bei Anwendung des grösseren Pyridostigmin-Hautpflasters um 38 +/- 4% gehemmt, bei Anwendung des kleineren Physostigmin-Hautpflasters um 48 +/- 10%. Zur Prüfung der zusätzlichen Schutzwirkung von Scopolamin wurde entweder ein handelsübliches transdermales therapeutisches System (Scopoderm TM TTS) angewendet oder den Tieren wurden osmotische Minipumpen (Alzet TM) mit einer Freisetzungsrate von 9 bis 10 ng Scopolaminhydrobromid pro kg Körpergewicht und Stunde Subkutan implantiert. Die nach Anwendung des Pyridostigmin- bzw. Physostigminhautpflasters und Soman-Belastung mit 1,5 LD50 intramuskulär erzielten Ergebnisse zeigt Tabelle 1.

Die Physostigmin-Vorbehandlung ist nicht nur bei einer Soman- sondern auch bei einer Sarin-Vergiftung wirksam: Nach transdermaler Physostigmin-Scopoderm TM-TTS- Vorbehandlung und Belastung mit 1,5 LD50 Sarin überlebten 9 von 10 Meerschweinchen ohne zusätzliche Postexpositionstherapie.

In einer zusätzlichen Versuchsreihe an Meerschweinchen wurde die Wirksamkeit der Physostigmin-Vorbehandlung mit und ohne Scopolamin gegenüber Soman bei zusätzlicher Postexpositionstherapie mit Atropinsulfat sowie Obidoximchlorid anhand des Wirksamkeitsindex (protective ratio = Quotient aus LD50 mit Behandlung und LD50 ohne Behandlung) ermittelt (Tabelle 2).

Daneben wurde anderen Tieren mittels Infusionspumpe, einem sogenannten Prefusor­ system, eine 1%-ige wäßrige Desoxypeganin.HCl Lösung verabreicht.

Tabelle 1 Schutzwirkung verschiedener Vorbehandlungen bei Meerschweinchen gegenüber einer Belastung von 1,5 LD50 Soman i. m. ohne zusätzliche Postexpositionstherapie

Vorbehandlung Letalität (24 h) keine 10/10 Pyridostigmin transdermal (3 cm2/kg) 6/6 Pyridostigmin transdermal (1,5 cm2/kg) + Alzet®-Scopolamin 10 ng kg-1h-1 5/6 Pyridostigmin transdermal (1,5 cm2/kg) 6/20 Pyridostigmin transdermal (1,5 cm2/kg) + Alzet®-Scopolamin 9 ng kg-1h-1 0/10 Physostigmin transdermal (1,5 cm2/kg) + Scopoderm®-TTS 1/10

Tabelle 2

Wirksamkeit der Physostigmin- bzw. kombinierten Physostigmin-Scopolamin-Vorbehandlung bei Meerschweinchen gegenüber Soman-Belastung und zusätzlicher Postexpositionstherapie mit Atropinsulfat und Obidoximchlorid (jeweils 10 mg/kg Körpergewicht i. m. 1 m in nach Soman)

Für die kombinierte Vorbehandlung mit transdermalem Physostigmin und Scopoderm TM TTS ohne Postexpositionstherapie ergaben sich in Versuchsreihen mit zwei unterschiedlichen Physostigmin-Formulierungen Wirksamkeitindices von 2,11 (1,71; 2,60) bzw. 2,27 (1,86; 2,79).

Die Pharmakokinetik von transdermal verabreichtem Physostigmin und Scopolamin wurde an Schweinen untersucht. Innerhalb von 56 h stieg die Plasmakonzentration auf ein Plateau an, das über 72 h aufrecht erhalten blieb. Für Wirksamkeitsprüfungen an Schweinen gegenüber intravenöser Soman-Belastung wurden Physostigmin- Hautpflaster (0,5 cm < 2/kg) verwendet, die nach 48 h zu Plasmakonzentrationen von 1,1 +/- 0,1 ng/ml (16 +/- 3% Hemmung der Cholinesteraseaktivität im Gesamtblut) führten. Mit Scopoderm TM-TTS wurden Scopolamin-Konzentrationen im Plasma von 0,18 +/- 0,06 ng/ml (n = 9) nach 24 h erreicht. Gegenüber einer Belastung mit 2,5 LD50 Soman ergaben sich ohne zusätzliche Postexpositionstherapie folgende Befunde (Tabelle 3)

Tabelle 3

Schutzwirkung der Physostigmin- bzw. Physostigmin-Scopolamin-Vorbehandlung bei Schweinen gegenüber einer Belastung mit 2,5 LD50 Soman i. v. ohne zusätzliche Postexpositionstherapie.

Wurden Schweine nach transdermaler Physostigmin-Scopolamin-Vorbehandlung nicht mit 2,5 LD50, sondern mit 4 LD50 Soman i. v. belastet und wurde 20 s später eine Postexpositionstherapie durchgeführt (0,5 mg Atropinsulfat sowie 3 mg Obidoximchlorid/k Körpergewicht i. m.), überlebten 3 von 5 Tieren, wobei die überlebenden höhere Physostigmin- und Scopolamin-Konzentrationen aufwiesen als die Nicht-Überlebenden. Enthielt die Postexpositionstherapie zusätzlich Loprazolam (0,2 mg/kg i. m.) überlebten alle 5 Tiere, die Erholung war allerdings bei 2 Tieren unzureichend, was die Nachteile der Benzodiazepingabe exemplarisch darstellt. Wurde den Tieren Desoxypeganin.HCl als 1%-ige wäßrige Lösung infundiert (5 mg/kg Körpergewicht/h), überlebten 4 von 5 Tieren sogar cine 4 LD50 i. v.

Die Erholungszeit der Tiere war kürzer als bei denen der Vergleichsbeispiele, was die Verträglichkeit von Desoxypeganin untertreicht.

Damit sind die Vorteile gegenüber dem Stand der Technik belegt, denn Desoxypeganin kann ohne zusätzliche Medikamentengabe, etwa Benzodiazepine oder Sympatholytika, gegeben werden.

Claims (6)

1. Pharmazeutische Formulierung zur Prophylaxe bzw. Vorbehandlung einer Vergiftung durch phosphororganische Cholinesterasehemmer, dadurch gekennzeichnet, dass diese Desoxypeganin, seine pharmazeutisch akzeptablen Salze oder Derivate enthält.
2. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass diese in einer Darreichungsform für eine orale Applikation für Desoxypeganin vorliegt.
3. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass diese in einer Darreichungsform für eine parenterale Applikation für Desoxypeganin vorliegt.
4. Pharmazeutische Formulierung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer Darreichungsform vorliegt, die eine Depotwirkung für Desoxypeganin aufweist.
5. Verwendung von Desoxypeganin, seinen pharmazeutisch akzeptablen Salzen oder Derivaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Vergiftungen mit phosphororganischen Cholinesterasehemmern.
6. Verfahren zur Prophylaxe bzw. Vorbehandlung einer Vergiftung durch phosphor­ organische Cholinesterasehemmer gekennzeichnet durch Verabreichung von Desoxypeganin, seinen pharmazeutisch akzeptablen Salzen oder Derivaten in einer wirksamen Menge.
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WO2002087553A2 (de) * 2001-04-24 2002-11-07 Hf Arzneimittelforschung Gmbh Verwendung von desoxypeganin zur behandlung von krankheitserscheinungen des zentralen nervensystems aufgrund von intoxikationen mit psychotropen substanzen
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