CZ290393A3

CZ290393A3 - Derivative of disulfonyl methane and pharmaceutical composition containing thereof

Info

Publication number: CZ290393A3
Application number: CZ932903A
Authority: CZ
Inventors: David Ira Wickiser
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1992-12-30
Filing date: 1993-12-27
Publication date: 1995-01-18
Also published as: CZ287875B6; PL301681A1; EP0606756B1; EP0606756A1; ES2106294T3; US5637603A; ATE155646T1; US5614525A; NZ250582A; CY2060B1; JPH06316518A; GR3024402T3; IL108184A; NO934867L; DE69312456T2; MX9400163A; BR9305298A; HUT70424A; FI935901A0; CN1095061A

Description

Derivát disulfony 1methanu a farmaceutický prostředek, který ho obsahu je

Oblast techniky

Obecně se vynález týká derivátu disulfonylmethanu, použitelného pro parasiticidní prostředky a především nových způsobů a prostředků pro kontrolu ektoparazitů a endoparazitů obratlovců.

Dosavadní stav techniky

Kontrola ektoparasltů, jako jsou například mouchy, klíšťata, a bodavé mouchy, je již dlouho považována za důležitou se zřetelem na zdravotní stav lidí a zvířat. Tradiční ošetřování se nanáší místně, například proslulé prostředky pro skot, přičemž takovéto způsoby se stále ve velké míře používají. Modernějším výsledkem průzkumu jsou však v současné době sloučeniny, které se mohou podávat orálně nebo parenterálně zvířatům, a které ničí populace ektoparasltů otrávením jednotlivých parasitů při konzumování krve ošetřovaných zvířat.

Hubení endoparazitů nebo střevních parazitů je také důležité se zřetelem na zdravotní režim lidí a zvířat.

Jakkoliv se používají četné ektoparaziticidy a endoparasiticidy, jsou takové prostředky spojeny s četnými problémy, jako je například omezené spektrum účinnosti, potřeba opakovaného ošetřování a v mnoha případech odolnost parazitů. Proto má význam stálý vývoj ektoparaziticidů a endoparaziticidů k zajištění bezpečného a účinného ošetřování v případě širokého oboru parazitů po dlouhé časové období.

Kromě toho je výhodné spojovat ektoparaziticidy a endoparaziticidy s terapeutickými činidly. Například jedno parasiticidní činidlo se snadněji včleňuje do chovných režimů. Dávkování lze tak rovněž přesněji řídit. Mohou se eliminovat nepříznivá působení a za určitých okolností jsou možné synergické kombinace.

Proto výzkum nových způsobů boje s parasity stále pokračuje za vývoje nových účinných prostředku pro parasiticidní ošetřování podávaných orálně, parenterálně nebo místně lidem a zvířatům. Vynález se hýká tohoto oboru a ie zaměřen na parazlticidní prostředky podávané lidem a zvířatům za účelem ničení škodlivého hmyzu .

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu ie derivát disulfonylmethanu obecného vzorce I

Ra

Ri-S0₂

SO2-R4

Cl)

R3 kde znamená

Ri skupinu obecného vzorce

R¹²o-2

R¹³o-5

R¹¹ kyanoskupinu

R¹² nibroskupinu, isokyanoskupinu, alkanoylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, perfluora1kanoylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, 2,2,3,3-tetrafluorpropionylovou skupinu, NChydrogen nebo alky1)sulfonyltrifluormethylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo -N=CCna sobě nezávisle alkyl, perfluoralkyl nebo 1,1,2,2-tetrafluorethy1)z vždy s 1 až 2 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu,

R¹³ atom bomu, chloru nebo fluoru,

R^1-4 atom jodu nebo skupinu obecného vzorce -R¹⁵n-R¹⁶

Ra

R3

Ra kde znamená n nulu nebo 1,

R¹⁵ atom kyslíku, atom síry, sulfinylovou skupinu, sulfonylovou skupinu, sulfonyloxyskupinu -OSO2nebo pouze v případě, kdy znamená R^1G methylovou skupinu, sulfonyloxyskupinu -SO2O- a

R¹⁶ trifluormethylovou skupinu, skupinu -CF2CF2H, -CH2CF3, C2F5 nebo pouze v případě, kdy n znamená 1 a R¹⁵ sulfinylovou skupinu, skupinu, sulfonyloxyskupinu -OSO2methylovou skupinu, atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo alkenylovou skupiu s 2 až 3 atomy uhlíku, atom vodíku, atom halogenu, perfluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 1,1,2,2-tetrafluoralkylovou skupinu, přičemž v případě, kdy Ri má jeden nebo několik substituentů R¹¹, R¹² nebo R¹ ⁴ není celkový počet substituentů na skupině symbolu Ri větší než 3, sulfonylovou nebo -SQ2O-, popřípadě jeho fysiologicky vhodná sůl.

Vynález se také týká kontroly parazitů podáváním prostředku obsahujícího směs derivátu disulfonylraethanu obecného vzorce I a o sobě známého paraziticidu.

Vynález se také týká určitých nových derivátů disulfonylmethanu obecného vzorce II

Ria-S02

R2

SCJ2 -R4

R3

Cli) kde R2 , R3 a Ra ma j í shora uvedený význam a kde znamená

Rla skupinu obecného vzorce

kde R¹¹ , R¹² a R¹⁴ malí shora uvedený význam a kde znamená

R^13a atom chloru a

R^13b atom bromu nebo fluoru, za podmínek

1) skupina symbolu Ria má alespoň jeden substituent,

2> v případě, kdy skupina symbolu Rta má jeden nebo několik substituentů R¹¹, R¹² nebo R¹⁴, není celkový počet substituentů na skupině symbolu Ria větší než 3,

3) v případě, kdy skupina symbolu Ria má pouze jeden substituent R¹², je skupina symbolu Rta buď pólysubstituovaná nebo substituovaná buď v poloze orto nebo meta a

4) v případě, kdy skupina symbolu Rta má pouze jeden substituent R^13a, je skupina symbolu Rta buď polysubstituovaná nebo substituovaná buď v poloze orto nebo meta.

Výrazem “póly” se podle shora uvedené definice míní tři nebo více substituentů.

Vynález se rovněž týká fysiologicky vhodných solí sloučeniny obecného vzorce II.

Vynález se rovněž týká nových způsobů boje proti parazitům obratlovců nebo na obratlovcích.

Vynález se rovněž týká nových sloučenin používaných k tomuto bo j i .

Následující podrobný popis vynález blíže objasňuje, nijak však neomezuje, přičemž jsou možné různé obměny a modifikace v rámci vynálezu, jak je pracovníkům v oboru známo.

Vynález je zaměřen na prevenci a ošetřování parasitů na hostitelských živočiších a je novým režimem boje proti parazitickýra organ ismům. Vynález je obzvláště novým způsobem boje proti parazitům podáváním jednotlivých členu třídy sloučenin známé jakožto disulfonylmethany. Především se vynález týká boje proti parazitům obratlovců podáváním jedné nebo několika sloučenin obecného vzorce I

Ri-SO3

Ra

SO2-R4

Cl)

R3 kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam.

Toto ošetřování je obzvláště účinné proti organismům hematofagového typu, které napadají hostující jedince konzumací krve Parazity konzumujícími krev se míní nejen parazity, kteří bodají a sají krev z krevního oběhu, ale také paraziti, zpravidla arthropody, kteří konzumují tkáň nebo tkáňovou tekutinu hosta a tím nevyhnutelně konzumují krev nebo krevní složky.

Disulfonylmethany podle vynálezu jsou rovněž užitečné při jiném způsobu, při kterém se stejná účinná látka, shora definovaná, používá jakožto larvicid v zažívacím traktu”. Při tomto způsobu se sloučenina podává obratlovcům k inhibování parasitických organismů, které žijí ve výmětu živočichů- Takové organismy jsou zpravidla druhy hmyzu ve stadiu vajíček nebo larev.

Disulfonylmethanů podle vynálezu a způsobu podle vynálezu se proto může používat pro ochranu proti širokému oboru parazitujících organismů. Kromě toho se připomíná, že se ochrany dosahuje v případě zvířat s existujícími parasitickými infekcemi eliminací existujících parazitů a/nebo v případě zvířat náchylných k napadání parazitujícími organismy prevencí parazitického napadání. Ochrana proto zahrnuje ošetření jak k eliminaci exitující infekce tak k prevenci možného infikování.

Jakožto representativní parazitické organismy se příkladně uvádě j í·

Platyhelminthes^:

Trematody, jako například;

Clonorchis

- 6 Ech i nostona

Eas o i o 1 a hepat, i ca ( j a tem í moto líce)

Fascioloides rnagria

Easciolopsis

Metagonimus

Paragonimus

Sch i stosoma sppNemathelm i nthesAncy1ostonum Ang i ostrongy1us Anisakis Ascaris Brugia

Bunostomum *

Cooperia

Dictyocaulus (parazit napadající plíce) Dipetalonema

Dirofilaria (parazit napadající srdce)

Dracunculus

Elaeophora

Gaigeria

Globocephalus urosubulatus Haemonchus

Metastrongylus (parazit napadající plíce) Muellerius (parazit, napadající plíce) Necator americanus

Onchocerca

Ostertagia

Protostrongylus (parazit napadající plíce) Setaria

Stefanofilaria Syngamus Toxascaris Toxocara

Trichinella IJncinaria stenocephala

Vucher i a bancrof t,i Anthropoda

Crustacea

Argulus Ca 1igus

Araehn ida

Amblyomma americanum (druh klíště)

Amblyomma maculatum (druh klíště)

Argas persicus (klíště napadající drůbež) Boophilus microplus (klíště napadající skat) Demodex bavíš (roztoč napadající skat)

Demodex canis (roztoč napadající psy)

Dermacentor andersoni (skvrnité klíště z Rocky Mountain)

Dermacentor variabilis (klíště psů)

Dermanyssus galllnae (roztoč kuřat)

Ixodes riclnus (klíště napadající ovce)

Knem i dokoptes galii nae (roztoč)

Knemidokoptes mustans (roztoč)

Otobius megnini (klíště napadající uši)

Psoroptes equi (zákožka svrabová)

Psoroptes ovis (zákožka svrabová)

Rhipicephalus sanguineus (hnědé klíště psů) Sacroptes scabiei (roztoč působící prašivinu)

Insecta - hmyz

Aedes (komár)

Anopheles (komár)

Culex (komár)

Cu1 i seta (komár)

Bovicola bovis (veš skatu)

Callitroga hominivorax (masařka)

Chrysops spp- (druh mouchy)

Cimex lectularius (štěnice)

Ctenocephalis canis (blecha psí)

Ctenocepha1is fellis (blecha koček)

Cullicoides spp. (komáři, písečné blechy a pod.)

Damalinia ovis (veš napadající ovce)

Dermatobia spp. (druh mouchy)

Dermabophilus spp. (druh blechy)

Gasberophilus haemorrhoidal is (sbřeček napadající nos )

Gasberophilus inbesbinalis (sbřeček napadající koně)

Gasberophilus nasalis (druh sbřečka)

Glossina spp. - moucha bsesbse Haemabobia irribans (druh mouchy)

Haemabopinus asini (veš napadající koně)

Haemabopinus eurysternus (veš napadající skob) Haemabopinus ovillus (druh vši)

Haemabopinus suis (veš napadající vepře)

Hydrobaea irribans (druh mouchy)

Hypoderma bovis (druh mouchy napadající skob)

Hypoderma lineabum (druh mouchy)

Linognabhus ovillus (druh vši)

Linognabhus pedális (druh vši)

Linognabhus vibuli (druh vši napadající skob)

Lucilla spp. (druh mouchy)

Melophagus ovinus (druh mouchy)

Oesbrus ovis (druh mouchy) i

Phormia regina (druh mouchy)

Psorophora

Reduvirus spp.

Simulium spp. (druh mouchy)

Solenopobes eapillabus (druh vši napadající skob) Sbomoxys calcibrans (druh mouchy)

Tabanus spp. (druh mouchy napadající koně)

Parazibické organizmy, jež žijí ve výkalech, jsou zpravidla ve sbadiu vajíček nebo larev hmyzu, jako

Musea domesbica (moucha domácí)

Musea aubumnalis (druh mouchy)

Haemabobia spp. (druh mouchy)

Při boji probi parazibfim se časbo používají směsi parasibi9 cidfl k minimalizaci vývoje odolnosti, k rozšíření spektra parasitic idní ho působení a k minimalizaci vedlejších účinků. Vynález se proto také týká způsobů boje s parazity obratlovců podáváním směsi sloučeniny podle vynálezu nebo její fysiologicky vhodné soli s jedním nebo s několika známými parasiticidy. Jak je pracovníkům v oboru jasné zahrnují známé parasiticidy pro použití podle vynálezu jak anthelmintika iendektocidy) a ektoparasiticidy. Výhodné jsou směsi s anthelmintikyJakožto reprezentativní známé paraziticidy, s nimiž lze sloučeniny podle vynálezu kombinovat, se uvádějí ·albendazol bephenium bunamidin coumaphos dichlorvos d i ethy1carbamaz i n epsiprantel febante1 fenbendazol f1ubendazo1 ivermectin levamisol mebendazo1 milherny c i n morante1 moxidectin netobimin niclosamid nicotin nitroscanat oxfendazol oxibendazol piperazin praziquantel pyraňte1 ricobendazol tetramisol th i abendaso 1 z flukicidfl:

clorsulon closantel d i ampheneth i d nitroxyni 1 oxyclozanid rafoxanid trielabendazol z ektoparasitieidú:

alphamethrin ami traz coumaphos cyc1oprothr i n cyfluthrin eyhalothrin cypermethr i n cyromazin deltamethrin diazinon d i f1ubenzuron dioxathion fenthion fenvalerat flueythrinat flumethrin iermectin methopren metriphonat moxideetin permethr i n phosmet pirimiphos propetamphos propoxur

- 11 rotenon temephos

t.etraeh1orvi nphos

Výhodnými paraziticidy pro takové kombinace isou anthelmintika a zejména následující anthelmintika:

albendazol fenbendazol flubendazol levaraisol mebendazol morante1 oxfendazol οχ í bendazo1 piperazin pyrantel r i cobendazo1 thiabendazol a triclabendazol.

Množství používané účinné látky nemá rozhodující význam a raflže se měnit se zřetelem na ošetřovaného hostujícího jedince, na intenzitu napadení parazity a na cestu podání, přičemž se podává jedna dávka nebo několik dávek, jak je pracovníkům v oboru známo. V případě jedné dávky je zpravidla účinné množství 1 mg/kg až 50 mg/kg, s výhodou 5 mg/kg až 40 mg/kg. V případě, kdy je hostující jedinec vystavován stále tlaku parasitů, je obecně výhodné, aby se účinná látka podávala častěji než jednou, například nepřetržitě po dobu, kterou je hostující jedinec vystaven nebezpečí napadání parasity. To může být po krátkou dobu několika dní nebo po několik týdnů, po sezónu nebo po celý život. Prostředky s prodlouženým působením, umožňující uvolňování po určitý časový úsek jsou proto často výhodné. Když se používá opakovaných dávek, může se účinná látka podávat v menším množství například v množství 0,10 mg/kg až 10 mg/kg denně. Všechny tyto uvedené dávky se týkají sloučeniny podle vynálezu. Pokud se používá solí, je třeba použít odpovídajícího většího množství k dosažení uvedeného množství účinné látky podle vynálezu. Jestliže se však používá soli sloučeniny podle vynálezu s paraziticidně účinnou látkou, jako je například levamisol, může se používané množství sloučeniny podle podává orálně při průchodu vynálezu snížit.

Pro ničení krev konzumujících parazitů se sloučenina podle vynálezu musí uvoňovat tak, aby se dostala do krevního oběhu hostujícího zvířete. Zjistilo se však, že toho lze dosáhnout nejrůznějšími způsoby, jako jsou například intramuskulární, intraruminální (zavedení do žaludku), intravenozní, orální, subkutanní a transdermální cesta podání. Pokud se sloučenina podle vynálezu nebo intraruminálně, může být žádoucí chránit ji žaludkem. Opatření takového druhu jsou pracovníkům v oboru běžně známa.

Pro některé zůsoby uvolňování, například pro případ želatinových kapslí, se může používat sloučenin podle vynálezu jako takových- Pro většinu podávání se však sloučeniny podle vynálezu zpracovávají na formu farmaceutických prostředků s jedním nebo s několika fyziologicky vhodnými nosiči. Formulační způsoby jsou ze stavu techniky dobře známy v lékařské a ve veterinární praksi a pracovník v oboru si může proto snadno vhodný způsob zvolit. Pro orální podání se sloučeniny zpracovávají na pevné formy, jako jsou žvýkatelné a nežvýkatelné tablety, kasple nebo pasty, nebo na kapalné formy, jako jsou například sirupy, vodné suspenze, roztoky a polevy. Sloučeniny se také mohou zpracovávat na bolus. Při vhodném provedení zůstává bolus v žaludku přežvýkavců a může po určitou dobu kontinuálně uvolňovat účinnou látku.

Sloučeniny podle vynálezu se podávají dobytku prostřednictvím krmivá, napájecí vody nebo minerálního bloku. V případě krraiv se sloučeniny podle vynálezu vnášejí do předsměsi, která se následně přidává do dalších kmivových složek za získání hotového krmivá. Sloučeniny se také mohou formulovat jako součást napájecí vody.

Sloučeniny podle vynálezu se také mohou podávat intraruminálním, intramuskulárním, intravenozním nebo subkutannťm vstřikováním. Zpravidla se sloučeniny podle vynálezu formulují s nosičem lipofilní povahy, jako jsou živočišné nebo rostlinné oleje.

Parenterální prostředky, které vykazují prodloužené uvolňování, se rovněž nohou používat, pro podávání sloučenin podle vynálezu.

V případě všech shora uvedených prostředků se mohou sloučeniny podle vynálezu mísit, s fysiologicky vhodnými nosiči pro určitý způsob podávání. Koncentrace sloučenin podle vynálezu nemá rozhodující význam a závisí na způsobu uvolňování- Koncentrace proto může být 0.1 až 95 % (hmotnost/oblem) a v četných případech 1 až 50 % (hmotnost/oblem1,

Podle vynálezu Isou některé ze sloučenin zvláště výhodné. Jakožto takové výhodné sloučeniny se na základě testů uváděli:

[((3.5-bistrifluormethylfenylIsulfonyl] -[ (trif1uormethy1Isulfony 13 methan, [ (3,4-dichlorf eny 1 Isulfonyl] -C (trifluormethylIsulfony13dichlormethan, ((2,4-dichlorfeny1lsulfony11-[(trif1uormethy 1lsulfony11methan,

1(3,5-dichlorfenyllsulfonyl]-[(trifluormethyllsulfony1]methan, [(4-fluorfenyllsulfony 13-[(trifluormethyllsulfony1]methan.

[ (2,6-dichlorfeny1lsulfony13-t(trif1uormethy 1lsulfony13methan, (fenyllsulfony13-1(trifluormethyllsulfony 13 methan, ((4-trifluormethoxyfeny1lsulfony13 -[(trifluormethyllsulfony 13methan, í(4-chlorfeny1lsulfony13-[(trifluormethyllsulfony13methan, [(3,4-dichlorfeny1lsulfony13-[(trifluormethyllsulfony 13methan, [(2-chlorfeny1Isulfony13-t(trifluormethyllsulfony 13methan, [ ((4-trifluormety1lfeny1lsulfonyl]-[(trifluormethyllsulf ony 13 methan, [((3-trifluormety1Ifenyl)sulfonyl]-[(trifluormethylIsulfony13 methan, [(4-kyanofeny1lsulfony 13-í(trifluoromethy1Isulfony13methan, [(4-bromfeny1Isulfony 13 -[(trifluoromethy1lsulfony13methan,

1(2,4,5-trichlorfeny1lsulfony13-[(trif1uormethy1Isulfony13methan,

1(3-chlor-4-fluorfeny1lsulfony13-[(trifluoromethy1Isulfony13methan a

1(pentachlorfenylIsulfony13-1(trifluormethylIsulfonyl]-methan. Jakožto obzvláště výhodné sloučeniny se uváděli:

1((3,5-bistrifluormethylfenylIsulfonyl]-[(trifluormethylIsul14 tony13 methan, [ C4-f 1 uorf eny 1 )su 1 f ony 13 - [ Ctrif luormethy 1 )su 1 f ony 1 3 methan , [C2,4-dichlorfeny1lsulfony13-C Ctrifluořmethy1)sulfony13methan, [ Cfeny1lsulfony13 -[Ctrifluormethyllsulfony13methan, [C4-chlorfeny1lsulfony13 -1(trifluormethyllsulfony13methan;

[C3,4-dichlorfeny1lsulfony13-[(trifluoromethy1lsulfony13methan, tC <4-trifluormety1lfeny1lsulfony11-[(trifluoromethy1lsulfony13raethan, [C <3-trifluormety1lfenyilsulfony11-t Ctrifluormethyllsulfony13 methan, [ <2,4,5-trichlorfeny11sulfonyl!-[Ctrifluormethyllsulfony13methan, t C3-chlor-4-fluorfeny1isulfonyl]-[Ctrifluormethyl1sulfony1]methan, [Cpentachlorfeny1Isulfony13-C CtrifluormethylIsulfony11-methan, [C4-trifluormethoxyfeny1Isulfony11-[Ctrifluoromethy1Isulfony13 methan a [C3,4-dichlorofeny1Isulfonyl]-[Ctrifluormethyllsulfonylldichlormethan.

Jak shora uvedeno, mohou se sloučeniny podle vynálezu používat ve formě svých fyziologicky vhodných solí. Druh solného podílu nemá rozhodující význam. Jakožto vhodné soli se příkladně uvádějí soli alkalických kovů, soli kovů alkalických zemin, soli amoniové a substituované soli amoniové, jako soli monoalkylámáni ové, dialkylamoniové, trialkylamoniové nebo tetraalkylamoniové s celkem 1 až 40 atomů uhlíku, s výhodou s méně než 25 atomů uhlíku a zásaditých anthelmintik, jako jsou například bephenlum, di ethy1karbamaz i η, levamisol, morantel, nikotin,

P i peraz i n a pyraňte1.

Solím s anthelraintiky se dává přednost vzhledem k tomu, že anthelmintické působení podílu soli doplňuje převažující ektoparazitickou účinnost derivátů disulfonylmetanů. Ačkoli je možno takového doplnění dosáhnout jednoduchým míšením derivátů disulfo15 nylmethanů a anthelmintika. dává se často přednost použití formy soli. Soli s anthelmintickými zásadami jsou proto výhodným provedením, včetně sloučenin obecného vzorce I, jež nejsou zahrnuty v obecném vzorci II, například;

( f eny1)sulf ony11 - [ ( tr i f1uormethy1)su1f ony 11 methan,

1<4-chlorfeny1)sulfony 11-1(trif1uormethy1)sulfony 1]methan, í(4-nitrefeny 1)sulfony 11 -1(trif1uormethy1)sulfony13methan a [(3-nitro-4-chlorfeny1)sulfony11-[(trif1uormethy1)sulfony13 methan.

Vynález se proto také týká soli jedné nebo těchto čtyř sloučenin s anthelmintIckou zásadou zvolenou ze souboru zahrnujícího bephenium, diethy1karbamazin, levamisol, morantel.

n i kot i n. piperazin a pyrante1 Obzvlášt výhodnými jsou soli s levamisolera.

Kromě toho vynález zahrnuje směsi, tvořené kombinací sloučeniny obecného vzorce I a známého paraziticidu, jako jsou paraziticidy shora uvedené- Výhodnými jsou směsi obsahující sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu a známý paraziticid zvolený ze souboru zahrnujícího;

albendazol fenbendazol flubendazol levimasol mebendazol morantel oxfendazol ox i bendazo1 piperazin pyrante1 r i cobendazo1 thiabendazol a tri c1abendazo 1 Ja shora uvedeno, tyto směsi vykazují zvýšené parasiticldní působen í.

Jak shora uvedeno, mohou se sloučeniny podle vynálezu zpracovávat na farmaceutické prostředky k dosažení uvolňování účinné látky pro terapeutické působení v případě obratlovců. Vhodné formulace pro určité sloučeniny závisí na podobných faktorech, jako je hubený parasit a hostující organismus, který má být chráněn, a jejich volba je pro pracovníky v oboru možná bez dalších zkoušek jen na základě známého stavu techniky.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou v některých případech známými sloučeninami.Všechny tyto sloučeniny se mohou připravovat o sobě známými způsoby. Nejobecnější syntetická cesta je popsána v časopisu Zh- Org. Khim. 33 <3), str. 920 až 928, 1963=

Ri-S-Na + CI-CH2-S-R4 -> Ri-S-CH2-S-R4 -> Ri-SO2-CH2-SO2-R₄

Při počáteční reakci se benzenthiol a substituovaný methylchlorid kondenzuje za získámní meziproduktu vzorce

Rt-S-CH₂-S-R4

Tato reakce se zpravidla provádí v reakčním prostředí, jako je o

například nižší alkanol, a za teploty přibližně 50 až 80 C. Výsledný meziprodukt se pak oxiduje k převedení na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I. Výhodným oxidačním činidlem je 30¾ peroxid vodíku v kyselině trifluoroctové. Jakožto oxidačního činidla se však také může použít oxidu chromového v kyselině octoo vé. Reakční teplota je zpravidla přibližně 25 až 100 C. Pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I se však může použít také jiných způsobů. Jakožto jeden takový způsob se uvádí reakce

Rt -SO2 -CH3 + < R-t -SO2 >2 0 -> Rt -S02 -CH2 -SO2 -R-j

Je žádoucí používat tohoto způsobu v případě, kdy znamená R4 trifluormethylovou skupinu. Rakční složky a butyllithium se mají j i

mísit v reakčním prostředí, jako je například ether, při teplotě přibližně -100 až -50 C. Nebo se nechává reagovat výchozí látka obecného vzorce R1-SO2-CH3 se sloučeninou obecného vzorce K* - NCSiMe;? )₂ a s feny l-N<S0₂CF3 )₂ v reakčním prostředí, iako je například tetrahydrofuran, při teplotě přibližně 60 až 70 C.

Jakožto jiný způsob přípravy pro četné uvedené sloučeniny se uvádí

H2O2/CF3COOH

Ri-SCH₂C1 + KSO2R4 -> Ri SCH₂ S0₂ Ra ->

Ri -SO2 -CH₂ -S0₂—R-i

Těchto shora uvedených tří způsobů se používat v případě přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kdy R2 a R3 znamenají vždy atom vodíku.

Sloučeniny, kde buď jeden ze symbolů nebo oba symboly R₂ a R3 znamenají jinou skupinu než atom vodíku, se připravují halogenací nebo alkylací odpovídající sloučeniny, kde symboly R₂ a R3 znamenají vždy atom vodíku, jak objasňují příklady 3 a 4. Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde skupina symbolu Ri obsahuje jako substituent R¹² isokyanoskupinu, NCvodík nebo alkyl)sulfonyltrifluormethylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo -N=CCna sobě nezávisle alkyl, perfluoralky1 nebo 1,12,2-tetrafluorethyl)₂ vždy s 1 až 2 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, se s výhodou připravují z odpovídajících nitrosubstituovaných sloučenin o sobě známým způsobem.

Soli se připravují o sobě známými způsoby. Například se sloučenina obecného vzorce I, kde znamenají symboly R₂ a R3 vždy atom vodíku, nechává reagovat se žádanou zásadou nebo se žádaná zásada nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce I ve formě její sodné soli.

Jestliže symbol R¹⁵ znamená skupinu -0S0₂- je atom kyslíku vázán na fenylové jádro

O - S - R ¹⁶ přičemž R¹⁶ může mít, shora uvedený význam.

Jestliže symbol R¹⁵ znamená skupinu -SO2O- je atom síry vázán na íenylové jádro

O

S - 0 - R ¹⁶ přičemž R¹⁶ znamená jediné methylovou skupinu.

Následující příklady praktického provedení objasňují blíže způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu, nejsou však uváděny jako jakékoliv omezení vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava C C3,4-dichlorfeny1lsulfonyl]-[Ctrifluormethy1lsulfonyl]methanu

SO2CI2 SbF3/SbCl₅

CH3SCH3 > CCI3SCH2CI -> CF3SCH2CI

Cl Cl

>

2. CrCh

Meziprodukt vzorce CCI3SCH2CI se připravuje způsobem, který popsal McBee, 74 J. Am. Chem. Soc., str. 3594 C1952). Vnese se 20 g dimet.hy lsu lf idu do tříhrdlé banky v ledové lázni s nálevkou a s pračkou. Přidá se SO2CI2 <192 g) při teplotě 5 °C (teplota o

vzroste na 20 C), směs se ohřeje na teplotu místnosti a pak se zahříváním po dobu dvou hodin zdržuje na teplotě 95 °C. Pak se v zahřívání pokračuje a teplota se udržuje na 90 až 100 ’c po dobu šesti hodin. Směs se míchá přes noc. Směs se destiluje za tlaku okolí, čímž se získá CCI3SCH2CI- Frakce 1 destiluje při teplotě 145 až 150 C, frakce 2 destiluje při teplotě 175 až 185 o

C- NMR dokládá přítomnost produktu plus 5 % sloučeniny CCI3SCH3Výtěžek je 41 g <64 % teorie).

Smísí se fluorid antimonitý (35,5 g) a chlorid antimoničný (1 g) v tříhrdlé bance na vodní lázni o teplotě 20 C. V průběhu 15 minut se přidá 20 g CCI3SCH2CI. Směs se na vodní lázni zahřeje ® o na teplotu 80 C a zahříváním se udržuje na teplotě 80 až 90 C po dobu dvou hodin- Destilát CCI3SCH2O se shromažďuje při teplotě 45 až 50 °C.

Vnese se methanolát sodný (2,9 g, 0,053 mol) do 25 ml methanolu a pomalu se přidá 9,5 g (0,053 mol) š,4-dichlorbenzenthiolu. Po kapkách se přidá 8 g výchozí látky (CFaSClfeCl) a vaří se pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Reakční směs se míchá pres noc při teplotě místnosti, vlije se do vody a extrahuje se etherem- Produkt se promyje a vysuší a používá se ho při další reakci Oxid chromový (23,8 g, 0,24 mol) v 55 ml kyseliny octové se přidá po kapkách do extrahovaného produktu (8,7 g, 0,03 mol) v 10 ml kyseliny octové v průběhu dvou hodin za udržování teploty pod 40 C. Zahřeje se pomalu na teplotu 80 C a směs se na této topíotě udržuje po dobu dalších 1,5 hodin, vlije se do 400 ml vody a shromáždí se. Produkt se rozpustí v methylenchloridu a promyje se vodou až do zániku veškerého zeleného zabarvení. Vysušením a odpařením methylenchloridu se získá bílá pevná látka, přičemž výtěžek surového produktu je 8,7 g. Tento produkt se rozmíchá do isopropanolu (teplota tání 129 až 131 C), přičemž se získá 5,7 g. (Teoretická analýza: c 26,90 H 1,41 %, nalezeno C

27,08 %, H 1,42 %).

Podobné disulfonylmethany se mohou připravit shora popsaným způsobem za použití vhodné výchozí látky místo 3,4-dichlorbenzenthiolu. Vhodné výchozí látky je pracovník v oboru schopen volit i

- 20 bez jakýchkoliv zkoušek Příklad 2

Příprava [(4-trifluormethoxyfeny1) sulfony11-[(trifluormethy1)sulfony 1]methanu

CFs

-o -ΛΛ-SH

NaOMe

CF₃-0 -V >-SCHaSCF₃

CF3SCH₂C1

CrO3 > CF3 -o

-SO2 -CHa -SOa -CF3

Pomalu se přidá 750 mg methanolátu sodného (0,0139 mol) v přibližně 12 ml methanolu do 2,70 g výchozí látky (0,139 mol).

Po kapkách se přidá CF3SCH2CI (2,09 g). Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin a míchá se pres noc při teplotě místnosti- Produkt se pak vlije do vody, extrahuje se dvakrát etherem, promyje se vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se k odstranění rozpouštědla. Výtěžek je 3,05 g.

Rozpustí se 13,6 g výchozí látky, shora připravené, v 15 ml kyseliny octové a přidá se po kapkách do 35,3 g oxidu chromového (0,353 mol, 8 ekvivalentů) ve 150 ml kyseliny octové při teplotě místnosti. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, vlije se do 400 ml ledové vody, míchá se po dobu 20 minut a zfiltruje se. Sraženina se shromáždí a promyje se několikrát vodou. Překrystaluje se 18,2 g produktu (mokrého) ze 120 ml ethanolu. Frakce se spojí (celkem 8,5 g) v přibližně 15 ml methanolu. Po kapkách se přidá oxid chromový (5,5 g, 2 ekvivalenty) a směs se zahříváním pod zpětným chladičem udržuje na teplotě 70 až 80 C po dobu | přibližně dvou hodin. Shora popsaný postup se opakuje. Po prekrystalování z isopropanolu se získá produkt o teplotě tání 103 až 105 *C.

Pr ί k 1 ad 3

Pří prava l-[ <4-tri f luornethoxyf eny 1 Isulf ony 11 — 1 — C Cbr i f luormethy11 sulf ony13ethanu [<4-Trifluormethoxyfeny1Isulfonyll-í<trifluormethy1isulfony1]methan <1,0 gi. uhličitan draselný <460 mg) a methyljodid <400 gi se smísí ve 20 ml dimethy1formamidu a reakční směs se míchá po dobu čtyř hodin. Přidá se dalších 200 mg methyljodidu a reakční směs se míchá přes víkend <stále při teplotě okolí o

přibližně 25 C>. Reakční směs se vlije do vody a zfiltruje se.

Filtrát se okyselí. Žádaný produkt se vysráží a shromáždí. Čistí se chromatografií HPLC (za použití 90 % hexanu a 10 S ethylacetáo tu jakožto elučního činidla). Teplota tání produktu je 77 až 80 C

Příklad 4

Příprava 1<3,4-dichlorfeny1isulfony13-[<trifluormethy1isulfony13 d i ch1ormethanu [<3,4-Dichlorfeny1)sulfonyl3-1<trifluormethy1isulfony13methan <500 ragi se nechává reagovat s nadbytkem sulfurylchloridu v kyselině octové <20 ml i- Reakční směs se zahříváním udržuje na teploo tě 60 C po dobu přibližně jedné hodiny, vlije se do objemu vody á produkt se shromáždí. Překrystaluje se dvakrát z ethanolu- Tepo lota tání produktu je 85 až 87 C.

Příklad 5

Příprava [fenyIsulfony 13 -1 <tr ifluormethy1isulfony 13methanu

Smísí se CF3SO2K <1 gi se 6 ml acetonitrilu a fenyKchlormethy1isulfid <780 gi se přidá po kapkách v průběhu doby. Reakční směs se vaří přes noc a zpracovává se k získání žádaného Cfenylthioi[<trifluormethy1isulfony 13methanu ve formě tmavého olje. Identita sloučeniny potvrzena NMR a IR.

Tato sloučenina se smísí s 5 ml kyseliny trifluoroctové a 5 ml peroxidu vodíku <30^i. Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 75 C po dobu jedné hodiny. Reakční směs se ochladí, přidá se 50 ml vody a vysrážený produkt se oddělí. Překrystaluje se z hexanu. Teplota tání produktu je 71 až 73 C.

Pr í k1 ad 6

Příprava [ (3,4-dichlorfeny1)sulfony 1 ] - [(perfluorbuty1)sulfony 1]methanu [ <3,4-Dichlorfeny1)sulfony i 1 - [(perfluorbuty1)sulfony 11methan se připravuje reakcí 3,4-dichlorfenylmethylsulfonu s buty111th1em a pak přidáním perfluorbutylsulfonylfluoridu. Vnesou se 2 g 3,4dichlorfenylmethylsulfonu do 100 ml etheru a po kapkách se přidá 3,6 ml butyllithia- Směs se ochladí na teplotu -70 C a pomalu se přidá 1,3 g CF3CF2CF2CF2SQ2F. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny, přidá se voda a ether se odpaří. Bílá pevná látka se extrahuje 10^ roztokem uhličitanu sodného. Produkt se okyselí a oddělí. Teplota tání produktu je 105 až 107 °C. NMR dokládá, že produktem je [<3,4-dichlorfeny1)sulfony1]-t(perfluorbuty1)sulfony11methan.

Příklad 7

Příprava sodné soli [(3,4-dichlorfeny1)sulfonyl]-[ (trifluormethy1 ) su1f ony1]methanu

Sodná sůl t(3,4-díchlorfeny1)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfony 1]methanu se připravuje následujícím způsobem:

Nechává se reagovat 2,9 g (0,0081 mol) [(3,4-dichlorfenyl)sulfony13-t(trifluormethyl)sulfonyl1methanu a methoxid sodný (0,44 g, 0,0081 mol) ve 100 ml methanolu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, zfiltruje se a methanol se odpaří, čímž se získá žádaný produkt o teplotě tání 178 až 182 °C.

Příklad 8

Příprava levamisolové solí [ (3,4-dichlorfeny1)sulfony1]-[(trifluorme thy1)sulfony11methanu

Nechávají se reagovat 2 g (0,0053 mol) [(3,4-dichlorfenyl), Τ’’ l’ V !’.'VTTW * WW* W»W* &

sulfony 11 -[(trifluormethyl)sulfony11 methanu a 300 mg <0,005 mol) methoxidu sodného ve 100 ml methanolu. Reakční směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě místnosti a methanol se odpaří. Přidá se 10 až 15 ml vody a roztok se zfiltruje do roztoku 1,4 g <0,0058 mol) levamisolhydrochloridu v 50 ml vody. Bezprostředně vytvořená sraženina se oddělí a promyje se isopropanolem, čímž se získá žádaný produkt. Pevná látka se analyzuje NMR a e1ementrárηí analýzou, čímž se potvrzuje vytvoření levamisolové soli o teplotě tání 109 až 112 C.

Jakožto representatlní sloučeniny, kterých se používá podle vynálezu a které se mohou připravovat shora popsanými zpfisoby, se uvádějí:

Tabulka I

Substituce na

fenylovem kruhu	R²	R³	R⁴	tep1ota tán í
3,5 dichlor	H	H	cf₃	108-110
pentachlor	H	H	cf₃	164-166
4-fluor	H	H	cf₃	82-84
2,4-dichlor	H	H	cf₃	93-95
3,5-b i s < tr i f1uormethy1)	H	H	cf₃	110-111
4-trif1uormethy1	H	H	cf₃	119-122
2,4,5-trichlor	H	H	cf₃	122-125
3-c h1oř-4-f1uor	H	H	cf₃	109-111
3-tr i f 1uormethy1	H	H	cf₃	98-100
2,6-dichlor	H	H	cf₃	77-79
2-ch1oř	H	H	cf₃	101-104
4-kyano	H	H	cf₃	134-136
4-brom	H	H	cf₃	130-131
4-chlor	H	H	cf₃	1it.,121

Tabulka I (pokračování) Substituce na

f eny1ovém kruhu	R²	R-³	FT⁴	tep1ota tán í
4-chlor	H	Na	CF3	240-244
2,4-dichlor	H	Na	CF3	250-253
3,5-bis(trifluormethyl)	H	Na	cf₃	230 Cr.)
4-brom	H	Na	CF3	246-247
4-nitro	H	H	CF3	lit.,150-151
4-C tr i f 1uormethoxy)	H	levimasol	CF3	78-79
3,4-dichlor	H	CH3	cf₃	102-104
2-nitro-4-(trifluormethy1)	H	H	CF3	125-127
3,4-dichlor	11	tetra- methy1- amonium	cf₃	103-107
4-C tr i f1uormethoxy)	H	tetra- methy1- amonium	cf₃	115-117
4-Ctr i f1uormethoxy)	H	Na	cf₃	236-239
4-OSO2CF3	H	H	cf₃	95-97
4-Ctrif1uormethoxy)	H	tetra- n-buty1- amonium	cf₃	olej
3,4-dichlor	H	H	CF3	olej
4-brom	H	K	cf₃	279-28lCr

Cr. ) = Cza rozkladu)

Shora popsané příklady jsou specifickými případy zpílso bu podle vynálezu a vynález toliko objasňují, přičemž nejsou míně ny jako jeho jakékoliv omezení.

Příklad 9

Zkoušky účinnosi proti Phormia regina (druh mouchy) a Stomoxys ca leitrans (druh mouchy žijící ve stájích)

v.i i¹

Různé sloučeniny podle vynálezu se hodnotí předběžnými zkouškami se zřetelem na účinnost proti dospělým jedincům druhu mouchy žijícímu ve stájích Stomoxys calcitrans. Při této předběžné zkoušce se používá zásobních roztoků příslušné sloučeniny. Stejná zkouška se také provádí jako doplněk dále popsaných zkoušek in vivo. V tomto případě se používá sérum (nebo v některých případech krve jako celku? z ošetrných zvířat nebo ze sera po bodnutí se sloučeninou. Předběžná zkouška se provádí pouze v případě dospělé mouchy Stomoxys calcitrans, přičemž se zkouší sérum nebo krev jako celek se zřetelem na účinnost proti mouše Stomoxys calcitrans a mouše Phormia regina. Zkouška se provádí následujícím způsobem.

Hodnocená sloučenina se rozpustí v 1 dílu acetonu a 1 dílu ethanolu za získání zásobního roztoku zkoušené sloučeniny o koncentraci 5 000 ppm, přičemž se popřípadě roztok zpracovává zvukem po dobu 15 minut. Podíly zásobního roztoku se vnesou do zkumavek o obsahu 15 ml a přidají se podíly hovězího sera, čímž se dosáhne žádaného zředění zkoušené sloučeniny. Nebo se používá vzorku sera nebo krve ve zkumavkách. Zubolékařský tampon se vloží do každé zkumavky a nechá se nasytit šerem.

Pro zkoušku účinnosti se zřetelem na mouchu Phormia regina se položí přibližně 20 larev této mouchy na nasycený zubolékařský tampon, zkumavka se uzavře bavlnou a inkubuje se při teplotě přibližně 21 C a za relativní vlhkosti 80 % po dobu 48 hodin. Sečtou se mrtvé larvy vždy po 24 hodinách a po 48 hodinách ke stanovení procentové účinnosti proti uvedené moušePro zkoušku účinnosti proti dospělé stájové mouše se nasycený zubolékařský tampon umístí na filtrační papír o rozměru 9,68 cm² do Petriho misky a přibližně 10 podchlazených živých, hladových stájových much se umístí do středu na dno misky. Miska se o

zakryje a inkubuje se při teplotě přibližně 21 C a za relativní vlhkosti 80 % po dobu 48 hodin. Sečtou se mrtvé mouchy vždy po 24 hodinách a po 48 hodinách ke stanovení procentové účinnosti proti uvedené dospělé mouše.

Z výsledků zkoušek proti oběma druhům mouchy je zřejmé, že jsou sloučeniny obecného vzorce I účinné proti parazitům kteří sají krev, například proti mouše. Jakožto obzvláště účinné se jejeví následující sloučeniny:

[ ( (3,5-bistrifluormethy)pheny 1) sulf ony 11 -[ (trif luormethy 1 )su liony 11methan, [(4-f1uorfeny1)sulfony 1]-C(trifluormethy1)sulfony 1]methan, [(2,4-dichlorfeny1)sulfony1]-[(trifluormethy1)sulfony11 methan, í(fenyllsulfonyl]-[(trifluormethy1)sulfony11methan, [(4-trifluormethoxyfeny1)sulfony13-[(trifluormethy1)sulfony13 methan, [ (3,4-dichlorfeny1)sulfony 13-C(trifluoromethyl)sulfony13 dichlormethan , [((4-trifluormety1)f eny1)sulfony13-[(trifluormethy1)sulfony13 methan,

C(2,4,5-trichlorfenyl)sulfonyl3-[(trifluormethy1lsulfonyl3 methan, [(3-chlor-4-fluorfeny1lsulfonyl3-[(trifluoromethy1)sulfony13 methan, [(4-chlorfeny1lsulfonyl3-[(trifluormethy1>sulfony13methan, [((3-trifluormety1)fenyl)sulfony13-C(trifluormethy1)sulfony13 methan;

[(pentachlorfeny1)sulfony 13-[(trifluoromethyl)sulfony13methan.

Příklad 10 až 24

Zkoušky proti červům například Haemonchus contortus ovcí a skotu Representativní sloučeniny podle vynálezu se hodnotí zkouškou účinnosti proti parazitům ovcí a skotu. Zvířata se přirozeně infikují parazitem Haemonchus contortus a několikrát se přídavně infikují jinými parazity. Hodnocení zkoušených sloučenin se provádí následujícím způsobem. Sloučenina se zpravidla jednoduše rozpustí v polyethylenglykolu 200 (PEG 200 prostředek). Prostředky se podávají zkoušeným zvířatům jedinou injekcí buď do žaludku nebo subkutánně nebo kontinuálně intraruminá1ηí infuzí. Každá ošetřovaná skupina zahrnuje zpravidla dvě zvířata a kontrolní skupina se samotným nosičem zahrnuje jedno až dvě zvířata. Výměty se denně shromažďují před ošetřením a po ošetření a stanovuje se počet vajíček nematoda na gram výmětu- Pro tato zvířata s vyšší než 75¾ redukcí počtu vajíček na gram výmětů se stanovuje celková pasáž červa před smrtí a zvířata se usmrtí Cobvykle 14 dní po ošetření) a spočtou se neprošlí červi.

Výsledky zkoušek jsou uvedeny v následujících tabulkách 2 až 6.

Tabulka II

Vajíčka červů Haemonchus contortus na gram výmětů ovcí ošetřených jedinou intraruminální injekcí 5 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti í C4-trifluormethoxyfeny1)sulfony13-I(trifluormethyl)sulfony13methanu

Dávka	Pře*	1
5	2233	2900
5	11367	4100
10	770	600
10	2667	2800
x střed	3-denního	odběru

Vajíčka	červfi Dny	na graa výaětfi (EPG)
po ošetření	EPG
%	redukce
2	3	4	5-7*
0	0	0	0	100
100	0	0	0	100
0	0	0	0	100
100	0	0	0	100

Tabulka III

Vajíčka červů Haemonchus contortus na gram výmětů ovcí ošetřených jedinou parenterální injekcí 5 mg/kg tělesné hmotnosti [C3,4-dich1orf eny1) s u 1 f ony 13 [( tr i f1uormethy1)su1f ony13 methanu

Vajíčka červu na graa výaětů (EPG) Dny po ošetření % redukce EPG

	Pře*	1	2	3	4	5-7*
IM	2533	1000	600	300	100	550	78,3
SC	7167	3800	1700	1300	200	400	94,4

IM = intramuskulární injekce SC = subkutánní injekce χ 3-denního odběru

Tabulka IV

Helminthologické údaje ovcí ošetřených šest hodin trvající kontinuální intraruminální infuzi [(3,4-dtchlorfeny1)sulfony 11-[(tri f1uormethy1) s u 1 f ony i 1 methanu

Va j Pře» 1667	íčka červů na gram výaětů (EPG)	t redukce EPG 100	Celkea červů součet¹ 0	Procento redukce 100
Dny po ošetření	5-7» 0
1 í 100	2 1000	3 4 0 0
Kon. 533	900	800	900 900	900	0	188	0
Celkový	počet	červů	Haemonchus contortus

Kon. = kontro1a x Průměr 3-denního odběru ¹ Při nekropsi následující 7 dní po ošetření

Tabulka V

Helminthologické údaje skotu ošetřeného jedinou intraruminální nebo subkutánní Injekcí sloučeniny podle vynálezu

Vajíčka červů na graa výaětů (EPG) t redukce Celkea Dny po ošetření vajíček červů červů

S.	Dávka	Pře»	1	2	3	4	5-7»	9	11	14
A	10	SC	600	100	0	100	100	150	200	200	200	66,7	N/D
A	20	SC	433	100	100	200	200	150	100	100	100	76,9	N/D
B	10	IR	400	500	800	400	300	233				41,8	71
B	20	IR	300	300	200	100	0	33				89,0	152

Počet vajíček červů Ostertagia ostertagi

S. = sloučenina

Sloučenina A - C(4-trifluormethoxyfeny1Jsulfony 1]-tttrifluormethy 1 ) su1f ony1]methan

Sloučenina B - I(3,4-dichlorfenyl)sulfony1]-C(trifluormethy1)su1- j f ony 11methan

Jediná subkutánní (SC) nebo intraruminální (IR) injekce ¹ Při nekropsi následující 7 dní po ošetření x střed 3-denního odběru i

BjBMapaBiáia

- 29 Tabulka VI

Sou hrnná tabu 1 k a

Výsledky zkoušek iII vivo

s	. Host	Dávka (ag/kg)	Redukce EPG Cesta %
A	ovce	15	SQ	100
A	ovce	15	IR	100
B	ovce	15	SQ	7.den/16^b.den 67/67
A	ovce	5	SQ	7.den/16^b-den 100/96,7
A	ovce	5	IR	99,05/100
A	ovce	10	SQ	100/100
A	ovce	10	IR	100/100
A	skot	2,5	SQ	7.den/13.^b den 95,3/96,3
A	skot	5,0	SQ	100/99,1
A	skot	7,5	SQ	100/100
A	skot	10,0	SQ	92,7/100
A	skot	15,0	SQ	100/100
K.	skot	2,6	SQ	100/100

Procento účinnosti
HC	Ost	Tricho	ASF		LBF
100*	>95^a	>95^a	90 (13.	den)	HA
100^a	>95^a	>95^a	90 <11.	den)	NA
100	72	40	100 <7.	den)	NA

98	0^c	99	75	<4.	den)
100	20^c	90	85	(4.	den)
100	100	100	95	(7.	den)
100	0^c	100	80	<7.	den)

ND	ND	ND		NA		0
ND	ND	ND	75	(6.	den)	0
ND	ND	ND	65	(7.	den)	0
ND	ND	ND	75	(7.	den)	0
ND	ND	ND	85	(10	. den)	0
			80	(20	. den)
ND	ND	ND		0	0

S. = sloučenina K. kontrolní levamisol

Sloučenina A levamisolová sůl 1 <4-t,rif luor-methoxyf eny 1 >suliony 11 - ( C tr i f 1 uormethy1)su1f ony 1]methanu

Sloučenina B tetramethylamoniová sůl [(4-trifluormethoxyfeny1)sulfony 13 -[(trif1uormethy1>sulfony 11methan ^a odhadnutá účinnost ^b další vzorek výmětu shromážděn při nekropsyi ^c účinnost na Ostertagia Ie obtížně interpretovatelná vzhledem k nízkým počtům jedinců neušetřené kontrolní skupiny

ASF dos pě1é mouč hy

HC	Haemonchus contortus
IR	i ntrarum i ná1π í i njekce
LBF	larvální stadium mouchy
NA	žádná aktivita
ND	nezj istěno
Ost	Ostertagia ostertagi
SQ	subkutánní injekce
Tricho	Trichostrongylus sp.

Z výsledků zkoušek vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou účinné proti červům, například Haemonchus contortus. Jakožto obzvláště účinné sloučeniny se uvádějí:

[ (4-chlorfeny1isulfony 1]-[(trifluormethylisu1fony11methan, [(4-trifluormethoxyfeny 1 isulfony11-í(trifluormethy1isulfony11 methan, [ (3,4-diehlorfeny1isulfonyll-[(trifluoromethylisulfony11dichlormethan , [((4-trifluormety1 ifeny 1 isulfony11-[(trifluormethy1isulfony11methan, levamisolová sůl [(4-trif1uormethoxyfeny1isulfony1]-[(trifluormethy 1 i s u1f ony11methanu.

Příklad 25 až 35

Zkoušky účinnosi proti Phormia regina (druh mouchy) a Stomoxys calcitrans (druh mouchy žijící ve stájích) v případě ovcí a skotu

Různé sloučeniny podle vynálezu se hodnotí se zřetelem na účinnost proti larvám druhu mouchy žijícímu ve stájích Stomoxys calcitrans a proti larvám druhu mouchy Phormia regina. Postupuje se tímto způsobem.

Sloučenina se zpravidla jednoduše rozpustí v polyethylenglykol u 200 (PEO 200 prostředek) nebo v polyethy1englykolu 200 a v ethanolu. Prostředky se podávají zkoušeným zvířatům jedinou injekcí buď do žaludku nebo subkutanně. Každá ošetřovaná skupina zahrnuje zpravidla dvě zvířata a kontrolní skupina se samotným nosičem zahrnuje jedno až dvě zvířata. Vzorky krve se odebírají po 30 minutách, pěti hodnách, jednom dni a denně po ošetření.Při 31 praví se vzorky sera a insekticidní účinnost se stanovuje vystavením působení vzorku sera na mouchy v larválním a v dospělém stadiu Výsledky in vivo se zřetelem na zkoušené druhy much dokládají, že sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné proti parazitům kteří sají krev, například proti hmyzu. Jakožto obzvláště účinné se jeví následující sloučeniny:

[( feny11 su 1 f ony 13 -[<tri f iuormethy11su1f ony11 methan, [<4-trifluormethoxyfeny 1lsulfony 1]-E(trifluormethy1lsulfony 1]methan, [(3,4-dichlorfeny1lsulfony1]-E(trifluoromethy1lsulfony1]dichlormethan, [((4-trifluormethy1)feny1lsulfony1]-E(trifluormethy1lsulfony 1]methan,

E (2,4,5-trichlorfeny1lsulfony1]-C(trifluoromethy1lsulfony1]methan, [(3-chlor-4~fluorfeny1lsulfony 1]-[(trifluoromethy1lsulfony 1]methan,

E(4-chlorfeny1lsulfony1]-E(trifluoromethy1lsulfony1]methan a [((3-trifluormethy1lfeny1lsulfony1]-[(trifluormethy1lsulfony1]methan.

Výsledky representativních zkoušek in vivo použití jsou uvedeny v tabulce 7 a 3.

Tabulka VII

Endektocidní zkouška v případě ovcí E(4-trifluormethoxyfeny1lsu1f ony 1 ] - E (tr i f1uormethy11su1f ony 1]methanu

Procentová insekticidní aktivita po 43 hodinách vystavení in vitro

Dáv-	Den 0	30	min	5	h	Den	1	Den 2	Den 3	Den 4	Den 5	Den 6	Den	7
ka	L	A	L	A	L	A	L	A	L	A	L	A	L	A	L	A	L	A	L	A
10	0	0	0	1)0	0	100	0	100	0	90	0	100	0	90	0	100	0	90	0	100
10	0	13	0	20	0	100	0	100	0	100	0	100	0	90	0	100	0	70	0	100
5	0	0	0	0	0	0	0	60	0	30	0	20	0	10	0	10	0	10	0	0
5	0	0	0	0	0	50	0	30	0	90	0	30	0	10	0	20	0	0	0	20
K.	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0

Ε. = kontrola

Jediná intraruminální injekce (IR) 5 nebo 1.0 mg/kg tělesné hmotnosti v PEG 200

L larvální stadium mouchy

A dospělí jedinci mouchy

Tabulka VIII

Endektocidní zkouška v případě telat

Procentová insekticidní aktivita po 48 hodinách vystavení in vitro

s.	Den 0 30 ain 5 h	Den 1	Den 2	Den 3	Den 4	Den 5	Den 6	Den 7	Denl4
A	0	20	100	100	100	100	100	100	100	100	ND
A	0	20	100	90	100	100	100	100	90	70	ND
B	0	90	100	100	100	100	100	100	100	ND	90
B	0	70	100	100	100	100	100	100	100	ND	100
K.	10	10	20	10	0	0	10	0	0	0	0

Jediná subkutanní injekce 10 mg/kg tělesné hmotnosti v PEG 200 Sloučenina A [<3,4-dichlorfeny1Isulfony11 -[(trifluormethy1)sulfony11 methan

Sloučenina B [(4-trifluormethoxyfeny1lsulfony 11 -[(trifluormethy 1 lsulfony 11methan

MD nestanoveno

Jak již shora uvedeno, je účelem podrobného popisu toliko vynález podrobně osvětlit a popis není míněn jako jakékoliv omezení. Proto jsou možné v rámci vynálezu nejrůznější modifikace a obměny Praktická využitelnost

Podávání derivátu sajícím krev obratlovců d i s1f ony1methanu boji proti parasitům

Claims

Fe r i vú L d i s u 1 f ony l me Lha n u obíjeného vzorce IT

Ra

Rla-SOa

SO2-R4 <IF>

Ra kde Rl a znamená skupinu obecného vzorce

JAIOINISVIA !

OHJAď.SAWQyd ' avy 0 '

7 6 ΙΙΙΛ '6 0 oisoa I

18 2 0 0)

R¹¹ kyanoskupinu

R¹² nitroskupinu, isokyanoskupinu, alkanoylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkanoylovou skupinu s 2 až 4 aLomy uhlíku, 2,2,3,3-LeLrafluorpropionylovou skupinu, NChydrogen nebo alky1)sulfonylLrifluormethylovou skupinu s 1 až 3 aLomy uhlíku v alkylovém podílu nebo -N=C<na sobě nezávisle alkyl, perfluoral kyl nebo 1,1,2,2-LeLrafluoreLhy1)2 vždy s 1 až 2 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu,

R^{13 a} a Lom ch1oru,

R^13b atom bromu nebo fluoru,

R¹⁴ atom jodu nebo skupinu obecného vzorce __Ribn-Ri6 kde znamená n nulu nebo 1,

R¹⁵ atom kyslíku, atom síry, sulfinylovou skupinu, sulfonylovou skupinu, sulfonyloxyskupínu -OSO2~ nebo pouze v případě, kdy znamená R¹⁶ methylovou skupinu, sulfonyloxyskupinu -SO2O- a

R¹⁶ trifluormethylovou skupinu, skupinu -CF2CF2H, -CH2CF3, C2F5 nebo pouze v případě, kdy π znamená 1 a R^{1 5} sulfinylovou skupinu, sulfonylovou skupinu, sulfonyloxyskupinu -OSO2- nebo -SO2O-, znamená methylovou skupinu, atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu s 2 až 3 atomy uhlíku, atom vodíku, atom halogenu, perfluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 1,1,2,2-tetrafluorethylovou skupinu, za podm í nek

1) skupina symbolu Ria má alespoň jeden substituent,
2) v případě, kdy skupina symbolu Ria má jeden nebo několik substituentů R¹¹, R¹² nebo R¹^, není celkový počet substituentů na skupině symbolu Ria větší než 3,
3) v případě, kdy skupina symbolu Ria má pouze jeden substituent R¹², je skupina symbolu Ria buď pólysubstituovaná nebo substituovaná buď v poloze orto nebo meta a
4) v případě, kdy skupina symbolu Ria má pouze jeden substituent R^13a, je skupina symbolu Ria buď polysubstituovaná nebo substituovaná buď v poloze orto nebo meta, a jeho fysiologicky vhodná sůl.

Derivát disu1fonylmethanu podle nároku 11 obecného vzorce TI, kterým je [ C4-trif luormethoxyf eny 1 )sulfony 1 ]-[< trif luormethyl )sulfonyl]methan nebo jeho fysiologicky vhodná sůl.

Derivát disulfonylmethanu podle nároku 12, kterým je Ιον a m i s olová sůl.

Sul derivátu disulfonylmethanu podle nároku 12, kterou je f feny 1)sulf ony Π-1(triΕ1uormethy1)sulfonylIraethan, f <4-chlorfenyl)su1fony 11 -[(tri fluormethyl)sulfony 1]methan,

1 (4-ni trof eny 1. )su 1 f ony 11 -1 (trif1uormethyllsulfony 11 methan, f(3-n itro-4-c h1ořfenyl)su1fony 11 -[(tr1f1uormethy1)su1fony 11 methan s anthelmintickou sloučeninou vybranou ze souboru zahrnujícího befenium, diethy1karbamazin, levamisol, morantel, nikotin, piperazin a pyraňte1 5. Sůl derivátu disulfonylmethanu podle nároku 14, ve které je derivátem disulfonylmethanu 1(3,4- dichlorfeny1lsulfony1]1(tr i f1uormethy11su1f ony 13 methan6- Farmaceutický prostředek, vhodný pro ošetřování nebo chránění obratlovců proti parazitům, vyznačující se t í m , že obsahuje fyziologicky vhodný nosič a jako účinnou látku derivát disulfonylmethanu podle nároku 1 obecného vzorce I

R₂

R1-SO2

S02-R4 (I)

R3 kde znamená

Ri skupinu obecného vzorce

Rl¹ kyanoskupinu

R¹² nitroskupinu, isokyanoskupinu, alkanoylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, perfluora1kanoylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, 2,2,3,3-tetrafluorpropionylo3f. υοιι skupinu, Ní hydrogen nebo a Iky 1 )su lf ony It-r if luormethy lovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo -N=CCna sobě nezávisle alkyl, perfluoralkyl nebo i , 1,2,2-tetraf luorethy l >2 vždy s 1 až 2 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu,

R¹³ atom bromu, chloru nebo fluoru,

R^1<* atom jodu nebo skupinu obecného vzorce

-R¹⁵n-R¹⁶kde znamená n nulu nebo 1,

R¹⁵ atom kyslíku, atom síry, sulfinylovou skupinu, sulfonylovou skupinu, sulfonyloxyskupinu -OSO2nebo pouze v případě, kdy znamená R¹⁶ methylovou skupinu, sulfonyloxyskupinu -SO2O- a

R¹⁶ trifluormethylovou skupinu, skupinu -CF2CF2H, -CH2CF3 , C2F5 nebo pouze v případě, kdy n znamená 1 a R¹⁵ sulfinylovou skupinu, skupinu, sulfonyloxyskupinu -OSO2znamená methylovou skupinu,

R2 atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu s 2 až 3 atomy uhlíku,

R3 atom vodíku, atom halogenu,

R-4 perfluoralkýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo

1,1,2,2-tetrafluorethylovou skupinu, přičemž v případě, kdy Ri má jeden nebo několik substituentů R^{7 * * * 11}, R¹² nebo R¹⁴ není celkový počet substituentů na skupině symbolu Ri větší než 3, popřípadě jeho fysiologicky vhodnou sůlsu1f ony1ovou nebo -SO2O-,

7. Farmaceutický prostředek, vhodný pro ošetřování nebo chránění obratlovců proti parazitům podle nároku 3, vyznač uj í c í se t í m , že obsahuje fyziologicky vhodný nosič a jako účinnou látku derivát disulf orty lmethanu podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je [Í4-trifluormethoxyfeny1)sulfony 11[Ctrifluormethy1)sulfony 1]methan nebo jeho fysiologicky vhodná sůl

8- Farmaceutický prostředek, vhodný pro ošetřování nebo chránění obratlovců proti parazitům, v y z n a č u j í c í s e t ί κι , že obsahuje fyziologicky vhodný nosič a jako první účinnou látku derivát disulfonylmethanu podle nároku 1 obecného vzorce T, kde jednotlivé symboly mají v nároku 6 uvedený význam, popřípadě jeho fysiologicky vhodnou sůl, a jako druhou účinnou látku sloučeninu volenou ze souboru zahrnujícího albendazol, fenbendazol, flubendazol, mebendazol, oxfendazol, oxibendazol, ricobendazol, thiabendazol, triclabendazol, levamisol, morante1, pyrantel a piperazin nebo jejich fysiologicky vhodnou sůl.

9. Farmaceutický prostředek, vhodný pro ošetřování nebo chránění obratlovců proti parazitům podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje fyziologicky vhodný nosič a jako první účinnou látku derivát disulfonylmethanu podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je E<4-trifluormethoxyfeny1isulfony11 E<trifluormethy1isulfony 13methan nebo jeho fysiologicky vhodná sůl.

10. Farmaceutický prostředek, vhodný pro ošetřování nebo chránění obratlovců proti parazitům podle nároku 9, vyznačující se t í m , že obsahuje fyziologicky vhodný nosič a jako druhou účinnou látku levamisol nebo jeho fysiologicky vhodnou sůl.