CZ290127B6 - Injikovatelná farmaceutická kompozice pro fotodynamickou terapii a diagnostiku nádorových onemocnění - Google Patents
Injikovatelná farmaceutická kompozice pro fotodynamickou terapii a diagnostiku nádorových onemocnění Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290127B6 CZ290127B6 CZ1998459A CZ45998A CZ290127B6 CZ 290127 B6 CZ290127 B6 CZ 290127B6 CZ 1998459 A CZ1998459 A CZ 1998459A CZ 45998 A CZ45998 A CZ 45998A CZ 290127 B6 CZ290127 B6 CZ 290127B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- solution
- injectable pharmaceutical
- photodynamic therapy
- diagnostics
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims abstract description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- PBHVCRIXMXQXPD-UHFFFAOYSA-N chembl2369102 Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1C(C1=CC=C(N1)C(C=1C=CC(=CC=1)S(O)(=O)=O)=C1C=CC(=N1)C(C=1C=CC(=CC=1)S(O)(=O)=O)=C1C=CC(N1)=C1C=2C=CC(=CC=2)S(O)(=O)=O)=C2N=C1C=C2 PBHVCRIXMXQXPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 2
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical class CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 229960003569 hematoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002165 photosensitisation Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- -1 sulphate ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000036326 tumor accumulation Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Injikovateln farmaceutick kompozice pro fotodynamickou terapii a diagnostiku n dorov²ch onemocn n je tvo°ena roztokem 5,10,15,20-tetrafenyl-21H,23H-porfin-4,4',4'', 4'''- ty°sodn soli tetrasulfonov kyseliny, maj c .sup.1.n.H NMR spektrum se sign ly chemick²ch posun v ppm 8,88 /s/(8H), 8,10 /d/(8H) a 8,22 /d/(8H) a IR spektrum, m °en technikou KBr tablet p°i pom ru 1,6 mg vzorku/330 mg KBr, 3400, 1222, 1195, 1051, 850 a 638 cm.sup.-1.n., ve vod nebo ve fyziologick m roztoku, p°i em kompozice obsahuje 0,1 a 100 mg/ml uveden ty°sodn soli a jej pH m hodnotu 5,5 a 9.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká injikovatelné farmaceutické kompozice pro fotodynamickou terapii a diagnostiku nádorových onemocnění, která je určena pro lokální nebo celkové podání.
Dosavadní stav techniky
Fotodynamická terapie je založena na experimentálním zjištění, že některá barviva, zejména barviva s porfyrinovým skeletem, se selektivně hromadí v nádorových buňkách. Navíc mají tato barviva fotosenzibilizující účinek, tj. že při ozáření viditelným světlem přecházejí do vzbuzeného tripletového stavu, ve kterém mohou předat absorbovanou energii jiným molekulám, v tomto případě molekulám kyslíku. Ty přejdou do reaktivního vzbuzeného stavu s oxidačními účinky, což způsobí destrukci a nekrózu rakovinných buněk.
V lékařské praxi se jako fotosenzibilizátory používají pro uvedený účel látky připravené z biologického materiálu - hematoporfyrinu, který se chemickou reakcí upraví na směs oligomerů a čistí se gelovou chromatografií. Tato látka se vstříkne pacientovi s maligním nádorem intravenózně nebo se aplikuje lokálně. Potom se nádor ozáří zdrojem světla s vhodnou vlnovou délkou, výhodně v rozmezí 60 až 650 nm. Jako zdroj světla lze použít xenonovou výbojku s filtrem nebo laser, zejména při použití endoskopu k ozáření tělních dutin.
Nevýhodou fotosenzibilizátorů z biologického materiálu je omezená dostupnost výchozích surovin a vysoké náklady na výrobu lékové substance. Kromě toho produkt získaný z hernu není jednotný, jedná se o směs několika derivátů s porfyrinovým skeletem, což ztěžuje analytickou kontrolu kvality substance i lékové formy. Navíc se tento produkt dlouho z těla vylučuje, takže pacient musí po ukončení léčby pobývat několik dnů ve tmě.
Vzhledem k výše uvedenému se přistoupilo k používání syntetických porfyrinů, mezi které patří zejména 5,10,15,20-tetrafenyl-21H,23H-porfin-4,4',4'',4'-čtyřsodná sůl tetrasulfonové kyseliny (TPPS4) vzorce
-1 CZ 290127 B6
Tato sloučenina se nejlépe připravuje z nesulfonováného meso-tetrafenylporfinu sulfonací kyselinou sírovou. Po sulfonaci je nutné roztok neutralizovat a vzniklou sůl odstranit. Obvykle se přítomné síranové ionty odstraňují přidáním uhličitanu sodného a neutralizací hydroxidem vápenatým. Takové metody jsou poměrně časově náročné a jsou zaměřeny pouze na odstranění síranu sodného a jiných minerálních solí od hlavního produktu, přičemž hlavní produkt nečistí, nýbrž pouze rekrystalizují. Takto přečištěný produkt je však neurotoxický a tato neurotoxicita se projevuje poruchou funkce motorických neuronů, která je pozorována při běžných dávkách 2 až 5 mg/kg uvedeného produktu.
Nyní bylo zjištěno, že neurotoxicita 5,10,15,20-tetrafenyl-21H,23H-porfin-4,4',4,4'-čtyřsodné soli tetrasulfonvé kyseliny je výrazně potlačena v případě, kdy její ’H NMR spektrum postrádá signál 7,83 ppm indikující přítomnost nesulfonovaného prekurzorů a kdy je přečištěna způsobem spočívajícím v tom, že se dialyzuje v kyselém prostředí při pH 1 a po odstranění 50 až 80 hmotn. % původně přítomné kyseliny sírové použité k sulfonaci se směs neutralizuje hydroxidem sodným na pH 8 až 9 a potom se zfiltruje přes sloupec dextranového molekulárního síta, přičemž dochází současně k chromatografickému čištění, v rámci kterého se oddělí hnědý pruh nečistot, který putuje těsně za pruhem síranu sodného.
Získaná 5,10,15,20-tetrafenyl-21H,23H-porfin-4,4',4,4'-čtyřsodná sůl tetrasulfonové kyseliny má vysokou čistotu (vyšší než 99,8 %) a charakteristické ’H NMR spektrum a IR spektrum, kterážto spektra jí odlišují od až dosud získaných preparátů uvedené čtyřsodné soli.
Podstata vynálezu
Výše uvedené nedostatky dosavadního stavu techniky jsou eliminovány injikovatelnou farmaceutickou kompozicí pro fotodynamickou terapii a diagnostiku nádorových onemocnění, jejíž podstata spočívá vtom, že je tvořena roztokem 5,10,15,20-tetrafenyl-21H,23H-porfin4,4',4,4'-čtyřsodné soli tetrasulfonové kyseliny, mající *H NMR spektrum se signály chemických posunů v ppm 8,88 /s/(8H), 8,10 /d/(8H) a 8,22 /d/(8H) a IR spektrum, měřené technikou KBr tablet při poměru 1,6 mg vzorku/330 mg KBr, 3400, 1222, 1195, 1051, 850 a 638 cm-1, ve vodě nebo ve fyziologickém roztoku, přičemž kompozice obsahuje 0,1 až 100 mg/ml uvedené čtyřsodné soli a její pH má hodnotu 5,5 až 9. ’HNMR spektrum bylo změřeno na spektrometru Bruker DRX 500 Advance s pracovní frekvencí 500 MHz pro jádra vodíku, po rozpuštění v dimethylsulfoxidu (20 mg/0,5 ml), přičemž pro interní standardizaci byl použit tetramethylsilan (0,1 %).
Výhodně je farmaceutická kompozice podle vynálezu rekonstituována z lyofilizované formy výše uvedené čtyřsodné soli tetrasulfonové kyseliny.
Při aplikaci výše uvedené injikovatelné farmaceutické kompozice není pozorována neurotoxicita ani při dávkách 10 až 30x vyšších, než jsou běžné dávky 2 až 5 mg účinné látky na kilogram tělesné hmotnosti pacienta.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Lyofilizovaná injekce pro lokální podání
Jako aplikační forma byla zvolena lyofilizovaná injekce s obsahem 20 mg účinné složky, po přepočtu na bezvodou substanci (Senzibilizátor TPPS4 20 mg inj.sicc.).
-2CZ 290127 B6
Příprava roztoku
V redestilované vodě pro injekce se rozpustí účinná látka TPPS4 ve formě sodné soli, dodekahydrátu. pH vzniklého roztoku se upraví přídavkem 0,1 M roztoku NaOH respektive 0,1 M HC1 na hodnotu 6,6 až 7,4. Výsledná koncentrace účinné látky je 10 mg/ml (po přepočtu na bezvodou substanci).
Příprava roztoku se provádí při laboratorní teplotě (25 °C) za aseptických podmínek.
Filtrace
Připravený roztok se filtruje přes mikrofiltr Seitz velikosti pórů 0,22 pm.
Filtrace se provádí při laboratorní teplotě (25 °C) za aseptických podmínek.
Rozplňování roztoku
Rozplňování filtrovaného roztoku TPPS4 do lahviček typu PEN z bílého skla I. HT o deklarovaném objemu 5 cm3 se provádí v aseptickém boxu. Rozplňují se 2,0 ml roztoku, což představuje 20 mg účinné látky (po přepočtu na bezvodou substanci).
Hrdla lahviček se osadí lyofilizačními zátkami.
Rozplňování a osazení zátkami se provádí při laboratorní teplotě (25 °C).
Lyofilizace
Lahvičky se založí do lyofilizační skříně na podnose.
Lyofilizace se provádí za následujících podmínek:
| operace | doba (hodiny) | teplota patra (°C) |
| namražování | 5,0 | -50 |
| hlavní sušení | 13,0 | -20 až +5 |
| dosušování | 24,0 | +5 až+20 |
Bezpečnostní tlak v průběhu procesuje nastaven na hodnotě 3.10”1 mbar.
Sterilizace
Po ukončení lyofilizace se provádí sterilizace produktu parou (20 minut 120 °C).
Příklad 2
Kapalná injekce pro lokální podání
Jako aplikační forma byla zvolena kapalná injekce s obsahem 20 mg účinné složky, po přepočtu na bezvodou substanci (Senzibilizátor TPPS4 20 mg inj.).
Příprava roztoku
Ve vodě pro injekce se rozpustí chlorid sodný tak, aby vznikl fyziologický roztok. V něm se rozpustí účinná látka TPPS4 ve formě sodné soli, dodekahydrátu. Výsledná koncentrace účinné látky je 10 mg/ml (po přepočtu na bezvodou substanci). pH vzniklého roztoku se upraví
-3CZ 290127 B6 přídavkem 0,1 M roztoku NaOH respektive 0,1 M HC1 na hodnotu 6,6 až 7,4. Příprava roztoku se provádí při laboratorní teplotě (25 °C) za aseptických podmínek.
Filtrace
Připravený roztok se filtruje přes mikrofiltr Seitz velikosti pórů 0,22 pm. Filtrace se provádí za aseptických podmínek při laboratorní teplotě (25 °C).
Rozplňování roztoku
Rozplňování filtrovaného roztoku do lahviček typu PEN z bílého skla I. HT o deklarovaném objemu 5 ml se provádí v aseptickém boxu. Rozplňují se 4 ml roztoku, což představuje 20 mg účinné látky (po přepočtu na bezvodou substanci). Hrdla lahviček se osadí propichovacími zátkami s inertním povrchem a zapertlují se uzávěry flipp-off. Rozplňování a osazení zátkami se provádí při laboratorní teplotě (25 °C) za aseptických podmínek.
Sterilizace
Po zapertlování lahviček se provádí sterilizace produktu parou (20 minut 120 °C).
Příklad 3
Kapalná injekce pro parenterální podání
Jako aplikační forma byla zvolena kapalná injekce s obsahem 80 mg účinné složky, po přepočtu nabezvodou substanci (Senzibilizátor TPPS4 80 mg inj.).
Příprava roztoku, filtrace
Tyto operace se provádí stejným postupem a v koncentracích jako v příkladu 2.
Rozplňování roztoku
Rozplňování filtrovaného roztoku do lahviček typu PEN z bílého skla I. HT o deklarovaném objemu 50 ml se provádí v aseptickém boxu. Rozplňují se 16 ml roztoku, což představuje 80 mg účinné látky (po přepočtu na bezvodou substanci). Hrdla lahviček se osadí propichovacími zátkami s inertním povrchem a zapertlují se uzávěry flipp-off. Rozplňování a osazení zátkami se provádí při laboratorní teplotě (25 °C) za aseptických podmínek.
Sterilizace
Po zapertlování lahviček se provádí sterilizace produktu parou (20 minut 120 °C).
Příklad 4
Klinické hodnocení injikovatelné kompozice podle vynálezu
Lokálně recidivující karcinom mammy rezistentní na konvenční terapii byl vybrán pro klinické hodnocení senzibilizátoru TPPS4. Do studie bylo zařazeno 9 pacientek ve věku 51 až 70 let, které před tím podstoupily chirurgický zákrok, radioterapii, chemoterapii a hormonální terapii. Ve třech případech byla zaznamenána kompletní destrukce nádoru a obnovení zdravé tkáně během 14 dnů. Ve dvou případech byla pozorována regrese nádoru větší jak 50 %, u dalších dvou pacientek došlo ke zmenšování léze do 50 % během 1 měsíce. V dalších dvou případech, po
-4CZ 290127 B6 nevýznamném zmenšení nádoru při prvních třech podáních, následovala progrese onemocnění. Senzibilizátor byl podáván intratumorózně a během léčení nedocházelo k vedlejším účinkům nebo toxicitě ani lokálně ani systémově.
Biologické vlastnosti
Akutní toxicita: 325,5 mg/kg u laboratorních myší
574,9 u laboratorních potkanů
Neurotoxicita - na rozdíl od literárních údajů (Sima A.A.F., Kennedy J.C., Blakeslee D., Robertson D.M.: Canad. J. Neurol. Sci. 8,105-114/1981/) nebyly nalezeny známky neurotoxicity u králíků ani u tak vysokých dávek jako je 150 mg/kg. To lze vysvětlit vysokou čistotou použitého preparátu.
Nefrotoxicita - byla studována u krys. Nebyly zaznamenány žádné známky nefrotoxicity při dávkách 25 mg/kg i.v.
Kumulace do tkání - Senzibilizátor TPPS4 se více kumuluje do tkáně než deriváty hematoporfyrinu, který byl již zaveden do klinické praxe. Stejný výsledek byl zaznamenán i při aplikaci do embryonální tkáně.
Protinádorová účinnost na myších s implantovaným nádorem byla signifikantní při dávce 10 mg/kg a intratumorózní aplikaci, kdy došlo k úplnému vyhojení implantovaných nádorů. Podobný výsledek byl zaznamenán při intravenózní aplikaci.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (2)
1. Injikovatelná farmaceutická kompozice pro fotodynamickou terapii a diagnostiku nádorových onemocnění, vyznačená tím, že je tvořena roztokem 5,10,15,20-tetrafenyl21H,23H-porfm—4,4',4,4'-čtyřsodné soli tetrasulfonové kyseliny, mající ’H NMR spektrum se signály chemických posunů v ppm 8,88 /s/(8H), 8,10 /d/(8H) a 8,22 /d/(8H) a IR spektrum, měřené technikou KBr tablet při poměru 1,6 mg vzorku/330 mg KBr, 3400, 1222, 1195, 1051, 850 a 638 cm-1, ve vodě nebo ve fyziologickém roztoku, přičemž kompozice obsahuje 0,1 až 100 mg/ml uvedené čtyřsodné soli a její pH má hodnotu 5,5 až 9.
2. Injikovatelná farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že uvedená čtyřsodná sůl je lyofilizovaná.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ1998459A CZ290127B6 (cs) | 1998-02-16 | 1998-02-16 | Injikovatelná farmaceutická kompozice pro fotodynamickou terapii a diagnostiku nádorových onemocnění |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ1998459A CZ290127B6 (cs) | 1998-02-16 | 1998-02-16 | Injikovatelná farmaceutická kompozice pro fotodynamickou terapii a diagnostiku nádorových onemocnění |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ45998A3 CZ45998A3 (cs) | 1999-09-15 |
| CZ290127B6 true CZ290127B6 (cs) | 2002-06-12 |
Family
ID=5461731
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1998459A CZ290127B6 (cs) | 1998-02-16 | 1998-02-16 | Injikovatelná farmaceutická kompozice pro fotodynamickou terapii a diagnostiku nádorových onemocnění |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ290127B6 (cs) |
-
1998
- 1998-02-16 CZ CZ1998459A patent/CZ290127B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ45998A3 (cs) | 1999-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4698360A (en) | Plant extract with a proanthocyanidins content as therapeutic agent having radical scavenger effect and use thereof | |
| DE69309340T2 (de) | Stabile Natrium-Porfimerzusammensetzungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| Lee et al. | Improved functional recovery of ischemic rat hearts due to singlet oxygen scavengers histidine and carnosine | |
| JPH08501301A (ja) | 血液における感光剤の皮膚を通しての生体内活性化 | |
| KR20120053008A (ko) | 암 및 다른 질환 또는 장애의 치료용 약제학적 조성물 | |
| ES2241063T3 (es) | Tratamiento de la osteoartritis mediante la administracion de poli-n-acetil-d-glucosamina. | |
| US7091336B2 (en) | Lyophilized powder of lentinan and the process of preparation thereof | |
| RU2209062C1 (ru) | Вещество, обладающее седативным действием | |
| CN104434819A (zh) | 注射用乙酰谷酰胺粉针剂药物组合物和制法 | |
| JPS6322801A (ja) | Ｅｄｔａ不含のヘパリン、ヘパリン分画ならびに断片、それらの製造法及びそれらを含有する医薬品組成物 | |
| CZ290127B6 (cs) | Injikovatelná farmaceutická kompozice pro fotodynamickou terapii a diagnostiku nádorových onemocnění | |
| CN111920959B (zh) | 基于点击反应的ros响应型肝素类多糖纳米前药复合物、纳米制剂及其制备方法和应用 | |
| CZ7237U1 (cs) | Injikovatelná farmaceutická kompozice pro fotodynamickou terapii a diagnostiku nádorových onemocnění | |
| JPH0193587A (ja) | ジピリダモルとシクロデキストリンとの包接複合体及びその製造方法並びに該複合体を有効成分とする医薬組成物 | |
| DK173610B1 (da) | Stabil, parenteral opløsning af 2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on og fremgangsmåde til fremstilling deraf | |
| EP0207436A2 (en) | New cytidine-diphosphocholine salts, particularly suitable for oral use | |
| FI88165C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av cis-diammin-1,1-cyklobutandikarboxylat-platina(ii)komplex | |
| CN100436462C (zh) | 生物碱的反应方法、反应产物及其应用 | |
| JPH0245495A (ja) | ビスマス（リン酸／硫酸）サッカリド | |
| RU2157813C2 (ru) | Средство, обладающее лейкопоэзстимулирующим, иммуномодулирующим и антибактериальным действием | |
| EP0553925B1 (en) | Porphyrin derivatives for diagnosis and photodynamic therapy | |
| JPWO1997022628A1 (ja) | 血管内膜肥厚抑制剤 | |
| JPS63107939A (ja) | 抗貧血剤 | |
| RU2181051C1 (ru) | Способ получения инъекционного средства на основе вещества с р-витаминной активностью | |
| GB2044265A (en) | Adenosine Triphosphate Metal Complexes, Processes for Their Preparation and Pharmaceutical Compositions Containing Them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050216 |