CZ289751B6 - Cheláty sestávající z iontů paramagnetických kovů a z chelátotvorných činidel, způsob přípravy těchto chelátů a diagnostické prostředky obsahující tyto cheláty - Google Patents
Cheláty sestávající z iontů paramagnetických kovů a z chelátotvorných činidel, způsob přípravy těchto chelátů a diagnostické prostředky obsahující tyto cheláty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289751B6 CZ289751B6 CZ19943322A CZ332294A CZ289751B6 CZ 289751 B6 CZ289751 B6 CZ 289751B6 CZ 19943322 A CZ19943322 A CZ 19943322A CZ 332294 A CZ332294 A CZ 332294A CZ 289751 B6 CZ289751 B6 CZ 289751B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- chelates
- alkyl
- compound
- group
- Prior art date
Links
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 title description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 title description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- -1 poly(amino acid) Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 78
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims description 6
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 2
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910001437 manganese ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 5
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 abstract description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 4
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 4
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- SKCKOFZKJLZSFA-SLPGGIOYSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO SKCKOFZKJLZSFA-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentanoic acid Chemical compound [NH3+]CCCCC([O-])=O JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012505 Superdex™ Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002251 gadolinium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSEWAUGPAQPMDC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetic acid Chemical compound NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CSEWAUGPAQPMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXOSUSANPOVCLP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(NC(=O)C(F)(F)F)C=C1 PXOSUSANPOVCLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 32-alpha-galactosyl-3-alpha-galactosyl-galactose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(CO)OC(O)C2O)O)OC(CO)C1O DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHIVUAREQFICPK-UHFFFAOYSA-N 5-nitrobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC(C(Cl)=O)=C1 OHIVUAREQFICPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N D-maltotriose Natural products OC1C(O)C(OC(C(O)CO)C(O)C(O)C=O)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUPSZQADJPIQMZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-bromopentanedioate Chemical compound COC(=O)CCC(Br)C(=O)OC MUPSZQADJPIQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N dysprosium atom Chemical compound [Dy] KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- MFOMDTCBCZQHQZ-UHFFFAOYSA-N ethoxymethanetriol Chemical compound CCOC(O)(O)O MFOMDTCBCZQHQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHCBMVHZRLQPOQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]phenyl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(NC(=O)C(F)(F)F)C=C1 OHCBMVHZRLQPOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K gadoteric acid Chemical compound [Gd+3].OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229940116557 magnetic resonance imaging contrast media Drugs 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N mannotriose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)C(O)C1O FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- YNPFMWCWRVTGKJ-UHFFFAOYSA-N mianserin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 YNPFMWCWRVTGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- PNYPSKHTTCTAMD-UHFFFAOYSA-K trichlorogadolinium;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Gd+3] PNYPSKHTTCTAMD-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N β-1,4-galactotrioside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@@H](O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
Abstract
P°edm tem °e en jsou deriv ty poly(aminokyselin), schopn tvo°it chel ty s kationty paramagnetick²ch kov , na jejich alespo t°ech z atom chel totvorn ho dus ku jsou v z ny shodn nebo r zn substituenty vzorce CH(R.sub.1.n.)-X, ve kter m X znamen jednu ze skupin CO.sub.2.n.R.sub.a.n., CONR.sub.b.n.R.sub.c.n. nebo P(R.sub.d.n.)OOH, ka d² ze symbol R.sub.a.n., R.sub.b.n. a R.sub.c.n., kter jsou shodn nebo r zn , znamen vod k nebo pop° pad hydroxylovanou C.sub.1-8 .n.alkylovou skupinu, R.sub.d.n. znamen hydroxylovou skupinu, C.sub.1-8.n. alkylovou skupinu nebo C.sub.1-8.n. alkoxyskupinu, a R.sub.1.n. znamen hydrofiln skupinu o molekulov hmotnosti vy ne 200, zahrnuj c alespo t°i atomy kysl ku, p°i em alespo t°i ze skupin X jsou karboxylov²mi skupinami, pop° pad p°em n n²mi v sole nebo pop° pad esterifikovan²mi.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká chelátů sestávajících z paramagnetických kovů a z chelátotvorných činidel, kterými jsou deriváty poly(aminokyselin), způsobu přípravy těchto chelátů a diagnostických prostředků obsahujících tyto cheláty.
Dosavadní stav techniky
Tyto komplexní sloučeniny kovů ovlivňují dobu relaxace radiofrekvenčně excitovaných protonů v magnetickém poli a jsou vhodné zejména jako kontrastní látky in vivo pro zvýraznění snímků cílových orgánů, přičemž tyto snímky se získávají nukleární paramagnetickou rezonancí.
Komplexní sloučeniny gadolinia, používané v humánní klinické praxi, vykazují relaxivitu spinmřížka Rb tedy podélnou, rozsahu 3 až 5 mM^s'1 ve vodě při teplotě 37 °C a 20 MHz.
Pro zlepšení jakosti snímků se v současné době zvyšují dávky, například se používá místo 0,1 mmolu/kg u klinických komplexů, obsahujících v molekule jediný ion Gd, 0,3 mmolu/kg tělesné hmotnosti, tedy zvýšení, které může mít za následek vyšší vedlejší účinky, zejména ty, které souvisejí s osmolalitou těchto komplexních sloučenin.
Bylo by tedy zřejmě výhodnější zvýšit intenzitu měřeného signálu zvýšením relaxivity Ri kontrastní látky.
Je známo, že Ri zřetelně vzroste, když je kovový chelát naroubován na makromolekulu biologického nebo nebiologického původu, jako je například dextran, albumin nebo polylysin; nicméně, když relaxivita Rb vztažena na atom gadolinia, se zvyšuje, snižuje se hodnota poměru Ri k molekulové hmotnosti sdruženého komplexu, poměru označovaného jako měrná relaxivita, tak, že se zvyšuje hmotnostní množství jedné diagnostické dávky jakož i její cena.
Komplexní sloučeniny gadolinia podle vynálezu skýtají vyšší relaxivity Ri oproti známým komplexům s obdobnými molekulovými hmotnostmi; je pravděpodobné, aniž by si však toto vysvětlení činilo nárok na úplnost, že zavedením alespoň tří bočních hydrofílních řetězců na karboxylové skupiny, vázané na atomy dusíku vytvářející známé ligandy, se značně snižuje volnost pohybu paramagnetického komplexu a paramagnetického iontu, který je na něj vázán, čímž je omezena jeho rotace v magnetickém poli.
Přítomnost bočních řetězců je uváděna v některých patentových přihláškách, například v EP-A299795, EP-A—481420 a WO 89/05802, avšak pouze pro zevšeobecnění vzorců, doložených jedině příklady molekul, jejichž rozvětvené řetězce jsou krátké, více nebo méně hydrofobní a vázané nanejvýš na dva z atomů dusíku, takže nebyl pozorován žádný příznivý vliv na měrnou relaxivitu a zřejmě ani nebyl zamýšlen.
Vhodnou volbou postranních řetězců, které jsou charakteristickým lysém vynálezu, je možno, a to je další výhodou vynálezu, nejen zlepšit relaxivitu komplexu, ale též působit na jeho biodistribuci, například tím, že se do těchto řetězců zavedou specifické fragmenty určitých biologických receptorů, nebo tím, že se použije řetězců takových rozměrů, aby objem molekuly komplexní sloučeniny byl dostatečně velký pro snížení jeho vaskulámí permeability a aby setrval v této oblasti déle, než nyní používané kontrastní látky.
- 1 CZ 289751 B6
Podstata vynálezu
Prvním aspektem vynálezu jsou cheláty sestávající z iontů paramagnetických kovů a z chelátotvomých činidel, kterými jsou sloučeniny typu poly(aminokyselin) obecného vzorce II (II), ve kterém
- každý ze symbolů X, které jsou shodné nebo různé, znamená -COO-Ra, kde Ra je buď H nebo (Ci_s)alkyl,
- každý ze symbolů Ab A2, A3, A4, které jsou shodné nebo různé, znamená skupinu vzorce
CH· I Ro
CH— I
R11 kde man znamenají nezávisle na sobě 0, 1 nebo 2, přičemž jejich součet má hodnotu 1 nebo 2, a každý ze symbolů R9, R10 a Rn znamená nezávisle na druhých H nebo (Cpujalkyl,
- B2 znamená skupinu -N-W, v níž W je H, (Ci_i4)alkyl nebo -CH(Ri)X,
- Ri znamená amino-(Ci_i4)alkyl nebo skupinu -R2-G-R3, kde GR3 znamená -NHCOCF3 nebo skupinu vzorce
-C0-NH-CH2-(CHOH) 2-CH (CHOH-CHgOH)
nebo
- R2 znamená (C^ujalkylen nebo fenylen,
G znamená O, CO, CONR' či NR'CO, kde R' je H, popřípadě hydroxylovaný (Ci_lg)alkyl nebo R3, a
R3 znamená popřípadě hydroxylovaný (Ci_i4)alkyl, poly(oxy(C]_i4)alkylen) nebo fenyl popřípadě substituovaný amidoskupinou substituovanou hydroxylovaným (Ci_i4)alkylem nebo poIy(oxy-(Ci_i4)alkylem,
- 2 CZ 289751 B6 přičemž alkyl znamená lineární nebo rozvětvenou (Ci_i4)alkylovou skupinu, a jejich sole s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo zásadami.
Hydrofilní skupina ve významu symbolu R, má molekulovou hmotnost vyšší než 200 a obsahuje alespoň tři atomy kyslíku.
Karboxylové skupiny ve významu symbolu X mohou být popřípadě přeměněny v sole nebo esterifikovány.
Většina ligandů, o nichž je známo, že vytvářejí komplexy s kationty paramagnetických kovů, jako jsou Fe3+, Mn2+, Gd3+ či Dy3+ nebo i radioaktivní prvky, jako je yttrium nebo technicium, obsahuje alespoň tři atomy dusíku, na něž je vázána acetoskupina, methylenfosfonová nebo fosforečná skupina, avšak molekuly podle vynálezu se od nich liší přítomností bočního hydrofilního řetězce na těchto třech substituentech. Tyto řetězce, neboli rozvětvení, mohou mít velmi různou povahu, měly by však skýtat dostatečně zaplnění prostoru a obsahovat atomy schopné vytvářet in vivo s okolním prostředím takové vazby, aby tyto molekulové interakce imobilizovaly molekulu v prostředí alespoň ve třech bodech.
V molekulách, o nichž je známo, že vytvářejí komplexy s ionty paramagnetických kovů, umožňuje takto nahražení substituentů na alespoň dvou z atomů vytvářejících koordinační vazby s iontem kovu, třemi nebo výhodně čtyřmi skupinami CH(R])-X ve shodě s vynálezem, jež jsou výhodně shodné, získat sloučeniny, které jsou předmětem tohoto vynálezu.
Ze známých molekul je možno uvést zejména molekuly popsané v patentech EP-A-232 751, EP-A-255 471, EP-A-287 465, EP-A-365 412, EP-A-391 766, EP-A-438 206, EP-A-484 989, EP-A-499 501, WO-89/01476, WO-89/10645 a WO-91/11475, jakož i ligant gadopentatu a ligand gadoteratu.
Výhodné ze sloučenin podle vynálezu jsou ty, u nichž ve vzorci II G znamená amidoskupínu: CONR' nebo NR'CO, přičemž R' je vodík Ci_8 alky nebo R3, nebo znamená atom kyslíku tvořící s R2 a R3 etheroxydovou skupinu, jakož i ty, v nichž X znamená COOH.
Z těchto sloučenin jsou obzvláště výhodné ty, v nichž symboly Rb shodné nebo různé, znamenají R2—G—R3, kde R2 znamená C,^ alkylen, popřípadě přerušený fenylem, a R3 znamená Cbi4 alkyl, popřípadě substituovaný nebo přerušený alespoň jednou fenylovou nebo Cj_6 alkoxylovou skupinou.
Výhodně známé symbol R2 jednu ze skupin (CH2)n, CH2CHOH, CH2CHOHCH2, (CH2)4CHOH, (CH2)nC6H4 nebo C6H4, kde n = 1, 2, 3.
Alkylové, alkylenové a alkoxylové skupiny mají, pokud není jinak uvedeno, 1 až 14 atomů uhlíku v přímém, rozvětveném nebo cyklickém řetězci: tyto skupiny mohou být hydroxylovány na alespoň jednom atomu uhlíku.
Monofunkcionalizovaný (poly)sacharidem se rozumí (poly)sacharid, jehož jedna ze sacharidických jednotek na konci řetězce byla modifikována, aby byla umožněna tvorba vazby G-R3 nebo CH-Rp, tento typ funkcionalizace, popsaný zejména v časopise J. Polymer. Sc., část A: Polymer chemistry, 23, str. 1395-1405 (1985) a tamtéž str. 1271-1279 (1991) a v časopise Bioconjugate Chem., 3, str. 154—159 (1992), se provádí redukční aminací s amoniakem nebo aminem obsahujícím aktivní skupinu nebo prekurzor aktivní skupiny, nebo oxidací k získání laktonu. Je tím možno získat derivát mající jako koncovou skupinu primární amin, nebo derivát obsahující reaktivní skupinu, jako je například sloučenina vzorce
- 3 CZ 289751 B6
ZoNH(CHOH)2- CH - O CH2CHOHCH2OH kde
Zo znamená vodík, H2N(CH2)n, O2NC6H4CH2, nebo derivát obsahující karboxylovou skupinu, vzorce
HOOC-CHOH-CH-OCH2CHOHCH2OH při použití maltózy jako výchozí sloučeniny, zatímco z dextranu se získá sloučenina vzorce
ZoNH(CHOH)4-(CH2)-OMonofunkcionalizovaným polyethylenglykolem nebo etherem monofunkcionalizovaného polyethylenglykolu se rozumí sloučenina na jejímž jenom konci je vázána reaktivní skupina, jako jsou skupiny popsané v časopise JMS Res. Macromol. Chem. Phys. C. 25(3) na str. 325-373 (1985); lze též odkázat na časopis J. Org. Chem. 45, str. 5364 (1980) pro přípravu aminopolyethylenglykolu, nebo na časopis Makromol. Chem. 182, str. 1379-1384 (1981), kde jsou popsány různé substituční metody.
Ze sloučenin obecného vzorce II jsou výhodné ty, u nichž symboly Ri jsou shodné; a/nebo X znamená COOH.
Výhodné jsou makrocykly, ve kterých každý ze symbolů At až A4 znamená (CH2)2 nebo (CH2)3, nebo jeden z nich je substituován skupinou Rh, kde Rn znamená popřípadě substituovaný alkyl.
Jako příklad takovýchto makrocyklů je možno uvést skupiny vzorců
- 4 CZ 289751 B6
NO2
které jsou popsány zejména ve výše uvedené literatuře.
V případě, kdy jeden atom uhlíku makrocyklu je substituován, je výhodné, zejména aby se nezískala směs izomerů, když všechny čtyři atomy dusíku kruhu jsou substituovány stejnou skupinou CHfROCOOH.
Z derivátů 1,4,7,10-tetraazecyklododekanu jsou výhodné deriváty obecného vzorce
- 5 CZ 289751 B6
ve kterém n znamená 2 nebo 3,
Rx znamená vodík nebo popřípadě hydroxylovaný Ci_i4 alkyl
Ry znamená hydroxylovaný C2-14 alkyl, polyoxy-C2_3 alkylen, polyhydroxyalkyl nebo zbytek popřípadě monofunkcionalizovaného sacharidu či oligosacharidu, a
Z znamená NRxRy nebo hydroxylovou skupinu.
Jak obzvláště výhodné sloučeniny vzorce II lze uvést ty, kde Rx je vodík nebo popřípadě hydroxylovaný Ci_i4 alkyl a Ry je hydroxylovaný C2-14 alkyl nebo polyoxy-C2-3 alkylen, a n je 2 nebo 3
Z derivátů vzorce lije možno též uvést deriváty vzorce
.(CHjk-NHCOR 2h ve kterém n znamená 2 nebo 3, a
R znamená hydroxylovaný C2-14 alkyl, polyoxy-C2_3 alkylen nebo zbytek popřípadě monofunkcionalizovaného sacharidu či oligosacharidu.
Z těchto sloučenin jsou obzvláště výhodné ty, u nichž n znamená 2 nebo 3, a R znamená popřípadě hydroxylovaný Ci_i4alkyl nebo poly(oxy-C2-3-alkylen).
Dalším předmětem vynálezu jsou paramagnetické komplexní sloučeniny ligandů podle vynálezu s ionty vhodných paramagnetických kovů, jako je gadolium, dysprosium nebo mangan, jakož i kontrastní látky pro lékařské snímkování pomocí nukleární magnetické rezonance, které obsahují uvedené komplexní sloučeniny spolu s obvyklými nosiči a přísadami.
- 6 CZ 289751 B6
Ligandy podle vynálezu mohou též tvořit komplexní sloučeniny s radioaktivními prvky, jako je 99mIc nebo 90Y, přičemž tyto sloučeniny mohou skýtat diagnostická činidla nebo mohou být použity k léčebným účelům.
Tyto komplexní sloučeniny jsou obvykle v podobě vnitřní sole, vzniklé neutralizací kyselinových skupin ligandu centrálním kationtem kovu; jestliže komplexní sloučenina obsahuje další kyselinové skupiny, mohou tyto být přeměněny v sole farmaceuticky vhodnou minerální nebo organickou zásadou včetně aminokyselin, jako je například hydroxid sodný, lysin, Nmethylglykamin, arginin, omitin nebo diethanolamin.
Dávky, v jakých mohou být kontrastní látky podle vynálezu aplikovány, závisí na povaze komplexní sloučeniny, na relativitě, kterou vyvolá, na způsobu aplikace a na vyšetřovaném orgánu. Například při orální aplikaci při vyšetřování gastro-intestinálního traktu je možno podávat 0,1 až 2 mM/kg tělesné hmotnosti a při parenterální aplikaci 0,001 až 1 mM/kg.
Jiným předmětem vynálezu je způsob přípravy derivátů poly(aminokyselin) schopných vytvářet cheláty, přičemž tento způsob spočívá vtom, že se na polyamin, který tvoří kostru chelátu, působí nukleofilní sloučeninou vzorce
Z'CH(R!)-X, ve kterém Z' znamená halogen nebo sulfonát a reaktivní skupiny v R] a X jsou popřípadě chráněny, k získání atomů dusíku substituovaných podle vynálezu, popřípadě po odstranění ochrany reaktivních skupin, jako jsou hydroxylové nebo karboxylové skupiny.
Jako u klasických nukleofilních substitučních reakcí je uvedenou reakci možno provádět v polárním nebo nepolárním aprotickém rozpouštědle, jako je acetonitril, dimethylformamid či toluen nebo ve vodě nebo v čistém nebo vodném alkoholu v přítomnosti anorganické zásady, jako je hydroxid nebo uhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, nebo v přítomnosti terciárního aminu, při teplotě od teploty okolí do teploty varu rozpouštědla.
Jestliže na všech atomech dusíku polyaminu nemají být vázány shodné substituenty CH(R1)X, je možno jednotlivé N-alkylace provést postupně.
Například v případě 1,4,7,10-tetraazocyklododekanu je možno provést jednu monoalkylaci tím, že se nechá reagovat nadbytek makrocyklu se Z'(CH(Ri)X za vhodně zvolených reakčních podmínek, jak jsou popsány v časopise J. Org. Chem., 58, na str. 3869 až 3876 (1993), nebo tím, že se tři z atomů dusíku chrání působením orthouhličitanu ethylnatého nebo acetalu dimethylformamidu, jak je to popsáno v časopise J. Chem. Soc. Chem. Com. na str. 1317 až 1318 (1991); když se provede hydrolýza získané sloučeniny, aniž by byl substituován nechráněný atom dusíku, získá se monoformamid a je možno provést trialkylaci na ostatních třech atomech dusíku.
Vhodnou volbou reakčních složek lze též získat asymetrické sloučeniny, čímž je možno připravit polyaminový skelet; příklady takovýchto reakcí jsou uvedeny v evropském patentu EP-299 795 pro přípravu lineárních nebo cyklických derivátů.
U některých substituentů Rb zejména těch, které mají vzorec R2-G-R3, kde R3 znamená makromolekulu a G je amidoskupina, je výhodné připravit deriváty podle vynálezu přes meziprodukty sloučenin vzorce I, na jejichž atomech dusíku jsou vázány substituenty vzorce CH(R'i)X, kde Ri má nízkou molekulovou hmotnost a obsahuje 2 až asi 5 atomů uhlíku.
Tyto meziprodukty při syntéze jsou dalším předmětem vynálezu.
Tyto deriváty jsou popsány vzorci I, II, III, ve kterých mají uvedená písmene stejný význam s drive uvedenými obdobnými písmeny, s výjimkou CH(Ri)X znamenají CH(R2-G')X', kde G'je
- 7 CZ 289751 B6 reaktivní funkční zbytek, prekurzor G, jehož skupin COOR', SO3R', PO3R', NHR', SO2NHR', N=C=S, N=C=O, OH a X' představuje X nebo chráněné X, zejména v podobě esteru.
Prekurzorem skupiny G se rozumějí všechny známé funkční skupiny umožňující tvorbu kovalentní vazby za reakčních podmínek, jejichž lze použít v průmyslovém měřítku, a kromě výše uvedených skupin například takové skupiny, jejichž se používá pro roubování na proteiny.
Tyto deriváty se mohou připravit, jak bylo výše popsáno pro deriváty podle vynálezu vzorce I, avšak s nukleofilními reakčními složkami Z'CH(R2G')X'.
Navázání těchto meziproduktů na reaktivní deriváty R3 k získání ligandů podle vynálezu, na jehož alespoň třech atomech dusíku je vázán substituent CH(R2-G-R3)X, se může provést klasickými postupy, zejména těmi, které se běžně provádějí při syntézách peptidů, nebo též po aktivaci kyselinových skupin v podobě halogenidů či anhydridů kyselin, nebo v přítomnosti dehydratačního činidla, jako jsou karbodiimidy; podle povahy G' a reaktivní skupiny R'3 bude možno provést alkylaci nebo acylaci aminu, nebo nakondenzování aldehydu na amin s následnou redukcí.
Z meziproduktů syntézy je možno uvést sloučeniny vzorce VI co2h
HO2C-(CH2)2 r
CO,H (CH2)2-CO2H
HO2C-(CH2)2
Cvi) a deriváty vzorce VII
(Vil) a jejich alkylestery nebo sole.
Sloučeniny vzorce VI jsou obzvláště zajímavé, neboť umožňují připravit tri- nebo tetraamidy odvozené od karboxylů na atomu uhlíku v poloze gama vázanému na dusík beze změny karboxylových skupin vázaných v poloze a, když se amidifikace provádí působením chelátu vzorce VI na amin v přítomnosti dehydratačního činidla, jako je karbodiimid, ve vodném nebo organickém prostředí.
- 8 CZ 289751 B6
Podle reakčních podmínek, relativních množství reakčních složek, rozpouštědla, trvání reakce a reakční teploty a reaktivity použitého aminu se získá sloučenina vzorce VIII nebo IX, nebo jejich směsi.
co2h
NOC -(CH2)2
''NOC -(CH,)2 /
N N
Γ M3+
N N
co2h
(XX), ve kterých M3+ znamená výhodně Gd3+, což umožňuje získat přímo komplexní sloučeninu vhodnou jako kontrastní látka, však M3+ může být jakýkoliv kation chelátovaným ligandem vzorce VI; vtom případě by se kation M3+ měl oddělit od ligandů VIII nebo IX působením kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, sirovodík nebo kyanovodík, a ligandy by se pak měly nechat reagovat s oxidem nebo solí paramagnetického prvku k vytvoření komplexní sloučeniny.
Je zřejmé, že se tohoto postupu může použít pro přípravu amidů u jiných sloučenin, jejichž boční řetězec zahrnuje kyselinovou funkci a X znamená COOH nebo PO3H.
Tento postup umožňuje totiž selektivní ochranu jednotlivých kyselinových a aminových skupin, účastnících se koordinace kovu.
Kovové komplexy derivátů vzorce I a kovové komplexy meziproduktů vzorce VI, vznikající při syntéze, se mohou připravit klasickým postupem tak, že se působí jedním ekvivalentem oxidu nebo sole kovu ve vodném prostředí výhodně při teplotě vyšší než 20 °C, avšak nižší než 90 °C.
V dalším popisu jsou uvedeny příklady přípravy meziproduktů nebo ligandů nebo chelátů podle vynálezu.
- 9 CZ 289751 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava sloučeniny vzorce 1
nhcocf3 (1)
Reakční schéma:
1. Kyselina 4-(trifluoracetamido)benzenoctová
Tato sloučenina se připravuje postupem popsaným K.D. JANDOU a spol. (J. Am. Chem. Soc., 113, č. 1, str. 291 (1991)) s výtěžkem 75 %.
g kyseliny 4-aminofenylactové poskytne 12 g trifluoracetylovaného derivátu, charakterizovaného ΝΜΚ’Η spektrem:
δ ppm (DMSO): 7,45 (d, 4H); 7,56 (s, 2H); 11,15 (s, 1H).
-10CZ 289751 B6
2. Ethylester kyseliny 4-(trifluoracetamido)benzenoctové
Tato sloučenina se získá zvýše uvedené kyseliny, připravené postupem popsaným K.D. JANDOU (J.A.C.S., 113, č. 1, str. 291 (1991)), s výtěžkem 33 %.
g kyseliny se přemění ve 4,4 g esteru, charakterizovaného NMR*H spektrem:
ppm (DMSO): 1,1 (t, 3H); 3,6 (s, 2H), 4,05 (q, 2H); 7,4 (q, 4H).
3. Ethylester kyseliny a-brom-J-(trifluoracetamido)benzenoctové g (14,5 mmolu) výše připraveného esteru se suspendují ve 150 cm3 CCL». Směs se míchá a zahřívá mírně pod zpětným chladičem. Pak se přidá 2,8 g N-bromsukcinimidu a 0,2 cm3 koncentrovaného (38%) roztoku kyseliny bromovodíkové a směs se míchá pod zpětným chladičem 48 hodin. Nerozpuštěné podíly se odfiltrují a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přečistí na oxidu křemičitém za použití CH2C12 jako elučního činidla, čímž se získá 2 g přečištěného produktu (výtěžek 40 %).
NMR’H: (δ ppm): 1,2 (t, 3H); 4,1 (q, 2H); 5,9 (s, 1H); 7,6 - 7,8 (m, 4H); 11,4 (s, 1H).
4. Příprava sloučeniny vzorce 1
K roztoku 60 mg (0,35 mmolu) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu v 10 cm3 acetonitrilu se přidá 120 mg NaHCO3 a 500 mg výše připraveného hromovaného derivátu. Vzniklá suspenze se míchá 48 hodin při teplotě 40 °C, načež se sfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme izopropyletherem, čímž se získá 600 mg surového práškového produktu. Surový produkt se chromatograficky přečistí na koloně silikagelu. Elučním činidlem je směs ethylacetátu s methanolem v poměru nejprve 90:10, pak 80:20. Výtěžek: 32 %.
NMR13C: (δ ppm) CDC13: 14,6; 61,7; 63-67; 116 (CF3); 130,6-136 (aromatický C); 155 (CONH); 172 (CO).
Chráněné aminoskupiny sloučeniny vzorce 1 se pak uvolní působením NaBHi v ethanolu, jak popsáno v časopise Chem. Ber., 103, na str. 2437 (1970).
Tím se získá meziprodukt podle vynálezu, u něhož R2 znamená QH» a G' znamená NH2, který je prekurzorem sloučeniny podle vynálezu se třemi substituenty.
Příklad 2
Příprava sloučeniny vzorce 2
(2)
-11CZ 289751 B6
Reakční schéma:
SOC12
---►
NBS
-
ch3cn —-—► 2
NaHCO3
1. Terc.butylester kyseliny p-methoxyfenylostové
Tato sloučenina se připraví postupem popsaným H. GOOTHARDTEM a spol. (Chem. Ber., 109. str. 740 (1976) a P.G. NATTINGLYEM (J. Org. Chem., 46, str. 1557 (1981). Z 15 g kyseliny pmethoxyfenyloctové jako výchozí látky se získá 5 g terc.butylesteru. Výtěžek: 28 %.
NMR’H (5 ppm): 1,3 (9H, s); 3,46 (2H, s); 3,75 (3H, s); 6,8 - 7,3 (5H, q).
2. Terc.butylester kyseliny δ-brom-p-methoxyfenyloctové
Tato sloučenina se připraví postupem popsaným H. GOTTHARDTEM a kol. a P. G. MATTINGLYEM.
Z 5 g výše připraveného terc.butylesteru se získá 2,5 g hromovaného derivátu. Výtěžek: 33 %.
NMR*H (δ ppm): 1,48 (9H, s); 3,82 (3H, s); 5,28 (1H, s); 6,83 - 7,6 (5H, m).
3. Příprava sloučeniny vzorce 2:
K roztoku 285 mg, 1,4,7,10-tetraazecyklododekanu (1,65 mmolu) ve 30 cm3 acetonitrilu se za míchání přidá 600 mg NaHCO3. Ke vzniklé suspenzi se přidají 2 g výše připraveného δbromovaného esteru a směs se pak míchá 48 hodin při teplotě okolí. Po sfiltrování reakční směsi a následném odpaření rozpouštědla se zbytek chromatograficky přečistí na silikagelu. Jako elučního činidla se použije směsi dichlormethanu s ethylacetátem a methylalkoholem v poměru 80:10:4. Získá se 500 mg přečištěného produktu.
Hmotové spektrum (FAB'): pik 833
NMR,3C (δ ppm): 27,6 (CH3 terc.butyl); 45-50 (cyklus); 54,9 (C3O); 61,1 (terc.butyl); 68 (NCH); 113,6- 127,2 130,4 - 158 (aromatické C); 171 (C=O).
-12CZ 289751 B6
Fenolové skupiny sloučeniny vzorce 2 se pak uvolní působením bromidu boritého, jak je to popsáno v časopisech Org. Synth. coli. sv. V, str. 412 (1973) nebo J. Org. Chem., 44, str. 4444 (1979).
Tím se získá meziprodukt podle vynálezu, u něhož R2 znamená CgHj a G' znamená 5 hydroxylovou skupinu, který může být substituován známými postupy.
Příklad 3 ío Příprava sloučeniny vzorce 3
(3) příslušné kyseliny a komplexní sloučeniny s Gd3+.
1) SOCl2,CCI4
2) N.B.S, HBr 48 %
3) izopropylalkohol
CHjCN, Na2CO3 hodiny výtéžek: 65 % tetraalkylované sloučeniny
1) hyrazinhydrát methylalkohol anhydrid ftalový
EtjN, toluen výtěžek: 35 %
O
2) HCI, zředčný roztok
-13CZ 289751 B6
1.5-(N-ftalimido)-pentankyselina
Směs 12,6 g (85,1 mmolu) anhydridu fialového, 10 g (85,1 mmolu) kyseliny 5-aminovalerové,
1.2 ml (8,51 mmolu) triethylaminu a 130 ml toluenu se míchá 1 hodinu pod zpětným chladičem v baňce se třemi hrdly opatřené Dean-Starkovým nástavcem k odstraňování vody vzniklé při reakci. Směs se pak ponechá stát přes noc a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje nejprve heptanem, pak 200 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a potom 100 ml vody. Po sušení se získá 7,37 g bílých krystalů 5-(N-ftalimido)-pentankyseliny o teplotě tání 115 °C. Výtěžek: 35 %.
NMR’H (CDCh), δ (ppm): 7,8 (m, 2H); 7,7 (m, 2H); 3,7 (t, 2H); 2,4 (t, 2H); 1,7 (m, 4H);
13C (CDCh), δ (ppm): 178; 168; 134; 133,9; 123,2; 37,4; 33,3; 27,9; 21,8.
2. Izopropylester 2-brom-5-(N-ftalimido)-pentankyseliny
K roztoku 3 ml tetrachlormethanu a 8,5 g (116 mmolu) thionylchloridu se přidá 7,2 g (29,1 mmolu) 5-(N-ftalimido)-pentankyseliny. Směs se zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem, načež se přidá 14 ml tetrachlormethanu, 6,2 g (34,9 mmolu) N-bromsukcinimidu a 2 kapky 48% vodného roztoku kyseliny bromovodíkové a směs se zahřívá pod zpětným chladičem 2 hodiny. Po ochlazení se reakční směs vlije do 60 ml izopropanolu a míchá 30 minut. Po odpaření za sníženého tlaku se získá olejovitá kapalina přečistí na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije nejprve směsi 50 dílů dichlormethanu s 50 díly heptanu a pak dichlormethanu. Po odpaření rozpouštědel se získá 8,2 g izopropylesteru 2-brom-5-(Nftalimidoj-pentankyseliny v podobě bleděžluté olejovité kapaliny, která krystalizuje. Teplota tání vzniklých krystalů: 75 °C.
Výtěžek 76,6 %.
NMR’H (CDCh), δ (ppm): 7,85 (m, 2H); 7,7 (m, 2H); 5 (h, 1H); 4,2 (t, 1H); 3,7 (tm, 2H); 1,7 -
2.2 (m, 4H); 1,2 (d, 3H); 1,25 (d, 3H) ,3C (CDC13), δ (ppm): 168,5; 168; 133,9; 132; 123,2; 69,7; 45,5; 36,9; 31,9; 26,9; 21,5; 21,3.
3. Tetraizopropylester 1,4,7,10-tetraazacyklododekan-l ,4,7,10-tetra-(5-N-ftalimido)-pentankyseliny
Směs 0,92 g (5,34 mmolu) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu, 11,8 g (32,1 mmolu) sloučeniny (2) a 3,4 g (32,1 mmolu) uhličitanu sodného a 36 ml acetonitrilu se míchá 72 hodin pod zpětným chladičem. Po sfiltrování a odpaření za sníženého tlaku se vzniklá olejovitá kapalina vyjme dichlormethanem a promyje vodou. Po vysušení a odpaření dichlormethanu se získaný zbytek dvakrát přečistí postupem mžikové chromatografie na silikagelu, přičemž se při prvním přečištění jako elučního činidla použije směsi 95 dílů dichlormethanu s 5 díly methanolu, a při druhé směsi 95 dílů ethylacetátu s 5 díly methanolu. Po odpaření rozpouštědel se získá 4,62 g tetraizopropylesteru 1,4,7,10-tetraazacyklododekan-1,4,7,10-tetra-[2-(5-N-ftaimido)-pentankyseliny] v podobě amorfních krystalů. Výtěžek: 65 %.
NMR'H (CDCh), δ (ppm): 7,5 - 7,85 (m, 16H); 4,8 - 5,1 (m, 4H); 1 - 3,8 (m, 72H);
13C (CDCh), δ (ppm): 167; 166,9; 162,8; 128,4; 126,9; 117,8; 62,2; 57,9; 45,3; 45; 32,5; 22,3; 20,4; 16,9; 16,7.
4. Tetrahydrochlorid tetraizopropylesteru 1,4,7,10-tetraazacyklododekan-1,4,7,10-tetra-[2-( 5amino)-pentankyseliny
Směs lg (0,76 mmolu) tetraizopropylesteru 1,4,7,10-tetraazacyklododekan-l ,4,7,10-tetra-[2(5-N-ftalimido)-pentankyseliny], 0,15 ml (3,04 mmolu) hydrazinhydrátu a 8 ml methanolu se míchá 1 hodinu pod zpětným chladičem. Při teplotě okolí se pak přidá 10 ml 0,05 M kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří.
-14CZ 289751 B6
5. Hydrochlorid 1,4,7,10-tetraazacyklododekan-1,4,7,10-tetra-[2-(5-amino)pentankyseliny
Směs 3,1 g ftalimidoderivátu, připraveného postupem podle odstavce 3, a 270 ml 6N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se za míchání zahřívají po několik dnů pod zpětným chladičem, načež se objem reakční směsi zmenší odpařením za sníženého tlaku až na 20 ml. Vyloučená tuhá látka se oddělí, extrahuje etherem a vysuší. Zbytek se přečistí chromatograficky na silanizovaném silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije vody. Vodný roztok vyráběného produktu se zkoncentruje a škrábáním o stěnu kádinky se z ethanolu získá 1,15 g vyráběné kyseliny o teplotě tání 250 °C.
NMR’H (D2O), δ (ppm): 3,8 - 4 (m, 4H); 2,8 - 3,6 (m, 24H); 1,5 - 2,2 (m, 16H).
6. Komplexní sloučenina výše připravené kyseliny s Gd3+
1,2 g výše připravené kyseliny a 0,5 g GdCl3.6 H2O se rozpustí v 17 ml vody. S pokračující reakcí se mění hodnota pH reakčního prostředí; udržuje se na hodnotě 6 přidáváním 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Jakmile se tato hodnota stabilizuje na 6, přidáním dalšího množství hydroxidu sodného se uvede na hodnotu 7, dříve než se zahustí za sníženého tlaku. Škrábáním na stěnu kádinky se z ethanolu vyloučí tuhá látka ve výtěžku 75 % (obj./obj.).
Tím se získá 1,1 g vyráběné sloučeniny v podobě béžově zbarvených krystalů o teplotě tání nad 300 °C.
Příklad 4
1,4,7,10-tetrakis (3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-(l-desoxyglucitol)karboxamido]-l-karboxypropyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekan (komplexní sloučenina s gad liniem, sodná sůl, sloučenina č. 4)
CONR
CONR
OH
OH
1. 1,4,7,10-tetrakis-[N,N',N,N'-2-( 1,3-methoxykarbonyl-propyl)]-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan g (0,18 molu) dimethylesteru kyseliny 2-bromglutarové, připraveného podle T.R. HOYE (J. Org. Chem., 1982, 47, str. 4152-4156) se při teplotě 50 °C přikape ke směsi 4,3 g (0,025 molu) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu s 25 g (0,18 molu) uhličitanu draselného a 100 ml acetonitrilu. Vzniklá suspenze se při této teplotě máchá 48 hodin, načež se sfiltruje. Po odpaření acetonitrilu do sucha se zbytek dvakrát přečistí metodou mžikové chromatografíe na silikagelu s gradientem směsi dichlormethanu s methanolem. Po odpaření rozpouštědel se získá 15 g béžově zbarveného prášku ve výtěžku 75 %.
-15CZ 289751 B6
CCM: SiO2, CH2C12-CH3OH (91)
Rf=0,8
2. 1,4,7,10-tetrakis-[N,N',N,N'-l-( 1,3-dikarboxypropyl)]-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan g (0,019 molu) 1,4,7,10-tetrakis-[l,3-dimethoxykarbonyl-propyl]-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu se při teplotě okolí míchá 16 hodin ve 100 ml methanolu a 250 ml N vodného roztoku hydroxidu sodného. Vzniklý roztok oktakyseliny se přečistí její fixací na pryskyřici IRA 458 (výrobku firma Rohm a Haas) a následnou elucí kyselinou octovou s gradientem koncentrace. Po odpaření rozpouštědel se ve výtěžku 85 % získá 11 g bílého prášku.
CCM: SiO2, CH3COOC2H5 - CH3OH - CH3COOH (35 - 35 - 40) Rf=0,2
NMRI3C (DMSO), δ (ppm): 31,13; 47,50; 61,13; 61,76; 172,29; 174,9.
Hmotové spektrum (FAB'): pik = 693
3. Komplexní sloučenina výše uvedeného meziproduktu s gadoliniem (pentasodná sůl)
Hodnota pH suspenze 12,1 g (0,0175 molu) sloučeniny připravené podle odstavce 2 a 6,5 g (0,0715 molu) GdCl3.6 H2O v 250 ml vody se přidáním 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného upraví na 6,5 a na této hodnotě se udržuje dalšími přídavky. Když už se pH nemění, odstraní se voda za sníženého tlaku, čímž se získá 19,8 g bílého prášku, směsi výsledného produktu s chloridem sodným.
4. Komplexní sloučenina gadolinia s l,4,7,10-tetraskis/3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-(l-desoxyglucitol)-karboxamido]-l-karboxypropyl/-l ,4,7,10-tetrazacyklododekanem, monosodná sůl, (sloučenina č. 4)
K suspenzi 2g (2,9 mmolu sloučeniny, připravené v odstavci 2, ve 100 ml vody s 1,1 g (2,9 mmolu) hexahydrátu gadolinium (III) chloridu se při teplotě 80 °C přidá takové množství 0,1 N vodného roztoku hydroxidu sodného, aby pH reakční směsi bylo 4,3. pak se pH směsi upraví na hodnotu 7 přidáním téhož roztoku hydroxidu sodného a objem směsi se odpařením sníží na 10 ml. Po přidání 2,8 g (12,2 mmolu) l-desoxy-l-(2-hydroxyethylamino)-D-glucitolu se pH upraví na 5,3 přidáním 1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a přidá se 2,3 g (12,2 mmolu) hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodimidu. Reakční směs se pak míchá 16 hodin při teplotě okolí. Pak se pH roztoku upraví na hodnotu 3,5 přidáním pryskyřice IRN 77 (výrobku firmy Rohm a Haas), roztok se sfiltruje, upraví na pH 5,5 přidáním 0,1 N vodného roztoku hydroxidu sodného na posléze eluuje na silanizovaném silikagelu. Odpařením vody a dvojím promytím zbytku vždy 100 ethanolu se po vysušení získají 4 g bílého prášku.
Příklad 5
Komplexní sloučenina gadolinie se sloučeninou č. 5 vzorce
-16CZ 289751 B6
ve kterém
CONfcHa-CHa-COa-CHjjg
R=
CON^CH2-CH2O)3-CH3j 2
1. Příprava sloučeniny vzorce R-NO2 g chloridu kyseliny 5-nitroizoftalové se při teplotě 0 °C vnese do roztoku 2,5 g bis-(3,6,9trioxa)-decylaminu, připraveného postupem popsaným v časopise Tetrahedron 47, str. 411 (1991), a 1,12 ml triethylaminu v 10 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě okolí hodiny, načež se promyje vodou, vysuší síranem sodným a zahustí. Vzniklý zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu s použitím směsi dichlormethanu s methylalkoholem (95:5) jako elučního činidla. Tím se získá 2,26 g vyráběného produktu v podobě žluté olejovité kapaliny.
2. 5-amino-N,N,N',N'-tetrakis-(3,6,9-trioxadecyl)-l ,3-fenyldikarboxamid (RNH2)
2,2 g nitroderivátu, připraveného postupem podle odstavce 1), se hydrogenuje v 10 ml ethanolu v přítomnosti katalyzátoru Pd/C (10%) za tlaku 105 Pa při teplotě 20 °C. Po sfiltrování a zahuštění za sníženého tlaku se získají 2 g aminu v podobě žluté olejovité kapaliny. NMR’H (CDCIj), δ (ppm): 6,7 (S, 2H); 6,6 (s, 1H); 3,35 - 3,7 (m, 48H); 3,25 (s, 12H).
3. Komplexní sloučenin Gd3+ se sloučeninou č. 5 g komplexní sloučeniny připravené v odstavci 3 příkladu 4, 3,23 g RNH2 a 6,8 g hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu se rozpustí ve 13 ml vody. Vzniklý roztok se za míchání ponechá 48 hodin při teplotě okolí za občasného přídavku IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové pro udržení pH kolem hodnoty 7. Pak se přidáním vody objem reakčního prostředí zvýší na 150 ml a podrobí ultrafiltrací v kasetovém zařízení typu mova, vyráběném firmou FILTRON (USA), s membránou o prahové hodnotě propustnosti 2 kDaltony.
Vyráběný produkt vykazuje retenční dobu 30 minut při gelové filtraci v koloně Pharmacia o rozměrech 60 cm x 2 cm, naplněné gelem Superdex 75, při eluci vodou v množství 1 ml za minutu.
-17CZ 289751 B6
Příklad 6
Komplexní sloučenina Gd3+ se sloučeninou č. 6 (sodná sůl) vzorce
kde R = HN(CH2(CHOH)4-CH2OH)2Ve 13 ml vody se rozpustí 1 mmol komplexní sloučeniny, připravené v odstavci 3 příkladu 4, a 4,6 mmolu komerčního bis-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)aminu; pH vzniklého roztoku se upraví na hodnotu 6 přidáním 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se přidá 21 mmolů hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu. Reakční směs se pak míchá 4 hodiny, načež se znovu přidá 21 mmolů karbodiimidu. Pak se směs ponechá míchat přes noc, přidá se 100 ml vody a sfiltruje přes pryskyřici IRN 77 vH -cyklu a následně přes pryskyřici IRA 458 v OH'cyklu. Obě pryskyřice jsou výrobkem firmy Rohm a Haas. Výsledný roztok se podrobí ultrafiltraci v kasetovém zařízení FILTRON s membránou o prahové hodnotě propustnosti 1 kDalton.
Vyráběný produkt vykazuje retenční dobu 78 minut při gelové filtraci přes Superdex 30, při eluci fosforečnanovým pufrem o pH 7,2 v množství 1 ml za minutu.
Příklad 7
Komplexní sloučenina Gd+3 se sloučeninou č. 7 vzorce
-18CZ 289751 B6 nu ve kterém
R= HN-CH2-(CHOH)2-CHO
HOCH2-{HO)HC
1. Příprava sloučeniny vzorce RCH2C6H5, pak sloučeniny vzorce RH postupem popsaným v časopise J. Carbohydrate Chemistry 11(7), na str. 813-835 (1992)
8,2 ml předestilovaného benzylaminu se přidá k roztoku 23,6 g maltotriózy v 16 ml vody o teplotě 60 °C. Směs se míchá 3 hodiny při této teplotě, načež se přidá 60 ml methanolu a směs se ochladí na teplotu 25 °C, načež se po částech přidá 3,56 g natriumbórhydridu.
Po 48 hodinách míchání při teplotě 20 °C se roztok odpaří a zbytek se rozpustí ve 100 ml methanolu. Přidáním 4N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se pH upraví na hodnotu 3 a po přídavku 2 objemů methanolu se roztok odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí ve 100 ml methanolu. Vzniklý roztok se sfiltruje a pak odpaří do sucha. Tuhý zbytek se promyje ethanolem o teplotě 70 °C a vysuší. Tím se získá 25,6 g RCH2C6H5. HCI. Působením pryskyřice IRA 458 (výrobek firmy Rohm a Haas) se uvolní amin, který se přečistí filtrací přes pryskyřici IRN TI. Tím se získá 17,7 g tuhé látky. CCM (silikagel Měrek 60 F) eluční činidlo: směs dioxanu, vody a 25% vodného amoniaku (p/V: 8:3:2)
Rf = 0,7
Vzniklý benzylamin se rozpustí ve 100 ml vody a k roztoku se přidá 25% vodný roztok hydroxidu amonného až k dosažení hodnoty pH 9. Po přidání 4 g katalyzátoru (Pd/C) se směs hydrogenuje při teplotě 40 °C za tlaku 6 x 105 Pa po dobu 5 hodin a pak při teplotě okolí 12 hodin.
Po sfiltrování se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a olejovitý zbytek se přečistí filtrací přes pryskyřici IRn 77 v ΡΓ cyklu. Získá se 10,9 g vyráběné tuhé sloučeniny.
CCM (za výše uvedených podmínek) Rf = 0,2
NMRnC (D2O): 40,6 (CHt-NH,); 57,7 - 59,5 (CH2OH); 66,6 - 70,1 (CHOH); 74,1 a 79,2 (CO); 97 a 97,6 (O-C-O).
2. Komplexní sloučenina Gd3+ se sloučeninou č. 7
Při teplotě 60 °C se vnese 4,66 g výše připraveného produktu do 210 ml dimethylformamidu, načež se přidá 1 g komplexní sloučeniny Gd3+, připravené v odstavci 3 příkladu 4, 886 mg-1 hydroxybenzotriazolu, 1,25 g hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a 0,9 ml triethylaminu. Reakční směs se míchá při teplotě 60 °C 5 hodin, pak 48 hodin při teplotě okolí, načež se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se rozetře s dichlormethanem, načež se přečistí ultrafiltrací na minikazetě FILTRON s membránou o prahové hodnotě propustnosti 1 kDalton.
Příklad 8
Komplexní sloučenina Gd3+ se sloučeninou č. 8 vzorce
-19CZ 289751 B6
ve kterém R = HN(CH2CH2O)n-CH3
Methylether aminopolyethylenglykolu (mol. hmot. 5000) je možno připravit jedním zvýše uvedených postupů neboje dostupný komerčně.
g aminu se rozpustí při teplotě 40 °C v 700 ml dimethylformamidu a přidá se roztok 0,5 g komplexní sloučeniny Gd3+, připravené v odstavci 3 příkladu 4, v 50 ml vody a pak 0,48 g hydrátu hydroxybenzotriazolu, 0,5 ml triethylaminu a 2,72 g hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu.
Po 5 dnech míchání při teplotě okolí se roztok odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 150 ml vody a roztok se podrobí ultrafiltraci vminikazetě FILTRON s membránou o prahové hodnotě propustnosti 5 kDaltonů.
Po lyofilizaci se získá 3,5 g produktu, jenž je směsí triamidu (kde jeden ze symbolů R znamená hydroxyskupinu) a tetramidu.
Průmyslová využitelnost
Deriváty poly(aminokyselin) podle vynálezu jsou schopné tvořit cheláty s kationty paramagnetických kovů, např. s iontem Gd3+. Tyto komplexní sloučeniny jsou vhodné zejména jako kontrastní látky pro zvýraznění zobrazení cílových orgánů in vivo, které bylo získáno nukleární magnetickou rezonancí.
Claims (9)
1. Cheláty sestávající z iontů paramagnetických kovů a z chelátotvorných činidel, kterými jsou sloučeniny obecného vzorce II (II), ve kterém
- každý ze symbolů X, které jsou shodné nebo různé, znamená -CO2-Ra, kde Ra je buď H, nebo (C^alkyl,
- každý ze symbolů Ab A2, A3, Á4, které jsou shodné nebo různé, znamená skupinu vzorce
kde man znamenají nezávisle na sobě 0, 1 nebo 2, přičemž jejich součet má hodnotu 1 nebo 2, a každý ze symbolů R9, R,o a Rn znamená nezávisle na druhých H nebo (Cj-ujalkyl,
- B2 znamená skupinu -N-W, v níž W je H, (Ci_i4)alkyl nebo -CH(R])X,
- Ri znamená amino-(Ci_i4)alkyl nebo skupinu -R2-G-R3, kde GR3 znamená -NHCOCF3 nebo skupinu vzorce
-C0-NH-CH2-(CHOH)2-CH(CHOH-CHgOH) nebo
- R2 znamená (Cbi4)alkylen nebo fenylen a
-21CZ 289751 B6 znamená O, CO, CONR' či NR'CO, kde R' je H, popřípadě hydroxylovaný (Cii g)alky 1 nebo R3, a znamená popřípadě hydroxylovaný (Ci_i4)alkyl, poly(oxy(Ci_14)alkylen) nebo fenyl popřípadě substituovaný amidoskupinou substituovanou hydroxylovaným (Ci-ujalkylem nebo poly(oxy-(CW4)alkylenem) přičemž alkyl znamená lineární nebo rozvětvenou (Ci-ujalkylovou skupinu, a jejich sole s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo zásadami.
2. Cheláty podle nároku 1, u nichž iontem je ion gadolinia nebo manganu.
3. Cheláty podle nároků 1 nebo 2, u nichž každý ze symbolů A1; A2, A3, A4 znamená -(CH2)n, kde n je 2 nebo 3, skupiny CH(Ri)X jsou totožné a X znamená COOH.
4. Cheláty podle nároků 1 nebo 2, u nichž je chelátotvomým činidlem sloučenina vzorce IV
CO2H co2h (IV), ve kterém
Rx znamená H nebo popřípadě hydroxylovaný (Ci_i4)alkyl a
Ry znamená hydroxylovaný (C2_i4)alky 1 nebo polyoxy(C2_3)alkylen, a n je 2 nebo 3.
5. Cheláty podle nároků 1 nebo 2, u nichž je chelátotvomým činidlem sloučenina vzorce V co2h co2h
ROCHN-(CH2)n—\ /—\ )~ (CH2)n-NHCOR (V), γ \—J y—(CH2)n-NHCOR
CO2H co2h ve kterém n je 2 nebo 3, a
R znamená popřípadě hydroxylovaný (Ci_i4)alkyl nebo poly[oxy(C2_3)alkylen.
6. Chelátotvomá sloučenina pro přípravu chelátů podle nároků 1 nebo 2, vzorce
HO2C-(CH2)2
ΗΟ2Ο-(ΟΗ2)2-γ \--/ (CH2)2-CO2H co2h co2h a její chelát s paramagnetickým kovem.
7. Chelátotvomá sloučenina pro přípravu chelátů podle nároků 1 nebo 2, vzorce co2h co2h
--- (CBg)2-C0-IBxRy (CHglg-CO-NR^Ry ve kterém
Rx znamená -CH2-CH2OH a
Ry znamená -CH2-(CH2OH)4-CH2OH, nebo
Rx znamená H a
Ry znamená skupinu vzorce
C0N[(CH2-CH2-0) 3 -ch3] 2 ,nebo
OK í(CH2-CH2-0) 3-CH2] 2
Rx a Ry znamenají -CH2-(CHOH)4-CH2OH, nebo
Rx znamená H a
Ry znamená skupinu vzorce
-23CZ 289751 B6
8. Způsob přípravy chelátů sloučeniny vzorce IV podle nároku 4, vyznačující se tím, že se nechá reagovat amin vzorce HNRxRy, kde Rx a Ry mají výše uvedený význam, s chelátem kovu sloučeniny vzorce VI (VI), kde n je 2 nebo 3.
9. Diagnostický prostředek k lékařskému vyšetření pomocí nukleární magnetické rezonance, vyznačující se tím, že který obsahuje chelát podle nároků 1 až 5 spolu s fyziologicky vhodným nosičem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9315933 | 1993-12-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ332294A3 CZ332294A3 (en) | 1995-07-12 |
| CZ289751B6 true CZ289751B6 (cs) | 2002-03-13 |
Family
ID=9454621
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19943322A CZ289751B6 (cs) | 1993-12-30 | 1994-12-28 | Cheláty sestávající z iontů paramagnetických kovů a z chelátotvorných činidel, způsob přípravy těchto chelátů a diagnostické prostředky obsahující tyto cheláty |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5712389A (cs) |
| EP (1) | EP0661279B1 (cs) |
| JP (1) | JP3862299B2 (cs) |
| KR (1) | KR100328575B1 (cs) |
| CN (1) | CN1056162C (cs) |
| AT (1) | ATE199550T1 (cs) |
| AU (1) | AU687120B2 (cs) |
| CA (1) | CA2139374C (cs) |
| CZ (1) | CZ289751B6 (cs) |
| DE (1) | DE69426811T2 (cs) |
| DK (1) | DK0661279T3 (cs) |
| ES (1) | ES2156143T3 (cs) |
| FI (1) | FI113171B (cs) |
| GR (1) | GR3035913T3 (cs) |
| IL (1) | IL112175A (cs) |
| NO (1) | NO306721B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ270289A (cs) |
| PT (1) | PT661279E (cs) |
| ZA (1) | ZA9410382B (cs) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2156143T3 (es) * | 1993-12-30 | 2001-06-16 | Guerbet Sa | Ligandos poliaminados, complejos metalicos, procedimiento de preparacion, aplicaciones diagnosticas y terapeuticas. |
| ZA958789B (en) * | 1994-10-21 | 1996-05-29 | Nihon Mediphysics Co Ltd | Diagnostic imaging agent |
| TW319763B (cs) | 1995-02-01 | 1997-11-11 | Epix Medical Inc | |
| US6713045B1 (en) | 1995-06-02 | 2004-03-30 | Research Corporation Technologies, Inc. | Targeted magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological processes |
| US6770261B2 (en) | 1995-06-02 | 2004-08-03 | Research Corporation Technologies | Magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological agents |
| IT1283218B1 (it) * | 1996-03-08 | 1998-04-16 | Bracco Spa | Polichelanti, loro complessi con ioni metallici, loro preparazione e loro usi |
| US5900228A (en) | 1996-07-31 | 1999-05-04 | California Institute Of Technology | Bifunctional detection agents having a polymer covalently linked to an MRI agent and an optical dye |
| US6019959A (en) * | 1997-07-31 | 2000-02-01 | Schering Aktiengesellschaft | Oligomeric compounds that contain perfluoroalkyl, process for their production, and their use in NMR diagnosis |
| US7632651B2 (en) | 1997-09-15 | 2009-12-15 | Mds Analytical Technologies (Us) Inc. | Molecular modification assays |
| US6713046B1 (en) | 1997-10-27 | 2004-03-30 | Research Corporation Technologies | Magnetic resonance imaging agents for the delivery of therapeutic agents |
| JP4163381B2 (ja) | 1997-11-17 | 2008-10-08 | カリフォルニア・インスティテュート・オブ・テクノロジー | 生理学的薬剤の検出のための磁気共鳴造影剤 |
| FR2772025B1 (fr) * | 1997-12-10 | 2000-03-03 | Guerbet Sa | Chelates metalliques de macrocycles polyaminocarboxyliques et leur application a l'imagerie par resonance magnetique |
| FR2793795B1 (fr) * | 1999-05-21 | 2001-08-03 | Guerbet Sa | Isomeres de tetramides du complexe de gadolinium de l'acide (1,4,7,10-tetrazacyclododecane)1,4,7,10-tetra(2-glutarique) leur procede de preparation et leur application en imagerie medicale |
| US20040170562A1 (en) * | 1999-12-01 | 2004-09-02 | Uzgiris Egidijus Edward | Extended-linear polymeric contrast agents, and synthesizing methods, for medical imaging |
| US6685915B2 (en) * | 1999-12-01 | 2004-02-03 | General Electric Company | Extended-linear polymeric contrast agents, and synthesizing methods, for medical imaging |
| US6673333B1 (en) | 2000-05-04 | 2004-01-06 | Research Corporation Technologies, Inc. | Functional MRI agents for cancer imaging |
| US6656450B2 (en) | 2000-07-17 | 2003-12-02 | California Institute Of Technology, Inc. | Macrocyclic magnetic resonance imaging contrast agents |
| WO2002028441A2 (en) | 2000-10-04 | 2002-04-11 | California Institute Of Technology | Magnetic resonance imaging agents for in vivo labeling and detection of amyloid deposits |
| EP1390079A2 (en) | 2000-11-20 | 2004-02-25 | Board of Regents University of Texas System | Paramagnetic metal ion-based macrocylic contrast agents |
| US20030050452A1 (en) * | 2000-12-26 | 2003-03-13 | Yuji Hashiguchi | Process for producing metal complex of aminooligosaccharide derivative |
| US20030215391A1 (en) * | 2001-07-19 | 2003-11-20 | Carlos Rabito | Fluorescent agents for real-time measurement of organ function |
| DE10135356C1 (de) * | 2001-07-20 | 2003-04-17 | Schering Ag | Makrocyclische Metallkomplexe und deren Verwendung zur Herstellung von Konjugaten mit Biomolekülen |
| FR2829493B1 (fr) * | 2001-09-10 | 2005-08-05 | Commissariat Energie Atomique | Composes thermosensibles presentant un point de trouble, utilisables comme extractants pour la separation de metaux en solution aqueuse |
| EP1369134A1 (en) | 2002-06-05 | 2003-12-10 | Bracco Imaging S.p.A. | New agents for magnetic imaging method |
| US20040018576A1 (en) * | 2002-07-24 | 2004-01-29 | Dematteo Todd M. | Bence Jones protein testing cassette |
| US20040022857A1 (en) * | 2002-07-31 | 2004-02-05 | Uzgiris Egidijus E. | Synthesis of highly conjugated polymers |
| FR2856063B1 (fr) * | 2003-06-13 | 2005-10-07 | Air Liquide | Procede de preparation du cis-8b-methyldecahydro-2a,4a,6a, 8a-tetraazacyclopenta[fg]acenaphthylene,ou du cis-decahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopenta[fg] acenaphthylene, du cyclene, et de cyclenes fonctionnalises |
| FR2856689A1 (fr) * | 2003-06-25 | 2004-12-31 | Guerbet Sa | Composes specifiques a forte relaxivite |
| FR2857967B1 (fr) * | 2003-07-25 | 2015-04-24 | Centre Nat Rech Scient | Complexes de lanthanide, leur preparation et leurs utilisations |
| FR2867473B1 (fr) | 2004-03-12 | 2006-06-23 | Guerbet Sa | Compose de porphyrines et utilisation a haut champ en irm |
| ATE429933T1 (de) * | 2004-07-02 | 2009-05-15 | Bracco Imaging Spa | 1,4-bis(carboxymethyl)-6- |
| CA2581639C (en) | 2004-09-30 | 2016-07-26 | Molecular Devices Corporation | Luminescent lanthanide complexes |
| WO2006121889A2 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-16 | Epix Pharmaceuticals, Inc. | Chemical exchange saturation transfer contrast agents |
| US8986650B2 (en) | 2005-10-07 | 2015-03-24 | Guerbet | Complex folate-NOTA-Ga68 |
| JP5368099B2 (ja) | 2005-10-07 | 2013-12-18 | ゲルベ | ガリウムと錯体形成することが可能なシグナル部分にカップリングされた、生物学的標的の認識のための部分を含んでなる化合物 |
| FR2891830B1 (fr) * | 2005-10-07 | 2011-06-24 | Guerbet Sa | Composes a chaines aminoalcools courtes et complexes metalliques pour l'imagerie medicale |
| EP1964846A1 (en) * | 2007-02-27 | 2008-09-03 | Bracco Imaging, S.P.A. | Process for the preparation of contrast agents |
| FR2914303A1 (fr) * | 2007-03-28 | 2008-10-03 | Guerbet Sa | Composes pour le diagnostic de l'apoptose. |
| FR2914304B1 (fr) | 2007-03-28 | 2012-11-16 | Guerbet Sa | Composes pour le diagnostic de maladies liees a l'expression de vcam. |
| FR2942227B1 (fr) | 2009-02-13 | 2011-04-15 | Guerbet Sa | Utilisation de tampons pour la complexation de radionucleides |
| JP5735791B2 (ja) * | 2010-12-07 | 2015-06-17 | 住友化学株式会社 | 金属錯体を含む素子 |
| US9528946B2 (en) | 2012-08-15 | 2016-12-27 | Nova Measuring Instruments Ltd. | Optical metrology for in-situ measurements |
| US20160287726A1 (en) * | 2015-04-06 | 2016-10-06 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Cationic contrast agents and methods of using the same |
| WO2017165841A1 (en) | 2016-03-25 | 2017-09-28 | Nanoprobes, Inc. | Iodine-based particles |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4957939A (en) * | 1981-07-24 | 1990-09-18 | Schering Aktiengesellschaft | Sterile pharmaceutical compositions of gadolinium chelates useful enhancing NMR imaging |
| US4647447A (en) * | 1981-07-24 | 1987-03-03 | Schering Aktiengesellschaft | Diagnostic media |
| US4687658A (en) * | 1984-10-04 | 1987-08-18 | Salutar, Inc. | Metal chelates of diethylenetriaminepentaacetic acid partial esters for NMR imaging |
| EP0484989B1 (en) * | 1986-09-05 | 1996-04-24 | GANSOW, Otto A. | Polysubstituted diethylenetriamine chelates for forming a metal-chelate-protein conjugate |
| EP0420942A1 (en) * | 1988-06-24 | 1991-04-10 | The Dow Chemical Company | Macrocyclic bifunctional chelants, complexes thereof and their antibody conjugates |
| DE69024826T2 (de) * | 1989-02-10 | 1996-06-27 | Celltech Therapeutics Ltd | Aza-Macrozyklen und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE4035760A1 (de) * | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Schering Ag | Mono-n-substituierte 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| US5141740A (en) * | 1990-11-21 | 1992-08-25 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Complexes and compositions for magnetic resonance imaging and usage methods |
| JPH0565930A (ja) * | 1991-09-06 | 1993-03-19 | Kayaba Ind Co Ltd | フロントフオーク |
| EP0565930A1 (en) * | 1992-03-27 | 1993-10-20 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Tetraazacyclododecane tetraacetic acid derivatives and the use thereof as diagnostic agents |
| ES2156143T3 (es) * | 1993-12-30 | 2001-06-16 | Guerbet Sa | Ligandos poliaminados, complejos metalicos, procedimiento de preparacion, aplicaciones diagnosticas y terapeuticas. |
-
1994
- 1994-12-27 ES ES94403038T patent/ES2156143T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-27 PT PT94403038T patent/PT661279E/pt unknown
- 1994-12-27 DE DE69426811T patent/DE69426811T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-27 EP EP94403038A patent/EP0661279B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-27 AT AT94403038T patent/ATE199550T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-12-27 DK DK94403038T patent/DK0661279T3/da active
- 1994-12-28 IL IL11217594A patent/IL112175A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-28 CZ CZ19943322A patent/CZ289751B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-12-29 AU AU81780/94A patent/AU687120B2/en not_active Ceased
- 1994-12-29 ZA ZA9410382A patent/ZA9410382B/xx unknown
- 1994-12-29 FI FI946157A patent/FI113171B/fi active
- 1994-12-29 JP JP33978594A patent/JP3862299B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-29 CN CN94120759A patent/CN1056162C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-29 NO NO945069A patent/NO306721B1/no unknown
- 1994-12-29 KR KR1019940038925A patent/KR100328575B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-30 CA CA002139374A patent/CA2139374C/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-01-05 NZ NZ270289A patent/NZ270289A/en not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-02-28 US US08/808,568 patent/US5712389A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-28 US US08/959,083 patent/US5919432A/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-05-22 GR GR20010400767T patent/GR3035913T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1056162C (zh) | 2000-09-06 |
| CZ332294A3 (en) | 1995-07-12 |
| IL112175A (en) | 1999-08-17 |
| DK0661279T3 (da) | 2001-07-16 |
| EP0661279A1 (fr) | 1995-07-05 |
| FI946157A0 (fi) | 1994-12-29 |
| ES2156143T3 (es) | 2001-06-16 |
| GR3035913T3 (en) | 2001-08-31 |
| JP3862299B2 (ja) | 2006-12-27 |
| US5919432A (en) | 1999-07-06 |
| CA2139374C (en) | 2007-11-20 |
| AU687120B2 (en) | 1998-02-19 |
| US5712389A (en) | 1998-01-27 |
| FI113171B (fi) | 2004-03-15 |
| NO306721B1 (no) | 1999-12-13 |
| KR100328575B1 (ko) | 2002-11-16 |
| CN1110974A (zh) | 1995-11-01 |
| AU8178094A (en) | 1995-07-06 |
| PT661279E (pt) | 2001-06-29 |
| CA2139374A1 (en) | 1995-07-01 |
| NO945069L (no) | 1995-07-03 |
| JPH07224050A (ja) | 1995-08-22 |
| IL112175A0 (en) | 1995-03-15 |
| ATE199550T1 (de) | 2001-03-15 |
| EP0661279B1 (fr) | 2001-03-07 |
| NZ270289A (en) | 1996-05-28 |
| FI946157L (fi) | 1995-07-01 |
| KR950017976A (ko) | 1995-07-22 |
| ZA9410382B (en) | 1996-06-29 |
| NO945069D0 (no) | 1994-12-29 |
| DE69426811T2 (de) | 2001-09-13 |
| DE69426811D1 (de) | 2001-04-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ289751B6 (cs) | Cheláty sestávající z iontů paramagnetických kovů a z chelátotvorných činidel, způsob přípravy těchto chelátů a diagnostické prostředky obsahující tyto cheláty | |
| AU2016368545C1 (en) | Dimeric contrast agents | |
| RU2743167C2 (ru) | Контрастные агенты | |
| US5405601A (en) | Functionalized tripodal ligands for imaging applications | |
| JP3250220B2 (ja) | マルチサイト金属キレート化剤 | |
| US5348954A (en) | Heterocyclic chelating agents | |
| EP0717737B1 (en) | Chelants as contrast enhancing agents | |
| WO2017178301A1 (en) | Contrast agents | |
| US5556968A (en) | Polyazamacrocycle chelating agents with amide linkages | |
| HK1001560B (en) | Chelating agents | |
| JP2538165B2 (ja) | 置換芳香族アミド成分を有するアミノカルボキシレ―ト配位子 | |
| CA2676313A1 (en) | Novel cascade polymer complexes, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
| EP0592474A1 (en) | Novel compositions for magnetic resonance imaging | |
| EP0822180B1 (en) | Chelating compounds, their chelates with paramagnetic metal ions, their preparation and use | |
| JP3493156B2 (ja) | ジポリキレート化剤 | |
| EP3386953B1 (en) | Contrast agents | |
| HK1002110B (en) | Chelants as contrast enhancing agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20081228 |