CZ289263B6 - Karbapenemové deriváty s antibiotickou účinností, způsob jejich přípravy a pouľití a farmaceutický prostředek je obsahující - Google Patents

Abstract

Karbapenemov deriv ty obecn ho vzorce I, kde A znamen nasycenou heterocyklickou skupinu s alespo jedn m dus kem v kruhu, R.sup.1 .n.znamen vod k nebo methyl, R.sup.2 .n. vod k nebo alkyl, R.sup.3 .n.vod k nebo negativn ion, Q znamen : i) skupinu -B-N.sup.+.n.R.sup.8.n.R.sup.9.n.R.sup.10.n., kde R.sup.8.n., R.sup.9 .n.a R.sup.10 .n.znamenaj alkenyl, alkinyl nebo pop° pad substituovan² alkyl a B znamen alkylen nebo alkyliden, ii) heterocyklus, jeho jeden atom kruhu znamen N.sup.+.n.R.sup.11.n.R.sup.12.n., kde R.sup.11.n. a R.sup.12.n. znamenaj alkenyl, alkinyl nebo pop° pad substituovan² alkyl, iii) alkyl substituovan² heterocyklem podle ii), nebo iv) alkyl substituovan² aromatick²m heterocyklem, jeho jeden atom kruhu znamen N.sup.+.n.-R.sup.11.n., nebo R.sup.2 .n.a Q spole n s atomem dus ku, na kter² jsou napojeny, tvo° skupinu vzorce II, kde m a n znamenaj 1, 2 nebo 3, R.sup.6 .n.znamen pop° pad substituovan² alkyl a R.sup.7 .n.znamen alkenyl, alkinyl nebo pop° pad substituovan² alkyl s antibakteri ln aktivitou, se zv² enou rezistenc na dehydropeptid zu I a .beta.-laktam zu. Zp sob p° pravy a pou it t chto slou enin a farmaceutick² prost°edek je obsahuj c .\

Description

Karbapenemové deriváty s antibiotickou účinností, způsob jejich přípravy, a použití a farmaceutický prostředek je obsahující

Oblast techniky

Tento vynález se týká řady nových karbapenemových derivátů, jejich použití jako léčiva pro léčení a pro prevenci bakteriálních infekcí. Tento vynález se také týká způsobu přípravy těchto derivátů a farmaceutického prostředku, který tyto deriváty obsahuje.

Dosavadní stav techniky

Skupina -β-laktamových antibiotik zahrnuje dobře známé peniciliny a cefalosporiny a také teprve nedávno zavedené karbapenemové sloučeniny, jejich nejúspěšnějším členem až do dnešní doby je imipenem (derivát dobře známého thienamycinu), který je jedním z izomerů [2-[2-[(iminomethyl)amino]ethylthio]-6-(l-hydroxyethyl)-l-karbapen-2-em-3-karboxylové kyseliny. V tomto spisu, jak je v této oblasti obvyklé, jsou karbapenemové deriváty, včetně derivátů podle tohoto vynálezu, pojmenovány jako deriváty l-karbapen-2-emu vzorce:

Jak lze vidět ze shora uvedeného vzorce, l-karbapen-2-emový systém připomíná základní penicilinové jádro až na to, že v poloze 1 je atom uhlíku (nahrazující atom síry). Karbapenemové sloučeniny mají normálně také substituenty v polohách 2, 3 a 6. Substituent v poloze 6 nejobvykleji znamená, jako vimipenemu a thianamycinu, 1-hydroxyethylovou skupinu. Tyto karbapenemové sloučeniny mají dvojnou vazbu a mezi dvěma atomy uhlíku v polohách 2 a 3.

I když bylo zjištěno, že thienamycinové deriváty mají vynikající antibakteriální účinnost, obvykle je uváděno, že v lidském těle dochází k inaktivaci jako důsledek rozkladu sloučeniny působením dehydropeptidasy I; to bylo experimentálně ukázáno nízkým výtěžkem izolace z moči [H. Kropp a spol.: Antimicrob. Agents Chemother. 22. 62 (1982), S.R. Norrby a spol.: Antimicrob. Agents Chemother. 23. 300 (1983).]. Důsledkem je, že známé thienamycinové deriváty mají omezené praktické použití. I když se imipenem používá klinicky v kombinaci s jinou sloučeninou, cilastatinem, která ji chrání před touto degradací, je zřetelně nežádoucí podávat dvě nebo více léčiv tam, kde by mohlo stačit jedno. Omezená stabilita thienamycinových derivátů tedy silně omezuje jejich použití.

V nedávných letech bylo objeveno mnoho karbapenemových derivátů pro potenciální použití jako antibiotika. Tyto látky se obvykle odlišují v povaze substituentu v poloze 2 karbapenemového jádra. Například evropské patentové spisy č. 126 587 a 333 175, o nichž se domníváme, že představují tomuto vynálezu nejbližší dosud známé odkazy z odborné literatury, popisují deriváty l-karbapen-2-em-3-karboxylové kyseliny, které mají podobně jako některé sloučeniny podle tohoto vynálezu substituovaný pyrrolidin-3-ylthiosubstituent v poloze 2. Sloučeniny podle tohoto vynálezu se odlišují od sloučeniny známých z odborné literatury vtom, že mají kvartémí dusíkový atom a zdá se, že to vede k významnému a neočekávanému zvýšení antimikrobiální, zvláště antibakteriální účinnosti, a také k mnohem lepší stabilitě v těle savce jak

-1CZ 289263 B6 bylo prokázáno zvýšeným výtěžkem při izolaci zmoci. Jestliže se srovnají sloučeniny typu obecně popsaného v odborné literatuře s přesně ekvivalentními sloučeninami, z nichž je atom dusíku kvartémizován podle tohoto vynálezu, vždy se zjistí zlepšení výtěžku izolovatelných sloučenin podle tohoto vynálezu zmočí ve srovnáni se sloučeninami známými z odborné literatury. Tato aktivita je doprovázena nízkou toxicitou, která umožňuje, aby tyto sloučeniny byly používány v terapii.

O sloučeninách podle tohoto vynálezu se tedy předpokládá, že budou značně cenné při léčení a profylaxi mikrobiálních infekcí u savců zvláště potom u Udí.

Podstata vynálezu

Podle tohoto vynálezu se získávají nové deriváty l-karbapen-2-em-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce I

v němž

A znamená plně nasycenou heterocyklickou skupinu se čtyřmi až šesti atomy v kruhu, z nichž jeden znamená atom dusíku a zbývající znamenají atomy uhlíku, přičemž uvedený atom dusíku má na své zbývající valenci skupinu nebo atom R⁴, kde R⁴ znamená atom vodíku, alkenylovou skupinu se dvěma až pěti atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se dvěma až pěti atomy uhlíku, alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupiny sestávající ze substituentů (a) uvedených níže, nebo skupinu obecného vzorce -C(=NH)R⁵, v němž R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku,

R¹ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R² znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku,

R³ znamená atom vodíku nebo negativní iontový náboj,

Q znamená:

i) skupinu obecného vzorce -B-N⁺R⁸R⁹R¹⁰, v němž R⁸, R⁹ a R¹⁰ znamenají nezávisle na sobě skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z alkenylových skupin se dvěma až pěti atomy uhlíku, alkinylových skupin se dvěma až pěti atomy uhlíku, alkylových skupin s jedním až šesti atomy uhlíku a substituovaných alkylových skupin s jedním až šesti atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupiny sestávající ze substituentů (b) níže uvedených, a B znamená alkylenovou nebo alkylidenovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, ii) heterocyklickou skupinu se čtyřmi až deseti atomy vjednoduchém nebo přemostěném kruhu, přičemž jeden z uvedených atomů kruhu znamená kvartémí dusíkový atom obecného vzorce >N⁺R¹¹R¹², kde R¹¹ a R¹² jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající

-2CZ 289263 B6 z alkenylových skupin se dvěma až pěti atomy uhlíku, alkinylových skupin se dvěma až pěti atomy uhlíku, alkylových skupin s jedním až šesti atomy uhlíku a substituovaným alkylových skupin s jedním až šesti atomy uhlíku s alespoň jedním substřtuentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentů (b) níže uvedených, a 0,1 nebo 2 uvedené atomy v kruhu znamenají atomy, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z heteroatomů dusíku, kyslíku a síry, zbývající atomy znamenají atomy uhlíku, uvedená heterocyklická skupina buď není substituována, nebo nese alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny sestávající ze substituentů (c) uvedených níže, iii) alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, která je substituována heterocyklickou skupinou jak shora uvedeno pod ii), nebo iv) alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, která je substituována aromatickou heterocyklickou skupinou s pěti až osmi atomy uhlíku, přičemž jeden z uvedených atomů kruhu znamená kvartémí atomy dusíku obecného vzorce

v němž Rⁿ znamená jak shora uvedeno a žádný, jeden nebo dva uvedené atomy kruhu znamenají další heteroatom, který je vybrán ze skupiny sestávající z heteroatomů dusíku, kyslíku a síry, nebo

R² a Q společně s atomem dusíku, na který jsou připojeny, znamenají skupinu obecného vzorce Π ,(CH2)n R⁶

-N N+ \ f \ _ (CHiln R⁷

v němž:

man znamenají nezávisle na sobě čísla 1,2 nebo 3,

R⁶ znamená alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku nebo substituovanou alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku s alespoň jedním substřtuentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentů (a) shora uvedených,

R⁷ znamená alkenylovou skupinu se dvěma až pěti atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se dvěma až pěti atomy uhlíku, alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku nebo substituovanou alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku s alespoň jedním substřtuentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentů (b) uvedených níže, a atomy uhlíku shora uvedené skupiny obecného vzorce Π buď nejsou substituovány, nebo jsou substituovány alespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupiny sestávající z alkylových skupin s jedním až šesti atomy uhlíku a atomů kyslíku (tvořících oxo-skupinu),

-3CZ 289263 B6 substituenty (a) znamenají:

hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, kyanové skupiny, sulfámoylové skupiny, sulfoskupiny, atomy halogenů a skupiny obecného vzorce -NRTv nebo -CONR^aR^b, v nichž R^a a R^b jsou 5 nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z atomů vodíku a alkylových skupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, substituenty (b) znamenají:

hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, skupiny obecného vzorce -NR*R^b, v němž R^a a R^b znamenají jak shora uvedeno, skupiny obecného vzorce -CONR^cR^d nebo -OCONRTÚ, kde R^c a R^d znamenají nezávisle na sobě skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z atomů vodíku, alkylových skupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a substituovaných alkylových skupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupiny sestávající ze substituentů (d) níže uvedených, kyanové skupiny, sulfámoylové skupiny, ureidoskupiny, sulfoskupiny, atomy halogenů, alkenylové skupiny se dvěma až pěti atomy uhlíku, alkoxyskupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny se dvěma až pěti atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkylthioskupíny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkyl20 sulfinylové skupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a alkylsulfonylové skupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, substituenty (c) znamenají:

hydroxylové skupiny, skupiny obecného vzorce -CONR’R^b, v němž R^a a R^b znamenají jak shora uvedeno, alkylové skupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a atomy halogenů, substituenty (d) znamenají:

hydroxylové skupiny, karboxyskupiny a skupiny obecného vzorce -CONR^aR^b nebo -OCONR^aR^b, v nichž R^a a R^b znamenají jak shora uvedeno, a jejich soli, a, jestliže R³ znamenají atom vodíku, estery uvedených sloučenin s tím, že jestliže R³ znamená atom vodíku nebo ester, potom sloučenina obsahuje také anion.

Podle tohoto vynálezu se získává také farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi bakteriálních infekcí, přičemž tento prostředek obsahuje efektivní množství antibakteriálního činidla ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Toto antibakteriální činidlo je vybráno ze skupiny sestávající ze sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky 40 přijatelných solí nebo esterů, jak shora uvedeno.

Podle tohoto vynálezu se získávají způsoby přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu, které jsou zde dále popsány podrobněji.

Ve sloučeninách podle tohoto vynálezu A znamená plně nasycenou heterocyklickou skupinu se čtyřmi až šesti atomy v kruhu, z nichž jeden znamená atom dusíku a zbývající znamenají atomy uhlíku, přičemž uvedený atom dusíku má na své zbývající valenci skupinu nebo atom R⁴. Tato skupina může znamenat skupinu obecného vzorce ΙΠ

-4CZ 289263 B6 v němž R⁴ znamená jak shora uvedeno a p, q a r znamenají nezávisle na sobě číslo nula nebo takové číslo, aby součet (p + q + r) = jakékoliv číslo od jedné do tří, s výhodou číslo jedna nebo dvě. Ještě výhodnější je, jestliže p znamená číslo nula, jedna nebo dvě, q znamená číslo nula nebo jedna a r znamená číslo nula za předpokladu, že součet (p + q + r) znamená číslo od jedné do tří.

Jestliže R⁴ znamená alkenylovou skupinu se dvěma až pěti atomy uhlíku, potom může znamenat skupinu s přímým nebo větveným řetězcem se dvěma až pěti, s výhodou se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku. Mezi příklady patří vinylová skupina, allylová, meťhallylová, 1-propenylová, izopropenylová, 1-butenylová, 2-butenylová, 3-butenylová, 1-pentenylová, 2-pentenylová, 3-pentenylová a 4-pentenylová skupina. Z nich jsou výhodné vinylová, allylová, methallylová, 1-propenylová, izopropenylová a butenylová skupina. Nejvýhodnější jsou allylová a 2-butenylová skupina.

Jestliže R⁴ znamená alkinylovou skupinu se dvěma až pěti atomy uhlíku, potom může znamenat skupinu s přímým nebo větveným řetězcem se dvěma až pěti, s výhodou se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku. Mezi příklady patří ethinylová skupina, propargylová (2-propinylová), 1-propinylová, 1-butinylová, 2-butinylová, 3-butinylová, 1-pentinylová, 2-pentinylová, 3-pentinylová a 4-pentinylová skupina. Výhodnými skupinami jsou propinylová skupina a butinylová skupina, nejvýhodnější skupiny jsou skupina propargylová a 2-butinylová.

Jestliže R⁴ znamená alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, potom může znamenat skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s jedním až šesti, s výhodou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku. Mezi příklady patří methylová skupina, ethylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek. butylová, terc.butylová, pentylová, izopentylová, neopentylová, sek. pentylová, terc.pentylová, hexylová a izohexylová skupina. Z těchto jsou výhodnými alkylové skupiny sjednán až čtyřmi atomy uhlíku, s výhodou methylová, ethylová, propylová, izopropylová, butylová a izobutylová skuphia. Nejvýhodnější je methylová a ethylová skupina.

Jestliže R⁴ znamená substituovanou alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, potom může znamenat skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem sjednán až šesti, s výhodou sjednán až čtyřmi atomy uhlíku. Mezi příklady patří ty nesubstituované skupiny, jejich seznam byl shora uveden a které jsou substituovány jednán nebo více substituenty (a). V zásadě to znamená, že neexistuje žádné omezení pokud jde o počet takových substituentů s výjimkou toho, že počet substituentů je dán počtem substituovatelných poloh nebo možná sterickými interakcemi, sterickým pnutím. I když to není omezeno, obvyklým počtem je jeden až pět substituentů, obvykleji jeden až tři substituenty, v mnoha případech je nejobvyklejší jediný substituent.

Příklady skupin a atomů, které mohou být zahrnuty v seznamu substituentů (a) jsou:

hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, kyanové skupiny, sulfamoylové skupiny a sulfoskupiny, skupiny obecného vzorce -R^aR^b nebo -C0NR^aR^b, v němž R^a a R^b jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z atomů vodíku a alkylových skupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku (příklady jsou mezi alkylovými skupinami R⁴), tj. aminové a karbamoylové skupiny, které buď nejsou substituovány, nebo nesou jeden nebo dva alkylové substituenty, jako je například aminová skupina, methylaminová skuphia, ethylaminová, propylaminová, izopropylaminová, dimethylaminová, diethylaminová, N-butyl-N-methylaminová, N-terc.butyl-N-methylaminová, N-methyl-N-propylaminová, N-eťhyl-N-propyl-aminová, dipropylaminová, diizopropylaminová, butylaminová, izobutylaminová, dibutylamhiová, diizobutylaminová, karbamoylová, meťhylkarbamoylová, ethylkarbamoylová, propylkarbamoylová, izopropylkarbamoylová, dimethylkarbamoylová, diethylkarboamoylová, N-butyl-N-methylkarbamoylová, N-terc.butylN-meťhylkarbamoylová, dipropylkarbamoylová, diizopropylkarbamoylová, butylkarbamoylová, izobutylkarbamoylová, dibutylkarbamoylová a diizobutylkarbamoylová skupina a

-5CZ 289263 B6 atomy halogenu, jako je například atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu.

Jestliže R⁴ znamená skupinu obecného vzorce -C(=NH)R⁵, potom R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku. Takové alkylové skupiny mohou být 5 definovány (a jejich příklady mohou být uvedeny) jako alkylové skupiny, které jsou zahrnuty mezi skupinami, které jsou representovány skupinou R⁴.

R¹ může znamenat atom vodíku nebo methylovou skupinu, s výhodou však znamená methylovou skupinu.

Jestliže R² znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu potom alkylové skupiny mohou znamenat (a jejich příklady mohou znamenat) alkylové skupiny, které jsou zahrnuty mezi skupinami representovanými skupinou R⁴.

Jestliže Q znamená skupinu obecného vzorce -B-bTR^R¹⁰ a jestliže jakákoliv ze skupin R⁸, R⁹ a R¹⁰ znamená alkenylovou skupinu se dvěma až pěti atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se dvěma až pěti atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, potom příklady všech těchto skupin mohou být podobné skupiny jako u substituentů R, podobné platí i o příkladech skupin R⁸, R⁹ a R¹⁰. Jestliže R⁸ a/nebo R⁹ a/nebo R¹⁰ znamená substituovanou alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, potom tyto skupiny mohou znamenat (a jejich příklady mohou znamenat) jak shora uvedeno u nesubstituovaných skupin stím, že jsou substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentů (b), například:

hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, kyanové skupiny, sulfamoylové skupiny, ureidové skupiny a sulfoskupiny, skupiny obecného vzorce -NR^aR^b, v němž R^a a R^b znamenají jak shora uvedeno, jako je například aminová skupina, methylaminová, ethylaminová, propylaminová, izopropylaminová, 30 dimethylaminová, diethylaminová, N-butyl-N-methylaminová, N-terc.butyl-N-methylaminová, N-methyl-N-propylaminová N-ethyl-N-propylaminová, dipropylaminová, diizopropylaminová, butylaminová, izobutylaminová, dibutylaminová a diizobutylaminová skupina, skupiny obecného vzorce -CONRTT* nebo -CONR^cR^d, v nichž R^c a R^d jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z atomů vodíku, alkylových skupin sjednán až čtyřmi atomy uhlíku, které nesou alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny sestávající ze substituentů (d) uvedených níže, jejichž příklady jsou uvedeny níže, jako je například karbamoylová skupina, methylkarbamoylová, etylkarbamoylová, propylkarbamoylová, izopropylkarbamoylová, dimethylkarbamoylová, diethylkarbamoylová, N-butyl-N-methyl-karbamoylová, N-terc.butyl40 N-methylkarbamoylová, N-methyl-N-propylkarbamoylová, N-ethyl-N-propylkarbamoylová, dipropylkarbamoylová, diizopropylkarbamoylová, butylkarbamoylová, izobutylkarbamoylová, dibutylkarbamoylová a diizobutylkarbamoylová skupina a také skupiny sjednán nebo více substituenty (d) shora uvedenými, jejichž příklady jsou níže uvedeny (s výhodou s jedním substituentem (d)), atomy halogenů, jako je například atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, alkenylové skupiny se dvěma až pěti, s výhodou se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, jako je například vinylová skupnia, allylová, methallylová, 1-propenylová, izopropenylová,

1-butenylová, 2-butenylová, 3-butenylová, 1-pentenylová, 2-pentenylová, 3-pentenylová a 4-pentenylová skupáia. Výhodnými jsou vinylová, allylová, methallylová, 1-propenylová, izopropenylová a butenylová skupiny, nejvýhodnější jsou skupina allylová a 2-butenylová,

-6CZ 289263 B6 alkoxyskupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina, izobutoxyskupina, sek. biutoxyskupina a terc.butoxyskupina, alkoxykarbonylové skupiny se dvěma až pěti atomy uhlíku, jako je například methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, propoxykarbonylová, izopropoxykarbonylová, butoxykarbonylová, izobutoxykarbonylová, sek. butoxykarbonylová a terc.butoxykarbonylová skupina, alkanoylové skupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, jako je například foímylová skupina, acetylová, propionylová, butyrylová a izobutyrylová skupina, alkanoylaminové skupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, jako je například formylaminová skupina, acetylaminová, propionylaminová, butyrylaminová a izobutyrylaminová skupina, alkanoyloxyskupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, jako je například formyloxyskupina, acetoxyskupina, propionyloxyskupina, butyryloxyskupina a izobutyryloxyskupina, alkyhhioskupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, jako je například methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, izopropylthioskupina, butylthioskupina, izobutyhhioskupina, sek. butylthioskupina a terc.butylthioskupina, alkylsulfinylové skupiny sjednán až čtyřmi atomy uhlíku, jako je například methylsulfínylová skupina, ethylsulfinylová, propylsulfinylová, izopropylsulfínylová, butylsulfinylová, izobutylsulfinylová, sek. butylsulfinylová, terc.butylsulfínylová skupina a alkylsukfonylové skupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, jako je například methylsulfonylová, ethylsulfonylová, propylsulfonylová, izopropylsulfonylová, butylsulfonylová, izobutylsulfonylová, sek. butylsulfonylová a terc.butylsulfonylová skupina.

Příklady skupin, které mohou být zahrnuty mezi substituenty (d) jsou:

hydroxylové a karboxyskupiny a skupiny obecných vzorců -CONR^aR^b a -OCONR^aR^b, v nichž R^a a R^b znamenají jak shora uvedeno, například karbamoylovou skupinu, meťhylkarbamoylovou, ethylkarbamoylovou, propylkarbamoylovou, izopropylkarbamoylovou, dimethylkarbamoylovou, diethylkarbamoylovou, N-butyl-N-methylkarbamoylovou, N-terc.butyl-N-methylkarbamoylovou, N-methylN-propylkarbamoylovou, N-ethyl-N-propylkarbamoylovou, dipropylkarbamoylovou, diizopropylkarbamoylovou, butylkarbamoylovou, izobutylkarbamoylovou, dibutylkarbamoylovou, diizobutylkarbamoylovou, karbamoyloxyskupinu, methylkarbamoyloxyskupinu, ethylkarbamoyloxyskupinu, propylkarbamoyloxyskupinu, izopropylkarbamoyloxyskupinu, dimethylkarbamoyloxyskupinu, diethylkarbamoyloxyskupinu, N-butyl-N-methylkarbamoyloxyskupinu, N-terc.butyl-N-methylkarbamoyloxyskupinu, N-methyl-N-propylkarbamoyloxyskupinu, N-ethyl-Npropyl-karbamoyloxyskupinu, dipropylkarbamoyloxyskupinu, diizopropylkarbamoyloxyskupinu, butylkarbamoyloxyskupinu, izobutylkarbamoyloxyskupinu, dibutylkarbamoyloxyskupinu a diizobutylkarbamoyloxyskupinu.

B ve shora uvedeném vzorci znamená alkylenovou nebo alkylidenovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku. Tato skupina může být napojena na skupinu obecného vzorce -N R R⁹R¹⁰ a na skupinu obecného vzorce -SA-CO-N- stejným atomem (v tomto případě se skupina správně nazývá „alkylenové“ skupina). Abychom se vyhnuli pochybnostem, je třeba poznamenat, že oba typy skupin jsou často označovány souhrnně jako „alkylenové“ skupiny. Mezi příklady takových skupin patří methylenová skupina, ethylenová, trimethylenová, tetramethylenová, izopropylidenová, propylidenová, 1-methylethylenová, 1-ethylethylenová, 2-methylethylenová, 2-ethylethylenová, 1-methylpropylenová a 2-meťhylpropylenová skupina.

-7CZ 289263 B6

Z těchto skupin jsou výhodnými skupinami methylenová, ethylenová, trimethylenová a propylidenová skupina.

Jestliže Q znamená heterocyklickou skupinu se čtyřmi až deseti atomy v kruhu v jednoduchém nebo přemostěném kruhu, jeden ze shora uvedených atomů znamená kvartémí dusíkový atom obecného vzorce >N⁺RⁿR¹², v němž Rⁿ a R¹² jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z alkenylových skupin se dvěma až pěti atomy uhlíku a alkylových skupin s jedním až šesti atomy uhlíku. Příklady všech těchto skupin jsou uvedeny ve vztahu k podobným skupinám R⁴. Příklady tam uvedené lze aplikovat na Rⁿ a R¹². Jestliže R^u a/nebo R¹² znamená substituovanou alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, lze tuto skupinu definovat (a její příklady uvést) podobně jako jsou shora uvedené nesubstituované skupiny stím, že jsou substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentů (b), například těch substituentů (b), jejichž příklady jsou shora uvedeny.

Heterocyklická skupina Q může znamenat plně nasycený kruh nebo může znamenat částečně nasycenou skupinu. Musí však obsahovat kvartémí atom dusíku, napojený na dvě skupiny, Rⁿ a R¹², a to tak, že alespoň tento atom se nesmí účastnit tvorby jakékoliv násobné vazby. Navíc může popřípadě obsahovat jakýkoliv jeden nebo dva jiné heteroatomy, které mohou znamenat atom kyslíku, síry nebo dusíku. Jestliže existuji dva takové další heteroatomy, je výhodné, aby oba znamenaly atomy dusíku nebo aby jeden znamenal atom kyslíku anebo atom síry a druhý znamenal atom dusíku, i když, jestliže je to žádoucí, oba atomy mohou znamenat atomy kyslíku nebo atomy síry nebo jeden může znamenat atom síry a jeden může znamenat atom kyslíku. Zbývající atomy znamenají atomy uhlíku. Jestliže kruh Q znamená monocyklický kruh, s výhodou znamená kruh se čtyřmi až sedmi atomy v kruhu, s výhodou s pěti nebo šesti atomy v kruhu, jestliže znamená bicyklický systém, s výhodou znamená kruh se šesti až deseti atomy v kruhu, výhodněji se sedmi až devíti atomy v kruhu. Mezi příklady heterocyklických kruhů, které mohou tvořit část Q, patří pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový, thiomorfolinový, azetidinový, piperazinový, chinuklidinový a homopiperazinový kruh, které mohou být se skupinou obecného vzorce -S-A-CO-N- spojeny jakýmkoliv atomem kruhu za předpokladu, že alespoň jeden atom dusíku je volný pro kvartémizaci. Tyto skupiny jsou tedy popřípadě substituované azetidiniové, pyrrolidiniové, piperidinové, piperaziniové, homopiperaziniové, chinuklidiniové, morfoliniové a thiomorfoliniové skupiny.

Taková heterocyklická skupina Q je ovšem substituována na kvartémím atomu dusíku. Jiná než tato skupina může být buď nesubstituovaná, nebo substituovaná alespoň jedním, s výhodou jedním až třemi substituenty (c), které znamenají:

hydroxylové skupiny, skupiny obecného vzorce -CONR^aR^b, v němž R^a a R^b znamenají jak shora uvedeno, například karbamoylovou skupinu, methylkarbamoylovou, ethylkarbamoylovou, propylkarbamoylovou, izopropylkarbamoylovou, dimethylkarbamoylovou, diethylkarbamoylovou, N-butyl-N-methylkarbamoylovou, N-terc.butyl-N-methylkarbamoylovou, dipropylkarbamoylovou, diizopropylkarbamoylovou, butylkarbamoylovou, izobutylkarbamoylovou, dibutylkarbamoylovou, a diizobutylkarbamoylovou skupinu, alkylové skupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, jako je například methylová ethylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek. butylová aterc.butylová skupina, a atomy halogenů, jako například atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu.

Jestliže Q znamená alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku substituovanou heterocyklickou skupinou jak shora uvedeno, potom alkylová skupina může znamenat skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s jedním až šesti atomy uhlíku, s výhodou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku. Příklady takových skupin jsou methylová, ethylová, propylová,

-8CZ 289263 B6 izopropylová, butylová, izobutylová, sek. butylová, terc.butylová, pentylová, izopentylová, neopentylová, sek. pentylová, terc.pentylová, hexylová a izohexylová skupina. Z těchto skupin jsou výhodné alkylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, s výhodou methylová, ethylová a propylová skupina, nejvýhodnější je methylová a ethylová skupina.

Jestliže Q znamená alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku substituovanou aromatickou heterocyklickou skupinou spětí až šestí atomy uhlíku v kruhu, kde jednou z uvedených atomů knihu je kvartémí atom dusíku obecného vzorce

v němž R¹¹ znamená jak shora uvedeno, potom alkylová skupina a R¹¹ mohou znamenat jak shora uvedeno (včetně shora uvedených příkladů) a heterocyklická skupina může mít žádný, jeden nebo dva jiné heteroatomy dusíku a/nebo kyslíku a/nebo síry. Mezi příklady takových skupin patří: imidazoliová skupina, thiazoliová, titíadiazoliová, pyrazoliová, oxazoliová, triazoliová, pyridiniová, pyraziniová, pyrimidiniová a pyridaziniová skupina.

Jestliže R² a Q spolu s atomem dusíku, se kterým jsou spojeny, znamenají skupinu obecného vzorce Π ,í<W)in R⁶ /

-NN \/ \ (CHZJn R'

v němž m, n, R⁶ a R⁷ znamenají jak shora uvedeno, je výhodné, když man nezávisle na sobě znamenají číslo 2 nebo 3, výhodněji m znamená číslo 2 a n znamená číslo 2 nebo 3. R⁶ může znamenat alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku nebo substituovanou alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, která je substituovaná alespoň jedním substituentem (a), při čemž R⁷ může znamenat alkenylovou skupinu se dvěma až pěti atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se dvěma až pěti atomy uhlíku, alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku nebo substituovanou alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, která je substituována alespoň jedním substituentem (b). V každém případě mohou být jako příklady uvedeny příklady shora uvedené pro R⁴ nebo R⁸, R⁹ a R¹⁰, podle toho jak to odpovídá příslušnému substituentu.

Jestliže skupina obecného vzorce II je substituována na jednom nebo více atomech uhlíku, jsou tyto substituenty vybrány ze skupiny sestávající z alkylových skupin a atomů kyslíku. Neexistuje žádné zvláštní omezení pokud jde o počet substituentů, který je omezen pouze počtem substítuovatelných poloh a možná sterickými pnutími. Avšak v případě alkylových substituentů jsou výhodné jeden až čtyři, výhodnější jeden až tří a nejvýhodnější jeden nebo dva substituenty. V případě atomů kyslíku (které s atomem uhlíku, s nímž jsou spojeny, vytvářejí oxoskupinu) jsou výhodné jeden nebo dva atomy kyslíku, výhodnější je jeden atom kyslíku. Obecně je však výhodné, jestliže skupiny nejsou substituované. Alkylové skupiny mohou znamenat skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem s jedním až šesti atomy uhlíku, s výhodou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku. Mezi příklady takových skupin patří methylová, ethylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek. butylová, terc.butylová, pentylová, izopentylová, neopentylová, sek. pentylová, terc.pentylová, hexylová a izohexylová skupina. Z těchto skupin jsou výhodnými skupinami alkylové skupiny sjednán až čtyřmi atomy uhlíku, s výhodou methylová, ethylová, propylová, izopropylová, butylová, respektive izobutylová skupina. Nejvýhodnější skupinou je methylová skupina.

-9CZ 289263 B6

Sloučeniny podle tohoto vynálezu, v nichž R³ znamená atom vodíku, jsou karboxylové kyseliny a mohou tvořit estery. Neexistuje žádné omezení pokud jde o povahu takových esterů za předpokladu, že v případě, kdy se výsledná sloučenina používá pro terapeutické účely, je farmaceuticky přijatelná. Jak je dobře známo odborníkům, znamená to, že tato sloučenina nemá sníženou účinnost (nebo nepřijatelně sníženou účinnost) nebo zvýšenou toxicitu (nebo nepřijatelně zvýšenou toxicitu) ve srovnání s odpovídající sloučeninou obecného vzorce I, tj. s volnou kyselinou. Jestliže se však tato sloučenina používá pro neterapeutické účely, například jako meziprodukt při přípravě jiných sloučenin, nepoužívá se ani toto omezení. Povaha skupiny se potom vybere tak, aby se co nejvíce zjednodušila kriteria procesu. Mezi příklady vhodných esterových skupin, které mohou nahradit atom vodíku karboxyskupiny, patří:

alkylové skupiny s jedním až šesti atomy uhlíku, jako jsou například ty, které jsou uvedeny u R⁴, nejvýhodněji však methylová, ethylová a terc.butylová skupina, aralkylové skupiny, v nichž je aromatická skupina se šesti až čtrnácti atomy uhlíku, která může být substituována nebo nemusí být substituována, pokud je substituována, potom nese alespoň jeden substituent, například substituent, který je vybrán ze skupiny sestávající ze substituentů (e) uvedených níže, mezi příklady takových aralkylových skupin patří benzylová skupina, fenylhylová, 1-fenylethylová, 3-fenylpropylová, 2-fenylpropylová, 1-naftylmeťhylová, 2-naftylmethylová, 2-(l-naftyl)ethylová, 2-(2-naftyl)ethylová, benzhydrylová (tj. difenylmethylová), trifenylmethylová, bis(o-nitro-fenyl)methylová, 9-anthrylmethylová, 2,4,6-trimethylbenzylová, 4-brombenzylová, 2-nitrobenzylová, 4-nitrobenzylová, 4-methoxybenzylová a piperonylová skupina, alkenylové skupiny se dvěma až šesti atomy uhlíku, které mohou buď být nesubstituované, nebo mohou být substituované alespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupiny sestávající z atomů halogenů, příklady nesubstituovaných skupin jsou uvedeny u R⁴ shora, mezi výhodné skupiny patří allylová, 2-chlorallylová a 2-methylallyová skupina, halogenované alkylové skupiny s jedním až šesti atomy uhlíku, s výhodou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, kde alkylová část znamená jako shora uvedeno a jejíž příklady jsou uvedeny u alkylových skupin R⁴, kde atom halogenu znamená atom chloru, atom fluoru, atom bromu nebo atom jodu, jako například 2,2,2-trichlorethylová, 2-halogenethylová (např. 2-chlorethylová, 2-fluorethylová, 2-bromethylová nebo 2-jodethylová), 2,2-dibromethylová a 2,2,2-tribromethylová skupina, substituované silylalkylové skupiny, v nichž alkylová skupina znamená jak shora uvedeno a jejíž příklady jsou uvedeny u alkylových skupin representovaných R⁴ a kde silylová skupina nese až tři substituenty vybrané ze skupiny sestávající z alkylových skupin s jedním až šesti atomy uhlíku a fenylových skupin, které, buď nejsou substituovány, nebo jsou substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentů (e) uvedených níže, například 2-trimethylsilylethylová skupina, fenacylové skupiny, které buď mohou být nesubstituované nebo mohou nést alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny sestávající ze substituentů (e) uvedených níže, například fenacylová skupina samotná, nebo p-bromfenacylová skupina, alkoxymethylové skupiny, v nichž alkoxyskupina znamená skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, s výhodou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a může být sama substituována alkoxyskupinou, jako je například methoxymethylová skupina, ethoxymethylová, propoxymethylová, izopropoxymethylová, butoxymethylová a methoxyethoxymethylová skupina, alifatické acyloxymethylové skupiny, v nichž acylová skupina s výhodou znamená alkanoylovou skupinu, výhodněji alkanoylovou skupinu se dvěma až šesti atomy uhlíku, jako je například

-10CZ 289263 B6 acetoxymethylová, propionyloxymethylová, butyryloxymethylová, izobutyryloxymethylová a pivaloyloxymethylová skupina, vyšší alifatické acyloxyalkylové skupiny, v nichž acylová skupina s výhodou znamená alkanoylovou skupinu, s výhodou alkanoylovou skupinu se dvěma až šesti atomy uhlíku, kde alkylová část znamená skupinu se dvěma až šesti atomy uhlíku, s výhodou se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku, jako je například 1-pivaloyloxyethylová skupina, 1-acetoxyethylová, 1-izobutyryloxyethylová, 1-pivaloyloxypropylová, 2-methyl-l-pivaloyloxypropylová, 2-pivaloyloxypropylová, 1-izobutyryloxyethylová, 1-izobutyryloxypropylová, I-acetoxypropylová,

1- acetoxy-2-mthylpropylová, 1-propionyloxyethylová, 1-propionyloxypropylová, 2-acetoxypropylová a 1-butyryloxyethylová skupina, cykloalkylovou skupinou substituované alifatické acyloxyalkylové skupiny, v nichž acylová skupina znamená s výhodou alkanoylovou skupinu, výhodněji alkanoylovou skupinu se dvěma až šesti atomy uhlíku, kde cykloalkylový substituent znamená skupinu se třemi až sedmi atomy uhlíku, kde alkylová část znamená alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, s výhodou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, jako je například (cyklohexylacetoxy)methylová skupina, l-(cyklohexylacetoxy)ethylová, l-(cyklohexylacetoxy)propylová,

2- methyl-l-(cyklohexylacetoxy)propylová, (cyklopentylacetoxy)methylová skupina, l-(cyklopentylacetoxyjethylová skupina, l-(cyklopentylacetoxy)propylová a 2-methyl-l-(cyklopentylacetoxyjpropylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, zvláště l-(alkoxykarbonyloxy)ethylové skupiny, v nichž alkoxyskupina znamená skupinu s jedním až deseti atomy uhlíku, s výhodou s jedním až šesti atomy uhlíku, výhodněji s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, kde alkylová část znamená skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, s výhodou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, jako je například 1-methoxykarbonyloxyethylová skupina, 1-eťhoxykarbonyloxyethylová, 1-propoxykarbonyloxyethylová, 1-izopropoxykarbonyloxyethylová, 1-butoxykarbonyloxyethylová, 1-izobutoxykarbonyloxyethylová, 1-sek.butoxykarbonyloxyeťhylová, 1-terc.butoxykarbonyloxyethylová, l-(l-ethoxypropoxykarbonyloxy)ethylová a l-(l,l-dipropylbutoxykarbonyloxy)ethylová skupina, a další alkoxykarbonylalkylové skupiny, v nichž jak alkoxyskupina, tak alkylová skupina znamená skupinu s jedním až šesti, s výhodou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, jako je například 2-methyl-l-(izopropoxykarbonyloxy)propylová skupina, 2-(izopropoxykarbonyloxy)propylová, izopropoxykarbonyloxymethylová, terc.butoxykarbonyloxymethylová, methoxykarbonyloxymethylová a ethoxykabonyloxymethylová skupina, cykloalkylkarbonyloxyalkylové a cykloalkyloxykarbonyloxyalkylové skupiny, v nichž cykloalkylová skupina znamená mono- nebo poly-cyklickou skupinu se třemi až deseti atomy uhlíku s výhodou se třemi až sedmi atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná alespoň jednou (asvýhodou pouze jednou) alkylovou skupinou sjedním až čtyřmi atomy uhlíku (například vybranou z alkylových skupin, jejich příklady byly shora uvedeny) a alkylová skupina znamená alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, s výhodou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku (například vybranou z těch alkylových skupin, jejichž příklady byly shora uvedeny), nejvýhodnější je methylová, ethylová nebo propylová skupina, například 1-methylová, ethylová nebo propylová skupina, například 1-methylcyklohexylkarbonyloxymethylovou skupinu, 1-methylcyklohexyoxykarbonyloxymethylovou, cyklopentyloxykarbonyloxymethylovou, cyklopentylkarbonyloxymethylovou, 1-cyklohexyloxykarbonyloxyethylovou, 1-cyklohexylkarbonyloxyethylovou, l-cylďopentyloxykarbonyloxyeťhylovou, 1-cyklopentylkarbonyloxyethylovou,

1- cykloheptyloxykarbonyloxyethylovou, 1-cykloheptyloxykarbonyloxyethylovou, 1-methyl- cyklopentylkarbonyloxymethylovou, 1-methylcyklopentyloxykarbonyloxymethylovou,

2- methyl-l-(l-methylcyklohexylkarbonyloxy)propylovou, I-(l-methylcyklohexylkarbonyloxyjpropylovou, 2-( l-methylcyklohexylkarbonyloxy)propylovou, l-(cyklohexylkarbonyloxy)propylovou, 2~(cyklohexylkarbonyloxy)propylovou, 2-methyl-l-(lmethylcyklopentylkarbonyloxy)propylovou, l-(l-methylcyklopentylkarbonyloxy)propylovou, 2-(l-mthylcyklopentylkarbonyloxyjpropylovou, l-(cyklopentylkarbonyloxy)propylovou, 2-(cyldopentylkarbonyloxy)

-11CZ 289263 B6 propylovou, l-(l-methylcyklopentylkarbonyloxy)ethylovou, l-(l-methylcyklopentylkarbonyloxy)propylovou, adamantyloxykarbonyloxymethylovou, adamantylkarbonyloxymethylovou, 1-adamantyloxykarbonyloxyethylovou a 1-adamantylkarbonyloxyeethylovou skupinu, cykloalkylalkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, v nichž alkoxyskupina nese jediný cykloalkylový substituent, přičemž cykloalkylový substituent znamená mono- nebo polycyklickou skupinu se třemi až deseti atomy uhlíku, s výhodou se třemi až sedmi atomy uhlíku, například cyklopropylmethoxykarbonyloxymethylovou, cyklobutylmethoxykarbonyloxymethylovou, cyklopentylmethoxykarbonyloxymethylovou, cyklohexylmethoxykarbonyloxymethylovou, l-(cyklopropylmethoxykarbonyloxyjethylovou, l-(cyklobutylmethoxykarbonyloxy)ethylovou, l-(cyldopentylmethoxykarbonyoxy)ethylovou a l-(cyklohexylmethoxykarbonyloxy)ethylovou skupinu, (5—alkyl— nebo 5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)alkylové skupiny, v nichž alkylová skupina (která může být stejná nebo různá) znamená skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, s výhodou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, například (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylovou, (5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylovou, (5-izopropyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylovou, (5-terc.butyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylovou a l-(5-methyl-2-oxo-l,3dioxolen-4-yl)ethylovou skupinu a jiné skupiny, jako je například ftalidylová skupina, indanylová skupina a 2-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l,3-benzodioxolen-4-ylovou skupinu.

Ze shora uvedených skupin jsou zvláště výhodné benzylová skupina, benzhydrylová, 4-nitrobenzylová, 4-methoxybenzylová, allylová, 2,2,2-trichlorethylová, 2,2,2-triromethylová, 2-trimethylsilylethylová, acetoxymethylová, pivaloyloxymethylová a 1-ethoxykarbonyloxyethylová skupina.

Mezi příklady skupin a atomů substituentů (e) patří:

hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, skupiny obecného vzorce -NR‘R^b, v němž R^a a R^b znamenají jak shora uvedeno, skupiny obecného vzorce -CONR^ nebo -OCONR^cR^d, v němž R^c a R^d znamenají jak shora uvedeno, kyanové skupiny, sulfamoylové skupiny, ureidové skupiny, sulfoskupiny, atomy halogenů, alkenylové skupiny se dvěma až pěti atomy uhlíku, alkoxyskupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny se dvěma až pěti atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkanoylaminové skupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkylthioskupiny sjednán až čtyřmi atomy uhlíku, alkylsulfmylové skupiny sjedním až čtyřmi atomy uhlíku a alkylsulfonylové skupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, například všech shora uvedených skupin jsou shora uvedeny u substituentů (b), nitroskupiny, alkylové skupiny s jedním až šesti atomy uhlíku s výhodou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, ty, jejichž příklady jsou uvedeny shora u R⁴, halogenované alkylové skupiny s jedním až šesti atomy uhlíku, s výhodou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, například ty, jejichž příklady jsou uvedeny shora u esterových skupin, a alkylendioxyskupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, zvláště methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu a trimethylendioxyskupinu, s výhodou methylendioxyskupinu.

Mezi sloučeniny obecného vzorce I patří sloučeniny s positivně nabitým iontem na kvartémím amoniovém iontu ve skupině Q. Jestliže R₃ znamená negativní náboj iontu, positivní náboj kvartémího amoniového iontu je vyrovnáván tímto R³. V tomto případě se adiční soli s kyselinami, mohou tvořit sjednán nebo více atomy dusíku ve sloučenmě obecného vzorce I. Avšak, jestliže R³ znamená atom vodíku nebo jestliže je nahrazen esterovou skupinou, jako jsou

-12CZ 289263 B6 ty, jejichž příklady jsou shora uvedeny, sloučenina pro vyrovnání positivního náboje vyžaduje jiný anion. Tento jiný anion může poskytnout aniontová část kyseliny. V žádném případě však povaha použité kyseliny není pro tento vynález rozhodující za toho předpokladu, že v případě, kdy se výsledná sloučenina používá pro terapeutické účely, je farmaceuticky přijatelná, tj. nemá sníženou účinnost (nebo nepřijatelně sníženou účinnost) nebo nemá zvýšenou toxicitu (nebo nepřijatelně zvýšenou toxicitu) ve srovnání s odpovídající sloučeninou obecného vzorce I. Jestliže se však sloučenina používá pro neterapeutické účely, například jako meziprodukt při přípravě jiných sloučenin (i když se toto omezení nepoužívá), povaha esterové skupiny se může vybrat s ohledem na to, aby se celý proces zjednodušil. Mezi příklady vhodných kyselin, které se mohou používat pro vytvoření rovnováhy s aniontem nebo pro tvorbu adičních solí s kyselinou, patří:

minerální kyseliny, zvláště halogenovodíkové kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina fluorovodíková, kyselina bromovodíková a nebo kyselina jodovodíková, nebo jiné minerální kyseliny, jako je například kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina chloristá nebo kyselina fosforečná, organické karboxylové kyseliny, jako je například kyselina šťavelová, kyselina vinná, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina mandlová, kyselina askorbová, kyselina mléčná, kyselina glukonová, kyselina jablečná nebo kyselina citrónová, a sulfonové kyseliny, například kyselina fluorosulfonová, nebo alkansulfonové kyseliny nebo halogenalkansulfonové kyseliny, jako je například kyselina methansulfonová, kyselina trifluormethansulfonová nebo ethansulfonová, nebo arylsulfonové kyseliny, jako je například kyselina benzensulfonová nebo kyselina p-toluensulfonová.

Jestliže R³ znamená atom vodíku, mohou sloučeniny podle tohoto vynálezu vytvářet s kationty také soli, například, skovy, zvláště alkalickými kovy, jako je například sodík nebo draslík, s kovy alkalických zemin, jako je například vápník nebo baryum, a s dalšími kovy, jako je například hořčík nebo hliník, amoniový ion a organické báze, včetně trialkylaminů, jako je například trimethylamin nebo triethylamin, a další organické báze, jako je například prokain, dibenzylamin nebo fenethylamin.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu nutně ve svých molekulách obsahují několik asymetrických atomů uhlíků. Mohou tedy tvořit optické izomery. I když jsou všechny tyto molekuly representovány jediným molekulovým vzorcem, tento vynález zahrnuje jak jednotlivé, izolované izomery, tak i jejich směsi včetně jejich racemátů. Jestliže se používají postupy stereospecifických synthes, mohou se jednotlivé izomery připravovat přímo. Na druhé straně, jestliže se připraví směsi izomerů, potom se jednotlivé izomery mohou získat konvenčními štěpícími způsoby.

Z různých izomerů sloučenin podle tohoto vynálezu jsou zvláště výhodné:

a) jestliže R¹ znamená atom vodíku, ty sloučeniny, které mají konfiguraci 5R,6S a v nichž hydroxylový substituent v poloze a postranního řetězce v poloze 6 má konfiguraci R, což je stejná konfigurace jako v thienamycinu,

b) jestliže R¹ znamená methylovou skupinu, ty sloučeniny, které mají methylovou skupinu v poloze 1 v konfiguraci R, a zvláště ty, které mají konfiguraci 5S,6S a v nichž hydroxylový substituent v poloze a postranního řetězce v poloze 6 má konfiguraci R.

-13CZ 289263 B6

Výhodnými třídami sloučenin podle tohoto vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I ajejich soli a estery, v nichž:

A) A znamená plně nasycenou heterocyklickou skupinu se 4 až 6 atomy kruhu, z nichž jeden znamená atom dusíku a zbývající znamenají atomy uhlíku, uvedený atom dusíku na své zbývající valenci nese skupinu nebo atom R⁴, kde R⁴ znamená atom vodíku, alkenylovou skupinu se třemi až čtyřmi atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupiny sestávající ze substituentů (a¹) uvedených níže, nebo skupinu obecného vzorce -C(-NH)R⁵, v němž R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, substituenty (a¹) znamenají: hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny, kyanové skupiny, sulfamoylové skupiny, atomy halogenů a skupiny obecného vzorce -NR* R^b, v němž R* a R^b znamenají skupinu, která je nezávisle na sobě vybrána ze skupiny sestávající z atomů vodíku a alkylových skupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku,

B) R² znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku,

C) R² a Q spolu s atomem dusíku, se kterým jsou spojeny, znamená skupinu obecného vzorce Π jak shora uvedeno v němž man nezávisle na sobě znamenají čísla 1,2 nebo 3,

R⁶ znamená alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo substituovanou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupiny sestávající ze substituentů (a¹) uvedených shora pod ad A),

R⁷ znamená alkenylovou skupinu se třemi až čtyřmi atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se třemi až čtyřmi atomy uhlíku, alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo substituovanou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze shora uvedených substituentů (b*), a atomy uhlíku shora uvedené skupiny obecného vzorce Π buď nejsou substituovány nebo jsou substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z alkylových skupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a atomů kyslíku, substituenty (b*) znamenají: hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, skupiny obecného vzorce -NR’R^b, v němž R* a R^b znamenají jak shora uvedeno, skupiny obecného vzorce -CONR^cR^ď nebo -OCONR^ť R^d, v němž R^ď a R^d jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z atomů vodíku, alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku a substituovaných alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentů (ď) níže uvedených, a R^c a R^d jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z atomů vodíku a alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku, kyanové skupiny, sulfamoylové skupiny, ureidové skupiny, sulfoskupiny, atomy halogenu, alkoxyskupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkanoylaminové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkyhhioskupiny s jedním až třemi atomy uhlíku aíkylsulfinylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku a alkylsulfonylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku a substituenty (d*) znamenají: hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny a karbamoyloxyskupiny,

D) Q znamená skupinu obecného vzorce -B-N⁺R⁸R⁹R¹⁰, v němž R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z alkenylových skupin se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, alkinylových skupin se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, alkylových skupin s jedním až čtyřmi

-14CZ 289263 B6 atomy uhlíku a substituovaných alkylových skupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentů (b¹) shora uvedených a B znamená alkylenovou nebo alkylidenovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku,

E) Q znamená nearomatickou heterocyklickou skupinu se čtyřmi až deseti atomy uhlíku v kruhu v jednoduchém nebo přemostěném kruhu, při čemž jeden z atomů kruhu znamená kvartemí atom dusíku obecného vzorce >N*RⁿR¹², v němž R¹¹ a R¹² jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z alkenylových skupin se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, alkinylové skupiny se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, alkylové skupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, respektive alkylové skupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentů (b¹) shora uvedených, a žádný, jeden nebo dva uvedené atomy kruhu jsou vybrány ze skupiny sestávající z heteroatomů dusíku, kyslíku a síry, zbývající atomy znamenají atomy uhlíku, uvedená heterocyklická skupina buď není substituována, nebo nese alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny sestávající ze substituentů (c¹) uvedených níže, substituenty (c¹) znamenají: hydroxylové skupiny, karbamoylové skupiny, alkylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku a atomy halogenů,

F) Q znamená alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, která je substituována nearomatickou heterocyklickou skupinou se čtyřmi až deseti atomy v kruhu, který je buď jednoduchý, nebo přemostěný, přičemž uvedené atomy kruhu znamenají kvartemí atomy dusíku obecného vzorce >N⁺R^UR¹², v němž R¹¹ a R¹² jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z alkenylových skupin se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, alkinylové skupiny se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, alkylové skupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentů (b‘) shora uvedených, a žádný, jeden nebo dva uvedené atomy kruhu znamenají atomy, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z heteroatomů dusíku, kyslíku a síry, zbývající atomy znamenají atomy uhlíku, při čemž uvedená heterocyklická skupina buď není substituována, nebo je substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze shora uvedených substituentů (c¹),

G) Q znamená alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, která je substituována aromatickou heterocyklickou skupinou s pěti až sedmi atomy v kruhu, přičemž jeden uvedený atom kruhu znamená kvartémí atom dusíku obecného vzorce

němž Rⁿ znamená alkenylovou skupinu se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo substituovanou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentů (b‘) shora uvedených, a žádný, jeden nebo dva uvedené atomy kruhu znamenají atomy, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z heteroatomů dusíku, kyslíku a síry, zbývající atomy znamenají atomy uhlíku, přičemž heterocyklická skupina buď není substituována, nebo je substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentů (c¹) shora uvedeného.

Z těchto sloučenin jsou zvláště výhodné ty sloučeniny, v nichž A znamená jako shora uvedeno v odstavci ad A) a buď R² a Q znamenají jak shora uvedeno v odstavci ad C), nebo R² znamená

-15CZ 289263 B6 jak shora uvedeno v odstavci ad B) a Q znamená jak shora uvedeno v jednom z odstavců ad D), E), F), nebo G).

Výhodnější sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a estery, v nichž:

H) A znamená plně nasycený heterocyklický kruh se čtyřmi až šesti atomy v kruhu, z nichž jeden znamená atom dusíku a zbývající znamenají atomy uhlíku, uvedený atom dusíku nese na zbývající valenci skupinu nebo atom R⁴, kde R⁴ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentů (a)uvedených níže, nebo skupinu obecného vzorce -C(=NH)R⁵, v němž R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, substituenty (a¹¹) znamenají: hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny, kyanové skupiny, atomy halogenů a skupiny obecného vzorce -NR^aR^b’, v němž R^a a R^b jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z atomů vodíku a alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku,

I) R² a Q společně s atomem dusíku, se kterým jsou spojeny, znamenají skupinu obecného vzorce Π shora uvedeného, v němž man nezávisle na sobě znamenají číslo 1,2 nebo 3,

R⁶ znamená alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo substituovanou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentů (a^m) uvedených níže, atomy uhlíku uvedené skupiny obecného vzorce Π buď nejsou substituovány, nebo jsou substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z alkylových skupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a atomů kyslíku, substituenty (a^,u) znamenají: hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny, atomy halogenů a aminové skupiny, substituenty (b^u) znamenají: hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, skupiny obecného vzorce -NR* R^b v němž R^a” a R^b jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z atomů vodíku a alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku, skupiny obecného vzorce -CONR“ R^b nebo -OCONR“ R^b , v němž R^a a R^b znamenají jak shora uvedeno, kyanové skupiny, sulfamoylové skupiny, ureidoskupiny, sulfoskupiny, atomy halogenů, alkoxyskupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku, alkanoylové skupiny se dvěma nebo třemi atomy uhlíku, alkanoylaminové skupiny se dvěma nebo třemi atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny se dvěma nebo třemi atomy uhlíku, alkylthioskupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, respektive alkylsulfonylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku,

J) R² znamená atom vodíku a

Q znamená skupinu obecného vzorce -B-bTR^R¹⁰, v němž R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku a substituovaných alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentů (b) uvedených shora, a B znamená alkylenovou nebo alkylidenovou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku,

-16CZ 289263 B6

K) Q znamená heterocyklickou skupinu se čtyřmi až deseti atomy v kruhu v jednoduchém nebo přemostěném kruhu, jeden z uvedených atomů kruhu znamená kvartémí atom dusíku obecného vzorce >N⁺R¹¹R¹², v němž R¹¹ a R¹² znamenají nezávisle na sobě skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku a substituovaných alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentů (b^u) shora uvedených, přičemž tato skupina buď nemá žádný jiný heteroatom, nebo má jeden další heteroatom, který je vybrán ze skupiny sestávající zheteroatomů dusíku, kyslíku a síry, zbývající atomy znamenají atomy uhlíku, uvedená heterocyklická skupina buď není substituována, nebo je substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentů (c¹¹) uvedených níže, substituenty (c“) znamenají: hydroxylové skupiny, karbamoylové skupiny, atomy halogenů a alkylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku.

Zvláště výhodné jsou ty, v nichž Q znamená azetidiniovou pyrrolidiniovou, piperidiniovou, piperaziniovou, homopiperaziniovou, chinuklidiniovou, morfoliniovou nebo thiomorfoliniovou skupinu, v níž kvartémí atom dusíku znamená skupinu obecného vzorce >brR^uR¹², kde Rⁿ aR¹² znamenají jak shora uvedeno, uvedená skupina buď není substituována, nebo je substituována na svém atomu uhlíku alespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupiny sestávající ze substituentů (c¹¹) shora uvedených,

L) Q znamená alkylovou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku, která je substituována heterocyklickou skupinou se čtyřmi až deseti atomy uhlíku v kruhu v jednoduchém nebo přemostěném kruhu, jeden z uvedených atomů kruhu znamená kvartémí atomy dusíku obecného vzorce >N⁺RⁿR¹², v němž R¹¹ a R¹² nezávisle na sobě znamenají skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku a substituovanou alkylovou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentů (b^u) shora uvedených, při čemž tato skupina buď nemá žádný další heteroatom, nebo má jeden další heteroatom vybraný ze skupiny heteroatomů sestávající z atomů dusíku, kyslíku a síry, zbývající atomy znamenají atomy uhlíku, uvedená heterocyklická skupiny buď není substituována, nebo nese alespoň jeden substituent, který je vybrán ze skupiny sestávající ze substituentů (c^u) shora uvedených;

zvláště výhodné jsou ty, v nichž Q znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu substituovanou azetidiniovou skupinou, pyrrolidiniovou, piperidiniovou, piperaziniovou, homopiperaziniovou, chinuklidiniovou, morfoliniovou nebo thiomorfoliniovou skupinou, v níž kvartémí atom dusíku znamená shora uvedenou skupinu obecného vzorce >N⁺R¹¹R¹², v němž R¹¹ a R¹² znamená jak shora uvedeno, uvedená skupina buď není substituována, nebo je substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentů (c“) shora uvedených,

M) Q znamená alkylovou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku a substituovanou aromatickou heterocyklickou skupinu s pěti nebo šesti atomy uhlíku, z nichž jeden znamená kvartémí atom dusíku obecného vzorce

v němž R¹¹ znamená alkylovou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku nebo substituovanou alkylovou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze shora uvedených substituentů (b“),

-17CZ 289263 B6 při čemž tato skupina buď nemá žádný další heteroatom, nebo má jeden nebo dva další heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z heteroatomů dusíku, kyslíku a síry, zbývající atomy znamenají atomy uhlíku, uvedená heterocyklická skupina buď není substituována, nebo nese alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny sestávající z heteroatomů dusíku, kyslíku a síry, zbývající atomy znamenají atomy uhlíku, uvedená heterocyklická skupina buď není substituována, nebo nese alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny sestávající ze shora uvedených substituentů (c¹¹), zvláště výhodné jsou ty, v nichž Q znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu substituovanou imidazoliovou, thiazoliovou, thiadiazoliovou, pyiazoliovou, oxazoliovou, izoxazoliovou, triazoliovou, pyridiniovou, pyraziniovou, pyrimidiniovou nebo pyridaziniovou skupinou, v níž kvartémí atom dusíku znamená skupinu obecného vzorce

v němž Rⁿ znamená jak shora uvedeno, uvedená skupina buď není substituována, nebo nese alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny sestávající z methylových, ethylových a propylových substituentů.

Ještě výhodnějšími skupinami podle tohoto vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a estery, v nichž:

N) A znamená plně nasycenou heterocyklickou skupinu s pěti atomy v kruhu, z nichž jeden znamená atom dusíku a zbývající znamená atom uhlíku, uvedený atom dusíku nese na své zbývající valenci skupinu nebo atom R⁴, kde R⁴ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, nebo substituovanou methylovou nebo ethylovou skupinu s alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z hydroxylových skupin, karbamoylových skupin a atomů halogenů,

O) R² a Q společně s atomem dusíku, na který jsou napojeny, znamenají skupinu obecného vzorce Π jak shora uvedeno, v němž: man nezávisle na sobě znamenají čísla dvě nebo tři,

R⁶ znamená alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo substituovanou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z hydroxylových skupin, karboxyskupin, karbamoylových skupin, kyanových skupin, atomů halogenů a aminových skupin,

R⁷ znamená alkylovou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku nebo substituovanou alkylovou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku a alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentů (b^m) uvedených níže, atomy uhlíku uvedené skupiny obecného vzorce Π buď nejsou substituovány, nebo jsou substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z alkylových skupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a atomů kyslíku, substituenty (b^m) znamenají: hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, skupiny obecného vzorce -NR^cR^f, v němž R^e a R^f znamenají nezávisle na sobě skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z atomů halogenů, methylových skupin a ethylových skupin, skupiny obecného vzorce -CONR⁸R^h, v němž R⁸ a R^h znamená skupinu, která je nezávisle na sobě vybrána ze skupiny sestávající z atomů vodíku, alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku a substituovaných alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem vybraným ze

-18CZ 289263 B6 skupiny sestávající z hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, karbaxnoylové skupiny a karbamoyloxyskupiny, skupiny obecného vzorce -OCONR‘R^j, v němž R* a R^j znamenají nezávisle na sobě skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z atomů vodíku a alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku, kyanové skupiny, sulfamoylové skupiny, ureidoskupiny, sulfoskupiny, atomy halogenů, alkoxyskupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku, alkanoylové skupiny se dvěma nebo třemi atomy uhlíku, alkanoylaminové skupiny se dvěma nebo třemi atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny se dvěma nebo třemi atomy uhlíku, alkylthioskupiny s jedním až třemi atomy uhlíku a alkylsulfonylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, výhodnější je, jestliže uvedené substituenty (b^,u) jsou vybrány ze skupiny sestávající z hydroxylových skupin, karboxyskupin, skupin obecného vzorce -NR°R^f, v němž R® a R^f znamenají nezávisle na sobě skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z atomů vodíku, methylových skupin a ethylových skupin, skupin obecného vzorce -CONR·^, v němž R^g R^h znamenají nezávisle na sobě skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z atomů vodíku, alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z hydroxylových skupin, karboxyskupin a karbamoylových skupin, skupin obecného vzorce -OCONR'R^J, v němž R¹ a R^j znamenají nezávisle na sobě skupinu vybranou ze skupiny sestávající z atomů vodíku a alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku, kyanových skupin, sulfamoylových skupin, ureido-skupin, sulfoskupin, atomů halogenů, alkoxyskupin s jedním až třemi atomy uhlíku, alkoxykarbonylových skupin se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku, alkanoylových skupin se dvěma až třemi atomy uhlíku, alkanoylaminových skupin se dvěma až třemi atomy uhlíku, alkanoyloxyskupin se dvěma nebo třemi atomy uhlíku, alkylthioskupin s jedním až třemi atomy uhlíku, alkylsulfinylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku a alkylsulfonylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku.

Nejvýhodnější sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a estery, v nichž A znamená jak shora uvedeno pod ad N) a R² a Q znamenají jak shora uvedeno pod ad O).

Specifickými příklady sloučenin podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny dále uvedených obecných vzorců 1-1 až I-G, v nichž mají skupiny substituentů ten význam, který je uveden v odpovídající tabulce 1 až 6, tj. tabulka 1 se týká sloučeniny obecného vzorce I—1, tabulka 2 se týká sloučeniny obecného vzorce 1-2 atd. Pomlčka v tabulce 6 znamená přímou vazbu místa ,,A)“· V tabulkách jsou použity zkratky, které mají následující významy:

Ac znamená acetylovou skupinu

All znamená allylovou skupinu

Azt⁺ azitidinylovou skupinu (1-kation)

Bu znamená butylovou skupinu

Car znamená karbamoylovou skupinu

Et znamená ethylovou skupinu

Etc znamená ethoxykarbonylovou skupinu

Imid⁺ znamená imidazolylovou skupinu (3-kation)

Me znamená methylovou skupinu

Mec znamená methoxykarbonylovou skupinu

Mor⁺ znamená morfolinovou skupinu (4-kation)

Pip⁺ znamená piperidylovou skupinu (1-kation)

Pr znamená propylovou skupinu

Prg znamená propargylovou skupinu (= 2-propinylovou skupinu)

Pym⁺ znamená pyrimidinylovou skupinu (1-kation)

Pyr⁺ znamená pyridylovou skupinu (1-kation)

Pyrd⁺ znamená pyirolidinylovou skupinu (1-kation)

Pyzn⁺ znamená pyridazinylovou skupinu (1-kation)

Qnu⁺ znamená chinuklidinylovou skupinu (1-kation)

Sam znamená sulfamoylovou skupinu

-19CZ 289263 B6

Sfo znamená sulfoskupinu

Thdz⁺ znamená 1,2,4-thiadiazolylovou skupinu (4-kation)

Thiz⁺ znamená thiazolylovou skupinu (3-kation)

Ur znamená ureidoskupinu.

OH 1 rw	Rl H2C Cl 1 1 1 ti :<s r»ť	I-C-N X
/ X	1Z \ /	2 J
H3C C i c i 0	H-C C 1 11 _N__C \o<P

OH R¹ (A) O H₂C---CH₂ CH3

I I / \ II Zw

CH H CH S-CH CH-C-NN / X U \ ί \ / \/ \

H₃C CH-C C (B) (CH2)n CH3 (1*6)

-20CZ 289263 B6 (CH₂)_m

I J

C-N N \ /\₇ ! (CH₂)_n R⁷ fí-1)

r4 1
OH |	H 0 i M 11 6 < R1 H2C CH-C-HR2-(CH2)p-2
1 CH	Η CH S-CH—CH2
/ V.	1/ \ /

(1-2) h₃c ch-c c

II II C H C

N O

-21 CZ 289263 B6

Tabulka 1

Sloučenina č.	RI	R4	R6	R7	m	n
1-1	H	H	Me	Me	2	2
1-2	H	H	Me	Me	2	3
1-3	H	H	MecCH2	Me	2	3
1-4	H	H	2-HOEt	Me	2	2
1-5	H	H	CarCH2	Me	2	2
1-6	H	H	ncch2	Me	2	2
1-7	H	H	hoocch2	Me	2	2
1-8	H	H	2-NHíEt	Me	2	2
1-9	H	H	2-CarOEt	Me	2	2
1-10	H	H	3-HOPr	Me	2	2
1-11	H	H	AcCH2	Me	2	2
1-12	H	H	2-MeOEt	Me	2	2
1-13	H	H	2-Sfo-Et	Me	2	2
1-14	H	H	MeSCH2	Me	2	2
1-15	H	H	MeS(O)CH2	Me	2	2
1-16	H	H	MeS(O2)CH2	Me	2	2
1-17	H	Me	Me	Me	2	2
1-18	H	Et	Me	Me	2	2
1-19	H	CarCH2	Me	Me	2	2
1-20	H	2-HOEt	Me	Me	2	2
1-21	H	2-FEt	Me	Me	2	2
1-22	H	hoocch2	Me	Me	2	2
1-23	H	ncch2	Me	Me	2	2
1-24	H	H	Et	Me	2	2
1-25	H	H	2-FEt	Me	2	2
1-26	H	H	Et	Et	2	2
1-27	H	H	Me	2-HOEt	2	3
1-28	H	H	Me	CarCH2	2	3
1-29	H	H	Me	HOOCCH2	2	3
1-30	H	H	Me	2-FEt	2	3
1-31	H	H	Me	2-NH2Et	2	3
1-32	H	Me	Me	Me	2	2
1-33	H	Et	Me	Me	2	3
1-34	H	2-HOEt	Me	Me	2	3
1-35	H	2-Fet	Me	Me	2	3
1-36	H	HOOCCH2	Me	Me	2	3
1-37	H	CarCH2	Me	Me	2	3
1-38	H	NCCH2	Me	Me	2	3
1-39	H	H	Me	2-SfoEt	2	3
1-40	H	H	Me	2-SamEt	2	2
1-41	H	H	Me	2-CarOEt	2	3
1-42	H	H	Me	2-SamEt	2	3
1-43	H	H	Me	All	2	2
1-44	H	H	Me	Prg	2	2
1-45	H	H	Me	(MeCar)CH2	2	2
1-46	H	CH3C(:NH)-	Me	Me	2	2
1-47	H	NH:CH-	Me	Me	2	2

-22CZ 289263 B6

Tabulka 1 - pokračování

Sloučenina č.	R1	R4	R6	R7	m	n
1-48	H	AU	Me	Me	2	2
1-49	H	Prg	Me	Me	2	2
1-50	H	H	Me	2-CarEt	2	2
1-51	H	H	Me	2-UrEt	2	2
1-52	H	H	Me	3-HOBu	2	2
1-53	H	CH3C(:NH)-	Me	Me	2	3
1-54	H	H	Me	2-CarEt	2	3
1-55	H	NH:CH-	Me	Me	2	3
1-56	H	H	Me	2-CarOEt	2	3
1-57	H	H	Me	AU	2	3
1-58	H	H	Me	2-(MeCar)Et	2	3
1-59	H	H	Me	EtcCH2	2	2
1-60	H	H	Me	2-(AcNH)Et	2	2
1-61	H	H	Me	2-(AcO)Et	2	2
1-62	H	H	Me	(dimeCar)CH2	2	2
1-63	H	H	Me	(2-HOEtCar)CH2	2	2
1-64	H	H	Me	(HOOCCH2Car)CH2	2	2
1-65	H	H	Me	(CarCH2Car)CH2	2	2
1-66	H	H	Me	2-HOOCEt	2	2
1-67	H	H	Me	(2-CarOEt)CarCH2	2	2
1-68	H	H	Me	2-HOPr	2	2
1-69	H	H	Me	2-(diMeCarO)Et	2	2
1-70	H	H	Me	2,3-diHOPr	2	2
1-71	H	H	Me	3-SfoPr	2	2
1-72	H	H	Me	NCCH2	2	3
1-73	H	H	Me	(MeCar)CH2	2	3
1-74	H	H	Me	(diMeCar)CH2	2	3
1-75	H	H	Me	(2-HOEtCar)CH2	2	3
1-76	H	H	Me	AcCH2	2	3
1-77	H	H	Me	2-HOPr	2	3
1-78	H	H	2-HOEt	2-HOEt	2	3
1-79	H	H	Me	(HOOCCH2Car)CH2	2	3
1-80	H	H	Me	2-HOOCEt	2	3
1-81	H	H	Et	2-HOEt	2	2
1-82	H	H	Et	2-CarOEt	2	2
1-83	H	H	Et	CarCH2	2	3
1-84	H	H	Et	HOOCCH2	2	3
1-85	H	H	Et	2-HOEt	2	3
1-86	H	H	Et	2-CarOEt	2	3
1-87	H	H	Et	CarCH2	2	3
1-88	H	H	Et	HOOCCH2	2	3
1-89	H	H	Et	2-Fet	2	3
1-90	H	H	CarCH2	CarCH2	2	2
1-91	H	H	2-HOEt	HOOCCHz	2	2
1-92	H	H	2-HOEt	CarCH2	2	2
1-93	H	H	2-CarOEt	2-HOEt	2	2
1-94	H	H	2-HOEt	2-HOEt	2	3
1-95	H	H	2-CarOEt	2-HOEt	2	3
1-96	H	H	HOOCCH2	2-HOEt	2	3

-23CZ 289263 B6

Tabulka 1 - pokračování

Sloučenina č.	R1	R4	R6	R7	m	n
1-97	H	H	2-HOEt	CarCH2	2	3
1-98	H	H	MecCH2	Me	2	3
1-99	H	H	EtcCH2	Me	2	3
1-100	H	H	EtcCH2	Me	2	2
1-101	H	H	2-MeOEt	Me	2	3
1-102	H	H	2-AcOEt	Me	2	3
1-103	H	3-SfoPr	Me	Me	2	2
1-104	H	SamCH2	Me	Me	2	2
1-105	H	2-NH2Et	Me	Me	2	2
1-106	H	H	2-HOEt	2-NH2Et	2	2
1-107	H	2-(MeNH)Et	Me	Me	2	2
1-108	H	2-(diMeN)Et	Me	Me	2	2
1-109	H	H	2-(MeNH)Et	Me	2	2
1-110	H	H	2-(diMeN)Et	Me	2	2
1-111	H	H	2-(MeNH)Et	Me	2	2
1-112	H	H	2-(diMeN)Et	Me	2	2
1-113	Me	H	Me	Me	2	2
1-114	Me	H	Me	Me	2	2
1-115	Me	H	MecCH2	Me	2	2
1-116	Me	H	2-HOEt	Me	2	2
1-117	Me	H	CarCH2	Me	2	2
1-118	Me	H	NCCH2	Me	2	2
1-119	Me	H	hoocch2	Me	2	2
1-120	Me	H	2-NH2Et	Me	2	2
1-121	Me	H	2-CarOEt	Me	2	2
1-122	Me	H	3-HOPr	Me	2	2
1-123	Me	H	AcCH2	Me	2	2
1-124	Me	H	2-MeOEt	Me	2	2
1-125	Me	H	2-SfoEt	Me	2	2
1-126	Me	H	MeSCH2	Me	2	2
1-127	Me	H	MeS(O)CH2	Me	2	2
1-128	Me	H	MeS(O2)CH2	Me	2	2
1-129	Me	Me	Me	Me	2	2
1-130	Me	Et	Me	Me	2	2
1-131	Me	CarCH2	Me	Me	2	2
1-132	Me	2-HOEt	Me	Me	2	2
1-133	Me	2-FEt	Me	Me	2	2
1-134	Me	hoocch2	Me	Me	2	2
1-135	Me	ncch2	Me	Me	2	2
1-136	Me	H	Et	Me	2	2
1-137	Me	H	2-Fet	Me	2	2
1-138	Me	H	Et	Et	2	2
1-139	Me	H	Me	2-HOEt	2	3
1-140	H	Me	Me	CarCH2	2	3
1-141	Me	H	Me	hoocch2	2	3
1-142	Me	H	Me	2-FEt	2	3
1-143	Me	H	Me	2-NH2Et	2	3
1-144	Me	Me	Me	Me	2	2

-24CZ 289263 B6

Tabulka 1 - pokračování

Sloučenina č.	R1	R4	R6	R7	m	n
1-145	Me	Et	Me	Me	2	3
1-146	Me	2-HOEt	Me	Me	2	3
1-147	Me	2-FEt	Me	Me	2	3
1-148	Me	hoocch2	Me	Me	2	3
1-149	Me	CarCH2	Me	Me	2	3
1-150	Me	ncch2	Me	Me	2	3
1-151	Me	H	Me	2-SfoEt	2	3
1-152	Me	H	Me	2-SamEt	2	2
1-153	Me	H	Me	2-CarOEt	2	3
1-154	Me	H	Me	2-SamEt	2	3
1-155	Me	H	Me	AU	2	2
1-156	Me	H	Me	Prg	2	2
1-157	Me	H	Me	(MeCar)CH2	2	2
1-158	Me	CH3C(:NH)-	Me	Me	2	2
1-159	Me	NH:CH-	Me	Me	2	2
1-160	Me	All	Me	Me	2	2
1-161	Me	Prg	Me	Me	2	2
1-162	Me	H	Me	2-CarEt	2	2
1-163	Me	H	Me	2-UrEt	2	2
1-164	Me	H	Me	3-HOBu	2	2
1-165	Me	CH3C(:NH)-	Me	Me	2	3
1-166	Me	H	Me	2-CarEt	2	3
1—167	Me	NH:CH-	Me	Me	2	3
1-168	Me	H	Pr	2-CarOEt	2	3
1-169	Me	H	Me	AU	2	3
1-170	Me	H	Me	2-(MeCar)Et	2	3
1-171	Me	H	Me	EtcCH2	2	2
1-172	Me	H	Me	2-(AcNH)Et	2	2
1-173	Me	H	Me	2-(AcO)Et	2	2
1-174	Me	H	Me	(diMeCar)CH2	2	2
1-175	Me	H	Me	(2-HOEtCar)CH2	2	2
1-176	Me	H	Me	(HOOCCH2Car)CH2	2	2
1-177	Me	H	Me	(CarCH2Car)CH2	2	2
1-178	Me	H	Me	2-HOOCEt	2	2
1-179	Me	H	Me	(2-CarOEt)CarCH2	2	2
1-180	Me	H	Me	2-HOPr	2	2
1-181	Me	H	Me	2-(diMeCarO)Et	2	2
1-182	Me	H	Me	2,3-diHOPr	2	2
1-183	Me	H	Me	3-SfoPr	2	2
1-184	Me	H	Me	NCCH2	2	3
1-185	Me	H	Me	(MeCar)CH2	2	3
1-186	Me	H	Me	(diMeCar)CH2	2	3
1-187	Me	H	Me	(2-HOEtCar)CH2	2	3
1-188	Me	H	Me	AcCH2	2	3
1-189	Me	H	Me	2-HOPr	2	3
1-190	Me	H	2-HOEt	2-HOEt	2	3
1-191	Me	H	Me	(HOOCCH2Car)CH2	2	3
1-192	Me	H	Me	2-HOOCEt	2	3

-25CZ 289263 B6

Tabulka 1 - pokračování

Sloučenina č.	Rl	R4	R6	R7	m	n
1-193	Me	H	Et	2-HOEt	2	2
1-194	Me	H	Et	2-CarOEt	2	2
1-195	Me	H	Et	CarCH2	2	2
1-196	Me	H	Et	hoocch2	2	2
1-197	Me	H	Et	2-HOEt	2	3
1-198	Me	H	Et	2-CarOEt	2	3
1-199	Me	H	Et	CarCH2	2	3
1-200	Me	H	Et	HOOCCH2	2	3
1-201	Me	H	Me	2-FEt	2	3
1-202	Me	H	CarCH2	CarCH2	2	2
1-203	Me	H	2-HOEt	hooocch2	2	2
1-204	Me	H	2-HOEt	CarCH2	2	2
1-205	Me	H	2-CarOEt	2-HOEt	2	2
1-206	Me	H	2-HOEt	2-HOEt	2	3
1-207	Me	H	2-CarOEt	2-HOEt	2	3
1-208	Me	H	hoocch2	2-HOEt	2	3
1-209	Me	H	2-HOEt	CarCHz	2	3
1-210	Me	H	MecCH2	Me	2	3
1-211	Me	H	EtcCH2	Me	2	3
1-212	Me	H	EtccH2	Me	2	2
1-213	Me	H	2-MeOEt	Me	2	3
1-214	Me	H	2-AcOEt	Me	2	3
1-215	Me	3-SfoPr	Me	Me	2	2
1-216	Me	SamCH2	Me	Me	2	2
1-217	Me	2-NH2Et	Me	Me	2	2
1-218	Me	H	2-HOEt	2-NH2Et	2	2
1-219	Me	2-(MeNH)Et	Me	Me	2	2
1-220	Me	2-(diMeN)Et	Me	Me	2	2
1-221	Me	H	2-(MeNH)Et	Me	2	2
1-222	Me	H	2-(diMen)Et	Me	2	2
1-223	Me	H	2-(MeNH)Et	Me	2	2
1-224	Me	H	2-(diMen)Et	Me	2	2
1-225	H	H	Me	3-SfiPr	2	3
1-226	Me	H	Me	3-SfoPr	2	3

Tabulka 2

sloučenina	R*	R2	R4	P	Z*
2-1	H	H	H	1	l-Me-4-pyr+
2-2	H	H	H	1	l-Me-3-Pyr+
2-3	H	H	H	1	l-Me-2-Pyr+
2-4	H	H	H	2	l,l-diMe-2-PynT
2-5	H	H	H	0	l-Me-3-Qnu+
2-6	H	H	H	0	l,l-diMe-3-Pyrd+
2-7	H	H	H	0	l,l-diMe-4-Pip+
2-8	H	H	H	0	l,l-diMe-3-Pip+
2-9	H	H	H	1	1, l-diMe-2-pyrd*

-26CZ 289263 B6

Tabulka 2 - pokračování

sloučenina	R1	R2	R4	P	z4
2-10	H	H	H	1	l-Et-I-Me-2-Pyrd4
2-11	H	Me	H	0	l,l-diMe-4-Pip+
2-12	H	H	H	1	l5l-diMe-3-Azt4
2-13	H	H	H	1	l,3-diMe-4-Imid+
2-14	H	H	H	2	3,4-diMe-5-Thiz+
2-15	H	H	H	1	3-Me-4-Thiz+
2-16	H	H	H	1	l-Me-3-Pyzn4
2-17	H	H	H	1	l-Me-3-Thdz4
2-18	H	H	H	2	4-Me-3-Thdz+
2-19	H	H	H	1	4,4-diMe-2-Mor+
2-20	H	H	H	1	l,l-diMe-4-Pip+
2-21	H	H	H	2	l,l-diMe-4-Pip+
2-22	H	H	H	2	l-Me-2-Pyr4
2-23	H	H	H	1	l,l-diMe-2-Pip+
2-24	H	H	H	0	l-(2-HOEt)-l-Me-3-Pyrd+
2-25	H	H	H	0	l-(2-CarEt)-l-Me-3-Pyrd4
2-26	H	H	H	0	l-(2-Fet)-l-Me-3-Pyr(r
2-27	H	H	H	0	l-(2-NCEt)-l-Me-3-Pyrd+
2-28	H	H	H	0	l-(2-CarOEt)-l-Me-3-Pyrd4
2-29	H	H	H	0	l-(2-SfoEt)-l-Me-3-Pyrd+
2-30	H	H	H	0	l,l-diMe-4-OH-3-Pyrd+
2-31	H	H	H	0	l,l-diMe-4-F-3-Pyrd4
2-32	H	H	H	1	4-Et-4-Me-2-Mor
2-33	H	H	H	0	l,l-diMe-3-Azt+
2-34	H	H	H	0	l-(2-HOEt)-l-Me-3-Azt4
2-35	H	H	H	0	l-(2-Fet)-l-Me-3-Azt4
2-36	H	H	H	0	HCarCH2)-l-Me-3-Azt4
2-37	H	H	H	0	l-(2-Car-Et)-l-Me-3-Azt4
2-38	H	H	H	0	l-(2-CarOEt)- l-Me-3-Azt4
2-39	H	H	H	0	l-(HOOCCH2>-l-Me-3-Azt4
2-40	H	H	H	0	l-All-l-Me-3-Azt+
2-41	H	H	H	0	1-Prg- l-Me-3-Azt4
2-42	H	H	H	0	l-(2-MetOEt)-l-Me-3-Azt4
2-43	H	H	H	0	l-(AcCH2)-l-Me-3-Azt4
2-44	H	H	H	0	l-(2-NH2Et)-l-Me-3-Azt4
2-45	H	H	H	0	l-(2-Sfo-Et)-l-Me-3-Azt4
2-46	H	H	H	0	l-(HOOCCH2)-l-Me-3-Pyrd4
2-47	Me	H	H	1	l-Me-4-Pyr4
2-48	Me	H	H	1	l-Me-3-Pyr4
2-49	Me	H	H	1	l-Me-2-Pyr4
2-50	Me	H	H	2	l,l-diMe-2-Pyrd+
2-51	Me	H	H	0	l-Me-3-Qnu4
2-52	Me	H	H	0	1, l-diMe-3-Pyrd4
2-53	Me	H	H	0	l,l-diMe-4-Pip+
2-54	Me	H	H	0	l,l-diMe-3-Pip+
2-55	Me	H	H	1	l,l-diMe-3-Pip+
2-56	Me	H	H	1	1-Et-1-Me-2-Pyrd4
2-57	Me	Me	H	0 ’	l,l-diMe-4-Pip+
2-58	Me	H	H	1	l,l-diMe-3-Azt+

-27CZ 289263 B6

Tabulka 2 - pokračování

sloučenina	R*	“li2-	~ Ř4	P	r
2-59	Me	H	H	1	1,3-diMe-4-Imid+
2-60	Me	H	H	2	3,4-diMe-5-Thiz+
2-61	Me	H	H	1	3-Me-4-Thiz+
2-62	Me	H	H	1	l-Me-3-Pyzn+
2-63	Me	H	H	1	l-Me-4-Pym+
2-64	Me	H	H	2	4-Me-3-Thdz+
2-65	Me	H	H	1	4,4-diMe-2-Mor+
2-66	Me	H	H	1	l,l-diMe-4-Pip+
2-67	Me	H	H	2	l,l-diMe-4-Pip+
2-68	Me	H	H	2	l-Me-2-Pyr+
2-69	Me	H	H	1	l,l-diMe-2-Pip+
2-70	Me	H	H	0	l-(2-HOEt)-l-Me-3-Pyrd+
2-71	Me	H	H	0	l-(2-CarEt>-l-Me-3-Pyrd+
2-72	Me	H	H	0	l-(2-FEt)-l-Me-3-Pyrd+
2-73	Me	H	H	0	l-(2-NCEt)-l-Me-3-Pyrd+
2-74	Me	H	H	0	l-(2-CarOEt)-l-Me-3-Pyrd+
2-75	Me	H	H	0	l-(2-SfoEt)-l-Me-3-Pyr<r
2-76	Me	H	H	0	l,l-diMe-4-OH-3-Pyrd+
2-77	Me	H	H	0	1, l-diMe-4-F-3-Pyrd+
2-78	Me	H	H	1	4,4-diMe-2-Mor+
2-79	Me	H	H	0	l,l-diMe-3-Azt+
2-80	Me	H	H	0	l-(2-HOEt)-l-Me-3-Azt+
2-81	Me	H	H	0	l-(2-FEt)-l-Me-3-Azt+
2-82	Me	H	H	0	l-(CarCH2)-l-Me-3-Azt+
2-83	Me	H	H	0	l-(2-CarEt)-l-Me-3-Azt+
2-84	Me	H	H	0	l-(2-CarOEt)-l-Me-3-Azt+
2-85	Me	H	H	0	l-(HOOCCH2)-l-Me-3-Azt+
2-86	Me	H	H	0	l-All-l-Me-3-Azt+
2-87	Me	H	H	0	l-Prg-l-Me-3-Azt+
2-88	Me	H	H	0	l-(2-MeOEt)-l-Me-3-Azt+
2-89	Me	H	H	0	l-(AcCH2)-l-Me-3-Azt+
2-90	Me	H	H	0	l-(2-NH2Et)-l-Me-3-Azt+
2-91	Me	H	H	0	l-(2-sfoEt)-l-Me-3-Azt+
2-92	Me	H	H	0	l-(HOOCCH2)-l-Me-3-Pyrd+

Tabulka 3

sloučenina č.	R1	R2	R4	P	Ra	Rb	Rc
3-1	H	H	H	2	Me	Me	Me
3-2	H	H	H	2	Me	Me	2-HOEt
3-3	H	H	H	3	Me	Me	Me
3-4	H	H	H	2	Me	Me	hoocch2
3-5	H	H	H	2	Me	Me	Me
3-6	H	H	Me	2	Me	Me	Me
3-7	H	H	2-HOEt	2	Me	Me	Me
3-8	H	H	hoocch2	2	Me	Me	Me
3-9	H	H	CarCH2	2	Me	Me	Me

-28CZ 289263 B6

Tabulka 3 - pokračování

sloučenina č.	R1	R2	Κ»	P	Ra	Rb	Rc
3-10	Me	H	H	2	Me	Me	Me
3-11	Me	H	H	2	Me	Me	2-HOEt
3-12	Me	H	H	3	Me	Me	Me
3-13	Me	H	H	2	Me	Me	HOOCCH2
3-14	Me	H	H	2	Me	Me	CarCH2
3-15	Me	H	Me	2	Me	Me	Me
3-16	Me	H	2-HOEt	2	Me	Me	Me
3-17	Me	H	HOOCCHj	2	Me	Me	Me
3-18	Me	H	CarCH2	2	Me	Me	Me

Tabulka 4

sloučenina č.	R1	Rd	Re	R*	R6
4-1	H	H	Me	H	Me
4-2	H	Me	H	H	Me
4-3	H	Me	H	Me	Me
4-4	H	H	Me	H	2-HOEt
4-5	H	H	Me	H	2-CarOEt
4-6	H	H	Me	H	HOOCCH2
4-7	H	H	Me	H	CarCH2
4-8	H	H	Me	H	2-MeOEt
4-9	Me	H	Me	H	Me
4-10	Me	Me	H	H	Me
4-11	Me	Me	H	Me	Me
4-12	Me	H	Me	H	2-HOEt
4-13	Me	H	Me	H	2-CarOEt
4-14	Me	H	Me	H	HOOCCH2
4-15	Me	H	Me	H	CarCH2
4-16	Me	H	Me	H	2-MeOEt

Tabulka 5

sloučenina č.	R1	R6
5-1	H	Me
5-2	H	2-HOEt
5-3	H	CarCH2
5-4	H	2-CarOEt
5-5	H	HOOCCHz
5-6	Me	Me
5-7	Me	2-HOEt
5-8	Me	CarCH2
5-9	Me	2-CarOEt
5-10	Me	HOOCCH2

-29CZ 289263 B6

Tabulka 6

sloučenina č.	R1	(A)	(B)	n
6-1	H		-CHr-NH-	2
6-2	H	-CH2CH2-	-CH2-NH-	2
6-3	H	-ch2	-NH-	3
6-4	H	—	-CHr-NH-	3
6-5	Me		-CHr-NH-	2
6-6	Me	-CH2CH2-	-CHr-NH-	2
6-7	Me	-CH2-	-NH-	3
6-8	Me	-	-CHr-NH-	3

Ze sloučenin shora uvedených jsou nejvýhodnějšími sloučenina sloučeniny číslo:

1-113. 2-(2-(4,4-dimethyl-l-piperaziniokarbonyl)-pyrrolidin-4-ylthio]-6-(I-hydroxyethyl)-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát, zvláště (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4,4-dimethyl-

1- piperaziniokarbonyl)-pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-

2- em-3-karboxylátový izomer a jeho trifluorsulfonát, hemisulfát a hydrochlorid,

1- 114. 2-(2-(4,4-dimethyl- l-homopiperaziniokarbonyl)-pyrrolidm-4-ylthio]-6-( 1-hydroxy- ethyl)-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát, zvláště jeho izomer (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-

2- (4,4-dimethyl-l-homopiperaziniokarbonyl)-pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát, jako hemisulfát a hydrochlorid,

1- 116. 2-[2-[4-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-l-piperazmiokarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-6(l-hydroxyethyl)-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát, zvláště (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-

2- [4-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-l-piperaziniokarbonyl]-pyrolidin-4-ylthio]-6-((lR)-lhydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátový izomer a jeho fluorsulfonát, hemisulfát a hydrochlorid,

1-117. 2-[2-(4-karbamoylmethyl-4-methyl-l-piperaziniokabonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6(l-hydroxyethyl)-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát, zvláště jeho (lR,5S,6S)-2[(2S,4S)-2-(4-karbamoylmethyl-4-methyl-l-piperaziniokarbonyl)-pyrrolidin-4-ylthio]-6[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátový izomer a jeho hemisulfát a hydrochlorid,

1- 119. 2-[2-(4-karboxymethyl-4-methyl-l-piperaziniokarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-(lhydroxyethyl)-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát, zvláště jeho (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-

2- (4-karboxymethyl-4-methyl- l-piperazmiokarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-(( 1 R)-lhydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátový izomer,

1-121. 2-[2-(4-(2-karbamoyloxyethyl)-4-methyl-l-piperaziniokarbonyl]pynOlidin-4ylthio]-6-(l-hydroxyethyl)-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát, zvláště jeho (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4-(2-karbamoyloxyethyl)-4-methyl-l-piperazinilkarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátový izomer a jeho fluorsulfonát, hemisulfát a hydrochlorid,

1- 139. 2-[2-[4-(2-hydroxyethyl)-4-methyl- l-homopiperaziniokarbonylJpyrroEdinr-4-ylthio]-6-(l-hydroxyethyl)-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát, zvláště jeho (1R,5S,6S)-

2- [(2S,4S)-2-(4-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-l-homopiperaziniokarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-6-((lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátový izomer a jeho hemisulfát a hydrochlorid,

1- 140. 2-[2-(4-karbamoylmethyl-4-methyl-l-homopiperaziniokarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-(l-hydroxyethyl)-l-methyH-karbapen-2-em-3-karboxylát, zvláště jeho (1R,5S,6S)-

2- [(2S,4S)-2-(4-karbamoylmethyl-4-meťhyl-l-homopiperaziniokarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátový izomer a jeho hemisulfát a hydrochlorid,

-30CZ 289263 B6

1-141. 2-[2-(4-karboxymethyl-4-methyl-l-homopiperaziniokarbonyl)pynOlidin-4-ylthio]6-(l-hydroxyethyl)-l-methyl-l-karbapen-2-ein-3-karboxylát, zvláště jeho (lR,5S,6S)-2[(2S,4S)-2-(4-karbopxymethyl-4-methyl-l-homopiperaziniolkarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapeii-2-em-3-karboxylátový izomer,

1-153. 2-[2-[4-(2-karbamoyloxyethyl)-4-methyI- l-homopiperaziniokarbonyl]pyrrolidin—4ylthio]-6-(l-hydroxyethyl)-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát, zvláště jeho (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4-(2-karbamoyloxyeťhyl)-4-methyl-l-homopiperazmiokarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-í-methyl-l-karbapen-2-ein-3-karboxylátový izomer a jeho hemisulfát a hydrochlorid,

1-183. 6-(l-hydroxyethyl)-l-methyl-2-[2-[4-methyl-4-(3-sulfopropyl)-l-piperaziniokarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-l-karbapen-2-em-3-karboxylát, zvláště jeho (lR,5S,6S)-6[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-[(2S,4S)-2-[4-methyl-4-(3-sulfopropyl)-l-piperaziniokarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]- l-karbapen-2-em-3-karboxylátový izomer a

4-9. 6-(l-hydroxyethyl)-l-mcthyl-2-[2-(3,4,4-trimethyl-l-piperaziiiiokarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-l-karbapen-2-em-3-karboxylát, zvláště jeho (lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-[(2S,4S}-2-(3,4,4-trimethyl-l-piperaziniokarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-lkarbapen-2-em-3-karboxylátový izomer, a jeho hydrochlorid.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou připravovat různými způsoby dobře známými odborníkům jako způsoby pro přípravu sloučenin tohoto typu. Například se mohou připravovat tak, že se nechá zreagovat sloučenina obecného vzorce IV

OH R¹

v němž R¹ znamená jak shora uvedeno, Y znamená skupinu obecného vzorce -OR²¹ nebo -OSR²³, R²¹ znamená alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, dialkylfosforylovou skupinu nebo diarylfosforylovou skupinu, R²² znamená chránící skupinu karboxylové skupiny aR²³ znamená alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, halogenovanou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, 2-acetamidoethylovou skupinu, 2-acetamidovinylovou skupinu, arylovou skupinu se šesti až deseti atomy uhlíku v kruhu, který buď není substituovaný, nebo je substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z atomů halogenu, alkylových skupin sjedním až třemi atomy uhlíku, alkosyskupin sjednán až třemi atomy uhlíku, alkoxykarbonylových skupin se dvěma až pěti atomy uhlíku, alkoxykarbonylových skupin se dvěma až pěti atomy uhlíku, nitro-skupin, karbamoylových skupin, mono(alkyl sjednán až třemi atomy uhlíku)karbamoylových skupái, di(alkyl sjedním až třemi atomy uhlíku)karbamoylových skupin, hydroxylových skupin a kyanových skupái, nebo aromatickou heterocyklickou skupmu s pěti nebo šesti atomy v kruhu, z nichž jeden znamená heteroatom, který je vybrán ze skupiny se stávající z heteroatomů dusíku, kyslíku a síry, a žádný nebo jeden atom znamená další atom dusíku, uvedená heterocyklická skupáia buď není substituována, nebo je substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z atomů halogenů a alkylových skuphi s jednán až třemi atomy uhlíku, se sloučenmou obecného vzorce V

-31CZ 289263 B6

v němž A a R² znamenají jak shora uvedeno a Q' znamená jakoukoliv skupinu Q nebo jakoukoliv skupinu, v níž je kvartémí atom dusíku nahrazen nekvartémím atomem dusíku a v níž Q' znamená skupinu obsahující kvartémí atom dusíku, tato sloučenina také obsahuje vyrovnávací anion. To znamená, že Q' může znamenat některou ze skupin Q spolu s vyrovnávacím aniontem nebo může znamenat:

i') skupinu obecného vzorce -B-NR⁸R⁹, v němž B, R⁸ a R⁹ znamenají jak shora uvedeno, ii') heterocyklickou skupinu se čtyřmi až deseti atomy v kruhu v jednoduchém nebo můstkovaném kruhu, jeden uvedený atom kruhu znamená substituovaný atom dusíku obecného vzorce >NR^U, v němž R¹¹ mámená jak shora uvedeno, žádný, jeden nebo dva uvedené atomy kruhu jsou vybrány ze skupiny sestávající z heteroatomů dusíku, kyslíku, síry, zbývající atomy znamenají atomy uhlíku, uvedená heterocyklická skupina buď není substituovaná, nebo nese alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny sestávající ze shora uvedených substituentů (c), ni') alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, substituovanou heterocyklickou skupinou shora uvedenou pod ad ii') nebo iv') alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, která je substituovaná aromatickou heterocyklickou skupinou s pěti až osmi atomy v kruhu, jeden z uvedených atomů kruhu znamená atom dusíku nebo

R² a Q' společně s atomem dusíku, se kterým jsou spojeny, znamená skupinu obecného vzorce Π'

v němž m, n a R⁷ znamenají jak shora uvedeno, a atomy uhlíku shora uvedené skupiny obecného vzorce Π' jsou buď substituované, nebo jsou substituované alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z alkylových skupin s jedním až šesti atomy uhlíku a atomů kyslíku (tvořících oxo-skupinu).

Tato reakce poskytuje sloučeninu obecného vzorce I' v němž R¹, R², R³, A a Q' znamenají jak shora uvedeno a kde, jestliže Q' znamená skupinu obsahující kvartémí atom dusíku, tato sloučenina obsahuje také rovnováhu zajišťující anion. Jestliže Q' znamená jednu ze skupin Q, potom taková sloučenina je sloučeninou podle tohoto

-32CZ 289263 B6 vynálezu. Jestliže Q' znamená skupinu, které obsahuje nekvartémizovaný atom dusíku, potom se tento atom dusíku kvartémizuje v dalším stupni. Jestliže je to žádoucí, potom se anion zajišťující rovnováhu a chránící skupina karboxylové skupiny mohou odstranit. Získá se tak sloučenina obecného vzorce I, v němž R³ znamená negativní náboj, tj. sloučenina obecného vzorce I

v němž R¹, R² a Q znamenají jak shora uvedeno.

V jednom uspořádání tohoto procesu první stupeň zahrnuje zreagování sloučeniny obecného vzorce IVa

(v němž R¹, R²¹ a R²² znamenají jak shora uvedeno) se sloučeninou obecného vzorce V. Získá se tak sloučenina obecného vzorce Γ.

Sloučenina obecného vzorce IVa, která se v těchto reakcích používá jako výchozí materiál, se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VI

(v němž R¹ a R²² znamenají jak shora uvedeno) s alkylsulfonovou skupinou, arylsulfonovou skupinou, dialkylfosforečnou kyselinou nebo diarylfosforečnou kyselinou nebo s jejich reaktivním derivátem, zvláště anhydridem alkylsulfonové kyseliny, anhydridem arylsulfonové kyseliny, halogenidem dialkylfosforečné kyseliny nebo halogenidem diarylfosforečné kyseliny, s výhodou za přítomnosti báze. Další stupeň reakce [reakce výsledné sloučeniny obecného vzorce

-33CZ 289263 B6

IVa merkaptosloučeninou obecného vzorce V] se s výhodou provádí bez izolace meziproduktu sloučeniny obecného vzorce IVa a provádí se ve stejném reakčním prostředí.

Vhodnými deriváty kyselin pro použití v reakci, kterou se ze sloučeniny obecného vzorce VI připravuje sloučenina obecného vzorce IVa, patří anhydridy alkansulfonových kyselin, jako je například anhydrid kyseliny methansulfonové, anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové nebo anhydrid kyseliny ethansulfonové, anhydridy arylsulfonových kyselin, jako je například anhydrid kyseliny benzensulfonové nebo anhydrid kyseliny p-toluensulfonové, halogenidy dialkylfosforečných kyselin jako je například chlorid dimethylfosforečné kyseliny nebo chlorid diethylfosforečné kyseliny a halogenidy diarylfosforečných kyselin, jako je například chlorid difenylfosforečné kyseliny nebo bromid difenylfosforečné kyseliny. Z těchto derivátů jsou zvláště výhodné anhydrid kyseliny p-toluensulfonové nebo chlorid kyseliny difenylfosforečné.

Reakce se normálně a s výhodou provádí v rozpouštědle. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu použitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo se reakční činidla používaná v reakci a dále, že rozpouští reakční činidla alespoň do jisté míry. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří halogenované uhlovodíky, zvláště halogenované alifatické uhlovodíky, jako je například 1,2-dichlorethan nebo chloroform, nitrily, jako je například acetonitril, amidy, zvláště amidy mastných kyselin, jako je například Ν,Ν-dimethylformamid nebo Ν,Ν-dimethylacetamid. Neexistuje žádné zvláštní omezení pokud jde o povahu báze za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na jakoukoliv část sloučeniny, zvláště na β-laktamový kruh. Mezi příklady takových vhodných bází patří organické báze, zvláště terciární aminy, jako je například triethylamin, diizopropylethylamin nebo 4-dimethylaminy.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot. Přesná reakční teplota není pro tento vynález rozhodující. Aby se však zabránilo jakýmkoliv vedlejším reakcím, je žádoucí provádět reakci za relativně nízké teploty. Obvykle je vhodné provádět reakci při teplotě v rozmezí od -20 °C do +40 °C . Čas, který je pro reakci potřebný, se může pohybovat v širokém rozmezí. Závisí to na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a na povaze reakčních činidel. Jestliže se však reakce provádí za shora uvedených podmínek, obvykle je postačující doba deset minut až pěti hodin.

Takto získanou sloučeninu obecného vzorce IVa není potřeba z reakční směsi oddělovat. Místo toho se celá reakční směs může nechat zreagovat s merkaptosloučeninou obecného vzorce V za přítomnosti báze. Stejně jako v předcházejícím stupni neexistuje žádné zvláštní omezení pokud jde o povahu použité báze za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na jakoukoliv část sloučeniny, zvláště na β-laktamový kruh. Mezi příklady vhodných bází patří organické báze, jako je například triethylamin nebo diizopropylamin, a anorganické báze, zvláště uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan draselný nebo uhličitan sodný.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot. Přesná reakční teplota není pro tento vynález rozhodující. Obvykle je vhodné provádět reakci při teplotě v rozmezí od -20 °C do teploty místnosti. Čas, který je pro reakci potřebný, se může pohybovat v širokém rozmezí. Závisí to na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a na povaze reakčních činidel. Jestliže se. však reakce provádí za shora uvedených podmínek, obvykle je postačující doba tří minut až pěti dnů.

Po ukončení reakce se žádaná sloučenina obecného vzorce Γ může izolovat z reakční směsi konvenčními způsoby. Například se odstraní reakční prostředí nebo rozpouštědlo a sloučenina se potom vyčistí takovými konvenčními způsoby, jako je rekrystahzace, přesrážení nebo různé způsoby chromatografíe, například chromatografíe na sloupci nebo preparativní chromatografíe na tenké vrstvě. Žádanou sloučeninou lze vyčistit také přímým přesrážením z reakční směsi.

Jestliže je to žádoucí, může se reakční směs podrobit následujícímu stupni, při němž se odstraňuje chránící skupina karboxylové skupiny bez bezprostřední izolace sloučeniny obecného vzorce Γ. Odstranění chránící skupiny se může provést také po izolaci sloučeniny obecného

-34CZ 289263 B6 vzorce Γ, podle toho, zdaje to žádoucí. Reakce, která se používá pro odstranění chránící skupiny, závisí ovšem na povaze chránící skupiny. Může se provádět způsoby dobře známými odborníkům, kterými se odstraňují chránící skupiny karboxylové skupiny ze sloučeniny tohoto typu.

Například jestliže chránící skupina karboxyskupiny R²² znamená skupinu, kterou je možné odstranit redukcí, potom se reakce s výhodou provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce Γ, v němž R²² znamená takovou chránící skupinu karboxyskupiny, uvede do kontaktu s redukčním činidlem. Příklady chránících skupin karboxylové skupiny, které lze tímto způsobem odstranit, jsou halogenalkylové a aralkylové (včetně benzhydrylové) skupiny. Příklady výhodných redukčních činidel, které se mohou v této reakci používat, jsou: zinek s kyselinou octovou, jestliže chránící skupina karboxylové skupiny znamená halogenalkylovou skupinu, jako je například 2,2-dibromethylová skupina nebo 2,2,2-trichlorethylová skupina, katalytické reakční činidlo (jako je například vodík na paladiu na uhlí) nebo sulfid alkalického kovu (jako je například simík sodný nebo simik draselný), jestliže chránící skupina karboxylové skupiny znamená aralkylovou skupinu nebo benzhydrylovou skupinu. Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Povaha rozpouštědla není rozhodující, pokud nemá žádný nepříznivý vliv na reakci a pokud může alespoň do jisté míry rozpouštět reakční složky. Mezi příklady takových rozpouštědel patří alkoholy, jako je například methanol nebo ethanol, ethery jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo směsi kteréhokoliv jednoho nebo více těchto organických rozpouštědel s vodou.

Reakce probíhá v žádaném širokém rozmezí teplot. Přesná reakční teplota není pro tento vynález rozhodující. Obvykle je vhodné provádět reakci při teplotě 0 °C až při teplotě místnosti. Čas, který je potřebný pro reakci, se může pohybovat v širokém rozmezí. Závisí to na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a na povaze reakčních činidel. Jestliže se však reakce provádí za shora uvedených podmínek, je obvykle postačující dobou čas pěti minut až 12 hodin.

Po ukončení reakce se výsledná sloučenina může izolovat z reakční směsi konvenčními způsoby. Například nečistoty se do reakční směsi mohou odstranit odfiltrováním. Rozpouštědlo se odstraní oddestilováním. Získá se tak žádaná sloučenina. Takto získaná sloučenina se potom může, jestliže je to nutné, dále vyčistit konvenčními způsoby, jako je například rekrystalizace nebo různé způsoby chromatografie, zvláště preparativní chromatografie na tenké vrstvě chromatografie na sloupci.

Jestliže je to žádoucí, karboxyskupina obsažená ve sloučenině, která byla získána po odstranění chránící skupiny karboxylové skupiny, se konversí známými způsoby převede na esterovou skupinu, kterou je možno hydrolyzovat za fysiologických podmínek. Jestliže R³ znamená esterovou skupinu, kterou je možno hydrolyzovat za fysiologických podmínek, například alkanoyloxyalkylovou skupinu (jako je například pivaloxymetbylová skupina nebo acetoxymethylová skupina), alkoxykarbonyloxyalkylová skupina [jako je například l-(ethoxykarbonyloxy)ethylová nebo l-(izopropoxykarbonyloxy)ethylová skupina], ftalidylová skupina, indanylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu nebo 2-oxo-5-methyH,3-dioxolen-4-ylmethylovou skupinu, lze tuto sloučeninu obecného vzorce I hydrolyzovat in vivo za fysiologických podmínek, a tedy ji lze přímo podávat pacientům bez toho, aby bylo potřeba odstranit chránící skupinu.

Jestliže Q' ve shora uvedených vzorcích znamená nekvartémí atom dusíku, je nutné ho v některém stupni kvartémizovat. To se s výhodou provede po reakci sloučeniny obecného vzorce VIA s merkaptosloučeninou obecného vzorce V. Získá se tak sloučenina obecného vzorce Γ, ale před odstraněním chrámci skupiny karboxylové skupiny. Kvartémizace lze provést za konvenčních podmínek reakcí sloučeniny obecného vzorce Γ, v němž Q znamená nekvartémí atom dusíku, se sloučeninou obecného vzorce RX, v němž R znamená jednu ze shora uvedených skupin R⁶, R¹⁰ nebo R¹² a X znamená atom halogenu (například atom chloru, bromu nebo jodu),

-35CZ 289263 B6 alkansulfonyloxyskupinu, arylsulfonyloxyskupinu, halogensulfonyloxyskupinu nebo alkoxysulfonyloxyskupinu (například methansulfonyloxyskupinu, toluensulfonyloxyskupinu, trifluormethansulfonyloxyskupinu, fluorsulfonyloxyskupinu nebo methoxysulfonyloxyskupinu). Reakce se může provádět bud’ v přítomnosti, nebo v nepřítomnosti rozpouštědla. Jestliže se používá 5 rozpouštědlo, jeho povaha není rozhodující, pokud nemá žádný nepříznivý vliv na reakci a pokud může alespoň do jisté míry rozpouštět reakční složky. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří halogenované uhlovodíky, zvláště halogenované alifatické uhlovodíky, jako je například methylenchlorid, 1,2-dichlorethan nebo chloroform, nitrily jako je například acetonitril, ethery, jako je například tetrahydrofuran, estery, jako je například ethylacetát, a amidy, zvláště amidy 10 mastných kyselin, jako je například Ν,Ν-dimethylformamid nebo N,N-dimethylacetamid.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot. Přesná reakční teplota není pro tento vynález rozhodující. Obvykle je však vhodné provádět reakci při teplotě od -20 °C do 100 °C . Čas, který je potřebný pro reakci, se může pohybovat v širokém rozmezí. Závisí to na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a na povaze reakčních činidel.

ís

Po ukončení reakce se žádoucí sloučenina obecného vzorce Γ může z reakční směsi získat konvenčními způsoby. Například se reakční roztok nebo rozpouštědlo reakční směsi může oddestilovat. Takto získaná sloučenina se může, jestliže je to nutné, vyčistit konvenčními způsoby, jako je například rekrystalizace, přesrážení nebo různé způsoby chromatografie, zvláště 20 chromatografií na koloně nebo preparativní chromatografií na tenké vrstvě. Může se také vyčistit vysrážením přímo z reakční směsi. Jestliže je to žádoucí, může se reakční roztok bez předchozího oddělení sloučeniny obecného vzorce Γ používat pro následující odstranění chránící skupiny karboxylové skupiny, jak shora popsáno.

Podle jiného postupu podle tohoto vynálezu se sloučenina obecného vzorce IVb

v němž R¹, R²² a R²³ znamenají jak shora uvedeno, nechá zreagovat se sloučeninou obecného 30 vzorce V. Získá se tak sloučenina obecného vzorce I'.

Jestliže R²³ ve sloučenině obecného vzorce IVb znamená alkylovou skupinu, potom tato skupina může znamenat alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem s jedním až čtyřmi, s výhodou s jedním až třemi atomy uhlíku, například methylovou, ethylovou, propylovou 35 a izopropylovou skupinu. Jestliže znamená halogenovanou alkylovou skupinu, potom alkylová část může znamenat jakoukoliv alkylovou skupinu shora uvedenou (jejíž příklady jsou shora uvedeny) substituovanou alespoň jedním, s výhodou jedním až třemi atomy halogenu. Mezi takové skupiny patří různé fluormethylové, chlormethylové, fluorethylové, chlorethylové, fluorpropylové, difluormethylové, dilfluorethylové, dichlorethylové, trifluormethylové a trifluor40 ethylové skupiny. Pokud znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu, potom arylová skupina může znamenat například fenylovou nebo naftylovou skupinu, a ta může být nesubstituovaná nebo může nést alespoň jeden a s výhodou od jednoho do tří substituentů, jako je například atom halogenu, například atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, alkylové skupiny, například methylovou, ethylovou, propylovou nebo izopropylovou skupinu, alkoxypiny,

-36CZ 289263 B6 například methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu nebo izopropoxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, například methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou nebo terc.butoxykarbonylovou skupinu, nebo nitroskupinu, karbamoylovou skupinu, methylkarboamylovou skupinu, eťhylkarbamoylovou skupinu, dimethylkarbamoylovou skupinu, diethylkarbamoylovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo kyanovou skupinu. Pokud znamená popřípadě substituovanou aromatickou heterocyklickou skupinu, potom může znamenat s výhodou pyridylovou nebo pyrimidinylovou skupinu, heterocyklická skupina může být buď nesubstituovaná, nebo může být substituovaná alespoň jedním, s výhodou jedním až třemi substituenty, jako je například atom halogenu, například atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, nebo alkylové skupiny, například methylová, ethylová, propylová nebo izopropylová skupina. V případě, kdy substituovaná arylová nebo aromatická heterocyklická skupina nese dva nebo více substituentů, mohou být tyto substituenty různé nebo shodné.

Sloučenina obecného vzorce IVb, která je výchozí látkou podle tohoto postupu, se může synteticky připravovat podle postupu popsaného v japonské patentové přihlášce č. Sho 62-30781.

Reakce sloučeniny obecného vzorce IVb s merkaptosloučeninou obecného vzorce V při přípravě sloučeniny obecného vzorce I' se provádí za přítomnosti báze. Obvykle a s výhodou se tato reakce provádí ve vhodném rozpouštědle, jehož povaha není rozhodující za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci a že je schopno alespoň do jisté míry rozpouštět reakční činidla. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří ethery, jako je například tetrahydrofuran, nitrily, jako je například acetonitril, amidy, jako je například dimethylfoímamid, sulfoxidy, jako je například dimeťhylsulfoxid, voda nebo směs kterýchkoliv dvou nebo více těchto rozpouštědel. Neexistuje žádné zvláštní omezení pokud jde o povahu použité báze za předpokladu, že nemá nepříznivý vliv na nějakou část sloučenin, zvláště na β-laktamový kruh. Mezi vhodné báze patří organické báze, jako je například diizopropylethylamin, triethylamin, N-methylpyridin nebo 4-dimethylaminopyridin, a anorganické báze, zvláště uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný. Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot. Pro vynález není rozhodující žádná přesná teplota. Z důvodu zabránění jakýmkoliv vedlejším reakcím se doporučuje provádět reakci za relativně nízkých teplot. Obvykle je vhodné provádět reakci v rozmezí od -20 do 40 °C . Doba potřebná pro reakci se může pohybovat v širokém rozmezí. Závisí na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a na povaze reakčních činidel. Ve většině případů však bude postačovat doba od 5 min do 5 dnů.

Po ukončení reakce se žádaná sloučenina obecného vzorce Γ může získat konvenčními způsoby. Jestliže je to nutné, ze sloučeniny obecného vzorce Γ se potom může shora popsaným způsobem odstranit chránící skupina. Merkaptosloučeniny obecného vzorce V, výchozí materiály, se mohou připravovat podle postupů popsaných v japonské patentové přihlášce č. Hei-2-28180 a Hei-23687.

Průmyslová využitelnost

Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují vynikající antibakteriální účinnost se širokým aktibakteriálním spektrem. Mají schopnost inhibovat aktivitu β-laktamasy, na rozdíl od většiny sloučenin typu thienamycinu, které jsou náchylné k metabolizaci v savčím těle. Deriváty podle tohoto vynálezu vykazují také vynikající stabilitu k dehydropeptidase I, o níž je známo, že katalyzuje inaktivaci sloučenin thienamycinového typu. Deriváty podle tohoto vynálezu se také ve vysokém výtěžku vylučují močí. Deriváty podle tohoto vynálezu vykazují silnou antibakteriální účinnost na širokém spektru patogenních bakterií včetně grampositivních bakterií, jako jsou například Staphvlococcus aureus a Bacillus subtilis. gramnegativní bakteriy jako jsou napřfldad Escherichia coli, Shigella sp., Streptococcus pneumoniae. Próteus sp„ Serretia sp., Enterobacter sp. a Pseudomonas sp., a anaerobních bakterií, jako je například Bacteroides fřagilis.

-37CZ 289263 B6

Antibakteriální aktivita byla stanovována zřeďovací metodou na agaxových deskách. Minimální inhibiční koncentrace sloučenin podle tohoto vynálezu na různé obvyklé patogenní bakterie jsou uvedeny v následující tabulce 7. V této tabulce jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu identifikovány odkazem na jeden z následujících příkladů, který ilustruje jejich přípravu. V případě sloučeniny z příkladu 18 se označení 18A týká izomeru A a označením 18B izomeru B. Používané mikroorganismy jsou identifikovány písmeny následujícím způsobem:

A znamená Staphylócoccus aureus 209P,

B znamená Escherichia coli NIHJ.

C znamená Kleisiella pseumoniae 846,

D znamená Pseudomonas auruginosa 1001.

Tabulka 7

Sloučenina z přikladu č.	. mikroorganismus
A	B	c	D
2	<0,01	<0,01	£0,01	0,2
4	<0,01	<0,01	<0,01	0,2
5	<0,01	<0,01	<0,01	0,2
7	<0,01	<0,01	<0,01	0,2
12	0,02	0,02	£0,01	0,2
14	<0,01	<0,01	£0,01	0,4
16	<0,01	0,2	£0,01	0,2
18A	0,1	0,02	£0,01	0,1
18B	0,1	0,02	0,02	0,2
20	<0,01	0,02	£0,01	0,2
imipenem	<0,01	0,05	0,1	3,1

Shora uvedené výsledky ukazují, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mají účinnosti, které jsou obecně lepší než účinnosti imipenemu. Navíc jsou, na rozdíl od imipenemu, resistentní na dehydropeptidasu I a na β-laktamasu.

Deriváty karbapenem-3-karboxylové kyseliny podle tohoto vynálezu jsou tedy užitečné jako terapeutická činidla při léčení a profylaxi infekcí způsobených těmito patogenními bakteriemi. Tyto sloučeniny se mohou podávat jakýmkoliv konvenčním způsobem. Přesná formulace závisí ovšem na léčení nemoci, na věku a stavu pacienta a na dalších faktorech, které jsou dobře známy odborníkům. Například pro orální podávání se tyto sloučeniny mohou formulovat jako tablety, tobolky, granule, prášky nebo sirupy. Pro parenterální podávám se mohou formulovat jako intravenosní injekce nebo intramuskulámí injekce. Dávkování bude velmi rozmanité. Závisí na věku, tělesné hmotnosti, symptomech a stavu pacienta a také na způsobu podávání a na dávkách, které jsou pacientovi podávány. U dospělých pacientů je doporučená denní dávka od asi 100 mg do 3 000 mg. Tato dávka se může podávat najednou jako jediná dávka nebo se může podávat rozdělená do několika dávek.

Příprava různých sloučenin podle tohoto vynálezu je dále ilustrována následujícími příklady. Příprava různých výchozích materiálů, které se používají v těchto příkladech, je uvedena v následujících preparacích. Pokud není jinak uvedeno, NMR spektra byla měřena v D₂O, jako vnější standard byl použit tetramethylsilan. V jiných rozpouštědlech byl tetramethylsilan použit jako vnitřní standard.

-38CZ 289263 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Fluorsulfonát (1 R,5 S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4,4-dimethyl- l-piperazmiokarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu

1(1) trifluonnethansulfonát (2S,4S)-4-Merkapto-2-(4-methyl-l-piperazniylkarbonyl)-l-(4nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu

305 mg (2S,4S)-4-(4-methoxybenzylthio)-2-(4-methyl-l-piperazinyIkarbonyl)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu (připraveného jak je to popsáno v preparaci 1) se suspenduje v 627 μΐ anizolu. Suspenze se potom dá do ledové lázně. Ktéto suspenzi se přidá 3,14 ml trifluoroctové kyseliny a 56 μΐ trifluormethansulfonové kyseliny. Výsledná směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Odparek se promyje diethyletherem opakovanou dekantací a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se tak 318 mg titulní sloučeniny. Infračervené absorpční spektrum (KBr, ν»»χ, cm^-1): 1 786, 1 706, 1 666, 1 608, 1 524, 1 441, 1 408, 1 348,1 279,1 247, 1 224 a 1 165. Ή NMR spektrum (D₂O, 270 MHz, δ, ppm): 1,58 až 1,67 (1H, multiplet), 2,58 až 3,46 (12 H, multiplet), 3,83 až 4,12 (2 H, multiplet), 4,22 až 4,39 (1 H, multiplet), 4,57 až 4,80 (1 H, multiplet), 4,88 až 5,13 (2H, multiplet), 7,31 až 7,43 (2 H, multiplet), 8,05 až 8,12 (2 H, multiplet).

1(2) 4-Nitrobenzylester (lR,5S,6S)-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-[(2S,4S)-2-(4methyl-l-piperazinylkarbonyl)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]—karbapen-

2-em-3-karboxylové kyseliny

169 mg 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-6-[(lR)-hydroxyethyl]-l-methyl-2-oxo-l-karbapenem-3karboxylátu se rozpustí ve 2,2 ml bezvodého acetonitrilu. Roztok se potom umístí do ledové lázně, kde se kněmu přikape 102 μΐ chloridudifenylfosforečné kyseliny a 87 μΐ diizopropylethylaminu. Potom se míchá jednu hodinu za chlazení ledem. Směs se nechá v ledové lázni, přikape se kní 196 μΐ diizopropylethylaminu a 1,8 ml bezvodého acetinitrilového roztoku obsahujícího 312 mg trifluormethansulfonátu (2S,4S)-4-merkapto-2-(4-methyl-l-piperazinylkarbonyl)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu [připraveného jak shora popsáno ve stupni 1]. Směs se míchá pět hodin za chlazení ledem. Na konci této doby se reakční směs nechá stát přes noc v ledničce. Rozpouštědlo se odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. K odparku se přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se potom odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetátu smethanolem v poměru 5:1. Získá se tak 247 mg titulní sloučeniny. Infračervené absorpční spektrum (KBr, v_max, cm’¹): 1 773, 1 711, 1 654, 1 606, 1 521 a 1 345. UF absorpční spektrum (methanol, λ^, nm): 267 a 318. ³H NMR spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz, δ, ppm): 1,15 (3 H, dublet, J = 6,35 Hz), 1,16 (3 H, dublet J = 7,32 Hz), 1,57 až 1,66 (1 H, dublet), 2,05 až 2,38 (5 H, multiplet), 2,12 až 2,20 (3 H, dva singlety), 2,81 až 2,89 (1 H, multilpet), 3,11 až 3,63 (7 H, multiplet), 3,79 až 4,28 (4 H, multiplet), 4,76 až 4,85 (společně 1 H, dva triplety, J = 7,81 Hz), 5,05 až 5,48 (4 H, multiplet), 7,55 a 7,65 (společně 2 H, dva dublety, J = 8,79 Hz), 7,72 (2 H, dublet, J = 8,79 Hz), 8,22 a 8,23 (společně 4 H, dva dublety, J = 8,79 Hz).

1(3) (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4,4-dimethyl-l-piperaziniokarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6[(lR)-l-hydroxyethyl]-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát jako fluorsulfonát

-39CZ 289263 B6

1,36 g 4-nitrobenzyl-( 1 R,5 S,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]- l-methyl-2-[(2S,4S)-2-(4-methyl-l-piperazinylkabonyl)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-pyrrolidin-4-ylthio]-l-karbapen-2em-3-karboxylátu [β připraveného jako shora popsaného ve stupni 2] se rozpustí ve 13 ml bezbového methylenchloridu. K výslednému roztoku se přidá 283 μΐ methylesteru fluorulsulfonové kyseliny. Tento roztok se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Na konci této doby se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, získaný práškovaný produkt se rozpustí v 60 ml směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 1 : 1 (objemové díly). Směsí se nechá procházet plynný vodík po dobu tří hodin za přítomnosti 1,2 g 10% paladia na uhlí jako katalyzátoru (hmotnostní díly ke hmotnostním dílům). Na konci této doby se katalyzátor odfiltruje. Filtrát se extrahuje 100 ml diethyletheru. Vodná vrstva se oddělí a zahustí odpařením za sníženého tlaku na 20 ml objem. Odparek se lyofilizuje. Získá se tak 920 mg surového produktu jako prášek.

mg tohoto surového prášku se chromatografuje na koloně Lobar (Merc, LiChroprep RP-8, velikost A), eluce 5% vodným methanolem (objemové díly k objemovým dílům). Ty frakce, které obsahují žádanou sloučeninu, se spojí, zahustí odpařením za sníženého tlaku a lyofilizují. Získá se tak 45 mg titulní sloučeniny jako bezbarvý prášek. Infračervené absorpční spektrum (KBr, ^vmax, cm’¹): 1 758, 1 660, 1 603, 1 469, 1 377 a 1 273. Ultrafialové absorpční spektrum (voda, λ™» nm, ε): 298 (9204). ’Η NMR spektrum (D₂O, 270 MHz, δ, ppm): 1,02 (3 H, dublet, J = 7,3 Hz), 1,09 (3 H, dublet, J = 6,3 Hz), 1,73 až 1,83 (1 H, multiplet), 2,78 až 2,90 (1 H, multiplet), 3,08 (3 H singlet), 3,09 (3 H, singlet), 3,14 až 3,29 (3 H, multiplet), 3,37 až 3,42 (4 H, multiplet), 3,53 (1 H, dublet dubletů, J = 12,2 Hz a 6,3 Hz), 3,71 až 3,91 (5 H, multiplet), 4,01 až 4,08 (2 H, multiplet), 4,60 (1 H, dublet dubletů, J = 7,3 až 9,3 Hz).

Příklad 2 (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4,4-dimethyl-l-piperaziniokarbonyl)pyrrolidin-4—ylthio]-6-[(lR)- l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát

224 mg 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-[(2S,4S)-2-(4methyl-l-piperazinykarbonyl)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-pyrrolidin-4-ylthio]-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu [připraveného jak shora popsáno v příkladu 1(2)] se rozpustí ve 4,5 ml methylenchloridu. Směs se umístí do ledové lázně. K roztoku se pňdá 28 μΐ methylesteru fluorsulfonové kyseliny. Směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Na konci této doby se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Takto získaný surový produkt se rozpustí ve směsi 10 ml tetrahydrofuranu a 10 ml vody. Roztok se nechá procházet plynný vodík dvě hodiny za teploty místnosti za přítomnosti 200 mg 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru (hmotnostní díly ke hmotnostním dílům). Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se extrahuje diethyletherem. Vodná vrstva se zkondenzuje odpařením za sníženého tlaku. Výsledný odparek se chromatografuje na koloně Lobar (Měrek Lichroprep RP-8), eluce 20% (objemové díly k objemovým dílům) vodným methanolem. Tyto frakce, které obsahují titulní sloučeninu, se spojí, zahustí a lyofilizují. Získá se tak 28 mg titulní sloučeniny. Infračervené absorpční spektrum (KBr, ν^, cm'¹): 1 753, 1 648, 1 597, 1 467, 1 378 a 1 261. Ultrafialové absorpční spektrum (H₂O, Km, nm (ε)): 300(8817).

‘H NMR spektrum (D₂O, 270 MHz, δ, ppm): 1,02 (3 H dublet, J = 7,32 Hz), 1,10 (3 H, dublet, J = 6,34 Hz), 1,39 až 1,50 (1 H, multiplet, 2,47 až 2,59 (1H, multiplet, 2,82 až 3,00 (2 H, mutileplet), 3,07 (6 H, singlet), 3,17 až 3,25 (2 H, multiplet), 3,32 až 3,44 (4 H, multiplet), 3,56 až 3,65 (1 H, multiplet), 3,66 až 3,88 (4 H, multiplet), 3,89 až 4,07 (3 H, multiplet).

-40CZ 289263 B6

Příklad 3 (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)”2-(4,4-dimethyl-l-piperaziniokarbonyl)pyiTolidin-4-ylthio]-6-[(lR)- l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát mg fluorsulfonátu (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-4,4-dimeťhyl-l-piperaziniokarbonyl]pyrrolidin-4-yhhio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu [připraveného jak shora popsáno v příkladu 1(3)] se rozpustí v 1 ml vody. Výsledný roztok se chromatografuje na bazickém iontoměniči (3 ml, Amberlit IRA-68, typ(CH₃)₃N, produkt Organo Co.]. Pryskyřice se eluuje vodou. Frakce, které obsahují titulní sloučeninu, se spojí a lyofilizují. Získá se 18 mg titulní sloučeniny. Infračervené, ultrafialové a NMR spektrum bylo v plném souladu s příslušným spektrem produktu z příkladu 2.

Příklad 4

Hydrochlorid (1 R,5 S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4,4-dimethyl- l-piperaziniokarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu.

mg surového produktu získaného podle příkladu 1(3), se chromatografuje na koloně se 100 ml iontoměniče (Dowex l-x4, 0,297 až 0,149 mm, typ Cl), eluce vodou. Ty frakce, které obsahují titulní sloučeninu, se spojí a lyofilizují. Takto získaný prášek se chromatografuje na koloně Lobar (RP-8, velikost A), eluce vodným methanolem (5%, objemové díly k objemovým dílům). Ty frakce, které obsahují titulní sloučeninu, se spojí, zkondenzují a lyofilizují. Získá se tak 50 mg titulní sloučeniny jako bezbarvý prášek. Infračervené absorpční spektrum (KBr, v^, cm'¹) 1 757, 1 660, 1 601, 1 470, 1 375 a 1 263. Uhrafilaoové absorpční spektrum (H₂O, λ^, nm, (ε): 297 (8386). Ή NMR spektrum (D₂O, 270 MHz, δ, ppm): 1,02 (3 H, dublet, J = 7,3 Hz), ,09 (3 H, dublet, J = 6,3 Hz), 1,77 až 1,87 (1 H, multiplet), 2,81 až 2,93 (1 H, multiplet), 3,08 (3 H, singlet), 3,09 (3 H, singlet), 3,13 až 3,23 (1 H, multiplet), 3,26 až 3,43 (6 H, multiplet), 3,59 (1 H, dublet dubletů, J = 12,2 Hz a 6,4 Hz), 3,71 až 3,92 (5 H, multiplet), 4,01 až 4,10 (2 H, multiplet), 4,68 (IH, dublet dubletů, J = 9,3 Hz a 7,8 Hz).

Příklad 5

Hemisulfát (lR,5S,6S-2-[(2S,4S)-2-(4,4-dimethyl-l-piperaziniokarbonyl)pynolidin-č-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu

600 mg surového produktu, který byl získán jak shora popsáno v příkladu 1(3), se chromatografuje na koloně s 300 ml iontoměniče (Dowex l-x4, 0,297 mm až 0,149 mm, typ SO²~4), eluce vodou. Ty frakce, které obsahují titulní sloučeninu, se spojí a lyofilizují. Takto získaný prášek se chromatografuje na koloně Lobar (RP-8, velikost B), eluce 5% vodným methanolem (objemové díly k objemovým dílům). Frakce, které obsahují titulní sloučeninu, se spojí, zahustí odpařením za sníženého tlaku a lyofilizují. Získá še tak 354 g titulní sloučeniny jako bezbarvý prášek. Infračervené absorpční spektrum (KBr, cm'¹): 1 757, 1 658, 1 602, 1 469, 1 376,1 263. 'H NMR spektrum (D2O, 270 MHz, δ, ppm): 1,02 (3 H, dublet, J = 7,3 Hz), 1,09 (3 H, dublet, J = 6,3 Hz), 1,77 až 1,87 (1 H, multiplet), 2,82 až 2,94 (1 H, multiplet), 3,091 (3 H, singlet), 3,094 (3 H, singlet), 3,12 až 3,23 (IH, multiplet), 3,20 až 3,43 (6 H, multiplet), 3,59 (1 H, dublet dubletů, J = 12,2 a 6,4 Hz), 3,71 až 3,79 (3 H, multiplet), 3,83 až 3,93 (2 H, multiplet), 4,02 až 4,12 (2 H, multiplet), 4,70 (1 H, dublet dubletu, J = 9,3 Hz a 7,8 Hz).

-41CZ 289263 B6

Příklad 6

Fluorsulfonát (1R,5S,68)-2-((28,48)-2-(1, l-dimethyl-2-pyrrolidinioethylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu

6(1) bistrifluormethansulfonát (2S,4S)-4-merkapto-2-(l-meth.yl-2-pyrrolidinylethylkarbamoyl)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyiTolidmu

369 mg (2S,4S)-4-(4-methoxybenzylthio)-2-(l-methyl-2-pynolidinylethylkarbamoyl)-l-(4nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu (připravený jak dále popsáno v preparaci 2) se rozpustí v 720 μΐ anizolu. Suspenze se umístí do ledové lázně. K suspenzi se přidá 3,6 ml trifluoroctové kyseliny a 128 pl trifluormethansulfonové kyseliny za neustálého nechání směsi v ledové lázni. Směs se potom míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Na konci této doby se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se promyje diethyletherem opakovanou dekantací a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se tak 440 mg titulní sloučeniny. Infračervené absorpční spektrum (KBr, v^, cm’¹): 1 706, 1 524, 1 403, 1 347, 1 285, 1 250, 1 227 a 1 168. Ή NMR spektrum (D₂O, 270 MHz, δ, ppm): 1,38 až 2,25 (7 H, multiplet), 2,55 až 3,47 (11 H, multiplet), 3,80 až 3,97 (1 H, multiplet), 4,11 až 4,26 (1 H, dva triplety, J = 7,81 Hz), 4,97 až 5,14 (2 H, multiplet), 7,37 až 7,43 (společně dva protony, dva dublety, J = 8,30 Hz), 8,09 (2 H, dublet, J = 8,30 Hz).

6(2) 4-Nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-[(2S,4S)-2-(lmethyI-2-pyrrolidinylkarbamoyl)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-l-kajbapen-2-em-3-karboxylát

180 mg 4-nitrobenzyl-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-oxo-l-karbapenem-

3-karboxylátu se rozpustí ve 2,3 ml bezvodého acetonitrilu. Roztok se vloží do ledové lázně. K roztoku se přikape 109 pl chloridu kyseliny difenylfosforečné a 92 pl diizopropylethylaminu. Výsledná směs se míchá jednu hodinu v ledu. Za stálého míchání v ledu se ke směsi přikape 313 pl diizopropylethylaminu a 1,9 ml roztoku 440 mg bis(trifluormethansulfonátu) (2S,4S)-4merkapto-2-(l-methyl-2-pyrrolidininylethylkarbamoyl)-l-(4-nitrobeiizyloxykarbonyl)pyrrolidinu v bezvodém acetonitrilu, sloučeniny, která se připraví jak shora popsáno ve stupni 1. Směs se míchá pět hodin v ledu, potom se nechá stát dva dny v ledničce. Na konci této doby se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Tato směs se potom extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na koloně Lobar (Měrek, LiChroprep SÍ60). Frakce, které se eluují směsí acetonitrilu s methanolem v poměru 1 :2, poskytují 65 mg titulní sloučeniny. Infračervené absorpční spektrum (KBr, cm'¹): 1 773, 1 712 a 1 600. Ultrafialové absorpční spektrum (methanol): nm:

319 a 268. *H NMR spektrum (CDClj, 270 MHz, δ, ppm): 1,10 a 1,27 (společně 3H, dva dublety, J = 7,32 Hz), 1,21 a 1,37 (společně 3 H, dva dublety, J = 6,35 Hz), 1,42 až 4,39 (26 H, multiplet), 5,15 až 5,62 (4H, multiplet), 7,50 až 7,67 (4H, multiplet), 8,23 (1 H, dva dublety, J = 8,79 Hz).

6(3) (lR,5s,6S)-2-[(2S,4S)-2-(l,l-dimethyl-2-pyrrolidinioethylkarbamoyl)pyrrolidin-4~ylťhio]-6-[(lR)-I-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát jako fluorsulfonát mg 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-[(2S,4S)-2-(l-methyl-2-pyrrolidinkarbamoyl)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio-l-karbapen-2em-3-karboxylátu [připraveného jako shora popsáno v příkladu 6(2)] se rozpustí v 1,2 ml methylenchloridu. Tento roztok se přenese do ledové lázně. K roztoku, který se ponechá v ledové lázni, se přidá 7,5 μΐ methylesteru kyseliny fluorsulfonové. Výsledná směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Výsledný surový produkt se rozpustí ve směsi 3 ml tetrahydrofiiranu se 3 ml

-42CZ 289263 B6 vody. Roztok se nechá 1,5 hodiny za teploty místnosti procházet plynný vodík za přítomnosti 100 mg 10% (hmotnostní díly ke hmotnostním dílům) paladia na uhlí (katalyzátor). Katalyzátor se odfiltruje. Filtrát se potom extrahuje diethyletherem. Vodná vrstva se zahustí odpařením za sníženého tlaku, odparek se chromatografuje na koloně Sephadexu (obchodní značka) G-10 (produkt firmy Pharmacia, 40 až 120 pm), eluce vodou. Ty frakce, které obsahují titulní sloučeninu, se spojí a lyofilizují. Získá se tak 21 mg titulní sloučeniny. Infračervené absorpční spektrum (KBr, v^, cm’¹).· 1 740, 1 672, 1 600, 1 312 a 1 273. Ultrafialové absorpční spektrum, (H2O, ^max, nm): 296. ^!H NMR spektrum (D2O, 270 MHz, δ, ppm): 1,02 (3 H, dublet, J = 7,32 Hz,), 1,10 (3 H, dublet, J = 6,34 Hz), 1,57 až 2,37 (6 H, multiplet), 2,69 (3 H, singlet), 2,96 (3H, singlet), 2,57 až 4,28 (15 H, multiplet).

Příklad 7

Fluorsulfonát (1 R,5 S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4,4-dimethyl- l-homopiperaziniokarbonyl)pyrrolidin-

4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyI-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu

7(1) Bis(trifluormethansulfonát) (2S,4S)-4-merkapto-2-(4-methyl-l-homopiperazinilykarbonyl)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu

620 mg (2S,4S)-4-(4-methoxybenzylthio)-2-(4-methyl-l-homopiperazinylkarbonyl)-l-(4nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu (připraveného jak shora popsáno v preparaci 5) se suspenduje v 1,23 ml anizolu. Suspenze se přenese do ledové lázně. K suspenzi, která je umístěna v ledové lázni, se přidá 6,2 ml trifluoroctové kyseliny a 200 pl trifluoímethansulfonové kyseliny. Výsledná směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Na konci této doby se směs nechá zreagovat a zpracovat stejným způsobem jako shora popsáno v příkladu 1(1). Získá se tak 640 mg titulní sloučeniny. Infračervené absorpční spektrum (kapalný film), (v^, cm^-1): 1 701,

608, 1 524, 1 347, 1 286, 1 246, 1 228, 1 1173 a 1 029. ’H NMR spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz, δ, ppm): 1,66 až 1,78 (1 H, multiplet), 1,96 až 2,13 (2 H, multiplet),

67 až 2,86 (5 H, multiplet), 2,99 až 4,07 (12 H, multiplet), 4,64 až 4,83 (1 H, multiplet), 5,02 až 5,26 (2 H, multiplet), 7,49 až 7,65 (2 H, multiplet), 8,23 (2 H, dublet).

7(2) 4-Nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-[(2S,4S)-2-(4methyl-l-homopiperazinylkarbonyl)-l-(4-nitroenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-lkarbapen-2-em-3-karboxylát

340 mg 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-oxo-l-karbapenanl·3-karboxylátu se rozpustí ve 3,5 ml bezvodého acetonitrilu. Tento roztok se umístí do ledové lázně. K tomuto roztoku, který se nechá v ledové lázni, se přikape 210 μΐ chloridu kyseliny difenylfosforečné a 180 μΐ diizopropylethylaminu. Výsledná směs se míchá jednu hodinu v lázni s ledem. K reakční směsi se přikape 580 pl diizopropylethylaminu a 5 ml bezvodého acetonitrilového roztoku obsahujícího 640 mg bis(trifluormethansulfonátu) (2S,4S)-4-merkapto-

2-(4-methyl-l-homopiperazinylkarbonyl)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu [připraveného jak shora popsáno ve stupni 1], Reakční směs se přitom neustále udržuje v ledové lázni. Na konci této doby se směs zpracuje podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu 1(2). Získá se tak 316 mg titulní sloučeniny. Infračervené absorpční spektrum (KBr, v^, nm): 277 až 318. ’H NMR spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ, ppm): 1,29 (3 H, dublet, J = 7,32 Hz), 1,37 (3 H, dublet, J = 5,86 Hz), 1,48 až 2,17 (4 H, multiplet), 2,29 (1 H, singlet), 2,43 až 2,45 (společně 3 H, dva singlety), 2,58 až 2,87 (4 H, multiplet), 3,25 až 3,86 (9 H, multiplet), 4,01 až 4,28 (2H, multiplet), 4,68 až 4,76 (1H, multiplet), 5,06 až 5,52 (4 H, multiplet), 7,46 (1 H, dublet, J = 8,30 Hz), 7,51 (1 H, dublet, J = 8,79 Hz), 7,65 (2 H, dublet, J = 8,30 Hz), 8,23 (4 H, dva dublety, J = 8,79 Hz a 8,30 Hz).

-43CZ 289263 B6

7(3) Fluorsulfonát (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4,4-dimethyl-l-homopiperaziniokarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu

290 mg 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyí-2-[(2S,4S)-2-(4—methyl-l-homopiperazinylkarbonyl)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-pyrroIidin-4-ylthio]-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu [připraveného jako shora popsáno ve stupni 2] se rozpustí v 6 ml methylenchloridu. Tento roztok se vloží do ledové lázně. K tomuto roztoku v ledové lázni se za nepřetržitého chlazení ledem přidá 60 μΐ methylesteru fluorsulfonové kyseliny, směs se míchá třicet minut v ledové lázni a potom jednu hodinu za teploty místnosti, na konci této doby se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Výsledný surový produkt se hydrogenuje, zpracuje, vyčistí a lyofilizuje podobnými postupy jako je shora popsáno v příkladu 1(3). Získá se tak 110 mg titulní sloučeniny. Infračervené absorpční spektrum (KBr, v^, cm'¹): 1760, 1 653, 1 603, 1 467, 1 379 a 1 279. Ultrafialové absorpční spektrum (H₂O, nm): 297 (8340). ’H NMR spektrum (D₂O, 270 MHz, δ, ppm): 1,02 (3 H, dublet, J = 7,33 Hz), 1,10 (3 H, dublet, J= 5,86 Hz), 1,80 až 1,86 (1 H, muftiplet), 2,14 (2 H, široký singlet), 2,76 až 3,05 (1 H, multiplet), 3,02 a 3,03 (společně 6 H, dva singlety), 3,14 až 3,33 (3 H, multiplet), 3,41 až 3,90 (10 H, multiplet), 4,03 až 4,08 (2 H, multiplet), 4,63 až 4,70 (1 H, multiplet).

Příklad 8 (lR,5S,6S)-6-[(lR)-hydroxyethyl]-l-methyl-2-[(2S,4S)-2“(l-methyl-4-pyridiniomethylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio]-l-karbapen-2-em-3-karboxylát

8(1) Trifluormethansulfonát (2S,4S)-l-merkapto-2-(l-methyl-4-pyridiniomethylkarbamoyl)-

1- (4-nitrobenzyloxykarbonyl)pynolidinu

395 mg fluorsulfonátu (2S,4S)-4-(4-methoxybenzylthio)-2-(l-methyl-4-pyridiniomethylkarbamoyl)-l-(4-nitroenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu (připraveného jak uvedeno v propagaci 8) se suspenduje v 600 μΐ anizolu. Suspenze se přenese do vodní lázně. Zatímco se suspenze ponechá v ledové lázni, přidá se k ni 3,3 ml trifluoroctové kyseliny a 59 pl trifluormethansulfonové kyseliny. Výsledná směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Odparek se promyje diethyletherem opakovanou dekantaci a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se tak 352 mg titulní sloučeniny jako olejovitá látka. Infračervené absorpční spektrum (kapalný film, v^, cm’¹): 1 784,1 700, 1 647, 1 607, 1 581, 1 522, 1 346, 1 294, 1 243, 1 226 a 1 171.

8(2) Trifluormethansulfonát 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-

2- [(2S,4S)-2-(l-methyl-4-pyridiniomethylkarbamoyl)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu

183 mg 4-nitrobenzyl-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-oxo-l-karbapenam-

3- karboxylátu se rozpustí ve 2,5 ml bezvodého acetonitrilu. Tento roztok se přemístí do ledové lázně. Přitom se k tomuto roztoku přidá 110 pl chloridu difenylfosforečné kyseliny a 94 μΐ diizopropylethylaminu. Výsledná směs se míchá jednu hodinu v ledové lázni. Potom se k reakční směsi přidá 145 pl diizopropylethylaminu a 1,5 mg bezvodého acetonitrilového roztoku obsahujícího 352 mg trifluormethansulfonátu (2S,4S)-4-merkapto-2-(l-methyl-4-pyridiniomethylkarbamoyl)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu [připraveného jak shora popsáno ve stupni 1], Při tomto přidávám se reakční směs míchá jednu hodinu za teploty místnosti a přenese se na pět dnů z ledové lázni, ve které byla stále ponechána, do ledničky. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Výsledný odparek se chromatografuje na koloně Lobar (Měrek, LiChroprep Si60). Tyto frakce, které se eluují směsí acetonitrilu s vodou v poměru 10 : 1, poskytly 98 mg titulní sloučeniny. ’Η NMR spektrum

-44CZ 289263 B6 (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz, δ, ppm): 1,24 až 1,27 (společně 3 H, dva dublety, J = 7,32 Hz), 1,26 a 1,37 (společně 3 H, dva dublety, J = 6,35 Hz), 1,75 až 2,07 (1 H, multiplet), 2,68 až 2,74 (1 H, multiplet), 3,07 až 3,78 (5 H, multiplet), 3,90 až 4,45 (3 H, multiplet), 4,25 a 4,28 (společně 3 H, dva singlety), 4,53 (2 H, singlet), 5,20 až 5,32 (2 H, multiplet), 6,91 až 7,23 (3 H, multiplet), 7,56 až 7,96 (4H, multiplet), 8,19 až 8,25 (2H, multiplet), 8,78 až 8,96 (3 H, multiplet).

8(3) (lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-[(2S,4S)-2-(l-methyl-4-pyridiniomethylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio]-l-karbapen-2-em-3-karboxylát mg trifluormethansulfonátu 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-

2—[(2S,4S)—2—(l-methyl-4-pyridiniomethylkarbamoyl)- l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu [připraveného jak shora popsáno ve stupni 2] se rozpustí ve směsi 5 ml tetrahydrofuranu s 5 ml 0,lM fosforečnanového pufru (pH 7,0). Tímto roztokem se nechá procházet plynný vodík dvě hodiny za teploty místnosti za přítomnosti 100 mg 10% (hmotnostní díly ke hmotnostním dílům) paladia na uhlí (katalyzátor). Výsledná směs se potom zpracuje a vyčistí podobným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 2(1). Získá se tak 10 mg titulní sloučeniny. Ultrafialové absorpční spektrum (H₂O, λ^, nm): 298 a 258. 'H NMR spektrum (D₂O, 270 MHz, δ, ppm): 1,01 (3 H, dublet, J = 7,33 Hz), 1,10 (3 H, dublet, J = 6,23 Hz), 1,60 až 2,12 (2 H, multiplet), 2,44 až 4,26 (10 H, multiplet), 4,16 (3 H, singlet), 7,73 (2 H, dublet, J = 6,42 Hz), 8,51 (2 H, dublet, J = 6,42 Hz).

Příklad 9

Fluorsulfonát (1 R,5 S,6S)-6-[(l R)- 1-hydroxyethylJ- l-methyl-2-[(2S,4S)-2-(2-trimethylamonioethylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio]-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu

9(1) Trifluormethansulfonát (2S,4S)-2-(2-dimethylaminoethylkarbamoyl)-4-merkapto-l-(4nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu

335 mg (2S,4S)-2-(2-dimethylaminoethylkarbamoyl)-4-(4-methoxybenzylthio)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-pyrrolidinu (připraveného jak uvedeno v preparaci 4) se rozpustí v 1 ml anizolu. Tento roztok se umístí do ledové lázně Potom se přidá kyselina trifluoroctová (4 ml) a kyselina trifluormethansulfonová (120 μΐ). Výsledná směs se míchá dvě hodiny za teploty místnosti. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Odparek se promyje diethyletherem a vysuší za sníženého tlaku. Získá se tak 530 mg titulní sloučeniny. Infračervené absorpční spektrum (KBr, v^, cm'¹): 1 702, 1 524, 1 347, 1 289,1 227, 1 172, 1 029 a 638. *H NMR spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid + D₂O, 270 MHz , δ, ppm): 1,72 až 1,86 (1 H, multiplet), 2,56 až 2,72 (1 H, multiplet), 2,76 (3 H, singlet), 2,80 (3 H, singlet), 3,02 až 3,27 (3 H, multiplet), 3,34 až 3,44 (3 H, multiplet), 3,90 až 4,04 (1 H, multiplet), 4,14 až 4,26 (společně 1 H, dva triplety) (J = 7,8 Hz), 5,09 až 5,28 (2 H, multiplet), 7,55 až 7,63 (společně 2 H, dva dublety, J = 8,8 Hz), 8,24 (2 H, dublet, J = 8,8 Hz).

9(2) 4-Nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-[(2S,4S)-2-(2-trimethylaminoethylkarbamoyl)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-l-karbapen-

2- em-3-karboxylát

220 mg 4-nitrobenzyl-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-oxo-l-karbapenam-

3- karboxylátu se rozpustí v 5 ml bezvodého acetonitrilu. Tento roztok se přenese do lázně sledem. Přikape se 130 μΐ chloridu difenylfosforečné kyseliny a 110 pl diizopropylethylaminu. Výsledná směs se míchá třicet minut v ledové lázni. Na konci této doby se k reakční směsi přikape 250 pl diizopropylethylaminu a 5 ml bezvodého acetonitrilového roztoku obsahujícího 530 mg trifluormethansulfonátu (2S,4S)-2-(2-dimethylaminoethylkarbamoyl)-4-merkapto-l

-45CZ 289263 B6 (4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu [připraveného jak shora popsáno ve stupni (1)], při čemž se směs stále ponechává v ledové lázni. Výsledná směs se míchá dvě hodiny v ledové lázni. Potom se nechá stát přes noc v ledničce (při teplotě 4 °C ). Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní oddestilováním za sníženého tlaku.

Odparek se chromatografuje na koloně Lobar (Měrek, LiChroprep Si60). Kolona se eluuje směsí ethylacetátu sethanolem a s vodou v poměru 7:2:1 (objemové díly). Získá se tak 310 mg titulní sloučeniny ve formě prášku. Infračervené absorpční spektrum (KBr, v^, cm'¹): 1 772, 1 707, 1 522, 1 346, 1 280, 1 030 a 638. Ή NMR spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ, ppm): 1,28 ío (3 H, dublet, J = 7,3 Hz), 1,37 (3 H, dublet, J = 6,4 Hz), 1,82 až 2,26 (1 H, multiplet), 2,63 až

2,73 (1 H, multiplet), 2,88 a 2,90 (dohromady 3 H, dva singlety), 2,96 a 2,98 (společně 3 H, dva singlety), 3,26 až 4,08 (10 H, multiplet), 4,23 až 4,32 (2H, multiplet), 4,43 (1 H, triplet, J = 7,3 Hz), 5,15 až 5,53 (4 H, multiplet), 7,53 (2 H, dublet, J = 8,8 Hz), 7,66 (2 H, dublet, J = 8,8 Hz), 8,22 a 8,23 (společně 4 H, dva dublety, J = 8,8 Hz), 8,69 (jeden proton jako široký 15 signál).

9(3) Fluorsulfonát (lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-[(2S,4S)-2-(2-trimethylamonioethylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio]-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu

90 mg 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-[(2S,4S)-2-(2-trimethylamonioethylkarbamoyl)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-l-karbapen2-em-3-karboxylátu [připravený jak shora popsáno ve stupni 2] se rozpustí ve dvou mililitrech bezvodého methylenchloridu. Tento roztok se umístí do lázně s ledem. K tomuto roztoku se přidá 20 μΐ methylesteru .fluorsulfonové kyseliny a výsledná směs se míchá třicet minut za teploty místnosti. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní oddestilováním za sníženého tlaku.

Výsledný surový produkt se rozpustí v 5 ml směsi tetrahydrofuranu s vodou v poměru 1 : 1 (objemové díly). Výsledným roztokem se nechá procházet dvě hodiny plynný vodík za teploty místnosti a za přítomnosti 90 mg katalyzátoru (10% paladium na uhlí (objemové díly k objemovým dílům)). Na konci této doby se katalyzátor odstraní odfiltrováním. Filtrát se zahustí 30 odpařením za sníženého tlaku. K odparku se přidá 5 ml vody. Rozpustná frakce se chromatografuje na koloně Sephadexu G-10 (Pharmacia, 40 až 120 pm), eluce vodou.

Ty frakce, které obsahují titulní sloučeninu, se spoji a lyofilizují. Získá se tak 53 mg titulní sloučeniny. Infračervené absorpční spektrum (KBr. cm^-1): 1 757, 1 685, 1 602, 1 565, 1 388 35 a 1 280. Ultrafialové absorpční spektrum (voda, Xmax, nm): 296. *H NMR spektrum (D₂O,

270 MHz, δ, ppm): 1,01 (3 H, dublet, J = 7,3 Hz), 1,09 (3 H, dublet, J = 6,4 Hz), 1,87 až 1,97 (1 H, multiplet), 2,68 až 2,80 (1 H, multiplet), 3,01 (9 H, singlet), 3,03 až 3,72 (11 H, multiplet), 3,82 až 3,90 (1 H, multiplet), 4,00 až 4,11 (2 H, multiplet), 4,28 až 4,34 (1H, multiplet).

Příklad 10

Hydrochlorid (IR, 5S,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]l-methyl-2-[(2S,4S)-2-(2-trimethylamonioethylkarbamoyl)pynOlidin-4-ylthio]-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu mg fluorsulfonátu (lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-[(2S,4S)-2-(2-trimethylamonioethylkarbamoyl)-pyrrolidin-4-ylthio]-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu [připraveného jak shora popsáno v příkladu 9(3)] se rozpustí ve 3 ml vody. Tento roztok se potom chromatografuje na koloně s 10 ml iontomeniče (Dowex l-x4, 0,149 až 0,297 mm, typ 50 Cl), eluce vodou. Ty frakce, které obsahují titulní sloučeninu, se spojí a lyofilizují. Získá se tak mg titulní sloučeniny jako prášek. ^!H NMR spektrum (D₂O, 270 MHz, δ, ppm): 1,01 (3 H, dublet, J = 7,3 Hz), 1,09 (3 H, dublet, J = 6,4 Hz), 1,85 až 1,95 (1 H, multiplet), 2,65 až 2,78 (1 H, multiplet), 3,01 (9 H, singlet), 3,05 až 3,69 (11H, multiplet), 3,78 až 3,88 (1 H, multiplet), 4,01 až 4,10 (2 H, multiplet), 4,23 až 4,29 (1 H, multiplet).

-46CZ 289263 B6

Přikladli

Fluorsulfonát(lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyeťhyl]-l-methyl-2-[(4S)-2-[(l-methyl-3chinuklidinio)karbamoyl]pyrrolidin-4-ylthio]-l-karbapen-2-ein-3-karboxylátu

11(1) Bis(trifluormethansulfonát) (4S)-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-[(3chinuklidinyl)karbamoyl)pyrrolidinu

770 mg (4S)-4-(4-methoxybenzylthio)-2-[(3-chinuklidinyI-karbamoyl]-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu (připravený jak dále popsáno v preparaci 6) se suspenduje v 1,5 ml anizolu. Suspenze se umístí do lázně s ledem. K suspenzi se přidá 6,5 ml trifluoroctové kyseliny a 246 μΐ trifluormethansulfonové kyseliny. Výsledná směs se míchá 11/2 hodiny za teploty místnosti. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Výsledný odparek se promyje hexanem. Produkt se potom vysráží přidáním diethyletheru. Směs se zfiltruje. Získá se tak 813 mg titulní sloučeniny. ’H NMR spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz, δ, ppm): 1,37 až 2,10 (6 H, multiplet), 2,54 až 3,70 (9 H, multiplet), 3,79 až 4,37 (3 H, multiplet), 5,08 až 5,30 (2 H, multiplet), 7,50 až 7,73 (2 H, multiplet), 8,17 až 8,43 (2 H, multiplet).

11(2) 4-Nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyI]-l-methyl-2-[(4S)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-[(3-chinuklidinyl)karbamoyl]pyrrolidin-4-ylthio]-l-karbapen-2-emkarboxylát

388 mg 4-nitrobenzyl-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-oxo-l-karbapenam-

3-karboxylátu se rozpustí ve 4 ml bezvodého acetonitrilu. Roztok se přemístí do lázně s ledem. K tomuto roztoku se přidá 302 mg chloridu kyseliny difenylfosforečné a 145 mg siizopropylethylaminu. Výsledná směs se míchá třicet minut za chlazení ledem v ledové lázni. Na konci této doby se k reakční směsí přidá 504 mg díizopropylethylaminu a 4 ml bezvodého acetonitrilového roztoku obsahujícího 813 mg bis(trifluormethansulfonátu) (4S)-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-[(3-chinuklidinyl)karbamoyl]pyrrolidinu (připraveného jak shora popsáno ve stupni 1), přičemž se směs stále udržuje v ledové lázni. Potom se reakční směs nechá stát v ledové lázni přes noc. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní oddestilováním za sníženého tlaku, přidá se vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se potom oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje koloně Lobar (Měrek, LiChroprep RP-8). Eluce 60 až 80% (objemové díly) vodným methanolem poskytla 160 mg titulní sloučeniny. ’H NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz, δ, ppm): 1,11 a 1,27 (společně 3 H, dva dublety, J = 7,0 Hz), 1,21 a 1,37 (společně 3 H, dva dublety, J = 6,4 Hz), 1,55 až 2,20 (5 H, multiplet), 2,35 až 3,10 (9 H, multiplet), 3,15 až 4,15 (6 H, multiplet), 4,15 až 4,50 (2 H, multiplet, 5,25 (2 H, singlet), 5,20 až 5,51 (2 H, multiplet), 7,00 (1 H, široký signál), 7,45 až 7,67 (4 H, multiplet), 8,20 až 8,30 (4 H, multiplet).

11(3) Fluorsulfonát (lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyeťhyl]-l-methyl-2-[(4S)-2-[(l-methyl-3chinuklidinio)karbamoyl]pyrrolidin-4-ylthio]-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu

160 mg 4-nitrofenyl-(lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-meťhyl-2-[(4S)-l-(4-nitroenzyloxykarbonyl)-2-[(3-chinuklidmyl)karbamoyl]pyrrolidin-4-karbapen-2-em-3-karboxylát [připravený jak shora popsáno v odstavci (2)] se rozpustí ve 2 ml methylenchloridu. Tento roztok se umístí do ledové lázně. K roztoku se přidá 46,9 mg methylesteru fluorsulfonové kyseliny a výsledná směs se míchá tři hodiny za teploty místnosti, na konci této doby se rozpouštědlo ve směsi 4 ml tetrahydrofuranu a 4 ml vody. Roztokem se nechá dvě hodiny procházet vodík za teploty místnosti za přítomnosti 10% paladia na uhlí (hmotnostní díly ke hmotnostním dílům), katalyzátor se potom odstraní odfiltrováním. Filtrát se promyje diethyletherem, chromatografuje se na koloně Lobar (Měrek, LiChroprep RP-8) a eluuje 7% (objemové díly k objemovým dílům)

-47CZ 289263 B6 vodným acetonitrilem. Tyto frakce obsahující titulní sloučeninu byly spojeny, zahuštěny za sníženého tlaku a lyofilizovány. Získá se tak 53 mg titulní sloučeniny. Infračervené absorpční spektrum (KBr, v^, cm-¹): 1759, 1681, 1559, 1470, 1379, 1289 a 1070. Ultrafialové absorpční spektrum (H₂O, λ^, nm): 297. *H NMR spektrum (D₂O, 270 MHz, δ, ppm): 1,02 (3 H, dublet, J 5 = 6,84 Hz), 1,10 (3 H, dublet, J = 6,34 Hz), 1,75 až 2,30 (5 H, multiplet) 2,82 a 2,84 (společně

H, dva singlety), 2,65 až 4,90 (17 H, multiplet).

Příklad 12

Fluorsulfonát (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(4-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-l-piperaziniokarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu

12(1) Bis(trifluormethansulfonát) (2S,4S)-2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazinylkarbonyl]-415 merkapto-l-(4-nitroenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu

288 mg (2S,4S)-2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazinylkarbonyl]-4-(4-methoxybenzylthio)-l-(4nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu (připraveného jak popsáno v preparaci 7) se rozpustí v 560 μΐ anizolu. Tento roztok se umístí do ledové lázně K tomuto roztoku se (stále ještě 20 v ledové lázni) přidá 2,8 trifluoroctové kyseliny a 91 pl trifluormethansulfonové kyseliny.

Výsledná směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Na konci této doby se roztok oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se promyje diethyletherem opakovanou dekantací, vysuší se za sníženého tlaku a zváží. Získá se tak 380 mg titulní sloučeniny. Infračervené absorpční spektrum (KBr, v^, cm’¹): 1795, 1705,1666,1609,1525,1442,1408,1348,1281,1226 a 1169. 25 ’H NMR spektrum (D₂O, 270 MHz, δ, ppm): 1,54 až 1,63 (1 H, multiplet), 2,61 až 2,72 (1 H, multiplet), 2,90 až 4,46 (14 H, multiplet) 4,64 až 4,96 (2 H, multiplet), 5,08 (2 H, singlet), 7,42 (2 H, dublet, J = 8,79 Hz), 8,08 a 8,10 (společně dohromady 2 H, dva dublety, J = 8,79 Hz).

12(2) 4-Nitrobenzyl-( 1 R,5S,6S)-6-[( 1 R)-l-hydroxyethyl]-2-[(2S,4S)-2-[4-(2-hydroxyethyl)30 -4-methyl-l-piperazinylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-l-methyl- l-karbapen-2-em-3-karboxylát

148 mg 4-nitrobenzyl-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-í-methyl-2-oxo-l-karbapenam3-karboxylátu se rozpustí v 1,9 ml bezvodého acetonitrilu. Tento roztok se umístí do ledové 35 lázně. K tomuto roztoku se přikape 90 μΐ chloridu difenylfosforečné kyseliny a 76 μΐ diizopropylethylaminu, přičemž se roztok stále udržuje v ledové lázni. Výsledná směs se míchá jednu hodinu v ledové lázni. Na konci této doby se k reakční směsi přikape 257 pl diizopropylethylaminu a 1,6 ml bezvodého acetonitrilového roztoku obsahujícího 361 mg bis(trifluormethansulfonátu) (2S,4S)-2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazmylkarbonyl]-4-merkapto-l-(440 nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu [připraveného jak shora popsáno ve stupni (1)], přičemž se reakční směs stale ponechá v ledové lázni. Směs se potom míchá šest hodin v ledové lázni, potom se nechá stát přes noc v ledničce. Reakční směs se potom zpracuje podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu 1(2). Potom se nanese na kolonu Lobar (Měrek, Lichroprep Si60) a chromatografuje se elucí směsí acetonitrilu smethanolem v poměru 5 : 1 (objemové díly). 45 Takto se získá 220 mg titulní sloučeniny. Ultrafialové absorpční spektrum (methanol, v^, nm):

268 až 315. Chromatografie na tenké vrstvě: jako nosič byl použit Kieselgel L60F254 (Měrek), eluce směsí acetonitrilu smethanolem v poměru 5 : 1 (objemové dílý): Rf = 0,33. Infračervené absorpční spektrum (KBr, cm’¹): 1772, 1710, 1652, 1606, 1521, 1489, 1440, 1405, 1345, 1280 a 1207. ’H NMR spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ, ppm): 1,27 a 1,28 (společně 3 H, dva 50 dublet, J = 7,33 Hz), 1,37 (3 H, dublet, J = 6,35 Hz), 1,82 až 2,00 (1 H, multiplet), 2,33 až 2,78 (6 H, multiplet), 3,25 až 3,29 (1 H, multiplet), 3,32 až 3,82 (9 H, multiplet), 4,00 až 4,30 (3 H, multiplet), 3,32 až 3,82 (9 H, multiplet), 4,00 až 4,30 (3 H, multiplet), 4,69 a 4,74 (společně 1 H, dva triplety, J = 7,81 Hz), 5,05 až 5,52 (5 H, multiplet), 7,44 a 7,51 (společně 2 H, dva dublety, J = 8,79 Hz), 7,64 (2 H, dublet, J = 8,79 Hz), 8,23 (4 H, dublet, J = 8,79 Hz).

-48CZ 289263 B6

12(3) Fluorsulfonát (1 R,5S,6S)-6-[( 1R)- l-hydroxyethyl]~2-[(2S,4S)-2-[4-(2-hydroxyethyl)-

4-methyl-l-piperaziniokarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu

200mg4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-6-[(IR)-l-hydroxyethyl]-2-[(2S,4S)-2-[4-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-l-piperazinylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-pynOlidin-4-ylthio]l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu (připraveného podle shora uvedeného stupně (2)), se rozpustí ve 4 ml methylenchloridu. Tento roztok se umístí do ledové lázně.

K tomuto roztoku se přidá 40 μΐ methylesteru kyseliny fluorsulfonové. Přitom se roztok stále ponechá v ledové lázni. Výsledná směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Takto získaný surový produkt se rozpustí ve směsi 10 ml tetrahydrofuranu a 10 ml vody. Roztokem se nechá procházet plynný vodík dvě hodiny za teploty místnosti za přítomnosti 200 mg 10% (Hmotnostní díly ke hmotnostním dílům) palladia na uhlí jako katalyzátoru. Produkt se potom zpracuje, vyčistí alyofilizuje podobným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 1(3). Získá se tak 94 mg titulní sloučeniny. Ultrafialové absorpční spektrum: (H₂O, v n,): 297. Vysokoůčinná kapalinová chromatografie: Kolona YMC ODS A-312, rozpouštědlo: směs 0,2% vodného octanu amonného smethanolem v poměru 85 : 15 (objemové díly), průtok 1,0 ml/minutu, retenční doba 15,15 min. Infračervené absorpční spektrum (KBr, v^, cm'¹): 1759, 1662, 1602, 1460, 1380 a 1282. Ή NMR spektrum (D₂O, 270 MHz, δ, ppm): 1,02 (3 H, dublet, J = 7,33 Hz), 1,10 (3 H, dublet, J = 6,34 Hz), 1,74 až 1,86 (1 H, multiplet), 2,78 až 2,93 (1 H, multiplet), 3,12 až 3,13 (společně 3 H, dva singlety), 3,12 až 3,34 (3 H, multiplet), 3,37 až 3,98 (14 H, multiplet), 4,00 až 4,12 (2 H, multiplet), 4,57 až 4,66 (1 H, multiplet).

Příklad 13

Fluorsulfonát (1 R,5 S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4-(2-karbamoyloxyethyl)-4-methyl- 1-piperaziniokarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-6-[( 1R)- l-hydroxyethyl]-l-methyl- l-karbapen-2-em-3-karboxylátu

13(1) Trifluormethansulfonát (2S,4S)-2-[4-(2-karbamoyloxyethyl)-l-piperazinylkarbonyl]-4merkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu

2,67 ml trifluoroctové kyseliny a 122 μΐ trifluormethansulfonové kyseliny se přidají za chlazení ledem k roztoku 417 mg (2S,4S)-2-[4-(2-karbamoyloxyethyl)-l-piperazinylkarbonyl-4-(4methoxybenzylthio)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu (připraveného jak popsáno v preparaci 9) ve 753 pl anizolu. Výsledná směs se míchá jednu hodinu za stejné teploty. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní oddestilováním za sníženého fraku. Výsledný odparek se promyje diethyletherem opakovanou dekantací a vysuší za sníženého tlaku. Získá se tak 325 mg titulní sloučeniny jako prášek. Infračervené absorpční spektrum (KBr, Vmax, cm'¹): 1707, 1608, 1524, 1438, 1347, 1280, 1169 a 1030. *H NMR spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid + D₂O, 270 Mhz, δ, ppm): 1,60 až 1,84 (1 H, multiplet), 2,65 až 2,90 (1 H, multiplet), 2,85 až 4,60 (14 H, multiplet), 4,63 až 5,30 (4H, multiplet), 7,52 až 7,64 (společně 2H, dva dublety, J = 8,79 Hz), 8,23 a 8,24 (společně dva protony, dva dublety, J = 8,79 Hz).

13(2) 4-Nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4-(2-karbamoyloxyethyl)-l-piperazinylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyI)pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-lmethyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát pl difenylesteru fosfochloridátu a 77 pl diizopropylethylaminu se za chlazení ledem přikape k roztoku 152 mg 4-nitrobenzyl-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-oxo-l

-49CZ 289263 B6 karbapenam-3-karboxylátu ve 2,0 ml bezvodého acetonitrilu. Výsledná směs se míchá za stejné teploty jednu hodinu. Na konci této doby se ke směsi přikape 176 μΐ diizopropyleťhylaminu a roztok 318 mg trifluormethansulfonátu (2S,4S)-2-[4-(2-karbamoyloxyeťhyl)-l-piperazinylkarbonyl]-merkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu [připraveného jak shora popsáno ve stupni 1) ve 2,0ml bezvodého acetonitrilu za chlazení ledem. Směs se míchá za stejné teploty dvě hodiny. Na konci této doby se reakční směs nechá stát přes noc v ledničce. Potom se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Výsledný odparek se smíchá s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Výsledný odparek se vyčistí chromatografií na koloně Lobar (produkt firmy Měrek and Co., Inc., LiChroprep Si60, velikost B). Ty frakce, které se eluují směsí ethylacetátu s methanolem v poměru 5 : 1 (objemové díly) se spojí a zahustí odpařením za sníženého tlaku. Získá se tak 99 mg titulní sloučeniny jako prášek. Infračervené absorpční spektrum (KBr, v^, cm'¹): 1 773, 1 711, 1 650, 1 521, 1 345. ‘HNMR spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz, δ, ppm): 1,15 (3 H, dublet, J = 6,35 Hz), 1,16 (3 H, dublet, J = 7,32 Hz), 1,51 až 1,72 (1 H, multiplet), 2,10 až 2,57 (6 H, multiplet), 2,72 až 2,93 (1 H, multiplet), 3,06 až 4,30 (13 H, multiplet), 4,76 až 4,85 (společně 1 H, dva triplety, J = 7,81 Hz), 5,03 až 5,46 (2 H, AB-kvartet, J = 14,16 Hz), 6,46 (2H, široký singlet), 7,55 a 7,65 (společně dva protony), dva dublety, J = 8,79 Hz), 7,72 (2 H, dublet, J = 8,79 Hz), 8,22 a 8,23 (společně 4 H, dva dublety, J = 8,79 Hz).

13(3) Fluorsulfonát (lR,5S,6S)-2[(2S,4S)-2-[4-(2-karbamoyloxoethyl)-4-methyl-l-piperaziniokarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-6-[( 1R)- 1-hydroxyethyl]-1-methyl- l-karbapen-2-em-3karboxylátu pl methylesteru kyseliny fluorsulfonové se přidá k roztoku 94 mg 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S)(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4-(2-karbamoyloxyethyl)-l-piperazinylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-[( 1R)- 1-hydroxyethyl]-1-methyl- l-karbapen-2em-3-karboxylátu [připraveného jak shora popsáno ve stupni (2)] ve 2,0 ml bezvodého methylenchloridu. Výsledná směs se míchá dvě hodiny za teploty místnosti. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Výsledný práškovitý odparek se rozpustí v 10 ml směsi tetrahydrofuranu s vodou v poměru 1 : 1 (objemové díly). Směs se hydrogenuje za teploty místnosti dvě hodiny za přítomnosti 80 mg palladia na uhlí (10%, hmotnostní díly ku hmotnostním dílům). Katalyzátor se potom odstraní odfiltrováním. Filtrát se extrahuje dvakrát diethyletherem. Vodná vrstva se zahustí odpařením za sníženého tlaku a lyofilizuje se. Získá se tak 70 mg práškovitého surového produktu. Tento surový produkt se chromatografuje na koloně Lobar (produkt firmy Měrek and Co., Inc., LiChroprep RP-8, velikost A). Kolona se eluuje vodou. Ty frakce, které obsahují žádanou sloučeninu, se spojí a zahustí dopadením za sníženého tlaku. Odparek se lyofilizuje. Získá se tak 37 mg titulní sloučeniny jako bezbarvý prášek. Infračervené absorpční spektrum (KBr, v^, cm‘): 1736, 1662, 1604, 1389, 1276, 1259 a 1161. Ή NMR spektrum (D₂O, 270 Mhz, δ, ppm): 1,02 (3 H, dublet, J = 7,32 Hz), 1,09 (3 H, dublet, J = 6,35 Hz), 1,69 až 1,83 (1 H, multiplet), 2,73 až 2,88 (1 H, multiplet), 3,12 a 3,13 (3 H, dva singlety), 3,15 až 3,30 (3 H, multiplet), 3,41 až 3,62 (6 H, multiplet), 3,64 až 3,91 (6 H, multiplet), 3,97 až 4,12 (2 H, multiplet), 4,34 až 4,42 (2 H, multiplet), 4,49 až 4,64 (1 H, multiplet).

Příklad 14

Hydrochlorid (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4-(2-karbamoyloxyethyl)-4-meithyl-l-piperaziniokarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3karboxylátu

685 mg surového produktu, který se získá jak shora popsáno v příkladu 13(3), se chromatografuje na koloně s 280 ml iontoměniče (produkt firmy Japan Organo Co., Ltd., Amberlit IRA-68, typ

-50CZ 289263 B6 (CH₃)₃N‘). Kolona se eluuje vodou. Ke spojeným frakcím obsahujícím žádanou sloučeninu se přidá IN vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (1,1 ml). Výsledná směs se zahustí odpařením za sníženého tlaku, potom se lyofilizuje. Získá se tak 573 mg práškovitého surového produktu. Veškerý tento surový produkt se chromatografuje na koloně Lobar (produkt firmy Měrek and Co., Inc. LiChroprep RP-8, velikost B). Kolona se eluuje vodou obsahující 3 objemová procenta methanolu. Ty spojené frakce, které obsahují žádanou sloučeninu, se spojí a zahustí odpařením za sníženého tlaku. Odparek se lyofilizuje. Získá se tak 377 mg titulní sloučeniny jako bezbarvý prášek. Infračervené absorpční spektrum (KBr. v^, cm¹): 1728, 1659, 1602, 1463, 1386, 1331 a 1261. Ultrafialové absorpční spektrum (H2O, Kmx, nm): 295,6 (ε = 9 794). ^!H NMR spektrum (D2O,270 MHz, δ, ppm: 1,02 (3 H, dublet, J = 7,32 Hz), 1,09 (3 H, dublet, J = 6,35 Hz), 1,70 až 1,90 (1 H, multiplet), 2,78 až 2,96 (1 H, multiplet), 3,12 až 3,14 (společně 3 H, dva singlety), 3,11 až 3,32 (3 H, multiplet), 3,40 až 3,95 (12 H, multiplet), 3,98 až 4,13 (2 H, multiplet), 4,32 až 4,44 (2 H, multiplet), 4,60 až 4,77 (1 H, multiplet).

Příklad 15

Hydrochlorid (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4-(2-karbamoyloxyethyl)-4-methyl-l-piperaziniokarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3karboxylátu mg surového produktu, který se získá jak shora popsáno v příkladu 13(3), se chromatografuje na koloně se 100 ml iontoměniče (Dowex l-x4, 0,297 mm až 0,149 mm, typ Cl·). Kolona se eluuje vodou. Spojené frakce obsahující titulní sloučeninu se zahustí odpařením za sníženého tlaku. Odparek se lyofilizuje. Získá se tak 16 mg titulní sloučeniny jako bezbarvý prášek. Infračervené spektrum a ’H NMR spektrum byla přesně shodná se spektry sloučeniny získané jak shora popsáno v příkladu 14.

Příklad 16

Hydrochlorid (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-karbamoylmethyl-4-methyl-l-piperaziniokarbonyl)pjTrolidin-4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-mcthyl-l-karbapcn-2-em-3-karboxylátu

Trifluormethansulfonát (2S,4S)-2-(4-karbamoylmethyl-l-piperazinylkarbonyl)-4-merkapto-l(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu (16(1))

2,88 ml trifluoroctové kyseliny a 94 μϊ trifluormethansulfonové kyseliny se přidá k suspenzi 305 mg (2S,4S)-2-(4-karbamoylmethyl-l-piperazinylkarbonyl)-4-(4-methoxybenzylthio)-l(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu (připraveného jak shora popsáno v preparaci 10) a 577 μϊ anizolu za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Potom se zpracuje podobným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 13(1). Získá se tak 316 mg titulní sloučeniny jako prášek. Infračervené absorpční spektrum (KBr, v^v. cm¹): 1700, 1608, 1523, 1440, 1409, 1348, 1278, 1255, 1227, 1170 a 1030. ^!H NMR spektrum (D₂O, 270 MHz, δ, ppm): 1,56 až 1,72 a 2,11 až 2,20 (společně 1 H, dva multiplety), 2,62 až 2,72 (0,5 H, multiplet), 2,90 až 4,02 (12,5 H, multiplet), 3,82 a 3,92 (společně 2H, dva singlety), 4,62 až 5,13 (3 H, multiplet), 7,35 (1 H, dublet, J = 8,30 Hz), 7,42 (1 H, dublet), (J = 8,79 Hz), 8,08 (1 H, dublet, J = 8,79 Hz), 8,10 (1 H, dublet, J = 8,30 Hz).

16(2) 4-Nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-karbamoylmethyl-l-piperazinylkarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-karbapen-2-em-3-karboxylát μϊ difenyl-fosforchloridátu a 79 μϊ diizopropylethylaminu se přikape k roztoku 154 mg 4nitrofenyl-(lR,5R,6S)-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-oxo-l-karbapenem-3-karboxylátu

-51CZ 289263 B6 v 1,7 ml bezvodého acetonitrilu za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá za stejné teploty jednu hodinu. Ktéto směsi se za chlazení ledem přikape 212 μΐ diizopropylethylaminu a roztok 306 mg trifluormethansulfonátu (2S,4S)-2-(4-karbamoylmethyl-l-piperazinylkarbonyl)-4merkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu [připraveného jak shora popsáno ve stupni (1)] ve 2 ml bezvodého acetonitrilu. Směs se potom míchá přes noc za stejné teploty. Tato směs se zpracuje podobným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 13(2). Získá se tak 125 mg titulní sloučeniny jako prášek. Infračervené absorpční spektrum (KBr, ν^, cm^-1): 1772, 1708, 1606, 1520, 1440, 1404 a 1345. Ή NMR spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ, ppm): 1,27 a 1,28 (společně 3H, dva dublety, J = 7,33 Hz), 1,37 (3 H, dublet, J = 6,34 Hz), 1,86 a 1,98 (1 H, multiplet), 2,42 až 2,76 (5 H, multiplet), 3,01 a 3,07 (společně 2 H, dva singlety), 3,23 (1 H, dublet dubletu, J = 6,83 Hz a 2,44 Hz), 3,31 až 4,30 (10 H, multiplet), 4,73 a 4,76 (společně 1 H, dva triplety, J = 7,81 Hz), 5,05 až 5,52 (6 H, multiplet), 6,72 a 6,87 (společně 1 H, dva široké singlety), 7,37 a 7,51 (společně 2 H, dva dublety, J = 8,79 Hz), 7,65 (2H, dublet, J = 8,79 Hz), 8,20 a 8,23 (společně 4 H, dva dublety, J = 8,79 Hz).

16(3) Hydrochlorid (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-karbamoylmethyl-4-methyl-l-piperaziniokarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-[( 1R)- 1-hydroxyethyl]-1-methyl- l-karbapen-2-em-3-karboxylátu pl methylesteru kyseliny fluorsulfonové se přidá k roztoku 123 mg 4-nitrobenzyl(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4- karbamoylmethyl-l-piperazinylkarbonyl)pyrrolidin-4-ylthiol-6[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu [připraveného jak shora popsáno ve stupni (2)] ve 2,3 ml methylenchloridu za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá potom jednu hodinu za teploty místnosti. Na konci této doby se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se hydrogenuje, oddělí a lyofílizuje podle podobným postupů jako je popsáno shora v příkladu 13(3). Výsledný surový produkt se chromatografuje na koloně se 100 ml iontoměniče (Dowex 1x4, 0,297 mm až 0,149 mm) (typ Cl^-), eluce vodou, Ty frakce, které obsahují titulní sloučeninu, se spojí, zahustí odpařením za sníženého tlaku a lyofilizují. Výsledný prášek se chromatografuje na koloně Lobar (LiChroprep RP-8, velikost A) a eluuje vodou. Ty frakce, které obsahují titulní sloučeninu, se spojí, zahustí odpařením za sníženého tlaku a lyofilizují. Výsledný prášek se chromatografuje na koloně Lobar (LiChroprep RP-8, velikost A) a eluuje vodou. Ty frakce, které obsahují titulní sloučeninu, se spojí, zahustí odpařením za sníženého tlaku a lyofilizují. Získá se tak 34 mg titulní sloučeniny jako bezbarvý prášek. Infračervené absorpční spektrum (KBr, omant. cm^-1): 1754,1694, 1660,1600, 1453, 1386 a 1259. Ultrafialové absorpční spektrum (H2O, λ,η,χ, nm): 297,5. 'HNMR spektrum (D₂O, 270 MHz, δ, ppm): 1,02 (3 H, dublet, J = 7,32 Hz), 1,10 (3 H, dublet, J = 6,35 Hz), 1,72 až 1,83 (1 H, multiplet), 2,76 až 2,88 (1 H, multiplet), 3,13 až 3,30 (2 H, multiplet), 3,26 (3 H, singlet), 3,43 až 3,88 (11 H, multiplet), 4,02 až 4,15 (4 H, multiplet), 4,51 až 4,58 (1 H, multiplet).

Příklad 17 (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-karboxymethyl-4-methyl-l-piperaziniokarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]—6— [(1R)- 1-hydroxyethyl]- l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát

17(1) Bis(trifluormethansulfonát) (2S,4S)-4-merkapto-2-[4-(4-nitrobenzyloxykarbonylmethyl)- l-piperazinylkarbonyl]pyrrolidinu

8,0 ml trifluoroctové kyseliny a 160 μΐ trifluormethansulfonové kyseliny se přidá za chlazení ledem k suspenzi 1120 mg (2S,4S)-4-(4-methoxybenzylthio)-2-[4-(4-nitrobenzyloxykarbonylmethyl)-l-piperazinylkarbonyl]-l-[4-nitrobcnzyloxykarbonyl)pyrrolidmu (připraveného jak popsáno v preparaci 11) v 1,75 ml anizolu. Výsledná směs se míchá 1,5 hodiny za teploty místnosti. Na konci této doby se zpracuje podobným postupem jako je popsáno v příkladu 13(1). Získá se tak 1,58 g titulní sloučeniny jako prášek. Infračervené absorpční spektrum (KBr,

-52CZ 289263 B6 cm^-1): 1756, 1704, 1667, 1523, 1441 a 1348. ^!HMR spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz, δ, ppm): 1,60 až 1,76 (1 H, multiplet), 2,70 až 2,85 (1 H, multiplet), 3,08 až 3,42 (9 H, multiplet), 3,65 až 3,83 (3 H, multiplet), 3,94 a 4,05 (společně 1 H, dva dublety dubletů, J = 9,8 Hz a 6,8 Hz), 4,72 a 4,81 (společně 1 H, dva triplety, J = 8,1 Hz), 5,05 až 5,26 (2 H, multiplet), 5,42 až 5,43 (společně dva protony, dva singlety), 7,52, 7,64, 7,69, 7,69 a 7,70 (společně 4 H, čtyři dublety, J = 8,8 Hz), 8,23, 8,24 a 8,28 (společně 4 H, tři dublety, J = 8,8 Hz).

17(2) 4-Nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-[(2S,4S)-2-[4-(4nitrobenzyloxykarbonylmethyl)-l-piperazmylkarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-l-karbapen-2-em-

3- karboxylát

290 pl difenylfosforchloridátu a 245 μΐ diizopropylethylaminu se přikape za chlazení ledem k roztoku 500 mg 4-nitrobenzyl-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl-l-methyl-2-oxo-lkarbapenam-3-karboxylátu v 5 ml bezvodého acetonitrilu. Výsledná směs se míchá jednu hodinu za stejné teploty. Na konci této doby se k reakční směsi přidá 520 μΐ diizopropylethylaminu a roztok 1,57 g bis(trifluormethansulfonátu) (2S,4S)-4-merkapto-2-[4-(4-nitrobenzyloxykarbonylmethyl)-l-piperazinylkarbonyl)pyrrolidinu (připraveného jak shora popsáno ve stupni 1) v 5 ml bezvodého acetonitrilu. Výsledná směs se míchá přes noc za stejné teploty, potom se zpracuje a vyčistí podobným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 13(2). Získá se tak 706 mg titulní sloučeniny jako prášek. Infračervené absorpční spektrum (KBr, v^, cm^-1): 1772, 1710, 1654, 1521 a 1346. ’HNMR spektrum (CDC1₃, 270 MHz, 6, ppm): 1,27 (3 H, dublet, J = 7,3 Hz), 1,37 (3 H, dublet, J = 5,9 Hz), 1,85 až 2,06 (2 H, multiplet), 2,53 až 2,77 (5 H, multiplet), 3,25 až 3,76 (10 H, multiplet), 4,03 až 4,28 (3 H, multiplet), 4,67 až 4,79 (1 H, multiplet), 5,06 až 5,52 (6 H, multiplet), 7,43 až 7,66 (6 H, multiplet), 8,20 až 8,25 (6 H, multiplet).

17(3) (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-karboxymethyl-4-methyl-l-piperaziniokarboiiyl)pyiTolidin-4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát μΐ methylesteru fluorsulfonové kyseliny se přidá za chlazení ledem k roztoku 700 mg

4- nitrobenzyl-( 1 R,5 S,6S)-6-[( 1R)- l-hydroxyethyl]-2-[(2S,4S)-2-[4-(4-nitrobenzyloxykarbonylmethyl)-l-piperazinylkarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-l-methyl~l-karbapen-2-em-3karboxylátu [připraveného jak shora popsáno ve stupni (1)] ve 20 ml bezvodého methylenchloridu. Výsledná směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Výsledný odparek se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu s vodou v poměru 1 : 1 (objemové díly) a hydrogenuje za teploty místnosti tři hodiny za přítomnosti 1,4 g 10% (hmotnostní díly) paladia na uhlí jako katalyzátoru. Katalyzátor se odstraní odfiltrováním a filtrát se extrahuje 100 ml diethyletheru. Vodná vrstva se potom zahustí odpařením za sníženého tlaku na objem asi 20 ml a lyofilizuje se. Získá se tak 410 mg surového produktu jako prášek. Veškerý tento surový produkt se potom chromatografuje na koloně Lobar (RP-8, velikost B), eluce nejdříve 300 ml vody, potom 200 ml vody obsahující 2 objemová procenta methanolu. Ty frakce, které obsahují titulní sloučeninu, se spojí, zahustí odpařením za sníženého tlaku a lyofilizují. Získá se tak 200 mg titulní sloučeniny jako bezbarvý prášek. Infračervené absorpční spektrum (KBr, v^, cm^-1): 1756, 1634, 1386 a 1259. Ultrafialové absorpční spektrum (H2O, λ^, nm): 296,6. ^!H NMR spektrum (D2O, 270 MHz, δ, ppm): 1,02 (3 H, dublet, J = 7,3 Hz), 1,10 (3 H, dublet, J = 6,3 Hz), 1,74 až 1,84 (1 H, multiplet), 2,80 až 2,91 (1H, multiplet), 3,21 až 3,22 (společně 3 H, dva singlety), 3,12 až 3,29 (4 H, multiplet), 3,44 až 4,10 (16 H, multiplet), 4,57 až 4,67 (1 H, multiplet).

-53CZ 289263 B6

Příklad 18 (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-karboxymethyl-4-methyl-l-homopiperaziniokarbonyl)pyrrolidin4-yhhio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát

18(1) Bis(trifluormethansulfonát) (2S,4S)-4-merkapto-2-[4-(4-nitrobenzyloxykarbonylmethyl)-l-homopiperazinylkarbonyl]-l-[4-nitrobenzyloxykarbonyl]pyrrolidinu ml trifluoroctové kyseliny a 0,36 ml trifluormethansulfonové kyseliny se přidá k roztoku 1,47 g (2S,4S)-4-(4-methoxybenzylthio)-2-[4-(4—nitrobenzyloxykarbonylmethyl)-l-homopiperazinylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu (připraveného jak popsáno v preparaci 12) ve 2,2 ml anizolu. Výsledná směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Na konci této doby se reakční směs nechá zreagovat podobným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 13(1). Získá se tak 1,8 g titulní sloučeniny jako prášek. Infračervené absorpční spektrum (KBr, ν^,επΓ¹): 1757, 1700, 1608, 1523, 1441, 1408 a 1348. ‘HNMR spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz, δ, ppm): 1,61 až 1,80 (1 H, multiplet), 2,00 až 2,28 (2 H, multiplet), 2,65 až 2,88 (1 H, multiplet), 3,08 až 4,24 (13 H, multiplet), 4,31 až 4,48 (2 H, multiplet), 5,02 až 5,37 (2 H, multiplet), 5,42 (2 H, singlet), 7,52 a 7,62 (společně 2 H, dva dublety, J = 8,30 Hz), 7,69 (2 H, dublet, J= 8,79 Hz), 8,23 (2 H, dublet, J = 8,79 Hz), 8,27 (2 H, dublet, J = 8,30 Hz).

18(2) 4-Nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-[(2S,4S)-2-[4-(4nitrobenzyloxykarbonylmethyl)-l-homopiperazinylkarbonyl]-l-(4-rntrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-l-karbapen-2-em-3-karboxylát

0,37 ml difenylfosforchloridátu a 0,31 ml diizopropylethylaminu se přikape za chlazení ledem k roztoku 580 mg 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-oxo-lkarbapenam-3-karboxylátu v 10 ml bezvodého acetonitrilu. Výsledná směs byla míchána jednu hodinu za stejné teploty. Na konci této doby se ke směsi za chlazení ledem přidá 0,99 ml diizopropylethylaminu a roztok bis(trifluormethansulfonátu) (2S,4S)-4-merkapto-2-[4-(4nitrobenzyloxykarbonylmethyl)-l-homopiperazinylkarbonyl]-l-(4—nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu (1,43 g) [připraveného jak shora popsáno ve stupni (1)] v 10 ml bezvodého acetonitrilu. Směs se potom míchá přes noc za teploty místnosti. Reakční směs se zpracuje a vyčistí postupy podobnými k těm, které jsou popsány v příkladu 13(2). Získá se tak 1,1 g titulní sloučeniny jako prášek. Infračervené absorpční spektrum (KBr, v^, cm^-1): 1771, 1709, 1647, 1606, 1521 a 1346. Ή NMR spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ, ppm): 1,28 (3 H, dublet, J = 6,84 Hz), 1,37 (3 H, dublet, J = 6,35 Hz), 1,74 až 2,04 (4 H, multiplet), 2,62 až 2,96 (6 H, multiplet), 3,27 (1 H, dublet dubletů, J = 6,83 a 2,44 Hz), 3,34 až 3,79 (9 H, multiplet), 4,19 až 4,27 (2 H, multiplet), 4,66 až 4,77 (1 H, multiplet), 5,06 až 5,52 (6 H, multiplet), 7,45 až 7,52 (4 H, multiplet), 7,65 (2 H, dublet, J = 8,79 Hz), 8,23 (6 H, dublet, J = 8,79 Hz).

18(3) (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-karboxymethyl-4-methyl-l-homopiperaziniokarbonyl)pyrrohdin-4-ylthio]-6-[( 1R)- 1-hydroxyethylJ-1-methyl- l-karbapen-2-em-3-karboxylát

0,17 ml methylesteru fluorsulfonové kyseliny se přidá za chlazení ledem k roztoku 1,05 g 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-[(2S,4S)-2-[4-(4-nitrobenzyloxykarbonylmethyl)-l-homopiperazinylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio)-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu [připraveného jak shora uvedeno ve stupni (2)] ve 20 ml bezvodého methylenchloridu. Výsledná směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Na konci této doby se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Výsledný odparek se hydrogenuje, zpracuje a lyofílizuje obdobnými postupy jako je shora popsáno v příkladu 17(3). Výsledný surový produkt se potom podrobí chromatografií na koloně Lobar (RP-8, velikost B), eluce vodou s 1% objemovým procentem methanolu. Chromatografií se oddělily ze surového produktu dva izomery titulní sloučeniny, izomer A a izomer B. Každá frakce byla

-54CZ 289263 B6 zahuštěna odpařením za sníženého tlaku a lyofilizována. Získá se tak 32,4 mg izomerů A a 43,0 mg izomerů B, oba jako bezbarvé prášky.

Izomer A:

Vysokoúčinná kapalinová chromatografie: kolona YMC ODS AQ-312, rozpouštědlo 0,2% vodný octan amonný/methanol (objemové díly 90 :10), průtok 1,0 ml/minutu, retenční doba: 7,76 minuty. Infračervené absorpční spektrum (KBr, v^, cm¹): 1761, 1660, 1455, 1382 a 1258. Ultrafialové absorpční spektrum (H2O, nm): 296,7. ^!H NMR spektrum (D2O, 270 MHz, δ, ίο ppm): 1,22 (3H, dublet, J= 7,32 Hz), 1,29 (3 H, dublet, J = 6,35 Hz), 1,97 až 2,08 (1 H, multiplet), 2,20 až 2,45 (2H, multiplet), 3,02 až 3,14 (1 H, multiplet), 3,30 až 3,58 (3 H, multiplet), 3,32 až 3,36 (společně 3 H, dva singlety), 3,61 až 4,09 (12 H, multiplet), 4,21 až 4,30 (2 H, multiplet), 4,70 až 4,89 (1 H, multiplet).

Izomer B:

Vysokoúčinná kapalinová chromatografie: Kolona YMC ODS AQ-312, rozpouštědlo 0,2% vodný octan amonný/methanol (90: 10 objemové díly), průtok: 1,0 ml/minutu, retenční doba: 8,18 minuty. Infračervené absorpční spektrum (KBr, v^, cm¹): 1752, 1634, 1464, 1386 a 1290. 20 Ultrafialové absorpční spektrum (H₂O, λ^, nm): 296,8. 'HNMR spektrum (D₂O, 270 MHz, δ, ppm): 1,22 (3 H, dublet, J = 7,33 Hz), 1,30 (3 H, dublet, J = 6,34 Hz), 1,96 až 2,06 (1 H, multiplet), 2,27 až 2,50 (2 H, multiplet), 2,96 až 3,12 (1 H, multiplet), 3,28 až 3,56 (3 H, multiplet), 3,33 až 3,35 (společně 3 H, dva singlety), 3,59 až 4,14 (12 H, multiplet), 4,21 až 4,30 (2 H, multiplet), 4,72 až 4,89 (1 H, multiplet).

Příklad 19

Hydrochlorid (lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-[(2S,4S)-2-(3,4,4-trimethyl30 l-piperaziniokarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu

19(1) Bis(trifluormethansulfonát) (2S,4S)-2-(3,4-dimethyl-l-piperazmylkarbonyl)-4merkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu

9,4 ml kyseliny trifluoroctové kyseliny a 0,31 ml kyseliny trifluormethansulfonové se přidá za chlazení ledem k roztoku 940 mg (2S,4S)-2-(3,4-dimethyl-l-piperazinylkarbonyl)-4-(4methoxybenzylthio)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidmu (připraveného jak popsáno v preparaci 13) v 1,88 ml anizolu. Výsledná směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Na konci této doby se reakční směs zpracuje podobným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 40 13(1). Získá se tak 1,2 g titulní sloučeniny jako prášek. Infračervené absorpční spektrum (kapalný film, cm¹): 1705, 1665, 1608, 1524, 1462, 1440, 1407 a 1348. 'HNMR spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz, δ, ppm): 1,25 a 1,28 (společně 3 H, dva dublety, J = 6,59 Hz), 1,62 až 1,73 (1 H, multiplet), 2,68 až 3,70 (9 H, multiplet), 2,84 (3 H, singlet), 3,90 až 4,44 (4 H, multiplet), 4,70 až 5,27 (2 H, multiplet), 7,50 a 7,63 (společně 2 H, dva dublety, 45 J = 8,79 Hz), 8,24 (2 H, dublet, J = 8,79 Hz).

19(2) 4-Nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(3,4-dimeťhyl-l-piperazinylkarbonyl)-l-(4nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-yl-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-lkarbapen-2-em-3-karboxylát

0,30 ml difenylfosforchloridátu a 0,25 ml diizopropylethylaminu se přidá za chlazení ledem k roztoku 470 mg 4-nitrobenzyl-[lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyeťhyl]-l-methyl-2-oxo-lkarbapenam-3-karboxylátu v 9 ml bezvodého acetonitrilu. Výsledná směs se míchá za stejné teploty jednu hodinu. Na konci této doby se ke směsi přikape 0,88 ml diizopropylethylaminu

-55CZ 289263 B6 a roztok 970 mg bis(trifluormethansulfonátu) (2S,4S)-2-(3,4-dimethyl-l-piperazinylkarbonyl)4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu [připraveného jako shora popsáno ve stupni (1)] v 8 ml bezvodého acetonitrilu. Výsledná směs se míchá přes noc za stejné teploty. Reakční směs se potom zpracuje a vyčistí podobným způsobem jako bylo shora popsáno v příkladu 13(2). Získá se tak 620 mg titulní sloučeniny jako prášek. Infračervené absorpční spektrum (KBr, v^, cm^-1): 1773, 1711, 1652, 1606, 1521, 1440, 1404 a 1345. ‘HNMR spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ, ppm): 1,08 (3 H, dublet, J = 6,35 Hz), 1,28 (3 H, dublet, J = 6,84 Hz), 1,37 (3 H, dublet, J = 6,35 Hz), 1,80 až 2,18 (4 H, multiplet), 2,30 (3 H, singlet), 2,58 až 3,10 (4 H, multiplet), 3,27 (1 H, dublet dubletů, J = 6,83 Hz a 2,44 Hz), 3,31 až 3,76 (5 H, multiplet), 4,02 až 4,35 (3H, multiplet), 4,68 až 4,78 (1 H, multiplet), 5,21 až 5,52 (4 H, multiplet), 7,42 a 7,52 (společně 2H, dva dublety, J = 8,79 Hz), 7,65 (2 H, dublet, J = 8,79 Hz), 8,19 a 8,23 (společně 4 H, dva dublety, J = 8,79 Hz).

19(3) Hydrochlorid (lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-[(2S,4S)-2-(3,4,4-trimethyl-l-piperaziniokarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu

0,13 ml methylesteru fluorsulfonové kyseliny za chlazení ledem se přidá k roztoku 620 mg 4nitrobenzyl-( 1 R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(3,4-dimethyl- 1-piperazinylkarbonyl)- l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyTrolidin-4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3karboxylátu [připraveného jak shora popsáno ve stupni (2)] ve 12 ml bezvodého methylenchloridu. Výsledná směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Výsledný odparek se hydrogenuje, zpracuje a lyofilizuje podobným způsobem jak shora popsáno v příkladu 13(3). Výsledný surový produkt se chromatografuje na koloně se 300 ml iontoměniče (Dowex l-x4, 0,297 mm, typ Cl ), kolona se eluuje vodou. Ty frakce, které obsahují titulní sloučeninu, se spojí a lyofilizují. Takto získaný prášek se injektuje do kolony Lobar (RP-8, velikost B), kolona se eluuje vodou obsahující 2 objemová procenta methanolu. Spojené frakce, které obsahují titulní sloučeninu, se zahusti odpařením za sníženého tlaku. Získá se tak 150 mg titulní sloučeniny jako bezbarvý prášek. Infračervené absorpční spektrum (H₂O, v^, cm~‘): 1757,1660,1597,1465, 1382 a 1267. Ultrafialové absorpční spektrum (H₂O, λ^, nm): 295,9. ‘H NMR spektrum (D₂O, 270 MHz, δ, ppm): 1,03 (3 H, dublet) (J = 7,33 Hz), 1,10 (3 H, dublet, J = 6,35 Hz), 1,25 a 1,27 (společně 3 H, dva dublety, J = 6,35 Hz), 1,80 až 1,85 (1 H, multiplet), 2,85 až 2,97 (1 H, multiplet), 2,94 (3 H, singlet), 3,06 až 3,07 (společně 3 H, dva singlety), 3,11 až 3,85 (10 H, multiplet), 3,72 až 3,92 (1 H, multiplet), 4,04 až 4,46 (3 H, multiplet), 4,63 až 4,75 (1 H, multiplet).

Příklad 20

Hydrochlorid (1 R,5 S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-l-piperazimokarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu

407 mg fluorsulfonátu (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-l-piperaziniokarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(IR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu [připlaveného jak shora popsáno v příkladu 12(3)] se chromatografuje na koloně s 200 ml iontoměniče (Dowex l-x4, 0,297 až 0,149 mm, typ CT), eluce vodou. Ty frakce, které obsahují titulní sloučeninu, se spojí a lyofilizují. Takto získaný prášek se nanese na kolonu Lobar (RP-8, velikost B). Kolona se eluuje vodou obsahující 2 objemová procenta methanolu. Spojené frakce, které obsahují titulní sloučeninu, se zahustí odpařením za sníženého tlaku a lyofilizují. Získá se tak 108 mg titulní sloučeniny jako bezbarvý prášek. Infračervené absorpční spektrum (KBr, v^, cm~‘): 1762, 1661, 1608, 1554, 1464, 1378 a 1263. Ultrafialové absorpční spektrum (H₂O, λ^, nm): 296,5 (ε = 8 226). ‘HNMR spektrum (D₂O, 270MHz, δ,ppm): 1,02 (3 H, dublet, J = 7,32 Hz), 1,07 (3 H, dublet, J = 6,34 Hz), 1,77 až 1,90 (1 H, multiplet), 2,82 až 2,94 (1 H, multiplet), 3,12 až 3,13 (společně 3 H, dva singlety), 3,12 až 3,24 (1 H, multiplet), 3,27 až 3,37

-56CZ 289263 B6 (2 H, multiplet), 3,38 až 4,00 (14 H, multiplet), 4,01 až 4,11 (2 H, multiplet), 4,66 až 4,75 (1 H, multiplet).

Příklad 21

Hydrochlorid (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-2-[4-(2-hydroxyethyl)-4methyl-l-piperaziniokarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu

21(1) Bis(trifluormethansulfonát) (2S,4S)-4-merkapto-2-[4-[2-(4-nitrobenzyIoxykarbonyl)oxyethyl]-l-piperazinylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu

135,75 mg kyseliny trifluoroctové a 6,18 ml trifluormethansulfonové kyseliny se přidá za chlazení ledem k roztoku 26,00 g (2S,4S)-4-(4-methoxybenzylthio)-2-[4-[2-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-oxyethyl]-l-piperazinylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu [připraveného jak popsáno v preparaci 14] ve 38,3 ml anizolu. Výsledná směs se míchá 1,5 hodiny za stejné teploty. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Výsledný odparek se promyje diethyletherem opakovanou dekantací a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se tak 32,5 titulní sloučeniny jako prášek.

21(2) 4-Nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-[(2S,4S)-2-[4-(2-4'nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-l-piperazinylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]- l-karbapen-2-em-3-karboxylát

6,38 ml difenylfosforchloridátu a 5,37 ml diizopropylethylaminu se přikape za chlazení ledem k roztoku 10,63 g 4-nitrobenzyl-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-oxo-lkarbapenam-3-karboxylátu v 75 ml bezvodého acetonitrilu. Výsledná směs se míchá za stejné teploty jednu hodinu. Na konci této doby se ke směsi přikape 16,26 ml diizopropylethylaminu a roztok 32,5 g bis(trifluormethansulfonátu) (2S,4S)-4-merkapto-4-(4-methoxybenzylthio)-2[4-[2-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)oxyethyl]-l-piperazinylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu [připraveného jak shora popsáno ve stupni (1)] v 65 ml bezvodého acetonitrilu. Celé přidávání se provádí za neustálého chlazení v ledu. Výsledná směs se míchá další jednu hodinu za stejné teploty, potom se nechá stát přes noc za teploty místnosti. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Výsledná směs se smíchá svodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní oddestilováním. Odparek se chromatografuje na koloně silikagelu. Ty frakce, které se eluují směsí ethylacetátu s methanolem v poměru 18:1 (objemové díly), se spojí a zahustí odpařením za sníženého tlaku. Získá se tak 19,75 g titulní sloučeniny jako prášku. Infračervené absorpční spektrum (KBr, v^, cm^-1): 1 769, 1751, 1710,1653,1607,1521,1443 a 1347. Ή NMR spektrum (CDC1₃,270 MHz, 5, ppm): 1,27 a 1,28 (společně 3 H, dva dublety, J = 7,33 Hz), 1,37 (3 H, dublet, J = 6,35 Hz), 1,78 až 1,98 (1 H, multiplet), 2,31 až 2,80 (7 H, multiplet), 3,27 (1 H, dublet dubletů, J = 6,83 Hz a 2,44 Hz), 3,31 až 3,76 (8 H, multiplet), 4,01 až 4,33 (5.H, multiplet), 4,68 a 4,74 (společně 1 H, dva triplety, J = 7,81 Hz), 5,04 až 5,52 (6 H, multiplet), 7,44 a 7,51 (společně 2 H, dva dublety, J = 8,79 Hz), 7,55 a 7,65 (společně 4 H, dva dublety, J = 8,79 Hz), 8,17 až 8,25 (6 H, multiplet).

21(3) Hydrochlorid (lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl-2-[(2S,4S)-2-[4-(2-hydroxyethyl)4-methyl- l-piperazmiokarbonyl]pyrrolidm-4-ylthiol]-1-methyl- l-karbapen-2-em-3-karboxylátu

0,584 g methylesteru kyseliny fluorsulfonové se přidá za chlazení ledem k roztoku 4,47 g 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-[(2S,4S)-2-[4-(2-4'-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-l-piperazinylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin4-ylthio]-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu [připraveného jako shora popsáno ve stupni (2)] ve

-57CZ 289263 B6 ml bezvodého acetonitrilu. Výsledná směs se míchá jednu hodinu za stejné teploty. Na konci této doby se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Výsledný odparek se hydrogenuje, zpracuje a lyofilizuje podle postupu shora popsaného v příkladu 13(3). Výsledný surový produkt se potom chromatografuje na koloně s 200 ml anexu (Dowex l-x4, 0,297 mm až 0,149 mm, typ Cl), eluce vodou. Spojené frakce, které obsahují titulní sloučeninu, se lyofilizují, takto získaný prášek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu s obrácenými fázemi (produkt firmy Měrek and Co., Inc., Li-Chroprep Rp-8, 30 ml), eluce vodou obsahující 1,5 objemových procent methanolu. Ty frakce, které obsahují titulní sloučeninu, se spojí, zahustí odpařením za sníženého tlaku a lyofilizují. Získá se 1,73 g titulní sloučeniny jako bezbarvý prášek. Spektrální data (infračervené spektrum, ultrafialové spektrum a NMR spektra) produktu byla identická s daty sloučeniny připravené jak shora popsáno v příkladu 20.

Příklad 22

Hydrochlorid (1 R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-6-[( 1R)- l-hydroxyethyl]-2-[4-(2-hydroxyethyl)-4— methyl-l-piperaziniokarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu

22(1) Hydrochlorid (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-2-[4-(2-hydroxyethyl)4-methyl-l-piperaziniokarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu

1,95 ml methylesteru kyseliny fluorsulfonové se přidá po kapkách za chlazení ledem k roztoku 21,8 g 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-[(2S,4S)-2-[4-(2-4'nitrobenzyloxykarbonyloxy-ethyl)-l-piperazmylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu [připraveného jak shora popsáno v příkladu 21(2)] se rozpustí ve 200 ml bezvodého acetonitrilu. Výsledná směs se míchá jednu hodinu za stejných podmínek, potom se zahusti odpařením za sníženého tlaku. Práškovitý odparek (24,9 g) takto získaný se rozpustí ve 400 ml směsi tetrahydrofuranu s vodou v poměru 1: 1 (objemové díly) a hydrogenuje se za přítomnosti 20 g 10% (hmotnostní díly k hmotnostním dílům) paladia na uhlí po dobu 2,5 hodiny na vodní lázni, která se udržuje na asi 20 °C. Na konci této doby se katalyzátor odstraní odfiltrováním a filtrát se třikrát extrahuje, po každé 300 ml diethyletheru. Vodná vrstva se potom zahustí odpařením za sníženého tlaku na objem asi 100 ml a chromatografuje se na koloně s 500 ml iontoměniče (Dowex 1 - x4, 0,297 až 0,149 mm, typ Cl~), eluce vodou. Eluent obsahující žádanou sloučeninu se zahusti odpařením za sníženého tlaku na objem asi 110 ml. Koncentrát se vyčistí chromatografií na koloně s reversní fází (LiChroprep RP-8, 200 ml), eluce vodou. Ty frakce, které obsahují žádanou sloučeninu, se spojí a zahustí odpařením za sníženého tlaku na objem asi 20 ml. Koncentrát se zředí 50 ml methanolu. Výsledný roztok se přikape k 800 ml acetonu. Získá se praškovitá sraženina, která se odfiltruje. Filtrát se odstraní, sraženina se promyje 100 ml acetonu a vysuší. Získá se tak 8,2 g žádané sloučeniny jako bezbarvý prášek. Spektrální data (infračervené spektrum, ultrafialové spektrum a NMR spektrum) produktu byla identická sdaty sloučeniny připravené jak shora popsáno v příkladu 20.

Příklad 23

Následující stupně jsou alternativní způsoby (23(1) a 23(2)) přípravy sloučeniny, která byla připravena také v příkladu 21(2) a která se používá jako výchozí materiál ve stupních 21(2) aktéra se používá jako výchozí materiál ve stupních 22(1) a 21(3). Tento produkt se může v těchto stupních použít pro přípravu sloučeniny podle tohoto vynálezu.

23(1) (2S,4S)-4-Merkapto-2-[4-[2-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)oxyethyl]-l-piperazmylkarbonyl]-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin

-58CZ 289263 B6

600 ml methanolického roztoku obsahujícího 10 % (hmotnostní díly k objemovým dílům) chlorovodíku se přidá k roztoku 140 g (2S,4S)-4-acetylthio-2-[4-[2-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)oxyethyl]- 1-piperazinylkarbonyl)-1 -(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu rozpuštěného ve 150 ml dioxanu. Výsledná směs se míchá jednu hodinu při teplotě 50 °C. Na konci této doby se směs zahustí odpařením za sníženého tlaku. Koncentrát se zředí 1500 ml ethylacetátu. Potom se zneutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Směs se potom promyje 300 ml vody a 300 ml vodného roztoku chloridu sodného. Rozpouštědlo se odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Odparek takto získaný se chromatografuje na koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s methanolem v poměru 30 : 1 až 20 : 1 (objemové díly). Ty frakce, které obsahují žádanou sloučeninu, se spojí a zahustí. Získá se tak 96,44 g titulní sloučeniny jako bezbarvý prášek. Infračervené absorpční spektrum (KBr, v^, cm^-1): 2530, 1742, 1710, 1653, 1521 a 1347. ^JH NMR spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ, ppm): 1,83 (1 H, multiplet), 2,44 až 2,79 (7 H, multiplet), 3,22 až 3,64 (6 H, multiplet), 4,06 až 4,17 (1 H, multiplet), 4,26 až 4,36 (2 H, multiplet), 4,60 až 4,71 (1 H, multiplet), 5,02 až 5,33 (4 H, multiplet), 7,42 až 7,58 (4 H, multiplet), 8,17 až 8,26 (4 H, multiplet).

23(2) 4-Nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-2-((2S,4S)-[4-(2-p'-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-l-piperazinylkarbonyl]-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidm-4-ylthio]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát

675 μΐ difenylesteru kyseliny chlorfosforečné a 567 μΐ diizopropylethylaminu se přikape za chlazení ledem k roztoku 1,12 g 4-nitrobenzyl-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-oxo- l-karbapenam-3-karboxylátu v 10 ml bezvodého acetonitrilu. Výsledná směs se míchá jednu hodinu za stejné teploty. Na konci této doby se ke směsi přikape roztok 2,30 g (2S,4S)-4merkapto-2-[4-[2-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)oxyethyl]-l-piperazinylkarbonyl]-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu [připraveného jak shora popsáno ve stupni (2)] v 5 ml bezvodého acetonitrilu. Výsledná směs se míchá jednu hodinu za stejné teploty. Reakční směs se potom zpracuje a vyčistí podle stejného postupu jako je shora popsáno v příkladu 21(2). Získá se tak 2,70 g titulní sloučeniny jako prášku. Infračervené absorpční spektrum a *H NMR spektrum bylo identické s příslušné spektry sloučeniny získané jak shora popsáno v příkladu 21(2).

Následující stupně 23(3) a 23(4) poskytují dvě další alternativní metody přípravy sloučeniny, která se připravuje také podle příkladu 21(2) a která se používá při přípravách podle příkladů 21(3) a 22(1) jako výchozí materiál. Tento produkt může být použit v těchto příkladech pro přípravu sloučeniny podle tohoto vynálezu.

23(3) 4-Nitrobenzyl-(lR,5S,6S>6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-2-[(2S,4S)-4-(2-p'-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-l-piperazinylkarbonyl]-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)pynoUdin-4-ylthio]-1-methyl- l-karbapen-2-em-3-karboxylát

Roztok 28,3 mg 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-fenylsulfinyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu a 7,8 mg diizopropylethylaminu v 1 ml bezvodého acetonitrilu se přikape k roztoku 112 mg (2S,4S)-[4-[2-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)oxyethyl]l-piperazinylkarbonyl]-4-merkapto-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu v 0,5 ml bezvodého acetonitrilu za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá jednu hodinu za stejné teploty. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Výsledný odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s methanolem v poměru 20 :1 (objemové díly). Získá se tak 14 mg titulní sloučeniny jako prášek. Infračervené absorpční spektrum a *H NMR spektrum produktu bylo identické se spektry sloučeniny získané jak shora popsáno v příkladu 21(2).

-59CZ 289263 B6

23(4) 4-Nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyeťhyl]-2-[(2S,4S)-4-(2-p'-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-l-piperazinylkarbonyl]-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát

Roztok 50 mg 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-2-(4-chlorfenyl)sulfinyl-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-lmethyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu a 19,4 mg diizopropylethylaminu v 0,5 ml bezvodého acetonitrilu se přikape k roztoku 93 mg (2S,4S)-[4-[2-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)oxyethyl]-lpiperazinylkarbonyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu v 0,5 ml bezvodého acetonitrilu za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá za stejné teploty jednu hodinu. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Výsledný odparek se zpracuje stejným postupem jako je shora popsáno ve stupni (1). Získá se tak 13 mg titulní sloučeniny jako prášek. Spektrální data (infračervené absorpční spektrum a ^!H NMR spektrum) produktu byla naprosto identická s daty sloučeniny získané jak shora popsáno v příkladu 21(2).

Příklad 24

Hydrochlorid (1 R,5 S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4-(2-hydroxyethyl)-4-methyl- 1-piperaziniokarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-6-[( 1R)-1 -hydroxyethyl]-1 -methyl- l-karbapen-2-em-3-karboxylátu

Roztok 1,0 g 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-methyl-l-piperazinylkarbonyl)-l-(4nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen2-em-3-karboxylátu se rozpustí v 5 ml 2-jodethanolu za míchání. Tato směs se míchá 10 hodin při 50 °C. Na konci této doby se reakční směs vlije do 50 ml diethyletheru. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se třikrát po 50 ml diethyletheru a vysuší. Takto získaný prášek (1,28 g) se rozpustí ve směsi 50 ml tetrahydrofiiranu s vodou v poměru 1 : 1 (objemové díly) a hydrogenuje se dvě hodiny za teploty místnosti za přítomnosti 1,0 g 10% (hmotnostní díly ku hmotnostním dílům) paladia na uhlí. Na konci této doby se katalyzátor odstraní odfiltrováním. Reakční směs se potom dvakrát extrahuje po 50 ml diethyletheru. Vodná vrstva se zahustí odpařením za sníženého tlaku na objem asi 10 ml. Koncentrát se potom chromatografuje na koloně 100 ml iontoměniče (Dowex l-x4, 0,297 až 0,149 mm, typ Cl”). Ty frakce, které obsahují žádanou sloučeninu, se spojí a zahustí odpařením za sníženého tlaku na asi 20 ml. Koncentrát se vyčistí chromatografií na koloně s reversní fázi (LiChroprep RP-8), eluce 2% (objemová procenta) methanolem. Ty frakce, které obsahují žádanou sloučeninu, se spojí a zahustí odpařením za sníženého tlaku. Získá se tak 290 mg žádané sloučeniny jako bezbarvý prášek. Infračervené a ultrafialové absorpční spektrum a ’H NMR spektrum byla totožná se spektry identickými se sloučeninou získanou jak shora popsáno v příkladu 20.

Příklad 25

Hydrochlorid (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-l-piperazinokarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-6-[( 1R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl- l-karbapen-2-em-3-karboxylátu μΐ methylesteru trifluormethansulfonové kyseliny se přikape k roztoku 320 mg (2S,4S)-4merkapto-2-[4-[2-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)oxyethyl]-l-piperazinylkarbonyl]-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu [připraveného jak shora popsáno v příkladu 21(2)] rozpuštěného ve 3,2 ml bezvodého acetonitrilu za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá jednu hodinu. Na konci této doby se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se hydrogenuje stejným postupem jako je shora popsáno v příkladu 21(3). Takto získaný surový produkt se potom vyčistí chromatografií na iontoměniči s reversní fází. Získá se tak 89 mg titulní sloučeniny jako bezbarvý prášek. Spektrální data (infračervené spektrum, ultrafialové spektrum a ^!H NMR spektrum) produktu byla identická s daty sloučeniny získané jak shora popsáno v příkladu 20.

-60CZ 289263 B6

Příklad 26

Hydrochlorid (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-l-piperazmiokarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu pl dimethylsulfátu se prikape k roztoku 289 mg (2S,4S)-4-merkapto-2-[4-[2-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)oxyethyl]-l-piperazinylkarbonyl]-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu [připravenému jak shora popsáno v příkladu 21(2)] ve 3 ml acetonu za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Výsledný odparek se hydrogenuje stejným způsobem jak shora popsáno v příkladu 21(3). Takto získaný surový produkt se vyčistí chromatografií na koloně s iontoměničem s reversní fází. Získá se tak 45 mg titulní sloučeniny jako bezbarvý prášek. Spektrální data (infračervené a ultrafialové absorpční spektrum a ’HNMR spektrum) produktu byla identická s daty sloučeniny, která byla získána jak shora popsáno v příkladu 20.

Příklad 27

Hydrochlorid (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-l-piperazmiokarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu

Směs 300 mg (2S,4S)-4-merkapto-2-[4-[2-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)oxyethyl]-l-piperazinylkarbonyl]-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)oxyethyl]-l-piperazinylkarbonyl]-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu [připraveného jak shora popsáno v příkladu 21(2)] a 2 ml methyljodidu se zahřívá na 50 °C v zatavené zkumavce 6 hodin. K reakční směsi se přidá 30 ml diethyletheru. Výsledná sraženina se odfiltruje, promyje třikrát, vždy po 20 ml, diethyletherem a vysuší. Výsledná sraženina se hydrogenuje stejným způsobem jako shora popsáno v příkladu 21(3). Takto získaný surový produkt se vyčistí na koloně chromatografií na iontoměniči (reversní fáze). Získá se tak 83 mg titulní sloučeniny jako bezbarvý prášek. Spektrální data (infračervené a ultrafialové absorpční spektrum a ’HNMR spektrum) produktu byla identická sdaty sloučeniny, která byla získána podle příkladu 20.

Příklad 28

Hemisulfát (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-l-piperaziniokarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyeťhyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu

115 mg hydrochloridu (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4-(2-hydroxyethyl-4-meťhyl-l-piperaziniokarbonyl]pyrrolidin-4-yltiiio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu (připraveného například podle příkladu 20) se rozpustí ve 2 ml vody. Tento roztok se chromatografuje na koloně s 10 ml iontoměniče (Dowex 1 - x4, 0,297 až 0,149 mm, typ SO₄ ²), eluce vodou. Ty frakce, které obsahují titulní sloučeninu, se spojí a zahustí odpařením za sníženého tlaku. Koncentrát se potom lyofilizuje. Získá se tak 103 mg titulní sloučeniny jako prášek. Ultrafialové absorpční spektrum (H2O, λ^, nm): 296. Infračervené absorpční spektrum (KBr, vmx. cm^-1): 1756, 1659, 1598, 1464 a 1384. ’HNMR spektrum (D2O, 270 MHz, vnitřní standard: trimethylsilylpropionát-dt sodný, 5, ppm): 1,21 (3 H, dublet, J = 7,3 Hz), 1,29 (3 H, dublet, J = 6,3 Hz), 1,95 až 2,05 (1 H, multiplet), 3,01 až 3,12 (1 H, multiplet), 3,32 a 3,33 (společně 3 H, dva singlety), 3,34 až 3,59 (3 H, multiplet), 3,59 až 4,30 (16 H, multiplet), 4,80 až 4,90 (1 H, multiplet).

-61 CZ 289263 B6

Příklad 29

Hydrochlorid (5R,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-l-piperaziniokarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu

29(1) 4-Nitrobenzyl-(5R,6S)-2-[(2S,4S)-[4-(2-p'-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-l-piperazinylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidni-4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-lkarbapen-2-em-3-karboxylát

115 μΐ diizopropyleťhylaminu a 116 pl difenylesteru chlorfosforečné kyseliny se současně přidá k roztoku 218 mg 4-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-2-oxo-l-karbapenam-3karboxylátu ve 3 ml bezvodého acetonitrilu za chlazeni ledem. Výsledná směs se míchá jednu hodinu za stejné teploty. K reakční směsi se za chlazení ledem přidá 109 pl diizopropylethylaminu a 387 mg (2S,4S)-4-merkapto-2-[4-[2-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)oxyethyl]-lpiperazinylkarbonyl]-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu (připraveného jak shora popsáno v příkladu 23(1)) v bezvodém acetonitrilu (2 ml). Výsledná směs se míchá čtyři hodiny za stejné teploty. Potom se nechá stát přes noc za chlazení ledem. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní oddestilováním za sníženého tlaku a výsledný odparek se smíchá s vodným roztokem chloridu sodného a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se potom opět odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Výsledný odparek se potom chromatografuje na koloně silikagelu, eluce směsí methylenchloridu s methanolem v poměru 50: 4 (objemová procenta). Spojené frakce, které obsahují titulní sloučeninu, se zahustí odpařením za sníženého tlaku. Získá se tak 493 mg titulní sloučeniny jako prášek. Infračervené absorpční spektrum (KBr, v^, cm’¹): 1777, 1749, 1708, 1653, 1607, 1521, 1498 a 1404. ‘HNMR spektrum (CDC1₃, 270 MHz, 5, ppm): 1,36 (3 H, dublet, J = 6,35 Hz), 1,83 až 2,05 (2 H, multiplet), 2,29 až 2,95 (5 H, multiplet), 3,06 až 3,78 (8 H, multiplet), 4,17 až 4,52 (4H, multiplet), 4,63 až 4,77 (1 H, multiplet), 5,04 až 5,51 (6 H, multiplet), 7,44 a 7,50 (společně dva protony, každý dublet, J = 8,30 Hz), 7,55 (2 H, dublet, J = 8,79 Hz), 7,64 (2 H, dublet, J = 8,79 Hz), 8,17 až 8,25 (6 H, multiplet).

29(2) Hydrochlorid (5R,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-l-piperaziniokarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-6-[( 1R)- 1-hydroxyethyl]- l-karbapen-2-em-3-karboxylátu pl methylesteru kyseliny fluorsulfonové se přidá k roztoku 493 mg 4-nitrobenzyl-(5R,6S)-2[(2S,4S)-4-(2-p'-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-l-piperazinylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-pyrrolidin-4-ylthio]-6-[( 1R)- 1-hydroxyethyl]- l-karbapen-2-em-3-karboxylátu [připraveného jak shora popsáno ve stupni (1)] v 5 nú bezvodého acetonitrilu. Toto přidávání se provede za chlazení reakční směsi ledem. Směs se potom míchá třicet minut za stejné teploty. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Výsledný odparek se rozpustí ve směsi 15 ml tetrahydrofuranu a 15 ml vody a hydrogenuje se za teploty místnosti za přítomnosti 500 mg 10% paladia na uhlí (hmotnostní díly ke hmotnostním dílům) po dobu 75 minut. Na konci této doby se katalyzátor odstraní odfiltrováním. Filtrát se promyje diethyletherem. Vodná vrstva se zahustí odpařením za sníženého tlaku. Koncentrát se chromatografuje na koloně s 50 ml ionexu (Dowex 1 - x4, 0,297 mm až 0,149 mm, typ CO, eluce vodou. Ty frakce, které obsahují titulní sloučeninu, se spojí a lyofilizují. Výsledný prášek se potom chromatografuje na koloně Lobar (RP-8, velikost B), eluce vodou. Ty frakce, které obsahují titulní sloučeninu, se spojí a lyofilizují. Získá se tak 112 mg titulní sloučeniny jako bezbarvý prášek. Infračervené absorpční spektrum (KBr, v_m„, cm^-1): 1764, 1660, 1593, 1467,1378 a 1259. Ultrafialové absorpční spektrum (H₂O, λ^, nm): 297. ’H NMR spektrum (D₂O, 270 MHz, δ vnitřní standard: trimethylsilylpropionát-íU sodný, ppm): 1,29 (3 H, dublet, J = 6,34 Hz), 1,98 až 2,11 (1 H, multiplet), 2,95 až 3,14 (1 H, multiplet), 3,15 až 3,27 (2 H, multiplet), 3,32 (3 H, singlet), 3,40 až 3,55 (2 H, multiplet), 3,56 až 3,80 (6H, multiplet), 3,81 až 4,30 (10 H, multiplet), 4,81 až 4,93 (1 H, multiplet).

-62CZ 289263 B6

Příklad 30

Hemisulfát (1 R,5 S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4,4-dimethyl-l-homopiperaziniokarbonyl)pyrrolidin-4ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu mg hydrochloridu (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4,4-dimethyl-l-homopiperaziniokarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu [připraveného jak popsáno v příkladu 7(3)] se chromatografuje na koloně s 25 ml iontoměniče (Dowex 1 - x4, 0,297 mm až 0,149 mm, typ SO₄ ² ), eluce vodou. Ty frakce, které obsahují titulní sloučeninu, se spojí a zahustí odpařením za sníženého tlaku. Odparek se potom chromatografuje na koloně Lobar (produkt firmy Měrek and Co., Inc., LiChroprep RP-8, velikost B), eluce 5 procentním (objemová procenta) vodným methanolem. Ty frakce, které obsahují titulní sloučeninu, se spojí a lyofilizují. Získá se tak 14 mg titulní sloučeniny jako prášek.

’H MR spektrum (D₂O, 270 MHz, δ, ppm): 1,02 (3 H, dublet, J = 7,32 Hz), 1,10 (3 H, dublet, J = 6,35 Hz), 1,70 až 1,89 (1 H, multiplet), 2,13 (2 H, široký singlet), 2,73 až 2,95 (1 H, multiplet), 3,02 a 3,03 (společně 6 H, dva singlety), 3,04 až 3,32 (3 H, multiplet), 3,41 až 3,89 (10 H, multiplet), 4,02 až 4,08 (2 H, multiplet), 4,62 až 4,68 (1 H, multiplet).

Příklad 31

Hydrochlorid (1 R,5 S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4,4-dimethyl-l-homopiperaziniokarbonyl)pyrrohdin4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu mg hydrochloridu (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4,4-dimethyl-l-homopiperaziniokarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(IR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu [připraveného jako shora popsáno v příkladu 7(3)] se chromatografuje na koloně s 25 ml iontoměniče (Dowex 1 - x4, 0,297 až 0,149 mm, typ Cl), eluce vodou. Ty frakce, které obsahují titulní sloučeninu, se zpracují, vyčistí a lyofilizují podobným způsobem jako je popsáno v příkladu 30. Získá se tak 13 mg titulní sloučeniny jako prášek. ’H NMR spektrum (D₂O, 270 MHz, δ, ppm): 1,02 (3 H, dublet, J = 7,3 Hz), 1,10 (3 H, dublet, J = 6,3 Hz), 1,72 až 1,89 (1 H, multiplet), 2,15 (2 H, široký singlet), 2,75 až 2,94 (1 H, multiplet), 3,02 až 3,03 (společně 6H, dva singlety), 3,11 až 3,25 (1 H, multiplet), 3,26 až 3,34 (2H, multiplet), 3,41 až 3,92 (10 H, multiplet), 4,02 až 4,11 (2 H, multiplet), 4,63 až 4,69 (1 H, multiplet).

Příklad 32

Hydrochlorid (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-l-homopiperaziniokarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu

32(1) Trifluormethansulfonát (2S,4S)-4-merkapto-2-[4-[2-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)oxyethyl]-l-homopiperazinylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrofidinu ml trifluoroctové kyseliny a 110 μϊ trifhiormethansulfonové kyseliny se přidají za chlazení ledem k roztoku 900 mg (2S,4S)-4-(4-methoxybenzylthio)-2-[4-[2-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)oxyethyl]-l-homopiperazinylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu rozpuštěného v 1 ml anizolu. Výsledná směs se míchá za stejné teploty jednu hodinu. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Výsledný odparek se promyje diethyletherem. Získá se tak 750 mg titulní sloučeniny jako bezbarvý prášek.

-63CZ 289263 B6

32(2) 4-Nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4-(2-p'-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-lhomopiperazmylkarbonyl]-1 -(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-[( 1R)-1hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát

230 pl difenylesteru kyseliny chlorfosforečné a 200 pl diizopropylethylaminu se přikape za chlazení ledem k roztoku 400 mg 4-nitrobenzyl-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-lmethyl-2-oxo-karbapenam-3-karboxylátu rozpuštěných ve 4 ml bezvodého acetonitrilu. Výsledná směs se míchá třicet minut za stejné teploty. K této směsi se za chlazení ledem přikape roztok 710 mg trifluormethansulfonátu (2S,4S)-4-merkapto-2-[4-[2-(4-nitrobenzy^rloxykarboío nyl)oxyethyl]-l-homopiperazinylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu [připraveného jak shora popsáno ve stupni (1)] ve 3 ml acetonitrilu a 600 pl diizopropylethylaminu. Výsledná směs se míchá čtyři hodiny za stejné teploty. Potom se nechá stát přes noc za teploty 4 °C. Reakční směs se zředí 200 ml ethylacetátu a promyje se 200 ml vody a 200 ml vodného roztoku chloridu sodného v tomto pořadí. Organická vrstva se potom vysuší nad bezvodým 15 síranem sodným a zahustí odpařením za sníženého tlaku. Výsledný odparek se chromatografúje na koloně silikagelu, eluce směsi ethylacetátu s methanolem v rozmezí od 9: 1 do 8 : 2 (objemové díly). Ty frakce, které obsahují titulní sloučeninu, se spojí a zahustí odpařením za sníženého tlaku. Získá se tak 640 mg titulní sloučeniny jako prášek. Infračervené absorpční spektrum (KBr, v^, cm^-1): 1768, 1750, 1710, 1649, 1522, 1347 a 1260. *HNMR spektrum 20 (CDClj, 270 MHz, δ, ppm): 1,27 (3 H, dublet, J = 7,3 Hz), 1,36 (3 H, dublet, J = 6,0 Hz), 1,80 až 2,05 (3 H, multiplet), 2,40 až 3,00 (7 H, multiplet), 3,23 až 3,78 (7 H, multiplet), 4,00 až 4,29 (5H, multiplet), 4,61 až 4,77 (1 H, multiplet), 5,03 až 5,53 (6 H, multiplet), 7,42 až 7,67 (6 H, multiplet), 8,16 až 8,25 (6 H, multiplet).

32(3) Hydrochlorid (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-l-homopiperazmiokarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3karboxylátu μΐ methylesteru trifluormethansulfonové kyseliny se přikape za chlazení ledem k roztoku 30 640 mg 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4-(2-p'-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-lhomopiperazinylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidm-4-ylthio]-6-[(lR)-lhydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu [připraveného jak shora popsáno ve stupni (2)] v 10 ml acetonitrilu. Výsledná směs se míchá jednu hodinu. Na konci této doby se reakční směs zahustí odpařením za sníženého tlaku. Získá se tak práškovitá sloučenina, která se 35 rozpustí ve 20 ml směsi tetrahydrofuranu s vodou (objemové díly) a hydrogenuje se za teploty místnosti za přítomnosti 1 g 10% (hmotnostní díly ke hmotnostním dílům) paladia na uhlí jako katalyzátoru po dobu jedné hodiny. Katalyzátor se odfiltruje. Filtrát se dvakrát extrahuje diethyletherem. Vodná vrstva se zahustí odpařením za sníženého tlaku. Koncentrát se chromatografúje na koloně s iontoměničem (Dowex 1 -x4, 0,297 mm až 0,149 mm, typ Cl“), eluce vodou. Ty 40 frakce, které obsahují titulní sloučeninu, se spojí a zahustí odpařením za sníženého tlaku.

Koncentrát se chromatografúje na koloně (reversní fáze) (LiChroprep RP-8, velikost B), eluce 2% (objemové díly) vodným methanolem. Ty frakce, které obsahují titulní sloučeninu, se spojí a zahustí odpařením za sníženého tlaku. Po lyofilizaci se získá 139 mg titulní sloučeniny jako bezbarvý prášek. Infračervené absorpční spektrum (KBr, cm^-1): 1768, 1707, 1638, 1521, 45 1345, 1209 a 1136. Ultrafialové absorpční spektrum (H₂O, λ^, nm: 297. ³HNMR spektrum (D₂O, 270 MHz, vnitřní standard: trimethylsilylpropionát-d4 sodný, δ, ppm): 1,21 (3 H, dublet, J = 6,9 Hz), 1,28 (3 H, dublet, J = 6,3 Hz), 1,95 až 2,08 (1 H, multiplet), 2,34 (2 H, široký singlet), 3,03 až 3,14 (1 H, multiplet), 3,24 (3 H, multiplet), 3,31 až 3,34 (1 H, multiplet), 3,44 až 3,53 (3 H, multiplet), 3,55 až 4,16 (13 H, multiplet), 4,20 až 4,29 (2 H, multiplet), 4,83 až 4,92 50 (1 H, multiplet).

-64CZ 289263 B6

Příklad 33 (1 R,5S,6S)-6-[( 1R)- l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-[(2S,4S)-2-[4-( l-sulfopropyl-3-yl)-4methyl-l-piperaziniokarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-l-karbapen-2-em-3-karboxylát

130 mg propansulfonu se přidá k roztoku 753 mg 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-[(2S,4S)-2-(4-methyl-l-piperazinylkarbonyl)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidm-4-ylthio]-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu [připraveného jak shora popsáno v příkladu 1(2)] v 10 ml acetonitrilu. Výsledná směs se míchá za teploty místnosti 60 hodin a potom dvacet dvě hodiny při teplotě 50 °C. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Výsledný odparek se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu s vodou v poměru 1 : 1 (objemové díly) (30 ml) a hydrogenuje se za teploty místnosti za přítomnosti 800 mg 10% (hmotnostní díly ke hmotnostním dílům) paladia na uhlí jako katalyzátoru po dobu 2 1/2 hodiny. Katalyzátor se odstraní odfiltrováním. Filtrát se dvakrát extrahuje diethyletherem. Vodná vrstva se potom zahustí odpařením za sníženého tlaku na objem asi 5 ml. Koncentrát se chromatografuje na koloně s reverzní fází (LiChroprep RP-8, velikost B), eluce vodou. Ty frakce, které obsahují titulní sloučeninu, se spojí, zahustí odpařením za sníženého tlaku a lyofilizují. Získá se tak 137 mg titulní sloučeniny jako prášek. Infračervené absorpční spektrum (KBr, v^, cm^-1): 1759, 1659, 1597, 1470, 1387, 1184 a 1041. Ultrafialové absorpční spektrum (H₂O, nm): 297. *H NMR spektrum (D₂O, 270 MHz, vnitřní standard: trimethylsilylpropionát-d4 sodný δ, ppm): 1,22 (3 H, dublet, J = 7,3 Hz), 1,29 (3 H, dublet, J =

6,6 Hz), 1,93 až 2,11 (1 H, multiplet), 2,24 až 2,36 (1 H, multiplet), 2,94 až 3,14 (4 H, multiplet), 3,26 až 3,27 (společně 3 H, dva singlety), 3,32 až 3,57 (3 H, multiplet), 3,64 až 4,30 (17 H, multiplet), 4,80 až 4,90 (1 H, multiplet).

Příklad 34

Hydrochlorid(5R,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4,4-dimethyl-l-piperaziniokarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu

34(1) 4-Nitrobenzyl-(5R,6)-6-[( 1R)- l-hydroxyethyl]-2-[(2S,4S)-2-(4-methyl- 1-piperazinylkarbonyl)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-l-karbapen-2-em-3-karboxylát pl diizopropylethylaminu a 86 pl difenylesteru kyseliny chlorfosforečné se současně přidá za chlazení ledem k roztoku 161 mg 4-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-2-oxo-lkarbapenam-3-karboxylátu ve 2 ml bezvodého acetonitrilu. Výsledná směs se míchá jednu hodinu za stejné teploty. Na konci této doby se ke směsi přikape za chlazení ledem 232 pl diizopropylethylaminu a roztok 310 mg trifluormethansulfonátu (2S,4S)-4-merkapto-2-(4methyl-l-piperazinylkarbonyl)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu [připraveného jak shora popsáno v příkladu 1(1)] ve dvou mililitrech bezvodého acetonitrilu. Výsledná směs se míchá za Stejné teploty dvě hodiny. Potom se nechá stát přes noc za chlazení ledem. Na konci této doby se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Výsledný odparek se zpracuje a vyčistí podobným způsobem jako shora popsáno v příkladu 29(1). Získá se tak 209 mg titulní sloučeniny jako prášek.

34(2) Hydrochlorid (5R,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4,4-dimethyl-l-piperaziniokarbonyl)pyrrolidin-4ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu pl methylesteru kyseliny fluorsulfonové se přidá k roztoku 205 mg 4-nitrobenzyl-(5R,6S)-6[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-[(2S,4S)-2-(4-methyl-l-piperazinylkarbonyl)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu [připraveného jak shora popsáno ve stupni (1)] ve 2,1 ml bezvodého acetonitrilu za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá třicet minut za stejné teploty. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní oddestilováním

-65CZ 289263 B6 za sníženého flaku. Výsledný odparek se rozpustí ve směsi 7 ml tetrahydrofuranu a 7 ml vody a hydrogenuje se za přítomnosti 250 mg 10% (hmotnostní díly ke hmotnostním dílům) paladia na uhlí jako katalyzátoru. Reakční směs se potom zpracuje a vyčistí podobným způsobem jako shora popsáno v příkladu 29(2). Získá se tak 21 mg titulní sloučeniny jako prášek. Ultrafialové 5 absorpční spektrum (H₂O, nm): 297.

Příklad 35 ío Hydrochlorid (5R,6S)-2-[4S,2S)-2-(4,4-dimethyl-l-homopiperaziniokarbonyl)pyrrolidin-4ylthio]—6—[(1R)- l-hydroxyethyl]-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu

35(1) 4-Nitrobenzyl-(5R,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-methyl-l-homopiperazinylkarbonyl)-l-(4nitrobenzyloxykarbonyl)-pynOlidin-4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-karbapen-2-em-315 karboxylát μΐ diizopropylethylaminu a 77 μΐ difenylesteru kyseliny chlorfosforečné se současně přidá za chlazení ledem k roztoku 145 mg 4-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-2-oxo-lkarbapenam-3-karboxylátu ve dvou ml bezvodého acetonitrilu. Výsledná směs se míchá za 20 stejné teploty jednu hodinu. Ke směsi se přikape 247 μΐ diizopropylaminu a roztok bis(trifluormethansulfonátu) (2S,4S)-4-merkapto-2-(4-methyl-l-homopiperazinylkarbonyl)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu (361 mg) [připraveného jak shora popsáno v příkladu 7(1)] ve dvou mililitrech bezvodého acetonitrilu, vše za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá za teploty místnosti dvě hodiny. Potom se reakční směs nechá stát přes noc za chlazení ledem. Na 25 konci této doby se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Výsledný odparek se zpracuje a vyčistí podobným způsobem jako shora popsáno v příkladu 29(1). Získá se tak 150 mg titulní sloučeniny jako prášek.

35(2) Hydrochlorid (5R,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-dimethyl-l-homopiperaziniokarbonyl)pyrrol30 idin-4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu

1S μΐ methylesteru fluorsulfonové kyseliny se přidá za chlazení ledem k roztoku 141 mg 4nitrobenzyl-(5R,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-methyl-l-homopiperazinylkarbonyl)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu [připraveného jak shora popsáno ve stupni (1)] v 1,5 ml bezvodého acetonitrilu. Výsledná směs se míchá za stejné teploty 30 minut. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Výsledný odparek se rozpustí ve směsi 5 ml tetrahydrofuranu a 5 ml vody a hydrogenuje se za přítomnosti 170 mg 10% (hmotnostní díly ke hmotnostním dílům) paladia na uhlí jako katalyzátoru. Reakční směs se potom zpracuje a vyčistí podobným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 29(2). Získá se tak 17 mg titulní sloučeniny jako prášek. Ultrafialové absorpční spektrum (H₂O, λ^, nm): 297.

Příklad 36

Hydrochlorid (1 R,5 S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4-(2-karbamoyloxyethyl)-4-methyl-l-homopiperaziniokarbonyl]pyrrolidin-4-yithio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3karboxylátu

36(1) Trifluormethansulfonát (2S,4S)-2-[4-(2-karbamoyloxyethyl)-l-homopiperazinylkarbonyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu

2,7 ml trifluoroctové kyseliny a 88 pl trifluormeťhansulfonové kyseliny se přidá za chlazení ledem k roztoku 308 mg (2S,4S)-4-(4-methoxybenzylthio)-2-[4-(2-karbamoyloxyethyl)-l

-66CZ 289263 B6 homopiperazinylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloxykarbonylj-pyrrolidinu v 543 μΐ anizolu.

Výsledná směs se míchá za stejné teploty jednu hodinu. Na konci této doby se reakční směs zpracuje podobným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 32(1). Získá se tak 315 mg titulní sloučeniny.

36(2) 4-Nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S}-2-[4-(2-karbamoyloxyethyl)-l-homopiperazinylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-lmethyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát μΐ difenylesteru kyseliny chlorfosforečné a 74 pl diizopropylethylaminu se přikape za chlazení ledem k roztoku 145 mg 4-nitrobenzyl-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-lmethyl-2-oxo-l-karbapenam-3-karboxylátu ve dvou mililitrech bezvodého acetonitrilu. Výsledná směs se míchá jednu hodinu za stejné teploty. Potom se ke směsi za chlazení ledem přikape 202 μΐ diizopropylethylaminu a roztok 310 mg trifluormethansulfonátu (2S,4S)-2-[4(2-karbamoyloxyethyl)-l-homopiperazinylkarbonyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu [připraveného jak shora popsáno ve stupni (1)] ve dvou mililitrech bezvodého acetonitrilu. Výsledná směs se nechá stát přes noc za stejné teploty. Na konci této doby se reakční směs zpracuje a vyčistí podobným způsobem jako shora popsáno v příkladu 32(2). Získá se tak 107 mg titulní sloučeniny jako prášek.

36(3) Hydrochlorid (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4-(2-karbamoyloxyethyl)-4-methyl-l-homopiperaziniokarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2em-3-karboxylátu μΐ methylesteru fluorsulfonové kyseliny se přikape k roztoku 105 mg 4-nitrobenzyl(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4-(2-karbamoyloxyethyl)-l-homopiperazinylkarbonyl)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2em-3-karboxylátu [připraveného jak shora popsáno ve stupni (2)] ve 2,2 ml bezvodého acetonitrilu za chlazení ledem. Výsledná směs se potom míchá jednu hodinu. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Výsledný odparek se rozpustí ve směsi 5,5 ml tetrahydrofuranu a 5,5 ml vody. Tato směs se hydrogenuje za přítomnosti 225 mg 10% (hmotnostní díly ke hmotnostním dílům) paladia na uhlí jako katalyzátoru. Reakční směs se potom zpracuje a vyčistí podobným způsobem jako shora popsáno v příkladu 32(3). Získá se tak 31 mg titulní sloučeniny jako prášek. Ultrafialové absorpční spektrum (H₂O, λ^, nm): 296.

Příklad 37

Hydrochlorid (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-karbamoylmethyl-4-methyl-l-homopiperaziniokarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu

37(1) Trifluormethansulfonát (2S,4S)-2-(4-karbamoylmethyl-l-homopiperazinyl)-4merkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu

3,4 ml trifluoroctové kyseliny a 110 μΐ trifluormethansulfonové kyseliny se přidá za chlazení ledem k suspenzi 366 mg (2S,4S)-4-(4-methoxybenzylthio)-2-(4-karbamoylmethyl-l-homopiperazinylkarbonyl)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidmu v 679 μ1 anizolu. Výsledná směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Na konci této doby se reakční směs zpracuje podobným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 32(1). Získá se tak 355 mg titulní sloučeniny.

37(2) 4-Nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-karbamoylmethyl-l-homopiperazinylkarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát

-67CZ 289263 B6

104 μΐ difenylesteru kyseliny chlorfosforečné a 88 pl diizopropylethylaminu se přikape za chlazení ledem ke směsi 171 mg 4-nitrobenzyl-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-lmethyl-2-oxo-l-karbapenam-3-karboxylátu ve dvou mililitrech bezvodého acetonitrilu.

Výsledná směs se míchá jednu hodinu za stejné teploty. Ke směsi se za chlazení ledem přidá 237 pl diizopropylethylaminu a roztok 350 mg trifluormethansulfonátu (2S,4S)-2-(4-karbamoylmethyl)-l-homopiperazinyl-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrohdinu [připraveného jak shora popsáno ve stupni (1)] ve dvou mililitrech bezvodého acetonitrilu. Tato směs se nechá stát přes noc za stejné teploty. Na konci této doby se reakční směs zpracuje a ío vyčistí podobným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 32(2). Získá se tak 143 mg titulní sloučeniny jako prášek.

37(3) Hydrochlorid (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-karbamoylmethyl-4-methyl-l-homopiperazmiokarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-[( 1 R)~ l-hydroxyethyl]-l-methyl- l-karbapen-2-em-315 karboxylátu

15,5 pl methylesteru fluorsulfonové kyseliny se přikape k roztoku 131 mg 4-nitrobenzyl(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-karbamoylmethyl-l-homopiperazinylkarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu [připraveného jak 20 shora popsáno ve stupni (2)] ve 2,4 ml bezvodého acetonitrilu za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá jednu hodinu. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Výsledný odparek se rozpustí ve směsi 6 ml tetrahydrofuranu a 6 ml vody a hydrogenuje se za přítomnosti 240 mg 10% (hmotnostní díly ke hmotnostním dílům) paladia na uhlí jako katalyzátoru. Reakční směs se potom zpracuje a vyčistí podobným způsobem jako je shora 25 popsáno v příkladu 32(3). Získá se tak 28 mg titulní sloučeniny jako prášek. Ultrafialové absorpční spektrum (H₂O, nm): 297,5.

Preparace 1 (2S,4S)-4-(4-Methoxybenzylthio)-2-(4-methyl-l-piperazinylkarbonyl)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin l(a) (2S,4S)-4-(4-Methoxybenzylthio)-2-pyrrolidin-karboxylová kyselina

4,0 g hydrochloridu (2S,4S)-2-karbamoyl-4-(4-methoxybenzylthio)pyrrolidinu se rozpustí ve ml 2N vodné kyseliny chlorovodíkové. Výsledný roztok se míchá jednu a půl hodiny na olejové lázni o teplotě 95 °C až 100 °C. Na konci této doby se roztok ochladí na teplotu místnosti. Potom se k roztoku přidá asi 40 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného, za míchání, aby se pH upravilo na hodnotu mezi 4 a 6. Oddělené krystaly se odfiltrují, promyjí 40 vodou a vysuší na vzduchu. Výtěžek 3,25 g titulní sloučeniny (krystaly) tající při 198 až 200 °C.

^]H NMR spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz, δ, ppm): 1,69 (1 H, dublet tripletů, J = 13,2 Hz a 8,3 Hz), 2,44 (1 H, dublet tripletů, J = 13,2 Hz a 6,8 Hz), 2,90 (1 H dublet dubletů, J = 11,2 Hz a 7,8 Hz), 3,15 až 3,60 (4 H, multiplet) ,3,66 (1 H, triplet, J = 8,3 Hz), 3,73 (3 H, singlet), 3,74 (2 H, singlet), 6,88 (2 H, dublet, J = 8,8 Hz), 7,25 (2 H, dublet, J = 8,8 Hz).

Infračervené absorpční spektrum (KBr, ν^, cm^-1: 1 610,1 576, 1 511, 1 445, 1 376 a 1 243.

(b) (2S,4S)-4-(4-Methoxybenzylthio)- l-(4-nitrobenzyIoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová kyselina

1,87 g (2S,4S)-4-(4-methoxybenzylthio)-2-pyrrolidinkarboxylové kyseliny (připravené jak shora popsáno ve stupni (a)) se suspenduje v 80 ml směsi tetrahydrofuranu s vodou v poměru 1:1 (objemové díly). Tato suspenze se potom přidáním 7 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného převede na homogenní roztok. K tomuto roztoku se za míchání a chlazení v ledové lázni přikape současně 1510 mg 4-nitrobenzyloxykarbonyl-chloridu a 7 ml IN vodného roztoku

-68CZ 289263 B6 hydroxidu sodného. Výsledná směs se míchá za stejných podmínek 10 minut. Na konci této doby se tetrahydrofuran odstraní odpařením za sníženého tlaku. K reakční směsi se přidá IN vodná kyselina chlorovodíková, aby se pH roztoku upravilo na hodnotu mezi 2 a 3. Krystaly, které se vyloučí, se odfiltrují, dobře se promyjí vodou a vysuší se na vzduchu. Potom se dále promyjí malým množstvím diethyletheru a vysuší. Získá se tak 2,42 g titulní sloučeniny, která má teplotu tání 96 °C až 98 °C. Ή NMR spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ, ppm): 2,03 až 2,18 (1 H, multiplet), 2,52 až 2,68 (1 H, multiplet), 3,08 až 3,22 (1 H, multiplet), 3,27 až 3,42 (1 H, multiplet), 3,72 (2 H, singlet), 3,79 (3 H, singlet), 3,77 až 3,98 (1 H, multiplet), 4,38 (1 H, triplet, J = 7,3 Hz), 5,03 až 5,35 (2 H, multiplet), 6,85 (2 H, dublet, J = 8,8 Hz), 7,22 (2 H, dublet, J = 8,8 Hz), 7,42 a 7,48 (2 H, dva dublety, J = 8,3 Hz), 8,16 a 8,22 (2 H dva dublety, J = 8,3 Hz), 5,4 až 6,6 (1 H, široký pás). Infračervené absorpční spektrum (KBr, v^, cm^-1): 3000, 1746, 1673, 1511, 1341 a 1178.

(c) (2S,4S}-4-(4-Methoxybenzylthio)-2-(4-methyl- 1-piperazinylkarbonyl)- l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin

11,7 g (2S,4S)-4-(4-methoxybenzylthio)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylové kyseliny [připravené jak shora popsáno ve stupni (b)] se rozpustí ve 100 ml bezvodého acetonítrilu. K tomuto roztoku se přidá 4,9 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu. Směs se potom míchá třicet minut za teploty místnosti. Na konci této doby se k reakčnímu roztoku přidá 3,5 g N-methylpiperazinu a směs se míchá dalších třicet minut za teploty místnosti, potom dalších třicet minut při 40 °C, reakční směs se zahustí na 30 ml odpařením za sníženého tlaku a odparek se zředí ethylacetátem. Výsledný roztok se promyje jednou 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, třikrát 100 ml vody a jednou 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Ethylacetátová vrstva se zahustí odpařením za sníženého tlaku. Získá se tak 1,36 g krystalického odparku. Rekrystalizací tohoto odparku ze 100 ml ethanolu se získá 13,0 g titulní sloučeniny jako bezbarvé jehličky, teplota tání 140 až 141 °C. Infračervené absorpční spektrum (KBr, v_max, cm^-1): 1710, 1656 a 1340. 'HNMR spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ, ppm): 1,72 až 1,84 (1 H, multiplet), 2,24 až 2,31 (5 H, multiplet), 2,42 až 2,52 (2 H, multiplet), 3,02 až 3,16 (1 H, multiplet), 3,30 až 3,70 (5 H, multiplet), 3,72 (2 H, multiplet), 3,79 až 3,80 (společně 3H, dva singlety), 3,81 až 4,07 (1 H, multiplet), 4,56 a 4,61 (společně 1 H, dva triplety, J = 8,3 Hz), 5,01 až 5,31 (2 H, dva AB kvartety, J = 13,7 Hz), 6,85 (2 H, dublet, J = 8,8 Hz), 7,23 (2 H, dublet, J = 8,8 Hz), 7,43 a 7,47 (společně 2 H, dva dublety, J = 8,8 Hz), 8,18 až 8,23 (společně 2 H, dva dublety, J = 8,8 Hz). Hmotové spektrum (m/z): 528 (M⁴).

Preparace 2 až 6

Jestliže se použije 2-(2-aminoethyl)-l-methylpyrrolidm, 4-aminomethylpyridin, N,N-dimethylethylendiamin, 1-methylhomopiperazin nebo 3-aminochinuklidin místo 1-methylpiperazinu, podobným postupem jak shora popsáno v preparaci l(c) se získají následující sloučeniny.

Preparace 2 (2S,4S)-4^(4-Methoxybenzylthio)-2-(l-methyl-2-pyrrolidinylethylkarbamoyl)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin

Infračervené absorpční spektrum (KBr, v^, cm^-1): 1718, 1689, 1660, 1607, 1550, 1530, 1514 a 1448. Ή NMR spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ, ppm): 1,45 až 2,68 (14 H, multiplet), 2,95 až 3,31 (4 H, multiplet), 3,42 až 3,58 (1 H, multiplet), 3,64 až 4,04 (1 H, multiplet), 3,71 (2 H, singlet),

3,79 (3 H, singlet), 4,22 až 4,28 (1 H, multiplet), 5,16 a 5,26 (2 H, AB, J = 13 Hz a 67 Hz), 6,84 (2 H, dublet, J = 8,79 Hz), 7,22 (2 H, dublet, J = 8,79 Hz), 7,56 a 8,14 (1 H, dva široké singlety), 8,21 (2 H, dublet, J = 8,79 Hz).

-69CZ 289263 B6

Preparace 3 (25.45) -4-(4-Methoxybenzylthio)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(4-pyridinylmethylkarbamoyl)pyrrolidin

Infračervené absorpční spektrum (KBr, v^, cm^-1): 1708, 1606, 1512, 1461 a 1416. ‘HNMR spektrum (CDC1₃,270 MHz, δ, ppm): 1,78 až 2,67 (3 H, multiplet), 3,16 až 3,22 (1H, multiplet), 3,30 až 3,51 (1 H, multiplet), 3,72 (2 H, singlet), 3,80 (3 H, singlet), 4,40 (1 H, triplet) (J = 6,96 Hz), 4,40 až 4,62 (2 H, multiplet), 5,15 až 5,28 (2 H, multiplet), 6,85 (2 H, dublet, J = 8,05 Hz), 7,10 až 7,52 (2 H, multiplet), 7,22 (2 H, dublet, J = 8,05 Hz), 8,21 (2 H, dublet, J = 7,33 Hz), 8,51 (2 H, široký singlet).

Preparace 4 (25.45) -2-(2-Dimethylaminoethylkarbamoyl)-4-(4-methoxybenzylthio)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin

Infračervené absorpční spektrum (KBr, v^, cm^-1): 1713, 1650, 1525 a 1346. ‘H NMR spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ, ppm): 2,14 a 2,22 (společně 6 H, dva singlety), 2,23 až 2,65 (4 H, multiplet), 3,06 až 3,17 (1 H, multiplet), 3,06 až 3,17 (1 H, multiplet), 3,22 až 3,46 (3 H, multiplet), 3,72 (2 H, singlet), 3,79 (3 H, singlet), 3,75 až 4,06 (1 H, multiplet), 4,25 (1 H, široký signál singletu), 5,13 až 5,28 (2 H, multiplet), 6,45 a 6,80 (1 H, široký signál), 6,84 (2 H, dublet, J = 8,8 Hz), 7,22 (2 H, dublet, J = 8,8 Hz), 7,48 (2 H, dublet, J = 8,3 Hz), 8,22 (2 H, dublet), (J = 8,3 Hz).

Preparace 5 (25.45) -4-(4-Methoxybenzylthio)-2-(4-methyl-l-homopiperazinylkarbonyl)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin

Infračervené absorpční spektrum (kapalný film, v^, cm“‘): 1710, 1650 a 1513. ‘HNMR spektrum (CDC1₃,270 MHz, δ, ppm): 1,73 až 2,04 (3 H, multiplet), 2,23 až 2,77 (8 H, multiplet), 3,02 až 3,16 (1 H, multiplet), 3,33 až 4,08 (6 H, multiplet), 3,70 a 3,72 (společně dva protony, dva singlety), 3,79 a 3,80 (společně dva protony, dva singlety), 4,15 až 4,63 (1 H, multiplet), 5,01 až 5,34 (2 H, multiplet), 6,85 (2 H, dublet, J = 8,79 Hz), 7,24 (2 H, dublet, J = 8,79 Hz), 7,45 a 7,47 (společně dva protony, dva dublety, J = 8,79 Hz), 8,19 a 8,23 (společně 2 H, dva dublety, J = 8,79 Hz).

Preparace 6 (4S)-4-(4-Methoxybenzylthio)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-[(3-chinuklidinyl)karbamoyl]pyrrolidin ‘HNMR spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ, ppm): 1,1 až 2,0 (5H, multiplet), 2,1 až 3,0 (7 H, multiplet), 3,0 až 4,1 (5 H, multiplet), 3,72 (2 H, singlet), 3,77 (3 H, singlet), 4,30 (1 H, triplet, J = 7 Hz), 5,23 (2 H, singlet), 6,65 (1 H, široký signál), 6,85 (2 H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,26 (2 H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,50 (2 H, dublet, J = 8,5 Hz), 8,25 (2 H, dublet, J = 8,5 Hz).

-70CZ 289263 B6

Preparace 7 (25.45) -2-[4-(2-Hydroxyetiiyl)-l-piperazinylkarbonyl]-4-[4-methoxybenzylthio)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidm

10,9 g Ν,Ν'-karbonyldiiniidazolu se přidá k roztoku 25,0 g (2S,4S)-4-(4-methoxybenzylthio)l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylové kyseliny ve 200 ml bezvodého acetonitrilu. Výsledná směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Na konci této doby se ke směsi přidá roztok 10,9 g l-(2-hydroxyethyl)piperazinu v 50 ml bezvodého acetonitrilu. Tato směs se potom míchá 45 minut za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí odpařením za sníženého tlaku. Výsledný odparek se zředí 800 ml ethylacetátu a promyje třikrát 200 ml vody. Nakonec se promyje jednou 150 ml vodného roztoku chloridu sodného. Ethylacetátová vrstva se zahustí odpařením za sníženého tlaku na objem 100 ml. Vysrážené krystaly se odfiltrují. Získá se tak 28,6 g titulní sloučeniny jako bezbarvé krystaly, t.t. 140 až 141 °C. Infračervené absorpční spektrum (KBr, v^, cm’¹): 1710, 1653, 1670, 1512, 1439, 1404 a 1344. 'HNMR spektrum (CDClj, 270 MHz, δ, ppm): 1,48 až 1,85 (2 H, multiplet), 2,32 až 2,64 (6 H, multiplet), 2,59 (2 H, triplet, J = 5,37 Hz), 3,03 až 3,16 (1 H, multiplet), 3,30 až 3,71 (5 H, multiplet), 3,65 (2 H, triplet, J = 5,37 Hz), 3,73 (2 H, singlet), 3,79 a 3,80 (společně 3 H, dva singlety), 3,82 až 4,07 (1 H, multiplet), 4,56 a 4,61 (společně 1 H, dva triplety, J= 8,30 Hz), 5,02 až 5,31 (2 H, multiplet), 6,85 (2 H, dublet, J = 8,79 Hz), 7,23 (2 H, dublet, J = 8,79 Hz), 7,43 a 7,47 (společně 2 H, dva dublety, J = 8,79 Hz), 8,18 a 8,23 (společně dva protony, dva dublety, J = 8,79 Hz).

Preparace 8

Fluorsulfonát (2S,4S)-4-(4-methoxybenzylthio)-2-(l-methyl-4-pyridiniomethylkarbamoyl)I-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu

326 mg (2S,4S)-4-(4—methoxybenzylthio)-2-(4-pyridiniomethylkarbamoyl)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu se rozpustí v 6 ml methylenchloridu. Tento roztok se vloží do ledové lázně. K roztoku se přidá 57 μΐ methylesteru fluorsulfonové kyseliny a výsledná směs se stále ještě na ledové lázni začne míchat a míchá se jednu hodinu za teploty místnosti. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Získá se tak 395 mg titulní sloučeniny jako prášek. Infračervené absorpční spektrum (KBr, v_m. cm^-1): 1704, 1644, 1608, 1581, 1513, 1344, 1287 a 1246. Ή BMR spektrum (D₂O, 270 MHz, δ, ppm): 1,85 až 1,90 (1 H, multiplet), 2,45 až 2,54 (1 H, multiplet), 3,16 až 3,35 (2 H, multiplet), 3,59 (2 H, singlet), 3,64 (3 H, singlet), 3,64 až 4,48 (4 H, multiplet), 4,00 a 4,11 (společně 3 H, dva singlety), 4,98 až 5,17 (2

H, multiplet), 6,77 a 6,79 (společně 2 H, dva dublety) (J = 8,79 Hz), 7,13 (2 H, dublet, J = 8,79 Hz), 7,30 (1 H, dublet, J = 8,06 Hz), 7,39 (1 H, dublet, J = 8,79 Hz), 7,56 (1 H, dublet, J = 6,59 Hz), 7,67 (1 H, dublet, J = 6,59 Hz), 8,01 (1 H, dublet, J = 8,06 Hz), 8,06 (1 H, dublet, J = 8,79 Hz), 8,23 (1 H, dublet, J = 6,59 Hz), 8,38 (1 H, dublet, J = 6,59 Hz).

Preparace 9 (25.45) -2-[4-(2-Karbamoyloxyethyl)-l-piperazinylkarbonyl]-4-(4-methoxybenzylthio)-l-(4nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin

I, 43 ml trichloracetylizokyanátu se přidá za chlazení ledem k roztoku 5,59 g (2S,4S)-2-[4-(2hydroxyethyl)-l-piperazinylkarbonyl]-4-(4-methoxybenzylthio)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu v 50 ml bezvodého methylenchloridu. Výsledná směs se míchá 30 minut za stqné teploty. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Výsledný odparek se rozpustí ve 120 ml methanolu. Tento roztok se míchá za teploty místnosti 4,5 hodiny za přítomnosti 35 g silikagelu (produkt formy Měrek and Co., Inc., silikagel 60, 0,063 mm až 0,037 mm). Silikagel se odstraní odfiltrováním. Filtrát se oddělí od methanolu oddestilováním methanolu za sníženého tlaku. Výsledný odparek se vyčistí chromatografií na

-71CZ 289263 B6 silikagelu. Frakce, které se eluují směsi ethylacetátu s methanolem v poměru 8 : 1 (objemové díly), se spojí a zahustí odpařením za sníženého tlaku. Získá se tak 5,76 g titulní sloučeniny jako bezbarvý prášek. Infračervené absorpční spektrum (KBr ,ν^ cm^-1): 3353, 1711, 1652, 1608, 1513, 1344 a 1242. ’HNMR spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz, δ, ppm): 1,38 až 1,57 (1 H, multiplet), 2,14 až 2,70 (7 H, multiplet), 2,98 až 4,08 (9 H, multiplet), 3,72 až 3,74 (společně 3 H, dva singlety), 3,77 (2 H, singlet), 4,66 a 4,77 (společně 1 H, dva triplety, J = 7,81 Hz), 5,02 až 5,25 (2 H, multiplet), 6,45 (2 H, široký singlet), 6,88 (2 H, dublet, J = 8,79 Hz), 7,26 (2 H, dublet, J= 8,79 Hz), 7,52 a 7,60 (společně 2H, dva dublety, J = 8,79 Hz), 8,20 a 8,24 (společně 2 H, dva dublety, J = 8,79 Hz).

Preparace 10 až 13

Zopakuje se postup, který je popsán v preparaci 7 s tím, že se použije 1-karbamoylmethylpiperazin, l-(4-nitrobenzyloxykarbonylmethyl)homopiperazin a 1,2-dimethylpiperazin místo l-(2-hydroxyethyl)piperazinu. Připraví se tak následující sloučeniny.

Preparace 10 (25.45) -2-(4-Karbamoylmethylpiperazmylkarbonyl)-4-(4-methoxybenzylthio)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin

Infračervené absorpční spektrum (KBr, v_max, cm^-1): 1708, 1654, 1608, 1583, 1513, 1438, 1404, 1344, 1300, 1241. ‘H NMR spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ, ppm): 1,72 až 1,83 (1 H, multiplet), 2,02 až 2,10 (1 H, multiplet), 2,34 až 2,72 (5 H, multiplet), 2,99 až 3,18 (3 H, multiplet), 3,30 až 3,64 (4 H, multiplet), 3,73 (2 H, singlet), 3,79 a 3,80 (společně 3 H, dva singlety), 3,82 až 4,13 (1 H, multiplet), 4,52 až 4,77 (1 H, multiplet), 5,01 až 5,36 (2 H, multiplet), 5,56 (1 H, široký singlet), 6,77 až 6,88 (společně jeden proton, dva široké singlety), 6,84 a 6,85 (společně dva protony, dva dublety, J = 8,79 Hz), 7,22 a 7,23 (společně 2 H, dva dublety, J = 8,79 Hz), 7,43 a 7,47 (společně 2H, dva dublety, J = 8,79 Hz), 8,19 a 8,23 (společně 2 H, dva dublety, J =

8,79 Hz).

Preparace 11 (25.45) -4-(4-Metiioxybenzylthio)-2-[4-(4-nitrobenzyloxykarbonylmethyl)-l-piperazinylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin

Infračervené absorpční spektrum (KBr, Vmax, cm^-1): 1750, 1710, 1655, 1520 a 1355. ’HNMR spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ, ppm): 1,73 až 1,84 (1 H, multiplet), 2,41 až 2,70 (5 H, multiplet), 3,02 až 3,17 (1 H, multiplet), 3,29 až 3,30 (společně 3 H, dva singlety), 3,37 až 3,70 (5 H, multiplet), 3,72 (2 H, singlet), 3,78 a 3,79 (společně 3 H, dva singlety), 3,82 až 4,07 (1 H, multiplet), 4,53 až 4,63 (1 H, multiplet), 5,01 až 5,31 (4H, multiplet), 6,85 (2 H, dublet, J = 8,3Hz), 7,23 (2 H, dublet, J= 8,3 Hz), 7,42 až 7,53 (4H, multiplet), 8,18 až 8,25 (4 H, multiplet).

Preparace 12 (25.45) -4-(4-Methoxybenzylthio)-2-[4-(4-nitrobenzyloxykarbonylmethyl)-l-homopiperazinylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidm

Infračervené absorpční spektrum (kapalný film, v^, cm^-1): 1748, 1709, 1650, 1608, 1520, 1429, 1404 a 1346. *HNMR spektrum (CDClj, 270 MHz, δ, ppm): 1,71 až 2,03 (3 H, multiplet), 2,43 až 3,17 (6 H, multiplet), 3,32 až 4,08 (8 H, multiplet), 3,73 (2 H, singlet), 3,80 a 3,82 (společně 3 H, dva singlety), 4,49 až 4,63 (1 H, multiplet), 5,02 až 5,35 (4 H, multiplet), 6,85 (2 H, dublet,

-72CZ 289263 B6

J = 8,30 Hz), 7,23 (2 H, dublet) (J = 8,30 Hz), 7,43 až 7,52 (4 H, multiplet), 8,15 až 8,25 (4 H, multiplet).

Preparace 13 (25.45) -2-(3,4-Dimethyl-l-piperazinylkarbonyl)-4-(4-methoxybenzylthio)-l-(4-iiitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidiii

Infračervené absorpční spektrum (KBr, v^, cm^-1): 1711, 1655, 1608, 1513, 1439, 1403 a 1344. *HNMR spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ, ppm): 1,01 a 1,07 (společně 3 H, dva dublety, J = 6,35 Hz), 1,67 až 3,17 (8 H, multiplet), 2,27 a 2,29 (společně 3 H, dva singlety), 3,29 až 4,08 (3 H, multiplet), 3,72 (2 H, singlet), 3,79 a 3,80 (společně 3 H, dva singlety), 4,18 až 4,44 (1 H, multiplet), 4,50 až 4,67 (1 H, multiplet), 5,00 až 5,32 (2 H, multiplet), 6,85 (2 H, dublet, J = 8,30 Hz), 7,23 (2H, dublet, J =8,30 Hz), 7,39 až 7,49 (2 H, multiplet), 8,16 až 8,24 (2 H, multiplet).

Preparace 14 (25.45) -2-[4-[2-(4-Nitrobenzyloxykarbonyl)oxyeťhyl]-l-piperazinylkarbonyl]-4-(4-methoxybenzylthio)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin

5,86 g 4-dimethylaminopyridinu a roztok 10,35 g p-nitrobenzylesteru kyseliny chlonnravenčí ve 40 ml bezvodého methylenchloridu se přidá k roztoku 22,35 g (2S,4S)-2-[4-(2-h.ydroxyethyl)l-piperazmylkarbonyl]-4-(4-methoxybenzylthio)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu (připraveného jak shora popsáno v preparaci 7) ve 160 ml bezvodého methylenchloridu. Výsledná směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Na konci této doby se reakční směs zředí 300 ml ethylacetátu, promyje se 100 ml vody, 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného v tomto pořadí. Rozpouštědla se odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Výsledný odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Ty frakce, které se eluují ethylacetátem, se spojí a zahustí odpařením za sníženého tlaku. Získá se tak 26,35 g titulní sloučeniny jako bezbarvý prášek. Infračervené absorpční spektrum (KBr, v^, cm^-1): 1748, 1710, 1655, 1608, 1521, 1346 a 1251. *H NMR spektrum (CDClj, 270 MHz, δ, ppm): 1,72 až 1,84 (1 H, multiplet), 2,26 až 2,73 (6 H, multiplet), 2,97 až 3,16 (1 H, multiplet), 3,29 až 4,10 (7 H, multiplet), 3,72 (2 H, singlet), 3,79 a

3,80 (společně 3 H, dva singlety), 4,24 až 4,31 (2H, multiplet), 4,52 až 4,63 (1 H, multiplet), 5,00 až 5,35 (4 H, multiplet), 6,85 (2 H, dublet, J = 8,79 Hz), 7,23 (2 H dublet, J = 8,79 Hz), 8,41 až 7,57 (4 H, multiplet), 8,16 až 8,25 (4 H, multiplet).

Preparace 15 (25.45) -4-Hydroxy-2-[4-[2-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)oxyethyl]-l-piperazinylkarbonyl]-l(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin

Tento příklad ilustruje tři různé způsoby přípravy stejné titulní sloučeniny.

15(a) 25,7 ml diethylesteru kyanfosforečné kyseliny a 68,7 ml triethylaminu se přikape za chlazení ledem k suspenzi 47,8 g trans-4-hydroxy-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-L-prolinu a 64,8 g dihydrochloridu l-[2-(4-nitrobenzyloxykarbonyloxy)ethyl)piperazinu ve 400 ml bezvodého dimethylformamidu. Výsledná směs se míchá 30 minut za stejné teploty. Na konci této doby se reakční směs zředí 1,5 litru ethylacetátu a promyje se vodou. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí odpařením za sníženého tlaku. Získá se tak 87,6 g titulní sloučeniny jako prášek. Infračervené absorpční spektrum KBr, v^. cm^-1): 1749, 1709, 1650, 1607,1522, 1499, 1347 a 1263. ’HNMR spektrum (CDC1₃,270 MHz, δ, ppm): 1,63 (1 H, singlet), 1,92 až 2,38 (8 H, multiplet), 3,41 až 3,83 (6 H, multiplet), 4,24 až 4,32

-73CZ 289263 B6 (2 H, multiplet), 4,55 až 4,60 (1 H, multiplet), 4,79 až 4,90 (1 H, multiplet), 5,03 až 5,35 (4 H, multiplet), 7,44 až 7,57 (4 H, multiplet), 8,17 až 8,25 (4 H, multiplet).

15(b) 608 pl chlortrimethylsilanu a 670 μΐ triethylaminu se přidá za chlazení ledem k roztoku 5 620 mg trans-4-hydroxy-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-L-prolinu rozpuštěnému ve 20 ml bezvodého acetonitrilu. Výsledná směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Výsledný odparek se smíchá svodným roztokem chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní to oddestilováním za sníženého tlaku. Získá se tak 648 mg trans-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-4trimethylsilyloxy-L·-prolmu jako prášek. Veškerý tento produkt se potom rozpustí ve 14 ml bezvodého acetonitrilu. K tomuto roztoku se přidá 330 mg Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu. Směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Na konci této doby se k reakční směsi přidá roztok 630 mg l-[2-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)oxyethyl]piperazinu ve dvou mililitrech bezvodého 15 acetonitrilu. Výsledná směs se míchá přes noc za teploty místnosti, potom jednu hodinu při teplotě 40 °C. Na konci této doby se přidá 14 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se potom míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Přidáním hydrogenuhličitanu sodného (vodný roztok) se roztok převede z kyselé na bazickou reakci, potom se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým 20 a rozpouštědlo se odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Výsledný odparek se chromatografuje na koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s methanolem v poměru 9:1 (objemové díly). Ty frakce, které obsahují titulní sloučeninu, se spojí a zahustí odpařením za sníženého tlaku. Získá se tak 589 mg titulní sloučeniny jako prášek. Infračervené absorpční spektrum a ’H NMR spektrum takto získaného produktu bylo identické s příslušným spektrem sloučeniny 25 připravené podle postupu ve shora uvedeném stupni(a).

15(C) 674 mg trans-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-4-trimethylsilyloxy-L-prolmu [připraveného jak shora popsáno ve stupni (2)] se rozpustí ve 14 ml bezvodého acetonitrilu. K. výsledné směsi se přidá 343 mg Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu. Směs se potom míchá jednu hodinu za teploty 30 místnosti. Na konci této doby se k reakční směsi přidá roztok 275 mg l-(2-hydroxyethyl)piperazinu v 1 ml bezvodého acetonitrilu. Výsledná směs se míchá přes noc za teploty místnosti. Potom e zahustí odpařením za sníženého tlaku. Výsledný odparek se smíchá s vodným roztokem chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. 35 Získá se tak 574 mg (2S,4S)-2-(4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinylkarbonyl)-4-trimethylsilyloxy-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu jako olej. Veškerý tento produkt se rozpustí v 5,7 ml methylenchloridu. K výslednému roztoku se za chlazení ledem přidá 170 mg 4-dimethylaminopyridinu a 300 mg 4-nitrobenzylesteru kyseliny chlormravenčí. Směs se potom míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Rozpouštědlo se odstraní oddestilováním za sníženého 40 tlaku. Výsledný odparek se smíchá s 15 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové, potom se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Na konci této doby se směs přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného převede na mírně bazickou reakci, se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Výsledný odparek se vyčistí podobným způsobem jako je 45 shora popsáno ve stupni (b). Získá se tak 348 mg titulní sloučeniny. Infračervené absorpční spektrum a ^]H NMR spektrum takto získaného produktu bylo identické s příslušnými spektry sloučeniny připravené podle shora uvedeného stupně (a).

Preparace 16 (2S,4S)-4-Acetylthio-2-[4-[2-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)oxyethyl]-l-piperazinylkarbonyl]l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu

V této preparaci jsou ilustrovány dvě různé cesty přípravy stejné titulní sloučeniny.

-74CZ 289263 B6

16(a) (2S,4S)-4-Acetylthio-2-[4-[2-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)oxyethyl]-l-piperazinylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl]pyrrolidin

105 g (2S,4S)-4-hydroxy-2-[4-[2-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)oxyethyl]- 1-piperazinylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu (připraveného jak popsáno v preparaci 15) a 55 g trifenylfosfinu se rozpustí v 700 ml tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přikape za chlazení ledem roztok 36,5 g diethyl-azodikarboxylátu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se potom míchá 10 minut za stejné teploty. Na konci této doby se ke směsi přikape roztok 15,9 g merkaptooctové kyseliny ve 100 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Směs se potom zahustí odpařením za sníženého tlaku. Koncentrát se rozpustí v 1,5 litru ethylacetátu a promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem sodným, potom se zahustí odpařením za sníženého tlaku. Výsledný odparek se smíchá se 400 ml diizopropyletheru a rozpustný materiál se odstraní. Tento postup se celkem čtyřikrát zopakuje. Odparek se potom chromatografuje na koloně 3 kg silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s methanolem v poměru 1: 0 až do poměru 20 : 1 (objemové díly). Ty frakce, které obsahují titulní sloučeninu, se spojí a zahustí odpařením za sníženého tlaku. Získá se tak 88,4 g titulní sloučeniny jako bezbarvý prášek. Infračervené absorpční spektrum (KBr, v^, cm^-1): ’H NMR spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ, ppm): 1,82 až 1,93 (1 H, multiplet), 2,34 (3 H, singlet), 2,35 až 2,82 (7 H, multiplet), 3,37 až 3,70 (5 H, multiplet), 3,91 až 4,05 (1 H, multiplet), 4,07 až 4,17 (1 H, multiplet), 4,23 až 4,36 (2 H, multiplet), 4,64 až 4,77 (1 H, multiplet), 5,02 až 5,35 (4 H, multiplet), 7,43 až 7,57 (4 H, multiplet), 8,18 až 8,26 (4 H, multiplet).

16(bl) (2S,4S)-4-Methansulfonyloxy-2-[4-[2-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)oxyethyl]-l-piperazinylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin μΐ triethylaminu a 50 μΐ methansulfonylchloridu se přidá k roztoku 321 mg (2S,4S)-4-hydroxy-2-[4-[2-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)oxyethyl]-l-piperazinylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu ve 3,2 ml bezvodého tetrahydrofuranu za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá třicet minut za teploty 0 °C až 5 °C a potom jednu hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se potom zahustí odpařením za sníženého tlaku, odparek se smíchá svodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se potom odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Získá se tak 345 mg titulní sloučeniny jako prášek. Infračervené absorpční spektrum (KBr, v^, cm“¹): 1751, 1710, 1654, 1607, 1523, 1436 a 1406. ’H NMR spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ, ppm): 2,22 až 3,01 (8 H, multiplet), 3,06 (3 H, singlet), 3,40 až 4,03 (6 H, multiplet), 4,25 až 4,47 (2 H, multiplet), 4,84 a 4,89 (společně jeden proton, dva triplety, J = 7,33 Hz), 5,04 až 5,37 (5 H, multiplet), 7,46 a 7,50 (společně 2 H, dva dublety, J = 8,79 Hz), 7,56 (2 H, dublet, J = 8,79 Hz), 8,19 až 8,26 (4 H, multiplet).

16(b2) (2S,4S)-4-Acetylthio-2-[4-[2-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)oxyethyl]-l-piperazmylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin pl ťhiooctové kyseliny se přidá k suspenzi 26 mg hydridu sodného (jako 55% (hmotnostní díly ke hmotnostním dílům) disperse v minerálním oleji) v 1,4 ml bezvodého dimethylformamidu za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá třicet minut za teploty místnosti. Na konci této doby se ke směsi přidá roztok 340 mg (2S,4S)-4-methansulfonyloxy-2-[4-[2-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)oxyethyl]-l-piperazinylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu [připraveného jako shora popsáno v stupni (bl)] ve dvou ml bezvodého dimethylformamidu. Výsledná směs se míchá čtyři hodiny za teploty 80 až 90 °C, Potom se reakční směs nechá ochladit na teplotu místnosti. Reakční směs se potom vlije do vodného roztoku chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí podobným způsobem jako je shora popsáno ve stupni (a). Získá se tak titulní sloučenina (166 mg).

-75CZ 289263 B6

Infračervené absorpční spektrum a 'HNMR spektrum produktu byla totožná s příslušnými spektry sloučeniny získané jak shora popsáno ve stupni (a).

Preparace 17 (25.45) -4-(4-Metiioxybenzylthio)-2-[4-[2-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)oxyethyl]-l-hornopiperazinylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pynOlidin

860 mg (2S,4S)-4-(4-methoxybenzylthio)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylové kyseliny [připravené jak shora popsáno v preparaci l(b)J se rozpustí v 8 ml bezvodého acetonitrilu. K výslednému roztoku se přidá 410 mg Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu. Výsledná směs se míchá třicet minut za teploty místnosti. Potom se přidá roztok 1 250 mg bis(trifluoracetátu) 4-[2-(4-nitrobenzyloxykarbonyI)oxyethyl]homopiperazinu v 5 ml acetonitrilu a 860 pl diizopropylethylaminu v tomto pořadí. Výsledná směs se míchá 35 hodin za teploty místnosti. Na konci této doby se reakční směs zředí 100 ml ethylacetátu a promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí. Organická vrstva se potom vysuší nad bezvodým síranem sodným a zahustí odpařením za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s methanolem v rozmezí od 98 : 2 do 95 : 5 objemových dílů. Ty frakce, které obsahují titulní sloučeninu, se spojí a zahustí odpařením za sníženého tlaku. Získá se tak 900 mg titulní sloučeniny. Infračervené absorpční spektrum (KBr, v_m„, cm^-1): 1748, 1709, 1650, 1608, 1521, 1347 a 1254. Ή NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz, δ, ppm): 1,71 až 1,89 (2 H, multiplet), 2,42 až 2,86 (7 H, multiplet), 3,01 až 3,13 (1 H, multiplet), 3,32 až 3,88 (8 H, multiplet), 3,72 (2 H, singlet), 3,78 a 3,80 (společně 3 H, dva singlety), 4,01 až 4,27 (3 H, multiplet), 4,51 až 4,61 (1 H, multiplet), 5,00 až 5,33 (4 H, multiplet), 6,84 (2 H, dublet) (J = 8,3 Hz), 7,23 (2 H, dublet, J = 8,3 Hz), 7,41 až 7,56 (4 H, multiplet), 8,16 až 8,24 (4 H, multiplet).

Preparace 18 (25.45) -2-[4-(2-Karbamoyloxyethyl)-l-homopiperazinylkarbonyl]-4-(4-methoxybenzylthio)l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin a (2S,4S)-2-(4-karbamoyImethyl-l-homopiperazinylkarbonyl)-4-(4-methoxybenzylthio)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin

Zopakuje se postup podobný jako je shora popsán v preparaci 17 až na to, že se použije bis(trifluoracetát) 4-(2-karbamoyloxyethyl)homopiperazinu a bis(trifluoracetát) 4-karbamoylmethylhomopiperazinu místo bis(trifluoracetátu) 4-[2-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)oxyethyl]homopiperazinu. Získají se tak titulní sloučeniny.

Claims (54)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Karbapenemové deriváty obecného vzorce I

   OH R1 OQ

   1 III /

   CH H CH SA-C-N / \ 17 \ /\

   H3C CH-C CR

   I I II

   C—N--C v němž

   A znamená plně nasycenou heterocyklickou skupinu se čtyřmi až šesti atomy v kruhu, z nichž jeden znamená atom dusíku a zbývající znamenají atomy uhlíku, přičemž uvedený atom dusíku má na své zbývající valenci skupinu nebo atom R⁴, kde R⁴ znamená atom vodíku, alkenylovou skupinu se dvěma až pěti atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se dvěma až pěti atomy uhlíku, alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku s alespoň jedním ze substituentů (a) uvedených níže, nebo skupinu obecného vzorce -C(=NH)R⁵, v němž R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku,

   R¹ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

   R² znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku,

   R³ znamená atom vodíku nebo negativní iontový náboj,

   Q znamená:

   i) skupinu obecného vzorce -B-N⁺R⁸R⁹R¹⁰, v němž R*, R⁹ a R¹⁰ znamenají nezávisle na sobě skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z alkenylových skupin se dvěma až pěti atomy uhlíku, alkinylových skupin se dvěma až pěti atomy uhlíku, alkylových skupin s jedním až šesti atomy uhlíku a substituovaných alkylových skupin s jedním až šesti atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupiny sestávající ze substituentů (b) níže uvedených a B znamená alkylenovou nebo alkylidenovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, ii) heterocyklickou skupinu se čtyřmi až deseti atomy v jednoduchém nebo přemostěném kruhu, přičemž jeden z uvedených atomů kruhu znamená kvartémí atom dusíku obecného vzorce \

   N⁺R^!1R¹², /

   kde Rⁿ a R¹² jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z alkenylových skupin se dvěma až pěti atomy uhlíku, alkinylových skupin se dvěma až pěti atomy uhlíku, alkylových skupin s jedním až šesti atomy uhlíku a substituovaných alkylových

   -77CZ 289263 B6 skupin s jedním až šesti atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentů (b) níže uvedených, a žádný, jeden nebo dva uvedené atomy kruhu znamenají heteroatomy dusíku, kyslíku a síry, zbývající atomy znamenají atomy uhlíku, uvedená heterocyldická skupina buď není substituována, nebo nese alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny substituentů (c) uvedených níže, iii) alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, která je substituována heterocyklickou skupinou, jak shora uvedeno pod bodem ii), nebo iv) alkylovou skupinu sjednán až šesti atomy uhlíku, která je substituována aromatickou heterocyldickou skupinou spětí až osmi atomy uhlíku, přičemž jeden z uvedených atomů kruhu znamená kvartémí atom dusíku obecného vzorce \ hf-R¹¹, // v němž

   Rⁿ znamená jak shora uvedeno a žádný, jeden nebo dva uvedené atomy kruhu znamenají další heteroatom, který je vybrán ze skupiny sestávající z heteroatomů dusíku, kyslíku a síry, nebo

   R² a Q společně s atomem dusíku, na který jsou připojeny, znamenají skupinu obecného vzorce II

   (Ol2)m 1 L· /

   \ / \ (CHi)n R⁷ (II).

   v němž:

   man znamenají nezávisle na sobě číslo 1,2 nebo 3,

   R⁶ znamená alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku nebo substituovanou alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku a alespoň jedním z níže uvedených substituentů (a),

   R⁷ znamená alkenylovou skupinu se dvěma až pěti atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se dvěma až pěti atomy uhlíku, alkylovou skupinu sjednán až šesti atomy uhlíku nebo substituovanou alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentů (b) uvedených níže, a atomy uhlíku shora uvedené skupiny obecného vzorce Π buď nejsou substituenty, nebo jsou substituovány alespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupáiy sestávající z alkylových skupm s jedním až šesti atomy uhlíku a atomů kyslíku, substituenty (a) znamenají: hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, karbamoylové kyanové skupiny, sulfamoylové skupiny, sulfoskupiny, atomy halogenů a skupiny obecného vzorce -NR^aR^b nebo-CONR^aR^b,

   -78CZ 289263 B6 v nichž R^a a R^b nezávisle na sobě znamenají atomy vodíku nebo alkylové skupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, substituenty (b) znamenají: hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, skupiny obecného vzorce -NR^aR^b, v němž R^a a R^b znamenají jak shora uvedeno, skupiny obecného vzorce -CONRTÚ nebo -OCONR*R^d, v nichž R^c a R^d znamenají nezávisle na sobě skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z atomů vodíku, alkylových skupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a substituovaných alkylových skupin a jedním až čtyřmi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupiny sestávající ze substituentů (d) níže uvedených, kyanové skupiny, sulfamoylové skupiny, ureidoskupiny, sulfoskupiny, atomy halogenů, alkoxyskupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny se dvěma až pěti atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkanoylaminové skupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkylsulfonylové skupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a alkylthioskupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, substituenty (c) znamenají: hydroxylové skupiny, skupiny obecného vzorce -CONR^aR^b, v němž R^a a R^b znamenají jak shora uvedeno, alkylové skupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a atomy halogenů, substituenty (d) znamenají: hydroxylové skupiny, karboxyskupiny a skupiny obecného vzorce -CONR^aR^b nebo -OCONR^aR^b, v nichž R^a a R^b znamenají jak shora uvedeno, a jejich soli, a optické izomery a jestliže R³ znamená atom vodíku, estery uvedených sloučenin ,s tím, že jestliže R³ znamená atom vodíku nebo ester, potom sloučeniny obsahují také anion.
2. 2. Karbapenemové deriváty podle nároku 1, kde

   A znamená plně nasycenou heterocyklickou skupinu se čtyřmi až šesti atomy v kruhu, z nichž jeden znamená atom dusíku a zbývající znamenají atomy uhlíku, uvedený atom dusíku na své zbývající valenci nese skupinu nebo atom R⁴, kde R⁴ znamená atom vodíku, alkenylovou skupinu se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupiny sestávající ze substituentů (a¹) uvedených níže, nebo skupinu obecného vzorce -C(=NH)R⁵, v němž R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, přičemž substituenty (a¹) znamenají: hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny, kyanové skupiny, sulfamoylové skupiny, sulfoskupiny, atomy halogenů a skupiny obecného vzorce -NR^aR^b, v němž R^a a R^b znamenají nezávisle na sobě atomy vodíku nebo alkylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku.
3. 3. Karbapenemové deriváty podle nároku 1 nebo nároku 2, kde R² znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku.
4. 4. Karbapenemové deriváty podle nároku 1 nebo nároku 2,

   R² a Q společně s atomem dusíku, se kterým jsou spojeny, znamenají skupinu obecného vzorce Π, jak shora uvedeno v nároku 1, v němž man nezávisle na sobě znamenají čísla 1, 2 nebo 3,

   R⁶ znamená alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo substituovanou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupiny substituentů (á) uvedených níže,

   -79CZ 289263 B6

   R⁷ znamená alkenylovou skupinu se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo substituovanou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem z níže uvedených substituentů (b j, a atomy uhlíku shora uvedené skupiny obecného vzorce Π buď nejsou substituovány, nebo jsou substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z alkylových skupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a atomů kyslíku, přičemž substituenty (a¹) znamenají; hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny, kyanové skupiny, sulfemoylové skupiny, sulfoskupiny, atomy halogenů a skupiny obecného vzorce -NR^aR^b, v němž R^a a R^b znamenají nezávisle na sobě atomy vodíku nebo alkylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, přičemž substituenty (b¹) znamenají: hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, skupiny obecného vzorce -NR^aR^b, v němž R“ a R^b znamenají jak uváleno v nároku 1, skupiny obecného vzorce -CONR^c R^d nebo -OCNR^cR^d, v němž R^c' a R^ď jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z atomů vodíku, alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku a substituovaných alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem ze skupiny substituentů (ď) uvedených níže, a R^c a R^d jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z atomů vodíku a alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku, kyanové skupiny, sulfemoylové skupiny, ureidoskupiny, sulfoskupiny, atomy halogenů, alkoxyskupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkanoylaminové skupiny sjednám až třemi atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkylthioskupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkylsulfínylové skupiny sjednám až třemi atomy uhlíku a alkylsulfonylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku a substituenty (ď) znamenají; hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny a karbamoyloxyskupiny.
5. 5. Karbapenemové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde Q znamená skupinu obecného vzorce -B-N⁺R⁸R⁹R¹⁰ v němž R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z alkenylových skupin se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, alkinylových skupin se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, alkylových skupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a substituovaných alkylových skupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z níže uvedených substituentů (b¹) a B znamená alkylenovou nebo alkylidenovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, přičemž substituenty (b‘) znamenají: hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, skupiny obecného vzorce -NR^aR^b, v němž R^a a R^b znamenají jak shora uvedeno v nároku 1, skupiny obecného vzorce -CONR^c R^d nebo -OCONR^c R^d, v němž R^ď a R^ď jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z atomů vodíku, alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku a substituovaných alkylových skupin sjednám až třemi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem ze substituentů (ď) uvedených níže a R^c a R^d jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z atomů vodíku a alkylových skupin sjednán až třemi atomy uhlíku, kyanové skupiny, sulfemoylové skupiny, ureidoskupiny, sulfoskupiny, atomy halogenů, alkoxyskupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkanoylaminové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkylthioskupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkylsulfínylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku a alkylsulfonylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, přičemž

   -80CZ 289263 B6 substituenty (ď) znamenají: hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny a karbamoyloxyskupiny.
6. 6. Karbapenemové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde Q znamená nearomatickou heterocyklickou skupinu se čtyřmi až deseti atomy v kruhu v jednoduchém nebo přemostěném kruhu, přičemž jeden z atomů kruhu znamená kvartémí atom dusíku obecného vzorce >N⁺R¹¹R¹², v němž Rⁿ a R¹² jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z alkenylové skupiny se třemi až čtyřmi atomy uhlíku, alkinylové skupiny se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, alkylové skupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo substituované alkylové skupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentů (b‘) níže uvedených, a žádný, jeden nebo dva uvedené atomy kruhu jsou vybrány z heteroatomů dusíku, kyslíku a síry, zbývající atomy znamenají atomy uhlíku, uvedená heterocyklická skupina buď není substituována, nebo nese alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny sestávající ze substituentů (c¹) uvedených níže, přičemž substituenty (b¹) znamenají: hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, skupiny obecného vzorce -NR^aR^b, v němž R^a a R^b znamenají jak uvedeno v nároku 1, skupiny obecného vzorce -CONR^C R^d nebo -OCONR^C R^d, v němž R^c a R^ď jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z atomů vodíku, alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku a substituovaných alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem ze substituentů (ď) níže uvedených a R^ď a R^d jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z atomů vodíku a alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku, kyanové skupiny, sulfamoylové skupiny, ureidoskupiny, sulfoskupiny, atomy halogenů, alkoxyskupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkanoylaminové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkylthioskupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku a alkylsulfonylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, substituenty (c¹) znamenají: hydroxylové skupiny, karbamoylové skupiny, alkylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku a atomy halogenů a substituenty (ď) znamenají: hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny a karbamoyloxyskupiny.
7. 7. Karbapenemové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde Q znamená alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, která je substituována nearomatickou heterocyklickou skupinou se čtyřmi až deseti atomy v kruhu, který je buď jednoduchý, nebo přemostěný, přičemž uvedené atomy kruhu znamenají kvartémí atom dusíku obecného vzorce >N⁺R¹¹R¹², v němž R¹¹ a R¹² jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z alkenylových skupin se třemi až čtyřmi atomy uhlíku, alkinylové skupiny se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, alkylové skupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a substituované alkylové skupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentů (b¹) uvedených níže, a žádný, jeden nebo dva uvedené atomy kruhu znamenají atomy, které jsou vybrány z heteroatomů dusíku, kyslíku a síry, zbývající atomy kruhu znamenají atomy uhlíku, přičemž uvedená heterocyklická skupina buď není substituována, nebo je substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z níže uvedených substituentů (c¹), přičemž substituenty (b¹) znamenají: hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, skupiny obecného vzorce -NR^aR^b, v němž R^a a R^b znamenají, jak uvedeno v nároku 1, skupiny obecného vzorce -CONR' R^d nebo -OCONR' R^d, v němž R^c a R^d jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z atomů vodíku, alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku a substituovaných

   -81CZ 289263 B6 alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem ze substituentů (d^l) níže uvedených a R^c' a R^ď jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z atomů vodíku a alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku, kyanové skupiny, sulfámoylové skupiny, ureidové skupiny, sďfoskupiny, atomy halogenů, alkoxyskupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkanoylaminové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkylthioskupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku a alkylsulfonylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, přičemž substituenty (c¹) znamenají: hydroxylové skupiny, karbamoylové skupiny, alkylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku a atomy halogenů a substituenty (d¹) znamenají: hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny a karbamoyloxyskupiny.
8. 8. Karbapenemové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde Q znamená alkylovou skupinu sjednán až čtyřmi atomy uhlíku, která je substituována aromatickou heterocyklickou skupinou spětí až sedmi atomy v kruhu, přičemž jeden z uvedených atomů kruhu znamená kvartémí atom dusíku obecného vzorce \ hT-R¹¹, // v němž

   Rⁿ znamená alkenylovou skupinu se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, alkylovou skupinu sjednán až čtyřmi atomy uhlíku nebo substituovanou alkylovou skupinu sjednán až čtyřmi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentů (b¹) níže uvedených, a žádný, jeden nebo dva uvedené atomy kruhu znamenají atomy, které jsou vybrány z heteroatomů dusíku, kyslíku a síry, zbývající atomy znamenají atomy uhlíku, přičemž heterocyklická skupina buď není substituována, nebo je substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupmy sestávající ze substituentů (c¹) uvedených níže, přičemž substituenty (b¹) znamenají: hydroxylové skupmy, karboxyskupiny, skupáiy obecného vzorce -NR^aR^b, v němž R⁸ a R^b znamenají jak shora uvedeno v nároku 1, skupáiy obecného vzorce -CONR^ďR^d nebo -OCONR^C R^ďv němž R^c a R^d jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z atomů vodíku, alkylových skupái sjednán až třemi atomy uhlíku a substituovaných alkylových skupái s jednán až třemi atomy uhlíku s alespoň jednán substituentem ze substituentů (ď) uvedených níže a R^c a R^d jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupmy sestávající z atomů vodíku a alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku, kyanové skupiny, sulfámoylové skupmy, ureidoskupmy, sulfoskupáiy, atomy halogenů, alkoxyskupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku, alkanoylové skupiny sjednán až třemi atomy uhlíku, alkanoylaminové skupiny sjedním až třemi atomy uhlíku, alkanoyloxyskupáiy sjednán až třemi atomy uhlíku, alkylthioskupiny sjednán až třemi atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupmy s jedním až třemi atomy uhlíku a alkylsulfonylové skupiny s jednán až třemi atomy uhlíku, přičemž substituenty (c¹) znamenají: hydroxylové skupmy, karbamoylové skupiny, alkylové skupáiy s jedním až třemi atomy uhlíku a atomy halogenů a substituenty (d^l) znamenají: hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny a karbamoyloxyskupmy.

   -82CZ 289263 B6
9. 9. Karbapenemové deriváty podle nároku 1, kde A znamená plně nasycenou heterocyklickou skupinu se čtyřmi až šesti atomy v kruhu, z nichž jeden znamená atom dusíku, zbývající znamenají atomy uhlíku, uvedený atom dusíku má na své zbývající valenci skupinu nebo atom R⁴, v němž R⁴ znamená atom vodíku, alkenylovou skupinu se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, alkylovou skupinu sjednán až čtyřmi atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, která je substituována alespoň jedním níže uvedeným substituentem (a¹) nebo skupinu obecného vzorce

   -C(=NH)R⁵, v němž

   R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku,

   R² znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku,

   Q znamená skupinu obecného vzorce -B-N⁺R⁸R⁹R¹⁰, v němž R⁸, R⁹ a R¹⁰ znamenají nezávisle na sobě alkenylovou skupinu se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo substituovanou alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, která je substituována alespoň jedním níže uvedeným substituentem (b¹) a B znamená alkylenovou nebo alkylidenovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, přičemž substituenty (a¹) znamenají: hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny, kyanové skupiny, sulfamoylové skupiny, sulfoskupiny, atomy halogenů a skupiny obecného vzorce NR^aR^b, v němž R^a a R^b znamenají nezávisle na sobě atomy vodíku nebo alkylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, substituenty (b‘) znamenají: hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, skupiny obecného vzorce -NR⁸R^b, v němž R^a a R^b znamenají jak shora uvedeno v nároku 1, skupiny obecného vzorce -CONR^c R^d nebo -OCONR^cR^ď , v němž R^c' a R^d jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z atomů vodíku, alkylových skupin sjednám až třemi atomy uhlíku a substituovaných alkylových skupin sjednám až třemi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem ze substituentů (d¹) uvedených níže a R^c a R^d jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z atomů vodíku a alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku, kyanové skupiny, sulfamoylové skupiny, ureidoskupiny, sulfoskupiny, atomy halogenů, alkoxyskupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkanoylaminové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkyMiioskupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkylsulfmylové skupiny sjednám až třemi atomy uhlíku a alkylsulfonové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku a substituenty (ď) znamenají: hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny a karbamoyloxyskupiny.
10. 10. Karbapenemové deriváty podle nároku 1, kde A znamená plně nasycenou heterocyklickou skupinu se čtyřmi až šesti atomy v kruhu, z nichž jeden znamená atom dusíku, zbývající znamenají atomy uhlíku, uvedený atom dusíku má na své zbývající valenci skupinu nebo atom R⁴, kde R⁴ znamená atom vodíku, alkenylovou skupinu se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, která je substituována alespoň jedním níže uvedeným substituentem (a*) nebo skupinu obecného vzorce

    -C(=NH)R⁵, v němž

    -83CZ 289263 B6

    R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku,

    Q znamená nearomatickou heterocyklickou skupinu se čtyřmi až deseti atomy v kruhu v jednoduchém nebo přemostěném kruhu, jeden z uvedených atomů kruhu znamená kvartémí atom dusíku obecného vzorce >N⁺R^1IR¹², v němž R^lf a R¹² znamenají nezávisle na sobě alkenylovou skupinu se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, alkylovou skupinu sjednán až čtyřmi atomy uhlíku nebo substituovanou alkylovou skupáiu sjednán až čtyřmi atomy uhlíku s alespoň jediným substituentem (b¹) uvedeným níže a žádný, jeden nebo dva uvedené atomy kruhu znamenají heteroatom dusíku a/nebo kyslíku a/nebo síry, zbývající atomy znamenají atom uhlíku, uvedené heterocyklické skupáiy buď nejsou substituovány, nebo jsou substituovány alespoň jednán z níže uvedených substituentů (c¹), substituenty (a¹) znamenají: hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupáiy, kyanové skupáiy, sulfamoylové skupáiy, sulfoskupáiy, atomy halogenů a skupáiy obecného vzorce -NR^aR^b, v němž R^a a R^b znamenají nezávisle na sobě atomy vodíku nebo alkylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, substituenty (b¹) znamenají: hydroxylové skupiny, karboxyskupáiy, skupiny obecného vzorce -NR^aR^b, v němž R^a a R^b znamenají jak uvedeno v nároku 1, skupiny obecného vzorce -CONR^cR^d nebo -OCONR' R^d, v němž R^c a R^d jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z atomů vodíku, alkylových skupái sjednán až třemi atomy uhlíku a substituovaných alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku s alespoň jednán substituentem ze substituentů (d^l) uvedených níže a R^c a R^d jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z atomů vodíku a alkylových skupin sjednán až třemi atomy uhlíku, kyanové skupiny, sulfamoylové skupiny, ureidoskuphiy, sulfoskupiny, atomy halogenů, alkoxyskupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku, alkanoylové skupiny sjednán až třemi atomy uhlíku, alkanoylantinové skupáxy sjednán až třemi atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny sjednán až třemi atomy uhlíku, alkylthioskupiny sjednán až třemi atomy uhlíku, alkylsulfátylové skupáiy sjednán až třemi atomy uhlíku a alkylsulfonylové skupáiy s jedním až třemi atomy uhlíku, substituenty (c¹) znamenají hydroxylové skupiny, karbamoylové skupiny, alkylové skupiny s jednán až třemi atomy uhlíku a atomy halogenů a substituenty (d¹) znamenají hydroxylové skupáiy, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny a karbamoyloxyskupiny.
11. 11. Karbapenemové deriváty podle nároku 1, kde A znamená plně nasycenou heterocyklickou skupám se čtyřmi až šesti atomy v kruhu, z nichž jeden znamená atom dusíku, zbývající atomy znamenají atomy uhlíku, uvedený atom dusíku má na své zbývající valenci skupinu nebo atom R⁴, v němž R⁴ znamená atom vodíku, alkenylovou skupám se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, alkáiylovou skupinu se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu sjednán až čtyřmi atomy uhlíku, která je substituována alespoň jednán substituentem (a¹) uvedeným níže nebo skupinu obecného vzorce

    -C(=NH)R⁵, v němž

    R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupám s jedním až čtyřmi atomy uhlíku,

    R² znamená atom vodíku nebo alkylovou skupám s jedním až čtyřmi atomy uhlíku,

    Q znamená alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, která je substituována nearomatickou heterocyklickou skuphiou se čtyřmi až deseti atomy v kruhu v jednoduchém

    -84CZ 289263 B6 nebo přemostěném kruhu, jeden z uvedených atomů kruhu znamená kvartémi atom dusíku obecného vzorce >N⁺R¹¹R¹², v němž R¹¹ a R¹² znamenají nezávisle na sobě alkenylovou skupinu se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo substituovanou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku s alespoň jedním níže uvedeným substituentem (b^a žádný, jeden nebo dva uvedené atomy kruhu znamenají heteroatom dusíku a/nebo kyslíku a/nebo síry, uvedené heterocyklické skupiny buď nejsou substituované, nebo jsou substituované alespoň jedním z níže uvedených substituentů (c¹), substituenty (a*) znamenají: hydroxylové skupiny, karboxylové skupiny, karbamoylové skupiny, kyanové skupiny, sulfamoylové skupiny, sulfoskupiny, atomy halogenů a skupiny obecného vzorce -NR^aR^b, v němž R^a a R^b znamenají nezávisle na sobě atomy vodíku nebo alkylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, substituenty (b¹) znamenají: hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, skupiny obecného vzorce -NR^aR^b, v němž R^a a R^b znamenají, jak uvedeno v nároku 1, skupiny obecného vzorce -CONR^cR^d nebo -OCONR^C R^d, v němž R^c a R^d jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z atomů vodíku, alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku a substituovaných alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem ze substituentů (ď) uvedených níže a R^c a R^d jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z atomů vodíku a alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku, kyanové skupiny, sulfamoylové skupiny, ureidoskupiny, sulfoskupiny, atomy halogenů, alkoxyskupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkanoylaminové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkylthioskupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku a alkylsulfonylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, substituenty (c¹) znamenají hydroxylové skupiny, karbamoylové skupiny, alkylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku a atomy halogenů a substituenty (d¹) znamenají hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny a karbamoyloxyskupiny.
12. 12. Karbapenemové deriváty podle nároku 1, kde A znamená plně nasycenou heterocyklickou skupinu se čtyřmi až šesti atomy v kruhu, z nichž jeden znamená atom dusíku, zbývající znamenají atomy uhlíku, uvedený atom dusíku má na své zbývající valenci skupinu nebo atom R⁴, kde R⁴ znamená atom vodíku, alkenylovou skupinu se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, která je substituována alespoň jedním níže uvedeným substituentem (a¹) nebo skupinu obecného vzorce

    -C(=NH)R⁵, v němž

    R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku,

    R² znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku,

    Q znamená alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, která je substituována aromatickou heterocyklickou skupinou s pěti až sedmi atomy v kruhu, jeden z uvedených atomů v kruhu znamená kvartémi atom dusíku obecného vzorce

    -85CZ 289263 B6 \ N*-Rⁿ, // v němž R¹¹ znamená alkenylovou skupinu se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo substituovanou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem (b¹) uvedeným níže a žádný, jeden nebo dva uvedené atomy kruhu znamenají heteroatom dusíku a/nebo kyslíku a/nebo síry, uvedené heterocyklické skupiny buď nejsou substituovány, nebo jsou substituovány alespoň jedním z níže uvedených substituentů (c*), substituenty (a‘) znamenají: hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny, kyanové skupiny, sulfamoylové skupiny, sulfoskupiny, atomy halogenů a skupiny obecného vzorce -NR^sR^b, v němž R^a a R^b znamenají nezávisle na sobě atomy vodíku nebo alkylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, substituenty (b‘) znamenají: hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, skupiny obecného vzorce -NR^aR^b, v němž R^a a R^b znamenají, jak uvedeno vnárokul, skupiny obecného vzorce -CONR' R^d nebo -OCONR^cR^ď, v němž R^c a R^d jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z atomů vodíku, alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku a substituovaných alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku a alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentů (d¹) uvedených níže a R^c a R^d jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z atomů vodíku a alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku, kyanové skupiny, sulfamoylové skupiny, ureidoskupiny, sulfoskupiny, atomy halogenů, alkoxyskupiny sjednán až třemi atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkanoylaminové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny sjednán až třemi atomy uhlíku, alkyhhioskupiny sjednán až třemi atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku a alkylsulfonylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, substituenty (c¹) znamenají: hydroxylové skupiny, alkylové skupiny sjednán až třemi atomy uhlíku, karbamoylové skupáiy a atomy halogenů a substituenty (ď) znamenají: hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupáiy a karbamoyloxyskupiny,
13. 13. Karbapenemové deriváty podle nároku 1, kde A znamená plně nasycenou heterocyldickou skupinu se čtyřmi až šesti atomy v kruhu, z nichž jeden znamená atom dusíku, zbývající znamenají atomy uhlíku, uvedený atom dusíku má na své zbývající valenci skupinu nebo atom R⁴, kde R⁴ znamená atom vodíku, alkenylovou skupmu se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, alkinylovou skupám se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, alkylovou skupinu sjednán až čtyřmi atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupám sjednán až čtyřmi atomy uhlíku, která je substituována alespoň jedním níže uvedeným substituentem (a¹), nebo skupinu obecného vzorce

    -C(=NH)R⁵, v němž

    R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupám s jedním až čtyřmi atomy uhlíku,

    R² a Q společně s atomem dusíku, se kterým jsou spojeny, znamenají skupinu obecného vzorce II, jak uvedeno v nároku 1, v němž

    -86CZ 289263 B6 man znamenají nezávisle na sobě číslo 1,2 nebo 3,

    R⁶ znamená alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo substituovanou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku s alespoň jedním níže uvedeným substituentem (a¹),

    R⁷ znamená alkenylovou skupinu se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo substituovanou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem (b¹) uvedeným níže a atomy uhlíku uvedené skupiny obecného vzorce Π buď nejsou substituovány, nebo jsou substituovány alespoň jedním substituentem vybraným z alkylových skupin sjednán až čtyřmi atomy uhlíku a atomů kyslíku, substituenty (a¹) znamenají: hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny, kyanové skupiny, sulfámoylové skupiny, sulfoskupuiy, atomy halogenů a skupiny obecného vzorce -NR^aR^b, v němž R^a a R^b znamenají atomy vodíku nebo alkylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, substituenty (b‘) znamenají: hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, skupiny obecného vzorce -NR^aR^b, v němž R^a a R^b znamenají jak uvedeno v nároku 1, skupiny obecného vzorce -CONR' R^d nebo -OCONR^cR^d, v němž R^c a R^d jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z atomů vodíku, alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku a substituovaných alkylových skupm s jedním až třemi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentů (d^l) níže uvedených a R^c a R^d jsou nezávisle na sobě vybrány ze skuphiy sestávající z atomů vodíku a alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku, kyanové skupiny, sulfámoylové skupiny, ureidoskupiny, sulfoskupiny, atomy halogenů, alkoxyskupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku, alkanoylové skupiny sjedním až třemi atomy uhlíku, alkanoylaminové skupiny sjednán až třemi atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny sjednán až třemi atomy uhlíku, alkylthioskupiny sjedním až třemi atomy uhlíku, alkylsulfmylové skupmy sjednán až třemi atomy uhlíku a alkylsulfonylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku a

    substituenty (d^l) znamenají: hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny a karbamoyloxyskupiny.
14. 14. Karbapenemové deriváty podle nároku 1, kde A znamená plně nasycený heterocyklický kruh se čtyřmi až šesti atomy v kruhu, z nichž jeden znamená atom dusíku a zbývající znamenají atomy uhlíku, uvedený atom dusíku nese na zbývající valenci skupinu nebo atom R⁴, kde R⁴ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupám sjednán až čtyřmi atomy uhlíku s alespoň jednán substituentem vybraným ze skupáiy sestávající ze substituentů (a“) uvedených níže, nebo skupinu obecného vzorce

    C(=NH)R⁵, v němž

    R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, substituenty (a“) znamenají: hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny, kyanové skupiny, atomy halogenů a skupiny obecného vzorce -NR^a R^b, v němž R^a a R^b jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z atomů vodíku a alkylových skupm sjednán až třemi atomy uhlíku.

    -87CZ 289263 B6
15. 15. Karbapenemové deriváty podle nároků 1 nebo 14, kde R² a Q společně s atomem dusíku, se kterým jsou spojeny, znamenají skupinu obecného vzorce Π shora uvedeného v nároku 1, v němž man nezávisle na sobě znamenají číslo 1,2 nebo 3

    R⁶ znamená alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo substituovanou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem ze skupiny substituentů (a¹¹¹) uvedených níže,

    R⁷ znamená alkylovou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku nebo substituovanou alkylovou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku, která je substituována alespoň jedním substituentem (b^u) uvedeným níže, atomy uhlíku uvedené skupiny obecného vzorce Π buď nejsou substituovány, nebo jsou substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z alkylových skupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a atomů kyslíku, přičemž substituenty (a^m) znamenají: hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny, atomy halogenů a aminové skupiny, substituenty (b“) znamenají: hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, skupiny obecného vzorce -NR’ R^b , v němž R^a a R^b jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z atomů vodíku a alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku, skupiny obecného vzorce -CONR* R^b nebo -OCONR* R^b, v nichž R^a a R^b” znamenají, jak shora uvedeno, kyanové skupiny, sulfamoylové skupiny, ureidoskupiny, sulfoskupiny, atomy halogenů, alkoxyskupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku, alkanoylové skupiny se dvěma nebo třemi atomy uhlíku, alkanoylaminové skupiny se dvěma nebo třemi atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny se dvěma nebo třemi atomy uhlíku, alkylthioskupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku a alkylsulfonylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku.
16. 16. Karbapenemové deriváty podle nároků 1 nebo 14, kde R² znamená atom vodíku a

    Q znamená skupinu obecného vzorce -B-N⁺R⁸R⁹R¹⁰, v němž R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku a substituovaných alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny substituentů (b“) uvedených níže a B znamená alkylenovou nebo alkylidenovou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku, přičemž substituenty (b“) znamenají: hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, skupiny obecného vzorce -NR^a R^b , v němž R* a R^b' jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z atomů vodíku a alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku, skupiny obecného vzorce -CONR* R^b nebo -OCONR¹ R^b, v nichž R^a a R^b znamenají jak shora uvedeno, kyanové skupiny, sulfamoylové skupiny, ureidoskupiny, sulfoskupiny, atomy halogenů, alkoxyskupiny sjednám až třemi atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku, alkanoylové skupiny se dvěma nebo třemi atomy uhlíku, alkanoylaminové skupiny se dvěma nebo třemi atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny se dvěma nebo třemi atomy uhlíku, alkylthioskupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku a alkylsulfonylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku.
17. 17. Karbapenemové deriváty podle nároků 1 nebo 14, kde Q znamená heterocyklickou skupinu se čtyřmi až deseti atomy v kruhu v jednoduchém nebo přemostěném kruhu, jeden z uvedených atomů kruhu znamená kvartémí atom dusíku obecného vzorce >N⁺R^llR¹², v němž R¹¹ a R¹² znamenají nezávisle na sobě skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z alkylových skupin

    -88CZ 289263 B6 s jedním až třemi atomy uhlíku a substituovaných alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny substituentů (b“) uvedených níže, přičemž tato skupina buď nemá žádný jiný heteroatom, nebo má jeden další heteroatom, který je vybrán z heteroatomů dusíku, kyslíku a síry, zbývající atom znamenají atomy uhlíku, uvedená 5 heterocyklická skupina buď není substituována, nebo je substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny substituentů (c^u) uvedených níže, substituenty (b^u) znamenají: hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, skupiny obecného vzorce -NR^a R^b, v němž R^a a R^b jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z atomů vodíku 10 a alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku, skupiny obecného vzorce -C0NR⁸ R^b nebo

    -OCONR^a R^b , v nichž R^a a R^b znamenají jak shora uvedeno, kyanové skupiny, sulfamoylové skupiny, ureidoskupiny, sulfoskupiny, atomy halogenů, alkoxyskupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku, alkanoylové skupiny se dvěma nebo třemi atomy uhlíku, alkanoylaminové skupiny se dvěma nebo třemi atomy uhlíku, 15 alkanoyloxyskupiny se dvěma nebo třemi atomy uhlíku, alkylthioskupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkylsulfínylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku a alkylsulfonylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku a substituenty (c“) znamenají: hydroxylové skupiny, karbamoylové skupiny, atomy halogenů 20 a alkylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku.
18. 18. Karbapenemové deriváty podle nároku 17, kde Q znamená azetidiniovou skupinu, pyrrolidiniovou, piperidiniovou, piperaziniovou, homopiperaziniovou, chinuldidiniovou, morfoliniovou nebo thiomorfoliniovou skupinu, v níž kvartémí atom dusíku znamená uvedenou skupinu

    25 obecného vzorce >N⁺RⁿR¹², v němž Rⁿ a R¹² znamenají jak uvedeno v nároku 17, uvedená skupina buď není substituována, nebo je substituována na svém atomu uhlíku alespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupiny sestávající ze substituentů (c¹¹) uvedených v nároku 17.
19. 19. Karbapenemové deriváty podle nároku 1, kde Q znamená alkylovou skupinu s jedním až 30 třemi atomy uhlíku, která je substituována heterocyklickou skupinou se čtyřmi až deseti atomy v kruhu v jednoduchém nebo přemostěném kruhu, jeden z uvedených atomů kruhu znamená kvartémí atom dusíku obecného vzorce >N⁺R¹¹R¹², v němž Rⁿ a R¹² nezávisle na sobě znamenají skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku a substituovaných alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku s alespoň jedním 35 substituentem vybraným ze substituentů (b“) uvedených níže, přičemž tato skupina buď nemá žádný další heteroatom, nebo má jeden další heteroatom vybraný ze skupiny heteroatomů dusíku, kyslíku a síry, zbývající atomy znamenají atomy uhlíku, uvedená heterocyklická skupina buď není substituována, nebo nese alespoň jeden ze substituentů (c¹¹) níže 40 uvedených, substituenty (b“) znamenají: hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, skupiny obecného vzorce -NR^a R^b, v němž R^a a R^b jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z atomů vodíku a alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku, skupiny obecného vzorce -CONR^a R^b nebo 45 -OCONR“ R^b, v nichž R^a a R^b znamenají, jak shora uvedeno, kyanové skupiny sulfamoylové skupiny, ureidoskupiny, sulfoskupiny, atomy halogenů, alkoxyskupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku, alkanoylové skupiny se dvěma nebo třemi atomy uhlíku, alkanoylaminové skupiny se dvěma nebo třemi atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny se dvěma nebo třemi atomy uhlíku, alkylthioskupiny s jedním až třemi 50 atomy uhlíku, alkylsulfínylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku a alkylsulfonylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku a substituenty (c^u) znamenají: hydroxylové skupiny, karbamoylové skupiny, atomy halogenů a alkylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku.

    -89CZ 289263 B6
20. 20. Karbapenemové deriváty podle nároku 19, kde Q znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu substituovanou azetidiniovou skupinu, pyrrolidiniovou, piperidimovou, piperaziniovou, homopiperaziniovou, chinuklidiniovou, morfoliniovou nebo thio5 morfoliniovou skupinou, v nichž kvartémí atom dusíku znamená shora uvedenou skupinu obecného vzorce >N⁺RⁿR¹², v němž Rⁿ a R¹² znamenají, jak shora uvedeno, uvedená skupina buď není substituována, nebo je substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentů (c¹¹) uvedených v nároku 19.

    ío
21. 21. Karbapenemové deriváty podle nároku 1, kde Q znamená alkylovou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku substituovanou aromatickou heteroacyklickou skupinu s pěti nebo šesti atomy uhlíku, z nichž jeden atom znamená kvartémí atom dusíku obecného vzorce >N⁺ - Rⁿ, v němž R¹¹ znamená alkylovou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku nebo substituovanou alkylovou skupinu sjednán až třemi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem vybraným ze skupáiy 15 substituentů (b“), přičemž tato skupnia buď nemá žádný další heteroatom, nebo má jeden nebo dva další heteroatomy vybrané zheteroatomů dusíku, kyslíku a síry, zbývající atomy znamenají atomy uhlíku, uvedená heterocyklická skupma buď není substituována, nebo nese alespoň jeden 20 substituent vybraný z níže uvedených substituentů (c“), přičemž substituenty (b^u) znamenají: hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, skupiny obecného vzorce -NR* R^b, v němž R* a R^b jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z atomů vodíku a alkylových skupin sjednán až třemi atomy uhlíku, skupiny obecného vzorce -CONR* R^b nebo 25 -OCONR* R^b , v nichž R*' a R^b znamenají jak shora uvedeno, kyanové skupiny, sulfamoylové skupiny, ureidoskupiny sulfoskupiny, atomy halogenů, alkoxyskupiny sjednán až třemi atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku, alkanoylové skupiny se dvěma nebo třemi atomy uhlíku, alkanoylaminové skupmy se dvěma nebo třemi atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny se dvěma nebo třemi atomy uhlíku, alkylthioskupmy sjednán až třemi 30 atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku a alkylsulfonylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku a substituenty (c“) znamenají: hydroxylové skupiny, karbamoylové skupiny, atomy halogenů a alkylové skupáiy s jedním až třemi atomy uhlíku.
22. 22. Karbapenemové deriváty podle nároku 21, kde Q znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu substituovanou ánidazoliovou, thaizoliovou, thiadiazoliovou, pyrazoliovou, oxazoliovou, izoxazoliovou, triazoliovou, pyridniiovou, pyraznriovou, pyrimidiniovou nebo pyridazuiiovou skupáiou, v níž kvartémí atom dusíku znamená skupinu obecného

    40 vzorce \

    N*-R^u, //

    45 v němž R¹'znamená jak uvedeno v nároku 21, uvedená skupnia buď není na atomech uhlíku substituována, nebo nese alespoň jeden substituent vybraný ze skupmy sestávající z methylových, ethylových a propylových substituentů.
23. 23. Karbapenemové deriváty podle nároku 1, kde A znamená plně nasycenou heterocyklickou 50 skupinu s pěti atomy v kruhu, z nichž jeden znamená atom dusíku a zbývající znamenají atomy uhlíku, uvedený atom dusíku nese na své zbývající valenci skupmu nebo atom R⁴, kde R⁴ znamená atomy vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo substituovanou methylovou nebo ethylovou skupinu a alespoň sjednán substituentem vybraným ze skupiny sestávají z hydroxylových skupm, karbamoylových skupái a atomů halogenů.

    -90CZ 289263 B6
24. 24. Karbapenemové deriváty podle nároku 1, kde R² a Q společně s atomem dusíku, na který jsou napojeny, znamenají skupinu obecného vzorce Π, jak uvedeno v nároku 1, v němž:

    man nezávisle na sobě znamenají čísla dvě nebo tři,

    R⁶ znamená alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo substituovanou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z hydroxylových skupin, karboxyskupin, karbamoylových skupin, kyanových skupin, atomů halogenů a aminových skupin,

    R⁷ znamená alkylovou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku nebo substituovanou alkylovou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentů (b^,u) uvedených níže, atomy uhlíku uvedené skupiny obecného vzorce Π buď nejsou substituovány, nebo jsou substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z alkylových skupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a atomů kyslíku, substituenty (b^m) znamenají: hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, skupiny obecného vzorce -NR^cR^f, v němž R^e a R^f znamenají nezávisle na sobě skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z atomů halogenů, methylových skupin a ethylových skupin, skupiny obecného vzorce -CONR®R^h, v němž R^g a R^h znamenají skupinu, která je nezávisle na sobě vybrána ze skupiny sestávající z atomů vodíku, alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku a substituovaných alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny a karbamoyloxyskupiny, skupiny obecného vzorce -OCONR‘R^J, v němž R¹ a R^j znamenají nezávisle na sobě skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z atomů vodíku a alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku, kyanové skupiny, sulfamoylové skupiny, ureidoskupiny, sulfoskupiny, atomy halogenů, alkoxyskupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku, alkanoylové skupiny se dvěma nebo třemi atomy uhlíku, alkanoylaminové skupiny se dvěma nebo třemi atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny se dvěma nebo třemi atomy uhlíku, alkylthioskupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku a alkylsulfonylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku.
25. 25. Karbapenemové deriváty podle nároku 24, kde uvedené substituenty (b“‘) jsou vybrány ze skupiny sestávající z hydroxylových skupin, karboxyskupin, skupin obecného vzorce -NR'R^f, v němž R^e a R^f znamenají nezávisle na sobě skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z atomů vodíku, methylových skupin a ethylových skupin, skupin obecného vzorce -CONR⁸R^h, v němž R⁸ a R^h znamenají nezávisle na sobě skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z atomů vodíku, alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku a substituovaných alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z hydroxylových skupin, karboxyskupin a karbamoylových skupin, skupin obecného vzorce -OCONR R^J, v němž R¹ a R^J znamenají nezávisle na sobě skupinu vybranou ze skupiny sestávající z atomů vodíku a alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku, kyanových skupin, sulfamoylových skupin, ureidoskupin, sulfoskupin, atomů halogenů, alkoxyskupin s jedním až třemi atomy uhlíku, alkoxykarbonylových skupin se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku, alkanoylových skupin se dvěma nebo třemi atomy uhlíku, alkanoylaminových skupin se dvěma nebo třemi atomy uhlíku, alkanoyloxyskupin se dvěma nebo třemi atomy uhlíku, alkylthioskupin s jedním až třemi atomy uhlíku, alkylsulfinylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku a alkylsulfonylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku.
26. 26. Karbapenemové deriváty podle nároku 1, kde A znamená plně nasycenou heterocyklickou skupinu spětí atomy v kruhu, z nichž jeden atom znamená atom dusíku a zbývající atomy znamenají atomy uhlíku, uvedený atom dusíku nese na své zbývající valenci skupinu nebo atom

    -91 CZ 289263 B6

    R⁴, v němž R⁴ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo substituovanou methylovou nebo ethylovou skupinu s alespoň jedním hydroxylovým a/nebo karbamoylovým a/nebo halogenovým substituentem,

    5 R² a Q společně s atomem dusíku, se kterým jsou spojeny, znamenají skupinu obecného vzorce Π, jak uvedeno v nároku 1, v němž man nezávisle na sobě číslo 2 nebo 3, ío R⁶ znamená alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo substituovanou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem, kterým je hydroxylová skupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, kyanová skupina, atom halogenu nebo aminová skupina,

    15 R⁷ znamená alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo substituovanou alkylovou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku, která je substituována alespoň jedním z níže uvedených substituentů (b^lu) a atomy uhlíků uvedené skupiny obecného vzorce Π buď nejsou substituovány, nebo jsou 20 substituovány alespoň jedním substituentem, který je vybrán z alkylových skupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a atomů kyslíku, substituenty (b¹¹¹) znamenají: hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, skupiny obecného vzorce -NR'R^f, v němž R^e a R^f znamenají nezávisle na sobě skupinu, která je vybrána ze skupiny 25 sestávající z atomů halogenů, methylových skupin a ethylových skupin, skupiny obecného vzorce

    -CONR^gR^h, v němž R⁸ a R^h znamenají skupinu, která je nezávisle na sobě vybrána ze skupiny sestávající z atomů vodíku, alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku a substituovaných alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny a karbamoyl30 oxyskupiny, skupiny obecného vzorce -OCONR‘R^J, v němž R* a R^j znamenají nezávisle na sobě skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z atomů vodíku a alkylových skupin sjednán až třemi atomy uhlíku, kyanové skupiny, sulfamoylové skupiny, ureidoskupiny, sulfoskupiny, atomy halogenů, alkoxyskupáiy sjednán až třemi atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupáiy se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku, alkanoylové skupmy se dvěma až třemi atomy uhlíku, alkanoyl35 aminové a alkanoyloxyskupiny se dvěma nebo třemi atomy uhlíku, alkyhhioskupáiy s jedním až třemi atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupmy s jedním až třemi atomy uhlíku a alkylsulfonylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku.
27. 27. Karbapenemové deriváty podle nároku 26, kde uvedené substituenty (b^m) jsou vybrány 40 z následujících skupin: z hydroxylových skupin, karboxyskupin, skupin obecného vzorce

    -NR^eR^f, v němž R^e a R^f znamenají nezávisle na sobě skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z atomů vodíku, methylových skupái a ethylových skupin, skupái obecného vzorce -CONR^.¹¹, v němž R⁸ a R^h znamenají nezávisle na sobě skupám, která je vybrána ze skupiny sestávající z atomů vodíku, alkylových skupái sjednán až třemi atomy uhlíku a substituovaných 45 alkylových skupin sjednán až třemi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z hydroxylových skupái, karboxyskupin a karbamoylových skupái, skuprn obecného vzorce -OCONR‘R^J, v němž R* a R^j znamenají nezávisle na sobě skupinu vybranou ze skupáiy sestávající z atomů vodíku a alkylových skupái s jedním až třemi atomy uhlíku, kyanových skupái, sulfamoylových skuprn, ureidoskupái, sulfoskupm, atomů halogenů, alkoxy50 skupin sjednán až třemi atomy uhlíku, alkoxykarbonylových skuprn se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku, alkanoylových skupái se dvěma až třemi atomy uhlíku, alkanoylamáiových skuprn se dvěma nebo třemi atomy uhlíku a alkanoyloxyskupin se dvěma nebo třemi atomy uhlíku.

    -92CZ 289263 B6
28. 28. Karbapenemový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 2-[2(4,4-Dimethyl-lpiperaziniokarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-(l-hydroxyethyl)-l-methyl-l-karbapell·-2-em-3karboxylát a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
29. 29. Karbapenemový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 2-(2-(4,4-Dimethyl-

    1- homopiperaziniokarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-(l-hydroxyethyl)-l-methyl-l-karbapen-

    2- em-3-karboxylát a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
30. 30. Karbapenemový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 2-(2-(4-(2Hydroxyethyl)-4-meťhyl-l-piperaziniokarbonyl]py⁷rrolidin-4-ylthio]-6-(l-hydroxyethyl)-lmethyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
31. 31. Karbapenemový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 2-[2-(4-Karbamoylmethyl-4-methyl-l-piperaziniokarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-(l-hydroxyethyl)-l-methyll-karbapen-2-em-3-karboxylát a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
32. 32. Karbapenemový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 2-(2-(4-Karboxymethyl-4-methyl- l-piperaziniokarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-( 1-hydroxyethyl)- 1-methyll-karbapen-2-em-3-karboxylát a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
33. 33. Karbapenemový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 2-[2-[4-(2-Karbamoyloxyethyl)-4-methyl-l-piperaziniokarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-6-(l-hydroxyeťhyl)-lmethyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát a jeho farmaceuticky⁷ přijatelné soli.
34. 34. Karbapenemový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 2-[2-[4-(2-Hydroxyeťhyl)-4-methyl-l-homopiperaziniokarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-6-(l-hydroxyethyl}-lmethyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
35. 35. Karbapenemový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 2-[2-(4-Karbamoylmethyl-4-methyl-l-homopiperaziniokarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-(l-hydroxyethyl)-lmethyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
36. 36. Karbapenemový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 2-[2-(4-Karboxymethyl-4-methyl-l-homopiperaziniokarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-(l-hydroxyethyl)-lmethyl- l-karbapen-2-em-3-karboxylát a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
37. 37. Karbapenemový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 2-[2-[4-(2-Karbamoyloxy-ethyl)-4-methyl-l-homopiperaziniokarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-6-(l-hydroxyethyl)-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
38. 38. Karbapenemový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 6-(l-Hydroxyethyl)l-methyl-2-[2-[4-methyl-4-(3-sulfopropyl)-l-piperaziniokarbonyl]pyrrolidm-4-ylthio]-lkarbapen-2-em-3-karboxylát a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
39. 39. Karbapenemový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 6-(l-Hydroxyethyl)l-methyl-2-(2-(3,4,4-trimethyl-l-piperaziniokarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-l-karbapen-2em-3-karboxylát a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
40. 40. Karbapenemový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je (lR,5S,6S)-2[(2S,4S)-2-(4,4-Dimethyl-l-piperaziniokarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
41. 41. Karbapenemový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je (lR,5S,6S)-2[(2S,4S)-2-(4,4-Dimethyl-l-homopiperaziniokarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-((lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát a jeho farmaceuticky přijatelné soli.

    -93CZ 289263 B6
42. 42. Karbapenemový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je (lR,5S,6S)-2[(2S,4S)-2-[4-(2-Hydroxyethyl)-4-methyl-l-piperazmiokarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-6[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát a jeho farmaceuticky

    5 přijatelné soli.
43. 43. Karbapenemový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je (lR,5S,6S)-2[(2S,4S)-2-(4-Karbamoylmethyl-4-methyl-l-piperaziniokarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát a jeho farmaceuticky ío přijatelné soli.
44. 44. Karbapenemový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je (lR,5S,6S)-2[(2S,4S)-2-(4-Karboxymethyl-4-methyl-l-piperaziniokarbonyl)pyiroHdin-4-ylthio]-6-[(lR)l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát a jeho farmaceuticky přijatelné

    15 soli.
45. 45. Karbapenemový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je (lR,5S,6S)-2[(2S,4S)-2-[4-(2-Karbamoyloxyethyl)-4-methyl-l-piperaziniokarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát a jeho farmaceuticky

    20 přijatelné soli.
46. 46. Karbapenemový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je (lR,5S,6S)-2[(2S,4S)-2-[4-(2-Hydroxyethyl)-4-methyl-l-homopiperaziniokarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát a jeho farmaceuticky

    25 přijatelné soli.

    •
47. 47. Karbapenemový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je (lR,5S,6S)-2[(2S,4S)-2-(4-Karbamoylmcthyl-4-methyl-l-homopiperaziniokarbonyl)pyrroĚdm-4-ylthio]6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát a jeho farmaceuticky 30 přijatelné soli.
48. 48. Karbapenemový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je (lR,5S,6S)-2- [(2S,4S)-2-(4-Karboxymethyl-4-methyl-l-homopiperaziniokarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát a jeho farmaceuticky

    35 přijatelné soli.
49. 49. Karbapenemový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4-(2-Karbamoyloxyethyl)“4-methyl-l-homopiperaziniokarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát a jeho farmaceuticky

    40 přijatelné soli.
50. 50. Karbapenemový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je (lR,5S,6S)-6-[(lR)l-Hydroxyethyl]-l-methyl-2-[(2S,4S)-2-(3,4,4-trimethyl-l-piperaziniokarbonyl)pyiTolidin4-ylthio]-l-karbapen-2-em-3-karboxylát a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
51. 51. Karbapenemový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je (lR,5S,6S)-6-[(lR)l-Hydroxyethyl]-l-methyl-2-[(2S,4S)-2-[4-methyl-4-(3-sulfopropyl)-l-piperaziniokarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-l-karbapen-2-em-3-karboxylát a jeho farmaceuticky přijatelné soli.

    50
52. 52. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi bakteriálních infekcí, vyznačující se t í m, že obsahuje antibakteriální činidlo ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, přičemž antibakteriální činidlo znamená alespoň jeden karbapenemový derivát obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 51.

    -94CZ 289263 B6
53. 53. Karbapenemové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 51 pro použití jako léčivo bakteriálních infekcí u živočichů.
54. 54. Způsob přípravy karbapenemových derivátů podle kteréhokoliv z nároků 1 až 51, vyznačující se tím,že obsahuje stupeň: zreagování sloučeniny obecného vzorce IV

    OH RÍ

    I I

    CH H CH Y / \ 17 \ /

    H3C CH-C C

    O COOR²² v němž R¹ znamená jak uvedeno v nároku 1, Y znamená skupinu obecného vzorce -OR²¹ nebo -SO-R²³, kde R²¹ znamená alkylsulfonylovou skupinu s jedním až dvěma atomy uhlíku, halogenovanou alkylsulfonylovou skupinu s jedním atomem uhlíku, arylsulfonylovou skupinu se šesti atomy uhlíku v kruhu, která není substituovaná nebo je substituovaná vp- poloze methylem, dialkylfosforylovou skupinu s jedním až dvěma atomy uhlíku nebo diarylfosforylovou skupinu s šesti atomy uhlíku v kruhu, R²² znamená chránící skupinu karboxylové skupiny a R²³ znamená alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, halogenovanou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, 2-acetamidoethylovou skupinu, 2-acetamidovinylovou skupinu, arylovou skupinu se šesti až deseti atomy uhlíku v kruhu, který buď není substituovaný, nebo je substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z atomů halogenů, alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku, alkoxyskupin s jedním až třemi atomy uhlíku, alkoxykarbonylových skupin se dvěma až pěti atomy uhlíku, nitroskupinu, karbamoylových skupin, mono(alkyl s jedním až třemi atomy uhlíku)karbamoylových skupin, di(alkyl s jedním až třemi atomy uhlíku)karbamoylových skupin, hydroxylových skupin a kyanových skupin, nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s pěti nebo šesti atomy v kruhu, z nichž jeden znamená heteroatom, který je vybrán z heteroatomů dusíku, kyslíku a síry a žádný nebo jeden atom znamená další atom dusíku, uvedená heterocyklická skupina buď není substituována, nebo je substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z atomů halogenů a alkylových skupin s jedním až třemi atomy uhlíku, se sloučeninou obecného vzorce V

    O Q'

    II . / v němž A a R² znamenají jak uvedeno v nároku 1 a Q' znamená jakoukoliv skupinu Q jak uvedeno v nároku 1 spolu s vyrovnávacím aniontem nebo může znamenat:

    i') skupinu obecného vzorce -BNR⁸R⁹, v němž B, R⁸ a R⁹ znamenají jak uvedeno v nároku 1, ii') heterocyklickou skupinu se čtyřmi až deseti atomy v kruhu v jednoduchém nebo můstkovaném kruhu, jeden uvedený atom kruhu znamená substituovaný atom dusíku obecného vzorce >NR^U, v němž R¹¹ znamená jak uvedeno v nároku 1, žádný, jeden nebo dva uvedené atomy kruhu jsou vybrány ze skupiny heteroatomů dusíku, kyslíku a síry, zbývající atomy

    -95CZ 289263 B6 znamenají atomy uhlíku, uvedená heterocyklická skupina buď není substituována, nebo nese alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny substituentů (c) uvedených v nároku 1, iii') alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku substituovanou heterocyklickou skupinou shora uvedenou pod ii') v nároku 1 nebo iv') alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, která je substituována aromatickou heterocyklickou skupinou spětí až osmi atomy v kruhu, jeden z uvedených atomů kruhu znamená atom dusíku nebo

    R² a Q' společně s atomem dusíku, se kterým jsou spojeny, znamená skupinu obecného vzorce ΙΓ (CH₂)ro / V -N N-R' \ f (H‘) (CH₂)n v němž m, n a R⁷ znamenají jak uvedeno v nároku 1 a atomy uhlíku shora uvedené skupiny obecného vzorce Π' jsou buď nesubstituovány, nebo jsou substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z alkylových skupin s jedním až šesti atomy uhlíku a atomů kyslíku, získá se tak sloučenina obecného vzorce Γ

    OH R¹ 0 Q' í 1 11 i f CH H CH S A-C-N

    / \ 1/ \ / h₃c ch-c c

    I l II

    C-N—.C

    O COOR²² v němž R¹, R², R³, A a Q' znamenají jak shora uvedeno v nároku 1 a kde, jestliže Q' znamená skupinu obsahující atom dusíku, tato sloučenina obsahuje rovnováhu zajišťující anion a jestliže je to žádoucí, potom se anion, zajišťující rovnováhu a chránící skupina karboxylové skupiny, mohou odstranit, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I

    OH RlO O

    I I II/

    CH H CH SA-C-N / V Í7 \ Γ \

    H3C CH-C CR

    1 III

    C_N—c(I”), $^cocP v němž R¹ R² a Q znamenají jak uvedeno v nároku 1 a jestliže je to žádoucí, připraví se sůl nebo ester tohoto produktu.