CZ289231B6 - Derivát 3(2H)-pyridazinonu, způsob jeho přípravy a farmaceutické přípravky jej obsahující - Google Patents

Derivát 3(2H)-pyridazinonu, způsob jeho přípravy a farmaceutické přípravky jej obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ289231B6
CZ289231B6 CZ19953299A CZ329995A CZ289231B6 CZ 289231 B6 CZ289231 B6 CZ 289231B6 CZ 19953299 A CZ19953299 A CZ 19953299A CZ 329995 A CZ329995 A CZ 329995A CZ 289231 B6 CZ289231 B6 CZ 289231B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ome
alkyl
hydrogen
group
formula
Prior art date
Application number
CZ19953299A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ329995A3 (en
Inventor
Keizo Tanikawa
Akira Saito
Mitsuaki Hirotsuka
Ken-Ichi Shikada
Original Assignee
Nissan Chemical Industries Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nissan Chemical Industries Ltd. filed Critical Nissan Chemical Industries Ltd.
Publication of CZ329995A3 publication Critical patent/CZ329995A3/cs
Publication of CZ289231B6 publication Critical patent/CZ289231B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Deriv t 3(2H)-pyridazinonu obecn ho vzorce I, kde jsou R.sup.1.n., R.sup.2.n. a R.sup.3.n. nez visle na sob vod kov² atom nebo C.sub.1-4 .n.alkylov skupina, X je atom chl ru nebo br mu, Y.sup.1.n. je atom vod ku, halogen, nitro, amino nebo C.sub.1-4 .n.alkoxy, Y.sup.2.n. je atom vod ku, halogen, hydroxyl, C.sub.1-4 .n.alkylov skupina nebo C.sub.1-4 .n.alkoxy, A je C.sub.1-5 .n.alkylenov² °et zec p° padn substituovan² hydroxylovou skupinou, B je karbonylov skupina nebo methylenov² °et zec p° padn substituovan² C.sub.1-4 .n.alkylovou skupinou a R.sup.4.n. je vod k a R.sup.5.n. je -Z-Ar, kde Z je C.sub.1-5 .n.alkylenov² °et zec a Ar je 6- lenn² aromatick² kruh p° padn obsahuj c atom dus ku, nebo R.sup.4.n. a R.sup.5.n. spolu vytv ° C.sub.2-6 .n.cyklickou alkylenovou skupinu, nebo R.sup.4.n. a R.sup.5.n. vytv ° spolu se sousedn m atomem dus ku piperazinov² kruh nebo piperidinov² kruh substituovan² v poloze 4, nebo jeho farmaceuticky p°ijateln s l. Zp sob p° pravy tohoto deriv tu a farmaceutick² p° pravek obsahuj c tento deriv t jako · innou slo ku, s bronchodilata n m, antialergick²m nebo antitrombocyt rn m · inkem.\

Description

Derivát 3(2H)-pyridazinonu, způsob jeho přípravy a farmaceutické přípravky jej obsahující
Oblast techniky
Předkládaný vynález se zabývá novými deriváty a farmaceuticky přijatelnými solemi 3(2H)pyridazinonu, způsobu jejich přípravy a bronchodilatačními, antialergickými a/nebo antitrombocytámími účinky těchto látek.
Dosavadní stav techniky
1) Oblast bronchodilatačních činidel
Při léčbě chronických reverzibilních obstrukčních respiračních chorob jako je bronchiální astma, bronchitida a respirační distress syndrom u dospělých, je nutné v době ataku zprůchodnit dýchací cesty. Pro tyto účely se používají bronchodilatační činidla. Nejdůležitější třídou bronchodilatačních činidel používaných v současné době jsou β-stimulanty včetně Salbutamolu a 20 xantinových léků (např. theophylline). První uvedené léčivo má určité nedostatky související s klesající účinností proti úporným, těžko léčitelným onemocněním a s příznaky poškozování organismu po nepřetržitém dlouhodobém užívání, jak bylo pozorováno při léčbě bronchiálního astmatu (/Vew England Joumal ofMedicine, vol. 321, p. 1517-1527,1989).
Na druhé straně theophyllinová léčiva mají omezenou využitelnost vzhledem k úzkému rozmezí bezpečného použití.
2) Oblast antialergických léků
Náhlých alergických stavů, jako je bronchiální astma, alergická rýma, katary a senná rýma, se in vivo účastní různé chemické mediátory. Jedním z důležitých mediátorů je histamin a antihistaminika jsou už dávno široce používána jako antialergická činidla. Mnoho léků na bázi antihistaminik však bohužel má nežádoucí vedlejší účinky na centrální systém, vyvolávají např. ospalost. Z hlediska léčby i hospodárnosti by pro léčbu astmatu byly vhodné léky nejen s antialergickými účinky, ale též s účinky bronchodilatačními. Léky těchto vlastností však dosud nebyly klinicky vyvinuty.
3) Oblast antitrombocytámích činidel
Je známo, že krevní destičky hrají důležitou roli při tvorbě trombů podle stavu onemocnění, aktivovány stimulací, adhezí k cévním stěnám a agregací. Mezi hlavní trombotická onemocnění vyvolaná tvorbou trombů patří například cerebrální trombóza, pulmonální trombóza, infarkt myokardu, angína pectoris a okluze periferních arterií; všechna uvedená onemocnění vyžadují vývoj vhodných léčiv. Při hledání profylaktických nebo terapeutických činidel byla soustředěna 45 pozornost na antitrombocytámí činidla s inhibičními účinky na shlukování krevních destiček.
Široce byly studovány účinky aspirinu, nedávno byly klinicky vyvinuty ticlopidin a cilostazol. Požadavek nalézt silnější, účinnější léčivo však přetrvává.
Kromě výše uvedených trombotických chorob existuje řada dalších onemocnění souvisejících 50 s krevními destičkami. Jsou to například nefritida, metastáze rakovinných buněk a pod., nedávno proběhla řada studií zabývajících se profylaxí a léčbou těchto chorob, zahrnujících hlavně antitrombotická činidla ovlivňující funkci krevních destiček (Joumal of Royal College of Physicians“, vol. 4, No. 6, p. 130-136, 1988; Anticancer research, vol. 6, p. 543-548,1986).
Následuje srovnání sloučenin popsaných v uvedených odkazech s 5-w-aminoalkylenoxy nebo w-aminokarbonylalkylenoxy substituovanými (benzylamino)-3-(2H)-pyridazinonovými deriváty obecného vzorce I ajejich farmaceuticky přijatelnými solemi podle předkládaného vynálezu.
V následujících odkazech je uveden typ sloučenin, v nichž je substituovaná benzylamino skupina navázána v poloze 5 3(2H)-pyridazinonového kruhu, což jsou sloučeniny podobné sloučeninám předkládaného vynálezu.
(a) Japonská patentová publikace č. 41455/1994, EP186817B, nebo U.S. Patent 5 098 900 (dále označovány jako odkazy (a)) popisují sloučeniny včetně 3(2H)-pyridazinonových derivátů, kde v poloze 2 je navázána alkylová skupina, v'poloze 4 atom chlóru nebo brómu a v poloze 5 je benzylamino skupina jejíž benzenový kruh je substituován některou z následujících skupin: waminoalkyl, w-karbamoylalkylenoxy, w-N-mono nižší alkylkarbonylalkylenoxy a aminokarbonyl, dokumenty dále uvádějí farmaceutické využití těchto látek jako anti SRS-A činidel a jejich farmakologické účinky.
(b) Japonská neprozkoumaná patentová publikace č. 030769/1987, EP201765B, nebo U.S. Patent 4 892 947 (dále označovány jako odkazy (b)) popisují sloučeniny včetně 3(2H)pyridazinonových derivátů, kde v poloze 2 je atom vodíku, v poloze 4 atom chlóru nebo brómu, v poloze 5 je benzylamino skupina jejíž benzenový kruh je substituován některou z následujících skupin: alkyloxy, w-fenylalkylenoxy, dialkylamino a v poloze 6 je vodíkový atom, dokumenty dále uvádějí farmaceutické využití těchto látek jako anti SRS-A činidel ajejich farmakologické účinky.
(c) Japonská neprozkoumaná patentová publikace č. 301870/1988, EP275997B, nebo U.S. Patent 4 978 665 (dále označovány jako odkazy (c)) popisují sloučeniny včetně 3(2H)pyridazinonových derivátů, kde v poloze 2 je atom vodíku nebo nižší alkyl, v poloze 4 atom chlóru nebo brómu, v poloze 5 je benzylamino skupina jejíž benzenový kruh je substituován některou z následujících skupin: alkyloxy, w-fenylalkylenoxy, dialkylamino a v poloze 6 je halogenový atom, nitro, amino nebo alkoxy, dokumenty dále uvádějí farmaceutické využití těchto látek jako anti SRS-A činidel ajejich farmakologické účinky.
(d) WO91/16314, EP482208A, nebo U.S. Patent 5 202 323 (dále označovány jako odkazy (d)) popisují sloučeniny včetně 3(2H)-pyridazinonových derivátů, kde v poloze 2 je atom vodíku nebo nižší alkyl, v poloze 4 atom chlóru nebo brómu, v poloze 5 je benzylamino skupina jejíž benzenový kruh je substituován některou z následujících skupin: alkyloxy, w-fenylalkylenoxy jejíž benzenový kruh může být substituován alkylovou skupinou nebo halogenem, walkoxykarbonylalkylenoxy a w-aminokarbonylalkylenoxy a v poloze 6 je alkylenoxy skupina nesoucí v w-poloze různé funkční skupiny, dokumenty dále uvádějí farmaceutické využití těchto látek jako antitrombotických, kardiotonických a vasodilatačních činidel a jejich farmakologické účinky.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález, jako výsledek extenzívní studie, poskytuje 3(2H)-pyridazinonové deriváty ajejich farmaceuticky přijatelné soli, odlišné od látek uvedených v dokumentech (a) až (d), které mají vynikající vlastnosti jako vasodilatační činidla, antialergické léky a/nebo antitrombocytámí činidla, vykazují vysokou účinnost při orálním podávání, jsou užitečnými účinnými přísadami profylaktických i terapeutických léčiv určených pro léčbu např. výše uvedených respiračních onemocnění, náhlých alergických onemocnění nebo/a trombotických onemocnění. Předkládaný vynález vychází z objevu těchto sloučenin.
-2CZ 289231 B6
Předkládaný vynález se týká 3(2H)-pyridazinonových derivátů obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí, způsobu přípravy těchto látek a farmaceutických přípravků, jež je obsahují jako účinnou složku:
kde R1, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vodíkový atom nebo Cm alkylová skupina, X je atom chlóru nebo brómu, Y1 je atom vodíku, halogen, nitro, amino nebo Cm alkoxy, Y2 je atom vodíku, halogen, hydroxyl, Cm alkylová skupina nebo Cw alkoxy, A je C]_5 alkylenový řetězec případně substituovaný hydroxylovou skupinou, B je karbonylová skupina nebo methylenový řetězec případně substituovaný C1-4 alkylovou skupinou a R4 je vodík a R5 je -Z-Ar (kde Z je Cj_5 alkylenový řetězec a Ar je 6-členný aromatický kruh případně obsahující jeden nebo dva atomy dusíku), nebo R4 a R5 spolu vytváří C2_6 cyklickou alkylenovou skupinu, nebo R4 a R5 vytváří spolu se sousedním atomem dusíku piperazinový kruh substituovaný v poloze 4 obecného vzorce
(kde R6 je alkylová skupina (tato alkylová skupina je případně substituována jedním nebo několika substituenty volenými ze skupiny substituentů zahrnující Cm alkyl, fenyl případně substituovaný skupinou Y3 (kde Y3 je vodík, halogen, Cm alkyl, Cm alkoxy, amino, fenylamino nebo C]_4 alkylkarbonylamino).
(kde R7 a R8 jsou atomy vodíku nebo R7 a R8 spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou navázány, tvoří benzenový kruh, a atomy E, F, C a D jsou nezávisle na sobě atom dusíku nebo uhlíku) a
(kde Y3 je stejné jak bylo definováno výše a R9 je Cm alkyl nebo benzyl případně substituovaný Cm alkylem, Cm alkoxylem, nebo halogenem)) nebo -COR10 (kde R10 je vodík nebo Cm alkyl)} nebo piperidinový kruh substituovaný v poloze 4 obecného vzorce —l·/ rH
-3CZ 289231 B6 {kde Rn je C1-4 alkyl (tento alkyl je případně substituován jedním nebo několika substituenty volenými ze skupiny substituentů zahrnující fenyl, případně substituovaný Y3 (přičemž Y3 má výše uvedený význam), a hydroxylovou skupinu)}.
Následuje popis skupin R1, R2, R3, R4, R5, A, Β, X, Y1 a Y2 ve sloučenině obecného vzorce I předkládaného vynálezu.
Konkrétními příklady skupin R1, R2 a R3 jsou vodík, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl a t-butyl. Nej výhodnější je vodíkový atom.
A je Ci_5 alkylenový řetězec případně substituovaný alkylovou skupinou v kterékoliv poloze, a může být např., vazebnou skupinou jako je skupina methylenová, ethylenová, propylenová butylenová nebo pentylenová. Výhodnější jsou lineární Ci_t alkylenové skupiny.
B je karbonylová skupina nebo vazebný methylenový řetězec případně substituovaný C1-4 alkylenovou skupinou.
X je atom chlóru nebo brómu.
Y1 je např. atom vodíku, chlóru, brómu, jódu, nitro, amino, methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, sec-butoxy nebo t-butoxy.
Y2 je např. atom vodíku, chlóru, brómu, jódu, hydroxyl, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, sec-butoxy nebo t-butoxy.
R4 a R5 jsou:
(1) R4 je atom vodíku a R5 je -Z-Ar (kde Zje C]_5 alkylenový řetězec a Ar je 6-členný aromatický kruh případně obsahující jeden nebo dva atomy dusíku). 6-Členným aromatickým kruhem je např. fenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 2pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl a 2-pyridazinyl.
(2) R4 a R5 spolu vytváří C2_e cyklickou alkylenovou skupinu, a spolu se atomem dusíku, na nějž jsou navázány, tvoří aziridinový, azetidinový, pyrrolidinový, piperazidinový nebo homopiperidinový kruh.
(3) R4 a R5 vytváří spolu se sousedním atomem dusíku, na nějž jsou navázány, piperazinový kruh substituovaný v poloze 4 obecného vzorce — 1/ N-R6 nebo piperidinový kruh substituovaný v poloze 4 obecného vzorce
kde R6 je Cw alkyl, nebo -COR10 (kde R10 je vodík nebo CH alkyl).
C1-4 alkylová skupina jako R6 je výhodně methyl, který je případně substituován. Substituentem může být např. C^ alkyl, fenyl případně substituovaný skupinou Y3 (kde Y3 je vodík, halogen, C^ alkyl, C^» alkoxy, amino, formylamino nebo Ci_4 alkylkarbonylamino),
-4CZ 289231 B6
(kde R7 a R8 jsou atomy vodíku nebo R7 a R8 spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou navázány, tvoří benzenový kruh, a atomy E, F, C a D jsou nezávisle na sobě atom dusíku nebo uhlíku) a
(kde Y3 je stejné jak bylo definováno výše a R9 je C1-4 alkyl nebo benzyl případně substituovaný Ci^ alkylem, Ci_4 alkoxylem, nebo halogenem). Počet substituentů je jeden a výše.
Konkrétními příklady skupiny R6 jsou benzyl případně substituovaný halogenem v kterékoliv poloze 0-, m- a p-, α,α-difenylmethyl, pyridylmethyl substituovaný v některé z poloh 2-, 3nebo 4-, pyridylmethyl, pyrazylmethyl, pyridazylmethyl, chinolylmethyl, isochinolylmethyl, chinoxalylmethyl, chinazolylmethyl, benzimidazolylmethyl obsahující benzylovou skupinu, případně substituovanou halogenem na benzenovém kruhu nebo alkylem na dusíku, skupiny tvořené kombinací aromatických kruhů jako např. α,α-fenyl-pyridylmethyl, α,α-fenyl-pyrazylmethyl, α,α-fenyl-pyridazylmethyl, α,α-fenyl-chinolylmethyl, α,α-fenyl-isochinolylmethyl, α,α-fenyl-chinoxalylmethyl, α,α-fenyl-chinazolylmethyl.
R11 je C]_4 alkylová skupina, případně substituovaná dvěma typy substituentů: fenylovou skupinou případně substituovanou Y3 (kde Y3 je stejné jak bylo definováno výše) nebo hydroxylovou skupinou. Každá z těchto skupin, případně obě současně mohou být substituovány.
Konkrétními příklady R11 jsou benzyl případně substituovaný halogenem v kterékoliv poloze 0-, m- a p—, α,α-difenylmethyl, α,α,α-hydroxydifenylmethyl. Výhodnými skupinami R4 a R5 jsou piperazin-l-yl a piperidin-l-yl substituované v poloze 4, jak bylo uvedeno výše.
V předcházejícím popise zkratka n znamená normální, i je iso, sec je sekundární, t je terciální, o je orto, m je meta a p je para.
Následuje charakteristika výhodných sloučenin ze sloučenin obecného vzorce I předkládaného vynálezu.
(1) Sloučenina obecného vzorce I, kde R2 a R3 jsou vodík, Y1 je vodík, halogen, nitro nebo alkoxy.
(2) Sloučenina obecného vzorce I, jak je definována v bodě (1), přičemž R4 a R5 vytváří spolu se sousedním atomem dusíku, na nějž jsou navázány, piperazinový kruh substituovaný v poloze 4 obecného vzorce —j/ N—R12
-5CZ 289231 B6 kde R12 je C]_4 alkyl {tento alkyl může být substituován jedním nebo několika substituenty volenými ze skupiny substituentů zahrnující Cw alkyl, fenyl případně substituovaný skupinou Y3 (kde Y3 je vodík, halogen, Cm alkyl, Cm alkoxy, amino, formylamino nebo Cw alkylkarbonylamino),
(kde R7 a R8 jsou atomy vodíku nebo R7 a R8-spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou navázány, tvoří benzenový kruh, a atomy E, F, C a D jsou nezávisle na sobě atom dusíku nebo uhlíku) a
Ř9 (kde Y3 je stejné jak bylo definováno výše a R9 je Cw alkyl nebo benzyl případně substituovaný na benzenovém kruhu Cm alkylem, Cm alkoxylem, nebo halogenem)} nebo -COR10 (kde R10 je vodík nebo CM alkyl)} nebo piperidinový kruh substituovaný v poloze 4 obecného vzorce ~~N\ X~R1> {kde R11 je Ci_4 alkyl (tento alkyl je případně substituován jedním nebo několika substituenty volenými ze skupiny substituentů zahrnující fenyl, případně substituovaný Y3 (přičemž Y3 má výše uvedený význam), a hydroxylovou skupinu)}.
(3) Sloučenina, jak definována v bodě (2), přičemž R4 a R5 vytváří spolu se sousedním atomem dusíku, na který jsou navázány piperazinový kruh substituovaný v poloze 4 obecného vzorce
kde R13 je methyl {tento methyl může být substituován jedním nebo několika substituenty volenými ze skupiny substituentů zahrnující fenyl případně substituovaný skupinou Y3 (kde Y3 je vodík, halogen, Cm alkyl, Cm alkoxy, amino, formylamino nebo Cm alkylkarbonylamino),
(kde R7 a R8 jsou atomy vodíku nebo R7 a R8 spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou navázány, tvoří benzenový kruh, a atomy A, F, C a D jsou nezávisle na sobě atom dusíku nebo uhlíku) a
-6CZ 289231 B6
R9 (kde Y3 je stejné jak bylo definováno výše a R9 je Cw alkyl nebo benzyl případně substituovaný C]_4 alkylem, Ci^ alkoxylem, nebo halogenem)} nebo -COR10 (kde R10 je vodík nebo Ci^ 5 alkyl).
(4) Sloučenina, jak je definována v bodě (3), přičemž Y2 je halogen nebo Cw alkoxy.
(5) Sloučenina, jak je definována v bodě (4), přičemž R4 a R5 vytváří spolu se sousedním atomem ío dusíku, na nějž jsou navázány, piperazinový kruh substituovaný v poloze 4 obecného vzorce
kde R14je
(kde Y4 je vodík, halogen, amino, formylamino nebo C|J( alkylkarbonylamino),
(kde R15 je benzyl případně substituovaný halogenem).
Sloučeniny obecného vzorce I zahrnují optické izomery a stereoizomery vycházející 25 z přítomnosti 1 až 5 asymetrických atomů uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce I předkládaného vynálezu lze převést na farmaceuticky přijatelné netoxické soli působením vhodných kyselin, podle konkrétních požadavků.
Sloučeniny obecného vzorce I předkládaného vynálezu lze použít pro předkládané účely buď volné, nebo ve formě farmaceuticky přijatelných solí. Vhodnými solemi těchto bazických látek jsou např. soli anorganických kyselin (jako je hydrochlorid, hydrobromid, síran, hydrogensíran, dusičnan, fosforečnan, hydrogenfosforečnan nebo dihydrogenfosforečnan), soli organických kyselin (jako je mravenčan, octan, propionát, sukcinát, malonát, oxalát, maleinát, fumarát, malát, citrát, tartarát, laktát, glutamát, aspartát, pikrát nebo uhličitan) a soli sulfonové kyseliny (jako je methansulfonát, benzensulfonát nebo toluensulfonát). Tyto soli lze připravit běžnými postupy.
Následují typické příklady 3-(2H)-pyridazinonových derivátů obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí podle předkládaného vynálezu. Jejich výčet nemá rozsah vynálezu v žádném směru omezovat.
V tabulce 1 zkratka n znamená normální, i je iso, t je terciální, Me je methyl, Et je ethyl, Pr je propyl, Buje butyl, Phje fenyl.
Q1 až Q42 v tabulce 1 jsou označení skupin následujících obecných vzorců.
-8CZ 289231 B6
Qi —och2-
Q3 — O(CH2)3—
Q5 — O-CH- ch3
Q7 ch3 —o-ch2-c- ch3
Q9 -NMe2
Qll -NPr2
Q13 -O
Q15 -o
Q17 — N NEt
Q2 -OCCH^-
Q4 “O(CH2)5-
Q6 —o-chch2ch3
Q8 —o-ch2-chz 1 OH
Q10 —NEt2
Q12 —N-Me . 1 *Bu
Q14 -O
Q16 r~~\ —__^NMe
Q18 /—\ —N N‘Bu \__/
-9CZ 289231 B6
Q35
Q36
Q37
Q39
Q38
-NHCH2
Q40
Q41
-NH(CH2)3Ph
Q42 —N NCHO
-10CZ 289231 B6
Tabulka I
¢. R1 R2 R3 X Y1 Y2 -O-A- B nr4ř5
] H H H Br H 4-OMe 3-Q1 ch2 QIO«HCI
2 H H H Cl Cl 4-OMe 3-Q1 ch2 QI0-HC1
3 H H H Cl no2 4-OMe 3-Q1 ch2 Q10-HCI
4 H H H Cl H 4-OMe 3-Q1 ch2 Q19*2HC1
5 H H H Br H 4-OMe 3-QI ch2 Q19-2HC1
6 H H H Br H 4-OMe 3-Q1 ch2 Q19*Q35
7 H H H Br H 4-OMe 3-Q1 ch2 Q21-2HC1
8 H H H Br H 4-OMe 3-Q1 ch2 Q21»Q35
9 H H H Br H 4-OMe 3-Q1 ch2 Q21-H2SO4
10 H H H Cl H 4-OMe 3-Q1 ch2 Q21*2HCI
11 H H H Cl H 4-OMe 3-Q1 CHZ Q21’H2SO4
12 H H H Cl H 4-OMe 3-Q1 ch2 Q21-Q35
13 H H H Br H 4-OMe 3-QJ ch2 Q2O*2HC1
14 H H H Br H 4-OMe 3-Q1 ch2 Q20.Q35
15 H H H Cl H 4-OMe 3-Q1 ch2 Q20-2HC1
16 H H H Cl H 4-OMe 3-Q1 ch2 Q20-Q35
17 El H H Cl H 4-OMe 3-Q1 ch2 Q20-2HC1
18 H H H Br H 4-OMe 3-Q2 ch2 Q10-HC1
19 H H H Cl Cl 4-OMe 3-Q2 ch2 Q10-HC1
20 H H H Cl H 4-OMe 3-Q2 ch2 Q16«2HCI
21 H H H Cl H 4-OMe 3-Q2 ch2 Q17-2HCJ
22 H H H Br H 4-OMe 3-Q2 ch2 Q19*2HC1
-11CZ 289231 B6
8; R* R2 R3 X Yl Y2 -O-A- B NR4R5
23 H H H Cl H 4-OMe 3-Q2 ch2 Q19»2HC1
24 H H H Cl no2 4-OMe 3-.Q2 ch2 Q19-2HCI
25 H H H Cl Cl 4-OMe 3-Q2 ch2 Q19-2HC1
26 H H H Cl H 4-OMe 3-Q2 ch2 Q20-2HC1
27 Et H H Cl H 4-OMe 3-Q2 ch2 Q2O-2Q35
28 ’Pr H H Cl H 4-OMe 3-Q2 ch2 Q20-2Q35
29 H H H Cl no2 4-OMe 3-Q2 ch2 Q21-2HC1
30 H H H Cl Cl 4-OMe 3-Q2 ch2 Q21-2HC1
31 H H H Cl H 4-OMe 3-.Q1 CO Q37*HC1
32 H H H Cl H 4-OMe 3-Q1 CO Q16-HC1
33 H H H Br H 4-OMe 3-Q1 CO Q16-HC1
34 H H H Br H 4-OMe 3-Q1 CO Q23*2HC1
35 H H H Cl H 4-OMe 3-Q1 co Q23*2HC1
36 H H H Cl H 4-OMe 3-Q1 co Q19-Q35
37 H H H Cl H 4-OMe 3-Q1 co Q19-HC1
38 H H H Br H 4-OMe 3-Q1 co Q19*Q35
39 H H H Cl H 4-OMe 3-Q1 co Q20’Q35
40 H H H Cl H 4-OMe 3-Q1 co Q20-HC1
41 Et H H Cl H 4-OMe 3-Q1 co Q20-Q36
42 ’Pr H H Cl H 4-OMe 3-Q1 co Q20*Q35
43 H H H Br H 4-OMe 3-Q1 co Q20*Q35
44 H H H Br H 4-OMe 3-Q1 co Q20-HC1
45 H H H Cl H 4-OMe 3-Q3 co Q23*2HC1
46 H H H Cl H 4-OMe 3-Q3 co Q16-HC1
47 H H H Cl H 4-OMe 3-Q3 co Q19-HC1
48 H H H Br H 4-OMe 3-Q3 co Q19-HC1
49 H H H Cl H 4-OMe 3-Q4 co Q19-HC1
-12CZ 289231 B6
č. R1 R2 R3 X Y1 Y2 -O-A- B nr4r5
50 CONH 2» H Cl H 4-OMe 3-Q1 CO Q20*Q35
51 H H H Cl H 4-0Me 3-Q1 CO Q21*Q35
52 H H H Cl H 4-OMe 3-Q5 CO Q20*Q35
53 H H H Cl H 4-OMe 3-Q8 ch2 Q20*2Q35
54 H H H Cl H 4-OMe 3-Q2 ch2 Q19-2Q35
55 H H H Cl H 4-OMe 3-Q5 ch2 Q20-2Q35
56 H H H Cl H 4-OMe 3-Q7 CO Q20»Q35
57 H H H Cl H 4-OMe 3-Q7 ch2 Q2(b2Q35
58 H H H Cl H 4-OMe 3-Q8 ch2 Q29*2Q35
59 H H H Cl H 4-OMe 3-Q2 ch2 Q29’2Q35
60 H H H Cl H 4-OMe 3-Q2 ch2 Q34*2Q35
61 H H H Cl H 4-OMe 3-Q1 CO Q29*Q35
62 H H H Cl H 4-OMe 3-Q.l CO Q27
63 H H H Cl H 4-OMe 3-Q1 ch2 Q27’Q35
64 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q1 CO Q20*Q35
65 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q1 ch2 Q20*2Q35
66 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q1 CO Q19-Q35
67 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q1 co Q29-Q36
68 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q5 CO Q20-Q35
69 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q7 CO Q20»Q35
70 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q5 ch2 Q29-2Q35
71 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q2 ch2 Q29*2Q35
72 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q2 ch2 Q34*2Q35
73 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q1 CO Q34-Q35
74 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q1 CO Q27
75 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q1 ch2 Q27*Q35
76 H H H Cl O*Pr 4-OMe 3-Q1 co Q20-Q35
-13CZ 289231 B6
í. R1 R2 R3 X Y1 Y2 -Ο-A- B nr4r5
77 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q8 ch2 Q25-2Q35
78 H H H Cl O‘Pr 4-OMe 3-Q1 CO Q24
79 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-QI CO Q25 *Q35
80 H H H Cl O‘Pr '4-OMe 3-Q1 CO Q26 -Q35
81 H H H Cl H 4-OMe 3-Q3 ch2 Q42
82 H H H Cl H 4-OMe 3-Q1 ch2 Q12-HC1
83 H H H Cl H 4-OMe 3-Q1 ch2 Q14«HC1
84 H H H Cl H 4-OMe 3-QI ch2 Q16-2HC1
85 H H H Cl H 4-OMe 3-QI ch2 Q18-2HC1
86 H H H Cl H 4-OMe 3-QI ch2 Q22-2HC1
87 H H H Cl H 4-OMe 3-Q1 ch2^ Q23*3HC1
88 H H H Cl H 4-OMe 3-Q1 ch2 Q28*HC1
89 H H H Cl H 4-OMe 3-QI ch2 Q37«2HC1
90 H H H Cl H 4-OMe 3-QI ch2 Q39*HC1
91 H H H Cl H 4-OMe 3-QI ch2 Q40*3HCl
92 H H H Cl H 4-OMe 3-Q1 ch2 Q29*2HC1
93 H H -Cl H 4-OMe 3-QI ch2 Q30-3HC1
94 H H H Cl H 4-OMe 3-QI ch2 Q31-3HC1
95 H H H Cl H 4-OMe 3-QI ch2 Q32*3HC1
96 H H H Cl H 4-OMe 3-QI ch2 Q33-2HCI
97 H H H Cl H 4-OMe 3-QI ch2 Q24-3HC1
98 H H H Cl H 4-OMe 3-QI ch2 Q25«2HCI
99 H H H Cl H 4-OMe 3-QI ch2 Q26-2HC1
100 H H H Cl H 4-OMe 3-QI ch2 Q34<2HC1
101 H H H Cl H 4-OMe 3-Q2 ch2 Q19-2HC1
102 H H H Cl H 4-OMe 3-Q2 ch2 Q21*2HC1
103 H H H Cl H 4-OMe 3-Q2 ch2 Q23-3HC1
-14CZ 289231 B6
č. R1 R2 R3 X Y1 Y2 -O-A- B nr4r5
104 H H H Cl ’ H 4-OMe 3-Q2 ch2 Q24-3HC1
105 H H H Cl H 4-OMe 3-Q2 ch2 Q25-2HC1
106 H H H Cl H 4-OMe 3-Q2 ch2 Q26-2HC1
107 H H H Cl H 4-OMe 3-Q2 ch2 Q28*HC1
108 H H H Cl H 4-OMe 3-Q2 ch2 Q29-3HC1
109 H H H Cl H 4-OMe 3-Q2 ch2 Q33-2HC1
110 H H H Cl H 4-OMe 3-Q2 ch2 Q34*2HC1
111 H H H Cl H 4-OMe 3-Q5 CH2 Q10-HC1
112 H H H Cl H 4-OMe 3-Q5 ch2 Q17»2HC1
113 H H H Cl H 4-OMe 3-Q5 ch2 Q19*2HC1
114 H H H Br H 4-OMe 3-Q1 ch2 Q11-HC1
115 Me H H Br H 4-OMe 3-Q1 ch2 Q11*HC1
116 H Me H Br H 4-OMe 3-QI ch2 Q11*HC1
117 H H H Br H 4-OMe 3-Q1 ch2 Q17-2HC1
118 H H H Br nh2 4-OMe 3-Q1 ch2 Q17-2HC1
119 H H H Br Br 4-OMe 3-Q1 ch2 Q17»2HC1
120 H H H Br H 4-C1 3-Q1 ch2 Q19-2HC1
121 H H H Br H H 3-QI ch2 Q2O‘2HC1
122 H H H Br H 4-OEt 3-Q1 ch2 Q20-2HC1
123 H H H Br H 4-OMe 3-QI ch2 Q22*2HC1
124 H H H Br H 4-OMe 3-QI ch2 Q23*3HC1
125 H H H Br H 4-OMe 3-QI ch2 Q38-2HCJ
126 H H H Br H 4-OMe 3-QI ch2 Q40-3HC1
127 H H H Cl H 4-OMe 3-Q2 ch2 Q9-HC1
128 H H Me Cl H 4-OMe 3-Q2 ch2 Q9*HC1
129 H H H Cl Cl 4-OMe 3-Q2 ch2 Q9-HC1
130 ‘Bu H H Cl H 4-OMe 3-Q2 ch2 Q9*HCI
-15CZ 289231 B6
č. R> R2 R3 X Y1 Y2 -O-A- B nr4r5 '
131 H H H Cl H 4-OH 3-Q2 ch2 Q9*HC1
132 H H H Cl H 4-OMe 3-Q2 ch2 Q13«HCi
133 H H H Cl H 4-OMe 3-Q2 ch2 Q14-HC1
134 H H H €1 H - 4-OMe 3-Q2 ch2 Q15»HC1
135 H H H Cl H 4-OMe 3-Q2 ch2 Q28-HCI
136 H H H Cl H 4-OMe 3-Q2 ch2 Q41-HC1
137 H H H Br H 4-OMe 3-Q2 ch2 Q12-HC1
138 ’Pr H H Br H 4-OMe 3-Q2 ch2 Q14-HC1
139 H H H Br H 4-C1 3-Q2 ch2 Q14«HC1
140 H H H Br H 4-OMe 3-Q2 ch2 Q18-2HC1
141 H H H Br H 4-OMe 3-Q2 ch2 Q2O«2HC1
142 H H H Br Br 4-OMe 3-Q2 ch2 Q20-2HC1
143 H Me H Br H 4-OMe 3-Q2 ch2 Q20-2HC1
144 H H H Br H 4-OH 3-Q2 ch2 Q20-2HC1
145 H H H Br H H 3-Q2 ch2 Q2O«2HC1
146 H H H Br H 4-OMe 3-Q2 ch2 Q21-2HC1
147 H H H Br H 4-OMe 2-Q2 ch2 Q21-2HC1
148 H H H Br H 4-OMe 3-Q2 ch2 Q23-3HC1
149 H H H Cl H 4-OMe 3-Q3 ch2 Q10-HC1
150 H H H Cl Cl 4-OMe 3-Q3 ch2 Q10-HC1
151 Et H H Cl H 4-OMe 3-Q3 ch2 Q10-HC1
152 H H H Cl H 4-OMe 3-Q3 ch2 Q13-HC1
153 H H H Cl H 4-OMe 3-Q3 ch2 Q15-2HC1
154 H H H Cl H 4-OEt 3-Q3 ch2 Q19-2HC1
155 H H H Cl H 4-OMe 3-Q3 ch2 Q21-2HCJ
156 H H H Cl H 4-OMe 3-Q3 ch2 Q22*2HCI
157 H H H Cl H 4-OMe 3-Q3 ch2 Q23-3HC1
-16CZ 289231 B6
č. R1 R2 R3 X Y1 Y2 -O-A- B NR4R5
158 H H H Cl H 4-OMe 3-Q3 ch2 Q37«2HC1
159 H H H Cl H 4-OMe 3-Q3 ch2 Q4Q-3HC1
160 H H H Cl H 4-OMe 3-Q3 ch2 Q41-HC1
161 H H H Br H . 4-OMe 3-Q4 ch2 Q9*HC1
162 H H H Br H 4-OMe 3-Q4 ch2 Q12-HC1
163 H H H Br H 4-OMe 3-Q4 ch2 Q14-HC1
164 H H H Br H 4-OMe 3-Q4 ch2 Q16-2HC1
165 H H H Br H 4-OMe 3-Q4 ch2 Q20-2HC1
166 H H H Br H 2-OMe 3-Q4 ch2 Q20-2HC1
167 H H H Br H 4-OMe 3-Q4 ch2 Q28-HC1
168 H H H Br H 4-OMe 3-Q4 ch2 Q39«HC1
169 H H H Cl H 4-OMe 3-Q5 ch2 Q11-HC1
170 H H H Cl H 4-OMe 3-Q5 ch2 Q13-HC1
171 H H H Cl H 4-OMe 3-Q5 ch2 Q16-2HC1
172 H H H Cl H 4-OMe 3-Q5 ch2 Q18-2HC1
173 H H H Cl H 4-OMe 3-Q5 ch2 Q19*2HC1
174 H H H Cl H 4-OMe 3-Q5 ch2 Q2O«2HC1
175 H H H Cl H 4-OEt 3-Q5 ch2 Q20-2HC1
176 H H H Cl H 4-O‘Bu 3-Q5 ch2 Q2O«2HC1
177 H H H Cl H 4-OMe 3-Q5 ch2 Q23-3HC1
178 H H H Br H 4-OMe 3-Q6 ch2 Q10-HCJ
179 •Pr H H Br H 4-OMe 3-Q6 ch2 Q14-HC1
180 H H H Br H 4-OMe 3-Q6 ch2 Q17-2HC1
181 H H H Br H 4-OMe 3-Q6 ch2 Q21-2HC1
182 H H H Br H 4-OMe 3-Q6 ch2 Q39‘HC1
183 H H H Cl H 4-OMe 3-Q1 CO Q10
184 H H H Cl H 4-OMe 3-Q1 co Q12
-17CZ 289231 B6
ř. R1 R2 R3 X Y1 Y2 -O-A- B NR4R5 .
185 H H H Cl H 4-OMe 3.-Q1 CO Q14
186 H H H Cl H 4-OMe 3-Q1 CO Q17-HC1
187 H H H Cl H 4-OH 3-Q1 CO Q20-HC1
188 H H H Cl H . 4-C1 3-Q1 CO Q2O«HC1
189 H H H Cl no2 4-OMe 3-Q1 CO Q20-HC1
190 H H H Cl H 4-OMe 3-Q1 CO Q21-HC1
191 H H H Cl H 4-OMe 3-Q1 CO Q23*2HC1
192 H H H Cl H 4-OMe 3-Q1 CO Q39
193 H H H Cl H 4-OMe 3-Q1 CO Q41
194 H H H Br H 4-OMe 3-Q1 CO QU
195 H H H Br H 4-OMe 3-Q1 CO Q13
196 Me H H Br H 4-OMe 3-Q1 CO Q16-HC1
197 H H H Br H 4-C1 3-Q1 CO Q19*HC1
198 H H H Br H 2-OMe 3-Q1 CO Q19*HC1
199 H H H Br no2 4-OMe 3-Q1 CO Q19*HC1
200 H H H Br nh2 4-OMe 3-Q1 CO Q19*HC1
201 H H H Br H 4-OMc 3-Q1 CO Q21-HC1
202 H Me H Br H 4-OMe 3-Q1 co Q21*HC1
203 H H H Br Ή 4-OEt 3-Q1 co Q21-HC1
204 H H H Cl H 4-OMe 3-Q2 co Q10
205 H H H Cl H 4-OMe 3-Q2 co Q14
206 H H H Cl H 4-OMe 3-Q2 co Q17-HC1
207 H H H Cl H 4-OMe 3-Q2 co Q19*HC1
208 H H H Cl H 4-OMe 3-Q2 co Q2O«HC1
209 H H H Cl H 4-C1 3-Q2 co Q20-HC1
210 H H H Cl H H 3-Q2 co Q20*HCi
211 H H H Cl H 4-F 3-Q2 co Q20-HC1
-18CZ 289231 B6
č. R1 R2 R3 X Y1 Y2 -0—A- B nr4r5
212 Et H H Cl H 4-OMe 3-Q2 CO Q2O*HC1
213 H H H Cl H 4-OMe 3-Q2 CO Q21*HCi
214 H H H Cl no2 4-OMe 3-Q2 CO Q21-HC1
215 H H H Cl Cl . 4-OMe 3-Q2 CO Q21-HC1
216 Me H H Cl H 4-OMe 3-Q2 CO Q21-HCI
217 H H H Cl H 4-OMe 2-Q2 CO Q21«HC1
218 H H H Cl H 4-OMe 3-Q2 CO Q22*HC1
219 H H H Br H 4-OMe 3-Q2 CO
220 H H H Br H 4-OMe 3-Q2 CO Q15
221 H H H Br H 4-OMe 3-Q2 CO Q18«HC1
222 H H H Br H 4-OMe 3-Q2 CO Q2O«HC1
223 H H H Br H 4-OMe 3-Q2 CO Q23«2HC1
224 H H H Br H 4-OMe 3-Q2 CO Q28
225 H H H Br H 4-OMe 3-Q2 CO Q37-HC1
226 H H H Br H 4-OMe 3-Q2 co Q39
227 H H H Cl H 4-OMe 3-Q3 co QH
228 H H H Cl H 4-OMe 3-Q3 co Q17-HC1
229 H H H Cl H 4-OMe 3-Q3 co Q20-HC1
230 H H H Cl Cl 4-OMe 3-Q3 co Q20-HC1
231 H H H Cl nh2 4-OMe 3-Q3 co Q2O*HC1
232 H H Me Cl H 4-OMe 3-Q3 co Q20-HC1
233 H H H Cl Cl 4-C1 3-Q3 co Q20-HC1
234 H H H Br H 4-OMe 3-Q4 co Q10
235 H H H Br H 4-OMe 3-Q4 co Q12
236 H H H Br H 4-OMe 3-Q4 co Q13
237 H H H Br H 4-OMe 3-Q4 co Q18‘HCi
238 H H H Br H 4-OMe 3-Q4 co Q19-HC1 _
-19CZ 289231 B6
č. R1 R2 R3 X Y1 Y2 -O-A- B nr4r5
239 H H H Br H 4-OMe 3-Q4 CO Q2PHC1
240 H H H Br H 4-OMe 3-Q4 CO Q23-2HC1
241 H H H Br H 4-OMe 3-Q4 CO Q38«HC1
242 H H H Br H ' 4-OMe 3-Q4 CO Q4O*2HC1
243 H H H Cl H 4-OMe 3-Q5 CO Q9
244 H H H Cl H 4-OMe 3-Q5 CO Q16’HC1
245 H H B Cl H 4-OMe 3-Q5 CO Q19-HC1
246 H H H Cl Cl 4-OMe 3-Q5 CO Q19-HC1
247 H H B Cl H 4-OnBu 3-Q5 CO Q19*HC1
248 H H H Cl H 2-OMe 3-Q5 CO Q19*HC1
249 H H H Cl H 4-OMe 3-Q5 CO Q2O«HC1
250 H H B Cl H 4-OMe 3-Q5 CO Q2PHC1
251 H H B Cl no2 4-OMe 3-Q5 CO Q21-HC1
252 H H H Cl H 4-C1 3-Q5 CO Q21»HC1
253 Et H H Cl H 4-OMe 3-Q5 CO Q21-HC1
254 H H H Cl H 4-OMe 3-Q5 co Q23*2HC1
255 H H H Br H 4-OMe 3-Q6 co Q10
256 H H H Br H 4-OMc 3-Q6 co Q15
257 H H H Br H 4-OMe 3-Q6 co Q18*HC1
258 H H H Br H 4-OMe 3-Q6 co Q19-HC1
259 H H H Br H 4-OMe 3-Q6 co Q20-HC1
260 H H H Br Br 4-OMe 3-Q6 co Q20-HC1
261 H H H Br nh2 4-OMe 3-Q6 co Q20-HC!
262 H H H Br H 4-OMe 3-Q6 co Q2PBC1
263 H H B Br H 4-C1 3-Q6 co Q2I-BC1
264 ’Bu H H Cl H 4-OMe 3-Q6 co Q19-HC1
265 H H H Cl H 4-OMe 3-Q6 co Q20-HCI
-20CZ 289231 B6
č. R1 R2 R3 X Yl Y2 -O-A- B nr4r5
266 H H H Cl Cl 4-OMe 3-Q6 CO Q20-HC1
267 H H H Cl H 4-OMe 3-Q6 CO Q2PHC1
268 H H H Cl H 4-OMe 3-Q6 CO Q23-2HC1
269 H H H Cl H . 4-OMe 3-Q6 CO Q37*HC1
270 H H H Cl H 4-OMe 3-Q6 CO Q41
271 H H H Cl H 4-OMe 3-Q5 ch2 Q21-2HC1
272 H H H Cl H 4-OMe 3-Q5 ch2 Q23*3HC1
273 H H H Cl H 4-OMe 3-Q5 ch2 Q24-3HC1
274 H H Cl H 4-OMe 3-Q5 ch2 Q25«2HC1
275 H H H Cl H 4-OMe 3-Q5 ch2 Q26*2HC1
276 H H H Cl H 4-OMe 3-Q5 ch2 Q27-2HC1
277 H H H Cl H 4-OMe 3-Q5 ch2 Q28*HC1
278 H H H Cl H 4-OMc 3-Q5 ch2 Q29-3HC1
279 H H H Cl H 4-OMe 3-Q5 ch2 Q33-2HC1
280 H H H Cl H 4-OMe 3-Q5 ch2 Q34*2HC1
281 H H H Cl H 4-OMe 3-Q7 ch2 Q10-HC1
282 H H H Cl H 4-OMe 3-Q7 ch2 Q17-2HC1
283 H H H Cl H 4-OMe 3-Q7 ch2 Q19*2HC1
284 H H H Cl H 4-OMe 3-Q7 ch2 Q21*2HC1
285 H H H Cl H 4-OMe 3-Q7 ch2 Q23-3HC1
286 H H H Cl H 4-OMe 3-Q7 ch2 Q24*3HC1
287 H H H Cl H 4-OMe 3-Q7 ch2 Q25*2HC1
288 H H H Cl H 4-OMe 3-Q7 ch2 Q26*2HC1
289 H H H Cl H 4-OMe 3-Q7 ch2 Q27-HC1
290 H H H Cl H 4-OMe 3-Q7 ch2 Q28-HC1
291 H H H Cl H 4-OMe 3-Q7 ch2 Q29*3HC1
292 H H H Cl H 4-OMe 3-Q7 ch2 Q33*2HC1
-21CZ 289231 B6
ř. R1 R2 Ř3 X Y‘ Y2 -O-A- B nr4r5
293 H H H Cl H 4-OMe 3-Q7 ch2 Q34*2HC1
294 H H H Cl H 4-OMe 3-QS ch2 Q10*HCl
295 H H H Cl H 4-OMe 3-Q8 ch2 Q19‘2HC1
296 H H H Cl H . 4-OMe 3-Q8 ch2 Q19-2HC1
297 H H H Cl H 4-OMe 3-Q8 ch2 Q2B2HC1
298 H H H Cl H 4-OMe 3-Q8 ch2 Q23*3HC1
299 H H H Cl H 4-OMe 3-Q8 ch2 Q24*3HC1
300 H H H Cl H 4-OMe 3-Q8 ch2 Q25*2HC1
301 H H H Cl H 4-OMe 3-Q8 ch2 Q26*2HC1
302 H H H Cl H 4-OMe 3-Q8 ch2 Q27*HC1
303 H H H Cl H 4-OMe 3-Q8 ch2 Q28-HC1
304 H H H Cl H 4-OMe 3-Q8 ch2 Q33«2HC1
305 H H H Cl H 4-OMc 3-Q8 ch2 Q34«2HC1
306 H H H Cl H 4-OMe 3-Q1 co Q24*HC1
307 H H H Cl H 4-OMe 3-Q1 co Q25*2HC1
308 H H H Cl H 4-OMe 3-Q1 co Q26*HC1
309 H H H Cl H 4-OMe 3-Q1 co Q33-HC1
310 H H H Cl H 4-OMe 3-Q1 co Q34»HC1
311 H H H Cl H 4-OMe 3-Q3 co Q20-HC1
312 H H H Cl H 4-ÓMe 3-Q3 co Q21»HC1
313 H H H Cl H 4-OMe 3-Q3 co Q24*2HC1
314 H H H Cl H 4-OMe 3-Q3 co Q25-HC1
315 H H H Cl H 4-OMc 3-Q3 co Q26-HC1
316 H H H Cl H 4-OMe 3-Q3 co Q27
317 H H H Cl H 4-OMc 3-Q3 co Q28
318 H H H Cl H 4-OMe 3-Q3 co Q29-2HC1
319 H H H Cl H 4-OMe 3-Q3 co Q33-HC1
-22CZ 289231 B6
i. R1 R2 R3 X Y1 Y2 -O-A- B nr4r5
320 H H H Cl H 4-OMe 3-Q3 co Q34*HC1
321 H H H Cl H 4-OMe 3-Q5 CO Q24-2HC1
322 H H H Cl H 4-OMe 3-Q5 CO Q25«HC1
323 H H H Cl H . 4-OMe 3-Q5 CO Q26-HC1
324 H H H Cl H 4-OMe 3-Q5 CO Q27
325 H H H Cl H 4-OMe 3-Q5 CO Q28
326 H H H Cl H 4-OMe 3-Q5 CO Q29*2HC1
327 H H H Cl H 4-OMe 3-Q5 CO Q53*HC1
328 H H H Cl H 4-OMe 3-Q5 CO Q54-HCl
329 H H H Cl H 4-OMe 3-Q7 CO Q10
330 H H H Cl H 4-OMe 3-Q7 CO Q16-HC1
331 H H H Cl H 4-OMe 3-Q7 CO Q19-HC1
332 H H H Cl H 4-OMe 3-Q7 CO Q21-HC1
333 H H H Cl H 4-OMe 3-Q7 CO Q23’2HC1
334 H H H Cl H 4-OMe 3-Q7 co Q24’2BC1
335 H H H Cl H 4-OMe 3-Q7 co Q25*2HC1
336 H H H Cl H 4-OMe 3-Q7 co Q26-2HC1
337 H H H Cl H 4-OMe 3-Q7 co Q27
338 H H H Cl Ή 4-OMe 3-Q7 co Q28
339 H H H Cl H 4-OMe 3-Q7 co Q29-2HC1
340 H H H Cl H 4-OMe 3-Q7 co Q33-HC1
341 H H H Cl H 4-OMe 3-Q7 co Q34-HC1
342 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q1 ch2 Q10
343 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q1 ch2 Q16-HC1
344 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q1 ch2 Q19-HC1
345 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q1 ch2 Q2PHC1
346 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q1 ch2 Q23-3HCI
-23CZ 289231 B6
v c. R1 R2 R3 X Υ» Y2 -O-A- B nr4r5
347 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q1 ch2 Q24»3H Cl
348 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q1 ch2 Q25»2HC1
349 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q1 ch2 Q26-2HC1
350 H H H Cl OEt . 4-OMe 3-Q1 ch2 Q29-2HCI
351 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q1 ch2 Q33-HC1
352 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q1 ch2 Q34-HC1
353 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q2 ch2 Q10
354 H H H CJ OEt 4-OMe 3-Q2 ch2 Q16-HC1
355 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q2 ch2 Q19-HC1
356 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q2 ch2 Q20-2HC1
357 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q2 ch2 Q21-2HC1
358 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q2 ch2 Q23-3HC1
359 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q2 ch2 Q24*3HC1
360 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q2 ch2 Q25-2HC1
361 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q2 ch2 Q26*2HC1
362 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q2 ch2 Q27-HC1
363 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q2 ch2 Q28-HC1
364 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q2 ch2 Q33*2HC1
365 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q5 ch2 Q10
366 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q5 ch2 Q16-HC1
367 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q5 ch2 Q19*HC1
368 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q5 ch2 Q21-2HC1
369 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q5 ch2 Q23-3HC1
370 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q5 ch2 Q24BHC1
371 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q5 ch2 Q25*2HC1
372 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q5 ch2 Q26-2HC1
373 H H H Cl OEi 4-OMe 3-Q5 ch2 Q27«HC1
-24CZ 289231 B6
č. R1 R2 R3 X Y1 Y2 -O-A- B nr4r5
374 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q5 ch2 Q28-HC1
375 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q5 ch2 Q29-3HC1
376 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q5 ch2 Q33-2HC1
377 H H H Cl OEt ' 4-OMe 3-Q5 ch2 Q34‘2HC1
378 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q7 ch2 Q10
379 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q7 ch2 Q16-2HC1
380 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q7 ch2 Q19-2HC1
381 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q7 ch2 Q2O*2HC1
382 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q7 ch2 Q21*2HC1
383 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q7 ch2 Q23-3HC1
384 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q7 ch2 Q24-3HC1
385 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q7 ch2 Q25-2HC1
386 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q7 ch2 Q26-2HC1
387 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q7 ch2 Q27-HC1
388 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q7 ch2 Q28*HC1
389 •H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q7 ch2 Q29-3HC1
390 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q7 ch2 Q33-2HC1
391 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q7 ch2 Q34-2HC1
392 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q8 ch2 Q10
393 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q8 ch2 Q16-2HC1
394 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q8 ch2 Q19-2HC1
395 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q8 čh2 Q20-2HC1
396 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q8 ch2 Q21-2HC1
397 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q8 ch2 Q23*3HC1
398 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q8 ch2 Q24-3HC1
399 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q8 ch2 Q26*2HC1
400 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q8 ch2 Q27-HC1
-25CZ 289231 B6
R1 R2 R3 X YJ Y2 -O-A- B NR4R5
401 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q8 ch2 Q28-HC1
402 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q8 ch2 Q29-3HC1
403 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q8 ch2 Q33*2HC1
404 H H H Cl OEt < 4-OMe 3-Q8 ch2 Q34*2HC1
405 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q1 CO Q10
406 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q1 CO Q16-2HCI
407 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q1 CO Q2P2HC1
408 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q1 CO Q23*2HC1
409 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q1 CO Q24*3HC1
410 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q1 CO Q25*2HC1
411 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q1 CO Q26-2HC1
412 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q1 CO Q27
413 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q1 CO Q28
414 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q1 CO Q33*2HC1
415 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q3 CO Q10
416 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q3 CO Q16-HC1
417 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q3 co Q19*HC1
418 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q3 co Q2O«HC1
419 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q3 co Q2P2HC1
420 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q3 co Q23-2HC1
421 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q3 co Q24-3HC1
422 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q3 co Q25*2HC1
423 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q3 co Q26*2HC1
424 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q3 co Q27
425 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q3 co Q28
426 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q3 co Q29-3HC1
427 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q3 co Q33’2HC1
-26CZ 289231 B6
č. R1 R2 R3 X Y* Y* -O-A- B NR4R5
428 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q3 CO Q34*2HC1
429 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q5 CO Q10
430 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q5 CO Q16*HCi
431 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q5 CO Q19*HC1
432 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q5 CO Q21-2HC1
433 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q5 CO Q23*2HC1
434 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q5 CO Q24-3HCI
435 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q5 CO Q25-2HC1
436 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q5 CO Q26*2HC1
437 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q5 CO Q27
438 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q5 CO Q28
439 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q5 CO Q29-3HC1
440 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q5 CO Q33*2HC1
441 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q5 CO Q34’2HC1
442 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q7 CO Q10
443 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q7 co Q16-HC1
444 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q7 co Q19«HC1
445 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q7 co Q21-2HC1
446 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q7 co Q23-2HC1
447 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q7 co Q24*3HC1
448 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q7. co Q25-2HC1
449 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q7 co Q26-2HC1
450 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q7 co Q27
451 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q7 co Q28
452 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q7 co Q29*3HC1
453 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q7 co Q33-2HC1
454 H H H Cl OEt 4-OMe 3-Q7 co Q34-2HC1
-27CZ 289231 B6
č. R1 R2 R3 X Y1 Υ2 -O-A- B NR4R5
455 H H H Cl O'Pr 4-OMe 3-Q1 CO Q10
456 H H H Cl O‘Pr 4-OMe 3-Q1 CO Q17‘2HC1
457 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q1 CO Q19-2HC1
458 H H H Cl O’Pr • 4-OMe 3-Q1 CO Q2O*2HC1
459 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q1 CO Q21-2HC1
460 H H H Cl ΟΨγ 4-OMe 3-Q1 CO Q23-2HC1
461 H H H Cl O*Pr 4-OMe 3-Q1 CO Q24*2HC1
462 H H H CJ ΟΨγ 4-OMe 3-Q1 CO Q25-2HC1
463 H H H Cl O*Pr 4-OMe 3-Q1 CO Q26*2HC1
464 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q1 CO Q27*HC1
465 H H H Cl O*Pr 4-OMe 3-Q1 CO Q28-HC1
466 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q1 CO Q29’3HC1
467 H H H Cl 0’Pr 4-OMe 3-Q1 CO Q33-2HC1
468 Ή H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q1 CO Q34-2HC1
469 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q2 CO Q10
470 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q2 co Q17*2HC1
471 H H H Cl O*Pr 4-OMe 3-Q2 co Q19<HC1
472 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q2 co Q2O«2HC1
473 H H H Cl 0’Pr 4-OMe 3-Q2 co Q21«2HC1
474 H H H Cl 0’Pr 4-OMe 3-Q2 co Q23*2HC1
475 H H H Cl ΟΨγ 4-OMe 3-Q2 co Q24‘2HC1
476 H H H Cl O‘Pr 4-OMe 3-Q2 co Q25-2HC1
477 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q2 co Q26*2HC1
478 H H H Cl ΟΨγ 4-OMe 3-Q2 co Q27-HC1
479 H H H Cl ΟΨγ 4-OMe 3-Q2 co Q28*HC1
480 H H H Cl ΟΨγ 4-OMe 3-Q2 co Q29*3HC1
48] H H H Cl ΟΨγ 4-OMe 3-Q2 co Q33-2HC1
-28CZ 289231 B6
č. R1 R2 R3 X Y1 Y2 -O-A- B NR4R5
482 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q2 CO Q34*2HC1
483 H H H Cl O'Pr 4-OMe 3-Q5 CO Q10
484 H H H Cl O‘Pr 4-OMe 3-Q5 CO Q17-2HC1
485 H H H Cl Ó'Pr 4-OMe 3-Q5 CO Q19«2HC1
486 H H H Cl O*Pr 4-OMe 3-Q5 CO Q20-2HC1
487 H H H Cl O'Pr 4-OMe 3-Q5 CO Q2P2HC1
488 H H H Cl O‘Pr 4-OMe 3-Q5 CO Q23-2HC1
489 H H H Cl O'Pr 4-OMe 3-Q5 CO Q24*2HC1
490 H H H Cl O‘Pr 4-OMe 3-Q5 CO Q25’2HC1
491 H H H Cl O'Pr 4-OMe 3-Q5 CO Q26-2HC1
492 H H H Cl O*Pr 4-OMe 3-Q5 CO Q27’HC1
493 H H H Cl O'Pr 4-OMe 3-Q5 CO Q28*HC1
494 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q5 CO Q29*3HC1
495 H H H Cl OTr 4-OMe 3-Q5 co Q33-2HC1
496 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q5 co Q34*2HC1
497 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q7 co Q10
498 H H H Cl O'Pr 4-OMe 3-Q7 co Q17-2HC1
499 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q7 co Q19-2HC1
500 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q7 co Q20-2HC1
501 H H H Cl O*Pr 4-OMe 3-Q7 co Q2P2HC1
502 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q7 co Q23’2HC1
503 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q7 co Q24-2HC1
504 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q7 co Q25-2HC1
505 H H H Cl O'Pr 4-OMe 3-Q7 co Q26-2HC1
506 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q7 co Q27-HC1
507 H H H Cl O‘Pr 4-OMe 3-Q7 co Q28-HC1
508 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q7 co Q29-3HC1
-29CZ 289231 B6
č. R1 R2 R3 X Y‘ Y2 -O-A- B nr4r5
509 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q7 CO Q33-2HC1
510 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q7 CO Q34»2HC1
511 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q8 CO Q10
512 H H H Cl O’Pr .4-OMe 3-Q8 CO Q17-2HC1
513 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q8 CO Q19»2HC1
514 H H H Cl O'Pr 4-OMe 3-Q8 CO Q2O<2HC1
515 H H H Cl O‘Pr 4-OMe 3-Q8 CO Q2P2HC1
516 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q8 CO Q23*2HC1
517 H H H Cl O'Pr 4-OMe 3-Q8 CO Q24*2HC1
518 H H H Cl O‘Pr 4-OMe 3-Q8 CO Q26«2HC1
519 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q8 CO Q27*HC1
520 H H H Cl O‘Pr 4-OMe 3-Q8 CO Q28-HCI
521 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q8 CO Q29*3HC1
522 H H H Cl O‘Pr 4-OMe 3-Q8 CO Q33*2HC1
523 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q8 co Q34*2HC1
524 H H H Cl O*Pr 4-OMe 3-Q1 co Q10
525 H H H Cl O‘Pr 4-OMe 3-Q1 co Q17*HC1
526 H H H Cl O'Pr 4-OMe 3-Q1 co Q19«HC1
527 H H H Cl O*Pr 4-OMe 3-Q1 co Q2PHC1
528 H H H Cl ΟΨγ 4-OMe 3-Q1 co Q23*2HC1
529 H H H Cl O*Pr 4-OMe 3-Q1 co Q27
530 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q1 co Q28
531 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q1 co Q29«3HC1
532 H H H Cl O'Pr 4-OMe 3-Q1 co Q33»2HC1
533 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q1 co Q34»2HC1
534 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q3 co Q10
535 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q3 co Q17-HC1
-30CZ 289231 B6
í. R1 R2 R3 X Υ» Y2 -O-A- B NR*R5
536 H H H Cl O!Pr 4-OMe 3-Q3 CO Q19*HC1
537 H H H Cl O'Pr 4-OMe 3-Q3 CO Q20-HC1
538 H H H Cl O'Pr 4-OMe 3-Q3 CO Q21-HC1
539 H H H Cl O‘Pr , 4-OMe 3-Q3 CO Q23-2HC1
540 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q3 CO Q24-2HC1
541 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q3 CO Q25’HC1
542 H H H Cl O'Pr 4-OMe 3-Q3 CO Q26-HC1
543 H H H Cl O‘Pr 4-OMe 3-Q3 CO Q27
544 H H H Cl 0‘P-r 4-OMe 3-Q3 CO Q2«
545 H H H Cl O'Pr 4-OMe 3-Q3 CO Q29»2HCI
546 H H H Cl O'Pr 4-OMe 3-Q3 CO Q33*HC1
547 H H H Cl O‘Pr 4-OMe 3-Q3 CO Q34-HCI
548 H H H Cl O‘Pr 4-OMe 3-Q5 CO Q10
549 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q5 CO Q17-HCI
550 H H H Cl O'Pr 4-OMe 3-Q5 co Q19-HC1
551 H H H Cl O'Pr 4-OMe 3-Q5 co Q2O*HC1
552 H H H Cl O'Pr 4-OMe 3-Q5 co Q21’HC1
553 H H H Cl O'Pr 4-OMe 3-Q5 co Q23*2HCI
554 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q5 co Q24*2HC1
555 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q5 co Q25-HC1
556 H H H Cl O*Pr 4-OMé 3-Q5 co Q26*HC1
557 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q5 co Q27
558 H H H Cl O‘Pr 4-OMe 3-Q5 co Q28
559 H H H Cl O'Pr 4-OMe 3-Q5 co Q29«2HCI
560 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q5 co Q33’HC1
561 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q5 co Q34-HC1
562 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q7 co Q10
-31CZ 289231 B6
č. R1 R2 R3 X Y1 Y2 -O-A- B nr4r5
563 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q7 CO Q17-HC1
564 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q3 CO Q19-HC1
565 H H H Cl O‘Pr 4-OMe 3-Q7 CO Q20-HC1
566 H H H Cl O'Pr 4-OMe 3-Q7 CO Q21»HC1
567 H H H Cl O'Pr 4-OMe 3-Q7 CO Q23-2HC1
568 H H H Cl O*Pr 4-OMe 3-Q7 CO Q24-2HC1
569 H H H Cl O*Pr 4-OMe 3-Q7 CO Q25-HCI
570 H H H Cl O‘Pr 4-OMe 3-Q7 co Q26«HC1
571 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q7 CO Q27
572 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q7 CO Q28
573 H H H Cl O'Pr 4-OMe 3-Q7 CO Q29-2HC1
574 H H H Cl O’Pr 4-OMe 3-Q7 CO Q33-HC1
575 H H H Cl O'Pr 4-OMe 3-Q7 CO Q34«HC1
Následují způsoby přípravy sloučenin předkládaného vynálezu.
3(2H)-Pyridazinonové deriváty obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli podle předkládaného vynálezu lze připravit například postupy vyjádřené následujícími chemickými reakcemi (1) až (7).
Reakční schéma (1)
R3
nebo sůl (ΙΠ)
-32CZ 289231 B6 kde R1, R2, R3, R4, R5, X, Y1, Y2, A a B mají výše uvedený význam.
Způsob přípravy podle chemické reakce (1) spočívá v reakci 4,5-dihalogen-3(2H)-pyridazi5 nonové sloučeniny obecného vzorce Π a w-alkylenoxy- nebo w-aminokarbonylalkylenoxysubstituovaného derivátu benzylaminu obecného vzorce ΠΙ nebo jeho soli, v přítomnosti dehydrohalogenačního činidla v inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce I předkládaného vynálezu.
Vedlejším produktem této reakce je polohový izomer sloučeniny obecného vzorce I předkládaného vynálezu, tj. sloučenina obecného vzorce TV, jejíž oxybenzylamino skupina je substituována v poloze 4:
R4
(IV), kde R1, R2, R3, R4, R5, X, Υ1, Y2, A a B mají výše uvedený význam. Poměr produktů I a IV primárně závisí na polaritě použitého rozpouštědla.
Vysoce polární rozpouštědlo podporuje vznik sloučeniny obecného vzorce I předkládaného vynálezu. Vhodnými typy rozpouštědel pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I předkládaného vynálezu, která současně potlačují vznik vedlejšího produktu obecného vzorce IV, jsou tedy etherová rozpouštědla (např. tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), amidická rozpouštědla (např. formamid, N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid nebo N-methylpyrrolidon), acetonitril, dimethylsulfoxid, alkoholická rozpouštědla (např. methanol, ethanol, propanol), organické aminy (např. pyridin, triethylamin, Ν,Ν-dimethylaminoethanol nebo triethanolamin) nebo voda, nebo směs uvedených rozpouštědel. Pro separaci a purifikaci sloučeniny obecného vzorce I předkládaného vynálezu z výše uvedené směsi produktů I a IV, lze použít běžné postupy organické syntézy, např. frakční rekrystalizace nebo různé chromatografíe na silikagelu.
Během reakce sloučenin II a III se vyvíjí chlorovodík nebo bromovodík. Ke zvýšení výtěžku reakčního produktu obvykle vede přídavek dehydrohalogenačního činidla pohlcujícího halogenovodík.
Lze použít libovolné dehydrohalogenační činidlo které nemá na průběh reakce negativní vliv a je schopné vázat halogenovodík. Vhodnými dehydrohalogenačními činidly jsou např. anorganické báze jako uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, nebo organické báze jako N,N-dimethylanilin, Ν,Ν-diethylanilin, trimethylamin, triethylamin, Ν,Ν-dimethylaminoethanol, N-methylmorfolin, pyridin nebo 2,6-dimethyl-4N,N-dimethyIaminopyridin.
Rovněž lze použít výchozí derivát benzylaminu III v nadbytku, který pak rovněž působí jako dehydrohalogenační činidlo. Tato úprava vede často ke zvýšení reakčního výtěžku.
Molámí poměr výchozích reakčních složek je volitelný. Derivát benzylaminu III nebo jeho sůl 45 může vstupovat do reakce v množství 1 až 10 mol, výhodně 1,2 až 5 mol na 1 mol 4,5dihalogen-3(2H)pyridazinonového derivátu obecného vzorce Π.
-33CZ 289231 B6
4,5-Dihalogen-3(2H)pyridazinonový derivát obecného vzorce Π lze připravit obecnými postupy organické syntézy. Pokud je substituent Y1 v poloze 6, lze použít syntetické postupy uvedené v odkazech (a) a (b), pokud je substituent Y1 halogen, nitro, amino nebo alkoxy, je vhodným 5 postupem varianta uvedená v odkazech (c).
w-Aminoalkylenoxy substituované deriváty benzylaminu obecného vzorce ΠΙ nebo jejich soli uvedené v reakčním schématu 1 lze připravit například postupy uvedenými v schématech (A) až (E) s využitím postupů uvedených v odkazech (a).
o
Schéma (A)
(IX) nh2r
-
Redukce
kde hal je odstupující skupina např. atom chlóru, brómu, jódu, methansulfonyloxy skupina nebo p-toluensulfonyloxy skupina, R je atom vodíku, hydroxyl, Cm alkyl nebo Cm alkoxy a R2, R3, R4, R5, Y2 A a B mají výše uvedený význam.
-34CZ 289231 B6
Schéma (B)
nh2r
Zavedení
R4 hal-A-B-N 'r5 (VHI) K
Odstranění chránící skupiny
kde T je chránící skupina aminofunkce, např. benzyloxykarbonyl, t-butoxykarbonyl, formyl, acetyl, benzoyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl a R2, R3, R4, R5, Y2, A, B, R a hal mají výše uvedený význam.
-35CZ 289231 B6
Schéma (C)
R4
HN >
Odstranění Chránící skupiny
R4
Redukce
-
O-A-CQN
kde R9 je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina a R2, R3, R4, R5, Y2, A, T a hal mají výše uvedený význam.
-36CZ 289231 B6
Schéma (D)
Rt0 hal—A-CH-hal’
t
/
Odstranění chránící .skupiny
R R4
I /
O-A-CH-N
kde R10 je atom vodíku nebo Ci_4 alkylová skupina, hal' je odstupující skupina pro níž platí stejná vymezení jako pro skupinu hal definovanou ve schématu (A), přičemž v konkrétní kombinaci skupin jde o substituent stejně nebo hůře odštěpitelný než skupina hal a R2, R3, R4, R5, Y2, A, T a hal mají výše uvedený význam.
-37CZ 289231 B6
Schéma (E)
R4
HN % ’
Odstranění chránící skupiny
(ΠΗ), kde D je Cm alkylenová skupina a R2, R3, R4, R5, Y2 a hal mají výše uvedený význam.
Reakční schéma (A) ilustruje postup který vychází z hydroxykarbonylového derivátu IX. Nejprve je na fenolickou část sloučeniny obecného vzorce III zaveden odpovídající postranní alkoxylový řetězec a poté je karbonylová část redukována za vzniku aminoskupiny. Reakční schéma (B) ilustruje postup využívající stejné reakce jako schéma (A) ale v opačném pořadí. Reakční schéma (C) ilustruje postup vycházející z N-chráněného derivátu hydroxybenzylaminu obecného vzorce X, což je intermediát postupu (B), přičemž postranní řetězec fenolové části molekuly je postupně prodlužován a ze vzniklého derivátu w-aminokarbonylalkylenoxybenzylaminu obecného vzorce lila je redukcí amidické vazby připraven produkt Illb. Reakční schéma (D) ilustruje postup přípravy derivátu w-aminoalkylenoxybenzylaminu obecného vzorce Hic v němž skupina B postranního methylenového řetězce je substituována nižší alkylovou skupinou v rámci benzylaminových derivátů obecného vzorce ΠΙ. Reakční schéma (E) ilustruje postup přípravy sloučeniny obecného vzorce Illd, kde A představuje methylenový řetězec nesoucí hydroxylovou skupinu v rámci benzylaminových derivátů obecného vzorce ΠΙ.
S využitím komerčně snadno dostupných výchozích složek lze pro přípravu žádaných látek zvolit kterýkoliv z postupů uvedených pod body (A) až (E).
-38CZ 289231 B6
Pro reakci hydroxykarbonylového derivátu IX se sloučeninou VIII podle schématu (A) je vhodné zvolit reakční podmínky běžně používané při alkylaci fenolů. Tato reakce obvykle probíhá rychle s využitím anorganických bází jako je např. uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný v ketonickém rozpouštědle (aceton, methylethylketon nebo diethylketon), amidickém rozpouštědle (formamid, N,Ndimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid nebo N-methylpyrrolidon), alkoholickém rozpouštědle (methanol, ethanol, propanol), nebo ve vodě, případně ve směsi uvedených rozpouštědel, při teplotě v rozmezí 40 až 150 °C.
Následující reakce převádějící karbonylovou skupinu (formylu nebo ketonu) na aminomethylovou skupinu zahrnuje nejprve kondenzaci s různými aminy typu RNH2 za vzniku imino sloučeniny a následnou redukci této iminoskupiny. Při tomto postupu lze vznikající imino sloučeninu redukovat bez izolace, což je v mnoha případech výhodné z hlediska výtěžku i hospodárnosti.
Přípravu primárního aminu benzylaminových derivátů obecného vzorce III, kde R2 je vodík, lze provést s využitím amoniaku, hydroxylaminu nebo O-alkylhydroxylaminu jako aminové složky RNH2 a redukcí vzniklého iminu.
Uvedenou redukci je vhodné provést hydrogenací na katalyzátoru Raney Ni nebo Pd/C. V případě, že jako aminová složka byl použit O-alkylhydroxylamin, je vhodné redukci provést kovovým hydridem jako je např. trifluoracetoxyborohydrid sodný [NaBH3(OCOCF3)] nebo bis— methoxyethoxyaluminiumhydrid sodný [NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2] (Chemical and Pharmaceutical Bulletin, vol. 26, p. 2897-2898, 1978).
Redukce kovovým hydridem je výhodná pro přípravu benzylaminových derivátů obecného vzorce III, které ve skupinách Y2 a R4 nebo R5 obsahují halogen nebo benzylovou skupinu, v hydrogenačních podmínkách nestabilní. Při přípravě sekundárního aminu benzylaminového derivátu obecného vzorce III, kde R2 je alkyl se jako aminová složka pro kondenzaci používá odpovídající R2NH místo RNH2. Redukci lze pak provést stejnými redukčními činidly jako v případě primárních aminů, ale též v mírnějších podmínkách např. borohydridem sodným nebo kyanoborohydridem sodným (NaCNBH3), což jsou činidla používaná poměrně často.
Reakční schéma (B) ilustruje postup přípravy benzylaminového derivátu obecného vzorce ΙΠ, využívající stejné reakce jako schéma (A) ale v opačném pořadí. Konverzi karbonylové skupiny na aminomethylovou a alkylaci fenolické části molekuly lze tedy provádět v analogických reakčních podmínkách jako v případě reakčního postupu (A). Tento postup vyžaduje zavedení chránící skupiny na dusíkový atom benzylaminu. V uváděném případě byla zvolena chránící skupina obecného vzorce T, ale lze použít řadu dalších chránících skupin pro aminofunkci, běžně používaných při syntéze peptidů, např. benzyloxykarbonyl, t-butoxykarbonyl, formyl, acetyl, benzoyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl. Volba konkrétní chránící skupiny není ničím omezena. V některých případech je ovšem nutno uvážit, jsou-li deprotekční podmínky pro zvolenou chránící skupinu v souladu se stabilitou substituentů Y2, B, R4 a R5 přítomných v molekule. Například obsahují-li Y2 a R4 nebo R5 benzylaminového derivátu obecného vzorce III halogen nebo benzylovou skupinu, v hydrogenačních podmínkách nestabilní, je nutné těmto vlastnostem podřídit volbu chránící skupiny tak, aby tato skupina byla selektivně a úplně odštěpitelná i jiným postupem než katalytickou hydrogenací. Při přípravě benzylaminového derivátu obecného vzorce III, kde B je karbonylový řetězec, je vhodné použít benzyloxykarbonylovou nebo t-butoxykarbonylovou chránící skupinu, protože jejich deprotekci lze výhodně provést v ne-hydrolyzačních podmínkách. Zavádění a odštěpování příslušných chránících skupin lze provádět standardními postupy používanými v této oblasti techniky.
Reakční schéma (C) ilustruje postup vycházející z derivátu hydroxybenzylaminu obecného vzorce X chráněného na dusíku skupinou T, přičemž postranní etherový řetězec je postupně prodlužován za vzniku sloučeniny obecného vzorce lila, kde B je karbonylový řetězec a redukcí
-39CZ 289231 B6 amidické vazby je připraven produkt Illb, kde B je lineární methylenový řetězec benzylaminového derivátu obecného vzorce III. Tvorbu amidické vazby v místě řetězce na straně etheru lze v případě, kdy R9 je vodíkový atom, provést dehydratační kondenzací, což je obecný, často používaný postup syntézy peptidů. Pokud je použitý amin relativně nukleofilní povahy, lze 5 kondenzaci provést s esterem, jehož R9 je nižší alkylová skupina, prostým zahříváním v inertním rozpouštědle. Redukci vedoucí k benzylaminovému derivátu obecného vzorce HI lze provést kovovým hydridem, např. hydridem lithno-hlinitým. Alkylaci fenolické části molekuly a odštěpení chránících skupin lze provádět ve stejných podmínkách jak byly uvedeny v reakčních schématech (A) a (B).
Reakční schéma (D) ilustruje postup přípravy derivátu w-aminoalkylenoxybenzylaminu obecného vzorce IIIc, v němž uhlík v a- poloze vzhledem ke koncové aminoskupině postranního řetězce fenolu je substituován lineárním nebo nižším alkylem. Zavedení aminoskupiny lze provést běžným reakčním postupem substituce alkylaminu alkylhalogenidem.
Reakční schéma (E) ilustruje zavedení hydroxylové skupiny na postranní řetězec fenolu sloučeniny obecného vzorce (Illd) a poskytuje postup zavedení epoxy skupiny na postranní řetězec fenolu reakcí s různými epoxyalkylhalogenidy, a přípravu sloučeniny obecného vzorce Illd reakcí s různými aminy.
Reakční schéma (2)
(I-b), kde R1 je alkyl, hal je atom chlóru, brómu nebo jódu a R2, R3, R4, R5, X, Y1, Y2, A a B mají výše uvedený význam.
Reakční schéma (2) ilustruje způsob přípravy pyridazinonového derivátu obecného vzorce I-b předkládaného vynálezu substituovaného v poloze 2-, reakcí sloučeniny obecného vzorce I-a, 30 což je předkládaná pyridazinonová sloučenina obecného vzorce I s vodíkem v poloze 2-, a halogenderivátu obecného vzorce R1 -hal.
Vhodnou bází pro tuto reakci jsou anorganické báze jako uhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan lithný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid lithný, nebo organické báze jako tri
-40CZ 289231 B6 ethylamin, tri-n-propylamin nebo kovový hydrid nebo organokovová sloučenina jako jsou hydrid sodný nebo n-butyl-lithium.
Vhodným rozpouštědlem pro uvedenou reakci v případě použití anorganických nebo organických bází je ketonické rozpouštědlo (aceton, methylethylketon nebo diethylketon), amidické rozpouštědlo (formamid, N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid), alkoholické rozpouštědlo (methanol, ethanol), nebo voda, případně směs uvedených rozpouštědel. V případě, že bází je kovový hydrid, je vhodnější rozpouštědlo etherového typu.
Vhodná reakční teplota v případě použití anorganických nebo organických bází se pohybuje v rozmezí 0 °C a teploty varu použitého rozpouštědla. V případě, že bází je kovový hydrid, je obvykle možné zvolit teplotu v rozmezí -78 až 60 °C.
Molámí poměr výchozích reakčních složek je volitelný. Reaktivní derivát R’-hal může být použit v 1 až 5 násobném molámím nadbytku nad druhou reakční složkou obecného vzorce I-a.
Pro izolaci a purifíkaci žádaného produktu lze použít běžné postupy organické syntézy, např. rekrystalizaci, různé chromatografie na silikagelu a destilaci.
Reakční schéma (3)
(I-c) , kde R1, R2, R3, R4, R5, X, Y1, Y2 a A mají výše uvedený význam.
Reakční schéma (3) ilustruje dehydratační kondenzaci nebo dealkoholizaci 5-(w-karboxylalkylenoxy)benzylamino derivátu nebo 5-(w-alkoxykarbonylalkylenoxy)benzylamino derivátu obecného vzorce V s aminem obecného vzorce VI za vzniku odpovídajícího amidického derivátu obecného vzorce I-c.
Kondenzaci, v případě že R9 je vodík, lze provést běžnými kondenzačními postupy peptidové chemie. Vhodný je např. acylchloridový postup, postup využívající směsný anhydrid nebo postup využívající kondenzační činidlo jako je např. dicyklohexylkarbodiimid, karbonyldiimidazol aNhydroxysukcinimid. Volba vhodného kondenzačního postupu závisí na reaktivitě aminu
-41CZ 289231 B6 obecného vzorce VI. Této reakci vyhovují běžné reakční podmínky používané v této oblasti techniky.
Pokud je použitý amin obecného vzorce VI nukleofílní povahy, lze kondenzaci provést s esterem, jehož R9 je alkylová skupina. V takovém případě lze použít libovolné inertní rozpouštědlo. V mnoha případech lze reakci provést i bez rozpouštědla. Vhodná reakční teplota se pohybuje v rozmezí laboratorní teploty a 200 °C, obvykle jsou voleny teploty v rozmezí 50 až 150 °C.
Reakční schéma (4)
R4 hal-A-B-N (vn) (vm)
kde R1, R2, R3, R4, R5, X, Y1, Y2, A, B a hal mají výše uvedený význam.
Reakční schéma (4) ilustruje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I předkládaného vynálezu, reakcí sloučeniny obecného vzorce VII s halogenderivátem obecného vzorce Vílí.
Této reakci vyhovují anorganické báze jako uhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan lithný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydroxid lithný, nebo organické báze jako triethylamin, tri-n-propylamin.
Vhodným rozpouštědlem pro uvedenou reakci je ketonické rozpouštědlo (aceton, methylethylketon nebo diethylketon), amidické rozpouštědlo (formamid, Ν,Ν-dimethylformamid, N,Ndimethylacetamid), alkoholické rozpouštědlo (methanol, ethanol), nebo voda, případně směs uvedených rozpouštědel.
Vhodná reakční teplota se pohybuje v rozmezí 0 °C a teploty varu použitého rozpouštědla.
-42CZ 289231 B6
Reakční schéma (5)
(IX)
R4
H-N
V _ (VI)
(I-d), kde R1, R2, R3, R4, R5, X, Y1, Y2, A a hal mají výše uvedený význam a R7 je vodík nebo C^ 5 alkyl.
Reakční schéma (4) ilustruje způsob přípravy aminu obecného vzorce I-d předkládaného vynálezu, reakcí sloučeniny obecného vzorce IX připraveného postupem uvedeným v reakčním schématu (4) s aminovou složkou obecného vzorce VI.
Tuto reakci lze provést stejným způsobem jak je uvedeno ve schématu (4).
Reakční schéma (6)
O
(I’c) o
(I-f),
-43CZ 289231 B6 kde R2 je Ci_4 alkyl a R1, R2, R3, R4, R5, X, Y1, Y2, A, B a hal mají výše uvedený význam.
Reakční schéma (6) ilustruje způsob přípravy sloučeniny předkládaného vynálezu, kde R2 je Ci_4 alkyl, reakcí sloučeniny obecného vzorce I-e, což je sloučenina předkládaného vynálezu obecného vzorce I, kde R2 je atom vodíku, s alkylhalogenidem obecného vzorce R2’ -X v přítomnosti báze.
Jako organické rozpouštědlo lze použít amidické rozpouštědlo např. N,N-dimethylformamid, etherické rozpouštědlo např. tetrahydrofurannebo diethylether, nebo aprotické rozpouštědlo např. n-hexan, benzen nebo toluen. Vhodnou bází je kovový hydrid např. hydrid sodný, nbutyllithium, lithium diisopropylamid nebo amid sodný.
Vhodná reakční teplota se nachází v rozmezí -78 až 10 °C pro reakci sbází, pro reakci s alkylhydridem je vhodné teplotní rozmezí -15 až 70 °C.
( I ) kde R1, R2, R3, R4, R5, X, Y1, Y2, A, B a hal mají výše uvedený význam.
Reakční schéma (7) ilustruje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I předkládaného vynálezu, reakcí 3(2H)-pyridazinonu obecného vzorce IX se skupinou -NHR2 v poloze 5 s benzylhalogenidem obecného vzorce ΧΠ v přítomnosti baze.
Tuto reakci lze provést v analogických reakčních podmínkách jak je uvedeno ve schématu (6).
3(2H)-Pyridazinony obecného vzorce I ajejich farmaceuticky přijatelné soli lze podávat neorální cestou jako injekční přípravky (subkutánně, intravenózně, intramuskulámě nebo intraperitoneálně), ve formě mastí, čípků nebo aerosolů, nebo orálně ve formě tablet, kapslí, granulí, pilulek, sirupů, tekutin, emulzí nebo suspenzi.
Výše uvedené farmaceutické přípravky obsahují sloučeniny předkládaného vynálezu v množství 0,1 až 99 % hmotn., výhodně 0,5 až 95 % hmot, vzhledem k celkové hmotnosti přípravku. Ke sloučenině předkládaného vynálezu, případně k farmaceutického přípravku, který ji obsahuje, lze přidat další farmakologicky účinné složky.
-44CZ 289231 B6
Ze sloučenin předkládaného vynálezu lze připravovat různé přípravky podle způsobu podání v souladu s běžnými postupy přípravy farmaceutických přípravků. Zejména tablety, kapsle, granule nebo pilulky pro orální podávání lze připravit s využitím excipientů jako je cukr, laktóza, glukóza, škrob nebo mannit; s pojivý jako je sirup, arabská guma, želatina, sorbit, tragantová guma, methylcélulóza nebo polyvinylpyrrolidon; s disintegranty jako je škrob, karboxymethylcelulóza nebo její vápenatá sůl, krystalický celulózový prášek nebo polyethylenglykol; se zjemňujícími přísadami jako je talek, magnézium, kalcium stearát nebo křemenka; nebo se zvlhčovadly jako je laurát sodný nebo glycerol.
Injekce, roztoky, emulze, suspenze, sirupy nebo aerosoly lze připravit s použitím rozpouštědel pro účinné složky jako je voda, ethanol, isopropanol, propylenglykol, 1,3-butylenglykol nebo polyethylenglykol; s použitím povrchově aktivních látek jako jsou estery sorbitu s mastnou kyselinou, estery polyoxyethylensorbitu s mastnou kyselinou, estery polyoxyethylenu s mastnou kyselinou, polyoxyethylenové ethery, hydrogenovaný kastorový olej nebo lecitin; suspenzních činidel jako jsou sodná sůl karboxymethylcelulózy, deriváty celulózy např. methylcelulóza nebo přírodní guma např. tragantová pryskyřice nebo arabská guma; konzervačních přísad jako je ester p-oxybenzoové kyseliny, benzalkonium chlorid nebo sůl kyseliny sorbové.
Podobně lze připravovat čípky s použitím např. polyethylenglykolu, lanolinu nebo kokosového másla.
Příklady provedení vynálezu
Příklady (referenční příklady, příklady příprav, příklady receptur, příklady testů).
Předkládaný vynález je dále podrobněji vysvětlen následujícími příklady (referenční příklady, příklady příprav, příklady receptur, příklady testů). Tyto konkrétní příklady v žádném směsu neomezují rozsah vynálezu. Symboly používané v referenčních příkladech, příkladech příprav nebo v tabulce II „NMR“ a „MS“, znamenají spektra nukleární magnetické resonance, resp. hmotové spektrum. NMR spektra byla měřena v deuterochloroformu, pokud není uvedeno jinak.
MS data v tabulce II zahrnují pouze hlavní píky nebo píky typických fragmentů.
Referenční příklad 1
N-Benzyloxykarbonyl-3-hydroxy-4-methoxybenzylamin
Směs obsahující isovanilin (150 g), hydroxid sodný (93,2 g), hydroxylamin sulfát (99 g), ethanol (600 ml) a vodu (1500 ml) byla zahřívána kvaru pod zpětným chladičem za stálého míchání 30 min a ochlazena na 40 °C. Poté byl přidán hydroxid sodný (93,2 g) a postupně přidána Raneyova slitina (180 g) během 30 min. Směs byla míchána 1 h. Nerozpuštěné složky byly odfiltrovány a promyty ethanolem (100 ml) a vodou (200 ml). Filtrát i promývací kapaliny byly spojeny a přidán hydroxid sodný (53,6 g). Dále byl za chlazení ledem přikapán benzyloxykarbonylchlorid (186 g). Směs byla míchána 4h. Ktéto reakční směsi byla přidána kyselina chlorovodíková do pH 1 až 2 a směs extrahována octanem ethylnatým. Organická fáze
-45CZ 289231 B6 byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodým síranem sodným. Poté bylo rozpouštědlo oddestilováno. Pevný zbytek byl krystalizován z diethyletheru s výtěžkem 95,11 g titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů.
NMR δ: 7,34 (s, 5H), 6,79 (s, 3H), 5,78 (s, 1H), 5,12 (br. s, 2H), 4,25 (d, 2H), 3,84 (s, 3H). MS (m/z): 287 (M+), 196,152, 137, 91 (100 %).
Referenční příklad 2 t-Butyloxykarbonyl-3-hydroxy-4-methoxy6enzylamin
OH Me O __/
Me—OC-NHCH2—V-OMe
Směs obsahující isovanilin (150 g), hydroxid sodný (91 g), hydroxylamin sulfát (89 g), ethanol (500 ml) a vodu (1300 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem za stálého míchání 1 h a ochlazena na 40 °C. Poté byl přidán hydroxid sodný (91 g) a postupně přidána Raneyova slitina (150 g) při teplotě reakční směsi 30 až 50 °C. Směs byla míchána 1 h. Nerozpuštěné složky byly odfiltrovány a promyty ethanolem (150 ml) a vodou (150 ml). Filtrát i promývací kapaliny byly spojeny a za chlazení neutralizovány konc. kyselinou chlorovodíkovou do pH 8. Dále byl přidán acetonitril (1 1) a přikapán di-t-butyldikarbonát (215 g) při laboratorní teplotě během 1 h. Směs byla míchána přes noc. Organická fáze byla promyta vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodým síranem sodným. Poté bylo rozpouštědlo oddestilováno. Pevný zbytek byl přečištěn chromatografíí na sloupci silikagelu (octan ethylnatý/benzen = 1/5) s výtěžkem 126 g titulní sloučeniny ve formě olejovité látky.
NMR 8: 6,54-6,85 (m, 3H), 6,14-6,47 (bs, 1H), 4,92-5,34 (m, 1H), 4,09 (d, 2H), 3,25 (s, 3H), 1,44 (s,9H).
MS (m/z): 153 (M+-100), 137 (100 %).
Referenční příklad 3
N-Benzyloxykarbonyl-3-ethoxykarbonylmethyloxy-4-methoxybenzylamin
Směs obsahující N-benzyloxykarbonyl-3-hydroxy-4-methoxybenzylamin (20 g), bromoctan ethylnatý (17,43 g), uhličitan draselný (14,43 g) a 2-butanon (200 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem za stálého míchání přes noc. Poté byla ochlazena na laboratorní teplotu. Anorganické složky byly odfiltrovány a filtrát odpařen za sníženého tlaku. Zbytek byl extrahován chloroformem, organická fáze promyta vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodým síranem sodným. Poté bylo rozpouštědlo oddestilováno. Pevný zbytek byl krystalizován ze směsi diethylether/n-hexan s výtěžkem 17,83 g titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů.
-46CZ 289231 B6
NMR δ: 7,33 (s, 5H), 6,85 (s, 3H), 5,12 (s, 2), 4,63 (s, 2H), 4,26 (d, 2H), 4,25 (q, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,26 (t,3H).
MS (m/z): 373 (M+), 282, 239 (100 %), 210, 164, 136,91.
Stejným postupem byly připraveny následující sloučeniny:
N-Benzyloxykarbonyl-3-ethoxykarbonylpropoxy-4-methoxybenzylamin
NMR δ: 7,25-7,55 (m, 5H), 6,7-7,06 (m, 3H), 5,14 (s, 2H), 3,71-4,52 (m, 10H), 1,90-2,80 (m, 4H), 1,24 (t, 3H).
N-Benzyloxykarbonyl-3-ethoxykarbonylpentyloxy-4-methoxybenzylamin
Referenční příklad 4
N-Benzyloxykarbonyl-3-karboxymethyloxy-4-methoxybenzylamin
OCH2CO2H ch2o-cnhch2—σ V-omc
Směs obsahuj ící N-benzyloxykarbonyl-3-ethoxykarbonylmethyloxy-4-methoxybenzylamin (23,56 g), hydroxid sodný (7,29 g), methanol (300 ml) a vodu (30 ml) byla míchána při 60 °C 1 h. Reakční směs byla neutralizována kyselinou chlorovodíkovou a rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku. Dále byla přidána zředěná kyselina chlorovodíková a směs extrahována chloroformem. Organická fáze byla promyta vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodým síranem sodným. Poté bylo rozpouštědlo oddestilováno. Pevný zbytek byl krystalizován ze směsi diethylether/n-hexan s výtěžkem 21,55 g titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů.
NMR δ: 7,34 (s, 5H), 6,84 (s, 3H), 5,13 (s, 3H), 4,62 (s, 2H), 4,25 (d, 2H), 3,83 (s, 3H). MS (m/z): 345 (M+), 254, 210 (100 %), 91.
Stejným postupem byly připraveny následující sloučeniny: N-Benzyloxykarbonyl-3-karboxypropyloxy-4-methoxybenzylamin N-Benzyloxykarbonyl-3-karboxypentyloxy-4-methoxybenzylamin
Referenční příklad 5
N-Benzyloxykarbonyl-3-(2,3-epoxypropyloxy)-4-methoxybenzylamin
Směs obsahující N-benzyloxykarbonyl-3-hydroxy-4-methoxybenzylamin (2 g), N,N-dimethylformamid (20 ml), uhličitan draselný (1,4 g) a epibromhydrid (1,4 g) byla míchána při 60 °C přes noc. Rozpouštědla byla odpařena za sníženého tlaku a reakční směs extrahována octanem ethylnatým. Organická fáze byla postupně promyta vodným roztokem uhličitanu draselného,
-47CZ 289231 B6 nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodým síranem sodným. Poté bylo rozpouštědlo oddestilováno s výtěžkem 2,6 g titulní sloučeniny ve formě olejovité látky.
NMR δ: 7,32 (s, 5H), 6,81 (s, 3H), 5,0-5,5 (m, 3H), 3,9-4,6 (m, 7H), 3,8 (s, 3H).
MS (m/z): 343 (M+), 252,208,19 (100 %).
Referenční příklad 6
N-Benzyloxykarbonyl-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-karbonylmethyloxy-4-methoxybenzylamin
Směs obsahující N-benzyloxykarbonyl-3-karboxymethyloxy-4-methoxybenzylamin (5 g), triethylamin (1,67 g) a tetrahydrofuran (40 ml) byla ochlazena ledem a přikapán roztok chlormravenčanu ethylnatého (1,79 g) v tetrahydrofuranu (10 ml). Směs byla míchána 2 h. Poté k ní byl přidán roztok methylpiperazinu (1,65 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) a směs byla míchána při laboratorní teplotě 4,5 hod. Sraženina byla odfiltrována a filtrát odpařen za sníženého tlaku. Ke zbytku byla přidána voda a reakční směs extrahována chloroformem. Organická fáze byla promyta vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodým síranem sodným. Poté bylo rozpouštědlo oddestilováno a pevný zbytek krystalizován ze směsi octan ethylnatý/diethylether/n-hexan s výtěžkem 3,53 g titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů.
NMR 5: 7,25 (s, 5H), 6,78 (s, 3H), 5,03 (s, 3H), 4,62 (s, 2H), 4,23 (d, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,403,72 (m, 4H), 2,11-2,60 (m, 7H).
MS (m/z): 427 (M+), 292,235,141,91 (100 %).
Stejným postupem byly připraveny následující sloučeniny:
N-Benzyloxykarbonyl-3-[4-(3-pyridylmethyl)-piperazin-l-yl]karbonylmethoxy-4-methoxybenzylamin
MS (m/z): 504 (M+), 92 (100 %).
N-Benzyloxykarbonyl-3-(4-benzylpiperazin-l-yl)-karbonylmethoxy-4-methoxybenzylamin NMR δ: 7,15-7,43 (m, 10H), 6,7-6,92 (m, 3H), 4,85-5,24 (m, 3H), 4,62 (s, 2H), 4,22 (d, 2H),
3,4-3,96 (m, 9H), 2,25-2,7 (m, 4H).
N-Benzyloxykarbonyl-3-[4-(4-fluorbenzyl)-piperazin-l-yl]-karbonylmethoxy-4methoxybenzylamin
NMR δ: 6,60-7,50 (m, 12H), 5,0-5,5 (m, 3H), 4,62 (s, 2H), 4,22 (d, 2H), 3,22-3,95 (m, 9H), 2,2-2,7 (m, 4H).
N-Benzyloxykarbonyl-3-[4-(3-pyridylmethyl)-piperazin-l-yl]-karbonylpropoxy-4methoxybenzylamin
MS (m/z): 532 (M+), 92 (100 %).
N-Benzyloxykarbonyl-3-(4-benzylpiperazin-l-yl]-karbonylpropoxy-4-methoxybenzylamin NMR δ: 7,0-7,40 (m, 10H), 6,6-6,90 (m, 3H), 5,50-5,51 (m, 3H), 3,22-4,37 (m, 13H), 2,0-2,68 (m, 8H).
-48’
N-Benzyloxykarbonyl-3-(4-benzylpiperazin-l-yl]-karbonylpentyloxy-4-methoxybenzylamin NMR δ: 7,0-7,35 (m, 10H), 6,6-6,80 (m, 3H), 5,50-5,50 (m, 3H), 3,20-4,32 (m, 13H), 1,1-2,48 (m, 12H).
Referenční příklad 7
N-Benzyloxykarbonyl-3-[{4-(4-fluorbenzyl)-piperazin-l-yl}-[3-hydroxypropyloxy]-4methoxybenzylamin
Směs obsahují N-benzyloxykarbonyl-3-(2,3-epoxypropyloxy)-4-methoxybenzylamin (2,4 g), ethanol (30 ml) a 4-fluorbenzylpiperazin (1,4 g) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem za stálého míchání přes noc. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, koncentrována za sníženého tlaku a extrahována chloroformem. Organická fáze byla promyta vodným roztokem uhličitanu draselného a vysušena bezvodým síranem sodným. Poté bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Pevný zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (octan ethylnatý/methanol = 19/1) s výtěžkem 2,6 g titulní sloučeniny.
NMR δ: 6,75-7,42 (m, 12H), 5,0-5,5 (m, 3H), 4,26 (d, 2H), 3,82-4,10 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,20-3,60 (m, 3H), 2,20-2,85 (m, 1 OH).
MS (m/z): 537 (M4), 207 (100 %), 109.
Stejným postupem byly připraveny následující sloučeniny: N-Benzyloxykarbonyl-3-[{4-(2-chinolylmethyl)-piperazin-l-yl}-p-hydroxypropyloxy]-4methoxybenzylamin
NMR δ: 7,03-8,12 (m, 11H), 6,6-6,87 (m, 3H), 5,30-5,70 (m, IH), 5,05 (s, 2H), 3,22-4,37 (m, 11H), 2,22-2,80 (m, 10H).
N-Benzyloxykarbonyl-3-[{4-(4-aminobenzyl)-piperazin-l-yl}-[3-hydroxypropyloxy]-4methoxybenzylamin
NMR δ: 6,45-7,41 (m, 12H), 5,40-6,78 (m, IH), 5,04 (s, 2H), 3,50-4,38 (m, 11H), 3,30 (s, 2H), 2,10-2,80 (m, 8H).
Referenční příklad 8
3-(4-Methylpiperazin-l-yl)-karbonylmethoxy-4-methoxybenzylamin
NH2CH2
OMe /~\
OCH2CO-N N-Me
-49CZ 289231 B6
Směs obsahující N-benzyloxykarbonyl-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-karbonylmethoxy-4methoxybenzylamin (3,26 g), 5 % paladium na uhlíku (0,5 g) a ethanol (70 ml) byla zahřívána na 60 °C 6 h v atmosféře vodíku a dále za stálého míchání přes noc. Paladium na uhlíku bylo odfiltrováno a filtrát oddestilován za sníženého tlaku s výtěžkem 2,45 g titulní sloučeniny ve formě světle hnědé olejovité látky.
NMR δ: 6,88 (s, 3H), 4,74 (s, 2H), 3,50-4,10 (m, 9H), 2,29-2,58 (m, 7H), 1,65 (s, 2H). MS (m/z): 293 (M+), 152,299,70 (100 %).
Stejným postupem byly připraveny následující sloučeniny: 3-[4-(3-Pyridylmethyl)-piperazin-l-yl)-karbonylmethoxy-4-methoxybenzylamin MS (m/z): 370 (M1), 92(100%).
3-(4-Benzylpiperazin-l-yl)-karbonylmethoxy-4-methoxybenzylamin
MS (m/z): 369 (Mj, 91 (100 %).
3-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperazin-l-yl)-karbonylmethoxy-4-methoxybenzylamin MS (m/z): 387 (M j, 109 (100 %).
3-[4-(3-Pyridylmethyl)-piperazin-l-yl)-karbonylpropoxy-4-methoxybenzylamin MS (m/z): 398 (M+), 92 (100 %).
3-(4-Methylpiperazin-l-yl)-karbonylpropoxy-4-methoxybenzylamin
MS (m/z): 321 (M+), 99 (100 %).
3-(4-Benzylpiperazin-l-yl)-karbonylpropoxy-4-methoxybenzylamin
MS (m/z): 397 (M+), 91 (100 %).
3-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperazin-l-yl)-l-oxo-2-methylethyloxy-4-methoxybenzylamin MS (m/z): 401 (M+), 109 (100 %).
3-(4-Benzylpiperazin-l-yl)-karbonylpentyloxy-4-methoxybenzylamin
MS (m/z): 425 (M+), 91 (100 %).
Příklad přípravy 1
4-Chlor-5-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)-karbonylmethoxy-4-methoxybenzylamino]-3(2H)pyridazinon
Směs obsahující 3-(4-methylpiperazin-l-yl)-karbonylmethoxy-4-methoxybenzylamm (1,16 g),
4,5-dichlor-3(2H)-pyridazinon (0,5 g), triethylamin (0,46 g), ethanol (10 ml) a vodu (10 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem za stálého míchání přes noc. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku a zbytek zředěn vodným roztokem uhličitanu draselného. Směs byla extrahována chloroformem. Organická fáze byla promyta vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodým síranem sodným. Poté bylo rozpouštědlo oddestilováno. Zbytek byl chromatograficky přečištěn na sloupci silikagelu a krystalizován ze směsi chloroform/diethylether s výtěžkem 0,61 g titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů.
-50CZ 289231 B6
NMR δ: 12,66 (br. s, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,78 (s, 3H), 5,43 (t, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,39 (d, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,30-3,75 (m, 4H), 2,00-2,60 (m, 7H).
MS (m/z): 421 (M+), 386,140, 99, 70 (100 %).
Referenční příklad 9
4-Chlor-5-(3-karboxymethyloxy-4—methoxybenzylamino)-3(2H)-pyridazinon
Směs obsahuj ící 4-chlor-5-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)-karbonylmethoxy-4-methoxybenzylamino]-3(2H)-pyridazinon (0,3 g), hydroxid draselný (2,0 g), ethanol (10 ml) a vodu (2 ml byla zahřívána kvaru pod zpětným chladičem za stálého míchání přes noc. Reakční směs byla neutralizována vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Poté bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl zředěn vodou a směs extrahována chloroformem. Organická fáze byla promyta vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodým síranem sodným. Poté bylo rozpouštědlo oddestilováno s výtěžkem 212 mg titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
MS (m/z): 281 (M+-CHCO2H), 246,209,159,145 (100 %), 116.
Příklad přípravy 2
4-Chlor-5-[3-(3-pyridylmethyIaminokarbonylmethoxy)-4-methoxybenzylamino]-3(2H)pyridazinon
Směs obsahující 4-chlor-5-(3-karboxymethyloxy-4-methoxybenzylamino)-3(2H)-pyridazinon (0,2 g), triethylamin (65 mg) a N,N-dimethylformamid (10 ml) byla ochlazena ledem a přidán chlormravenčan isobutylnatý (88 mg). Směs byla za stálého chlazení míchána lha přidán 3pikolylamin (140 mg). Směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Poté bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku, zbytek zředěn vodou a směs extrahována chloroformem. Organická fáze byla promyta vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodým síranem sodným. Poté bylo rozpouštědlo oddestilováno a pevný zbytek chromatografován na sloupci silikagelu v eluční soustavě (chloroform/methanol = 9/1) s výtěžkem 129 mg titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
NMR δ: 8,35-8,58 (m, 2H), 7,81-8,33 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,45-7,60 (m, 2H), 6,88 (s, 3H), 6,40-6,80 (m, 1H), 4,31-4,62 (m, 6H), 3,75 (s, 3H).
MS (m/z): 429 (M+), 394,298, 137,121,107,92 (100 %).
-51CZ 289231 B6
Referenční příklad 10
N-Benzyloxykarbonyl-3-(3-chlorpropoxy)-4-methoxybenzylamin
OMe
Směs obsahující N-benzyloxykarbonyl-3-hydroxy-4-methoxybenzylamin (20 g), uhličitan draselný (14,43 g), bromchlorpropan (16,44 g) a 2-butanon (200 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem za stálého míchání 16 h. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu. Poté byly anorganické složky odfiltrovány a filtrát oddestilován za sníženého tlaku. Zbytek byl extrahován chloroformem, organická fáze promyta vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodým síranem sodným. Poté bylo rozpouštědlo oddestilováno. Zbytek byl krystalizován ze směsi diethylether/n-hexan s výtěžkem 23,19 g titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů.
NMR δ: 7,21 (s, 5H), 6,71 (s, 3H), 5,04 (s, 3H), 4,20 (d, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,67 (t, 2H), 1,94-2,47 (m, 2H).
MS (m/z): 363 (M+), 316,273 (100 %), 228,152, 137, 125, 91.
Stejným postupem byly připraveny následující sloučeniny:
N-Benzyloxykarbonyl-3-(2-chlorethoxy)-4-methoxybenzylamin
N-Benzyloxykarbonyl-3-(2-diethylaminoethoxy)-4-methoxybenzylamin
Referenční příklad 11
N-Benzyloxykarbonyl-3-[3-(4-formylpiperazin-l-yl)-propoxy]-4-methoxybenzylamin
Směs obsahující N-benzyloxykarbonyl-3-(3-chlorpropóxy)-4-methoxybenzylamin (23,1 g), Nformylpiperazin (8,7 g), uhličitan draselný (13,16 g), jodid sodný (0,95 g) a N,Ndimethylformamid (300 ml) byla zahřívána na 80 °C za stálého míchání 16 h. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu. Poté byly anorganické složky odfiltrovány a filtrát oddestilován za sníženého tlaku. Zbytek byl extrahován chloroformem, organická fáze promyta vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodým síranem sodným. Poté bylo rozpouštědlo oddestilováno s výtěžkem 30,67 g titulní sloučeniny ve formě světle hnědé olejovité látky.
NMR δ: 7,97 (s, 1H), 7,32 (s, 5H), 6,81 (s, 3H), 5,36 (br. t, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,26 (d, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,12-3,66 (m, 4H), 1,78-2,78 (m, 8H).
-52CZ 289231 B6
MS (m/z): 441 (M+), 386, 306, 155 (100 %), 128, 91.
Stejným postupem byly připraveny následující sloučeniny:
N-Benzyloxykarbonyl-3-(3-diethylaminopropoxy)-4-methoxybenzylamin
N-Benzyloxykarbonyl-3-[2-(4-benzylpiperazin-l-yl)-ethoxy-4-methoxybenzylamin
N-Benzyloxykarbonyl-3-[2-{4-(4-chlorbenzyl)piperazin-l-yl}-ethoxy]-4-methoxybenzyl· amin
N-Benzyloxykarbonyl-3-[2-{4-(4-fluorbenzyl)piperazin-l-yl}-ethoxy]-4-methoxybenzylamin
N-Benzyloxykarbonyl-3-[3-(4-ben2ylpiperazin-l-yl)-propoxy-4-methoxybenzylamin
N-Benzyloxykarbonyl-3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)-propoxy-4-methoxybenzylamin
Referenční příklad 12
3-[3-(4-Formylpiperazin-l-yl)-propoxy]-4-methoxybenzylamin
Směs obsahující N-benzyloxykarbonyl-3-[3-(4-formylpiperazin-l-yl)-propoxy]-4-methoxybenzylamin (30,4 g), 5 % paladium na uhlíku (3,1 g) a ethanol (300 ml) byla zahřívána na 60 °C 9 h v atmosféře vodíku. Paladium na uhlíku bylo odfiltrováno a filtrát oddestilován za sníženého tlaku s výtěžkem 17,99 g titulní sloučeniny ve formě světle hnědé olejovité látky.
NMR δ: 8,03 (s, 1H), 6,86 (s, 3H), 4,11 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,25-3,71 (m, 4H), 2,30-2,82 (m, 4H), 1,82-2,30 (m, 4H).
MS (m/z): 307 (M+), 292,246, 171, 155, 125,99 (100 %).
Stejným postupem byly připraveny následující sloučeniny:
3-(2-Diethylaminoethoxy)-4-methoxybenzylamin
3-(3-Diethylaminopropoxy)-4-methoxybenzylamin
3-[2-(4-Benzylpiperazin)-l-yl]-ethoxy-4-methoxybenzylamin
3-[2-{-4-(4-Chlorbenzyl)-piperazin-l-yl}-ethoxy]-4-methoxybenzylamin
3-[3-(4-Benzylpiperazin-l-yl)-propoxy]-4-HTiethoxybenzylamin
3-[3-(4-Methylpiperazin-l-yl)-propoxy]-4-methoxybenzylamin
-53CZ 289231 B6
Příklad přípravy 3
4-Chlor-5-[3-{3-(4-formylpiperazin-l-yl)-propoxy}-4-methoxyben2ylamino]-3(2H)pyridazinon (sloučenina č. 50)
Směs obsahující 3-[3-(4-formylpiperazin-l-yl)-propoxy}-4-methoxyben2ylamin) (ll,58g),
4,5-dichlor-3(2H)-pyridazinon (5,0 g), triethylamin (4,6 g), n-propanol (50 ml) a vodu (50 ml) byla zahřívána kvaru pod zpětným chladičem za stálého míchání 14 h. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku a zbytek zředěn vodným roztokem uhličitanu draselného. Směs byla extrahována chloroformem. Organická fáze byla promyta vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodým síranem sodným. Poté bylo rozpouštědlo oddestilováno. Zbytek byl chromatograficky přečištěn na sloupci silikagelu s výtěžkem 6,21 g titulní sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky.
NMR δ: 12,49 (br. s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 6,88 (s, 3H), 5,37 (t, 1H), 4,51 (d, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,19-3,74 (m, 4H), 2,30-2,84 (m, 6H), 1,76-2,30 (m, 2H).
Příklad přípravy 4
4-Chlor-5-[3-{3-(4-ethylpiperazin-l-yl)-propoxy}-4-methoxybenzylamino]-3(2H)-pyridazinon
Směs obsahující 4-chlor-5-[3-{3-(4-formylpiperazin-l-yl)-propoxy}-4-methoxybenzylamino]-3(2H)-pyridazinon (1,0 g), hydroxid draselný (0,62 g), ethanol (7 ml) a vodu (7 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem za stálého míchání 3,5 h a poté byl přidán uhličitan draselný (0,32 g) a ethylbromid (570 mg). Směs byla míchána při 60 °C 4 h. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku a zbytek zředěn vodou. Směs byla extrahována chloroformem. Organická fáze byla promyta vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodým síranem sodným. Poté bylo rozpouštědlo oddestilováno. Zbytek byl chromatograficky přečištěn na sloupci silikagelu s výtěžkem 0,50 g titulní sloučeniny ve formě světle hnědé pevné látky.
NMR δ: 7,65 (s, 1H), 6,89 (s, 3H), 5,41 (collapsed, 1H), 4,50 (d, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,73-3,10 (m, 14H), 1,08 (t, 3H).
MS (m/z): 435 (M+), 365, 343,206,127 (100 %), 99.
-54CZ 289231 B6
Stejným postupem byly připraveny následující sloučeniny:
4-Chlor-5-[3-{3-(4~(4-fluorbenzyl)-piperazin-l-yl)-propoxy}-4-methoxybenzylamino]3(2H)-pyridazinon
MS (m/z): 515 (M1), 109 (100 %).
Příklad přípravy 5
2-Ethyl-4-chlor-5-[3-{2-(4-(4-fluorbenzyl)piperazin-l-yl)-ethoxy}-4-methoxybenzylamino]-3 (2H)-pyr idazinon
Směs obsahující 4-chlor-5-[3-{2-(4-(4-fluorbenzyl)-piperazin-l-yl)-ethoxy}-4-methoxybenzylamino]-3(2H)-pyridazinon (0,5 g), ethylbromid (130 mg), uhličitan draselný (190 mg) a
2-butanon (10 ml) byla zahřívána kvaru pod zpětným chladičem za stálého míchání 5 h. Anorganické složky byly odfiltrovány a rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl zředěn vodou a směs extrahována chloroformem. Organická fáze byla promyta vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodým síranem sodným. Poté bylo rozpouštědlo oddestilováno. Zbytek byl chromatograficky přečištěn na sloupci silikagelu eluční směsí (chloroform/ethanol = 9/1) s výtěžkem 429 mg titulní sloučeniny ve formě bezbarvé transparentní lepivé látky.
NMR δ: 7,47 (s, 1H), 7,00-7,31 (m, 4H), 6,88 (s, 3H), 5,20 (t, 1H), 4,46 (d, 2H), 4,14 (t, 2H), 4,12 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,73 (t, 2H), 2,21-3,05 (m, 10H), 1,32 (t, 3H).
MS (m/z): 574 (M+), 493, 273,221,192 (100 %), 164,111, 84.
Referenční příklad 13 l-Chloracetyl-4-(2-chinolylmethyl)-piperazin
Roztok obsahující N-chinolylmethylpiperazin (600 mg) a suchý tetrahydrofiiran (20 ml) byl ochlazen na -60 °C a během 10 min přikapán roztok acetylchloridu (330 mg) v suchém tetrahydrofuranu (5 ml). Směs byla míchána při -60 °C 1 h a poté přidána voda (10 ml). Směs byla míchána při laboratorní teplotě 20 min. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku a zbytek extrahován chloroformem. Organická fáze byla promyta vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodým síranem sodným. Poté bylo rozpouštědlo oddestilováno s výtěžkem 750 mg titulní sloučeniny ve formě olejovité látky.
NMR δ: 7,32-8,20 (m, 6H), 4,01 (s, 2H), 3,20-3,90 (m, 6H), 2,30-2,74 (m, 4H).
MS (m/z): 143 (M+ l 60)
-55CZ 289231 B6
Stejným postupem byly připraveny následující sloučeniny:
-Chloracetyl-4-(4-chlorben2y l)-piperazin
MS (m/z): 286 (Mj, 125 (100 %).
l-Chloracetyl-4-[l-(4-fluorbenzyl)-2-methylbenzoimidazol]-piperazin
NMR δ: 6,66-7,40 (m, 8H), 5,44 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,04-3,60 (m, 4H), 2,242,66 (m, 4H).
l-Chloracetyl-4-benzylpiperazin
MS (m/z): 252 (M+), 91 (100 %).
l-Chloracetyl-4-benzylpiperidin
MS (m/z): 251 (M4), 91 (100 %).
l-Chloracetyl-4-(t-butyloxykarbonylaminobenzyl)-piperazin
MS (m/z): 368 (NT), 150 (100 %).
Referenční příklad 14
N-t-Butyloxykarbonyl-3-[4-(2-chinolylmethylpiperazin)-l-yl]-karbonylmethoxy_4-methoxybenzylamin
Směs obsahující t-butyloxykarbonyl-3-hydroxy-4-methoxybenzylamin (660 mg), uhličitan draselný (510 mg), N,N-dimethylformamid (10 ml) a l-chloracetyl-4-(2-chinolylmethyl)piperazin (750 mg) byla zahřívána na 80 °C za stálého míchání přes noc. Nerozpustné složky byly odfiltrovány, reakční roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku a zbytek extrahován chloroformem. Extrakt byl promyt vodným roztokem uhličitanu draselného a chromatograficky přečištěn na sloupci silikagelu eluční směsí (octan ethylnatý/methanol = 19/1) s výtěžkem 1,2 g titulní sloučeniny ve formě olej ovité látky.
NMR δ: 7,32-8,03 (m, 6H), 6,63-6,93 (m, 3H), 5,15-5,50 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,16 (d, 2H), 3,38-3,93 (m, 9H), 2,30-2,73 (m, 4H), 1,43 (s, 9H).
MS (m/z): 520 (M+), 144 (100 %).
Stejným postupem byly připraveny následující sloučeniny: N-t-Butyloxykarbonyl-3-[4-(4chlorbenzyl)piperazin-l-yl]-karbonylmethoxy-4-methoxybenzylamin
MS (m/z): 503 (M*), 125 (100 %).
N-t-Butyloxykarbonyl-3-[4-{l-(4-fluorbenzyl)-2-methylbenzoimidazol}-piperazin-l-yl]karbonylmethoxy-4-methoxybenzylamin
NMR δ: 6,10-7,35 (m, 11H), 5,45 (s, 2H), 4,80-5,17 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), 4,15 (d, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,70 (s, 12H), 3,26-3,65 (m, 4H), 2,27-2,65 (m, 4H).
-56CZ 289231 B6
N-t-Butyloxykarbonyl-3-(4-benzylpiperidin-l-yl)-karbonylmethoxy-4-methoxybenzylamin
MS (m/z): 468 (VT), 91 (100 %).
N-t-Butyloxykarbonyl-3-(4-t-butyloxykarbonylaminobenzylpiperazin-l-yl)-karbonylmethoxy-4-methoxybenzylamin
MS (m/z): 585 (M*), 150 (100 %).
Referenční příklad 15
3-[4-(2-Chinolylmethyl)-piperazin-l-yl]-kárbonylmethoxy-4-methoxybenzylamin
Směs obsahující t-butyloxykarbonyl-3-[4-(2-chinolylmethyl)-piperazin-l-yl]-karbonylmethoxy-4-methoxybenzylamin (1,3 g), chloroform (14 ml) a kyselinu trifluoroctovou (2,8 g) byla míchána při laboratorní teplotě 1 den. K reakční směsi byl přidán chloroform (50 ml) a 0,5 N kyselina chlorovodíková (50 ml) a směs byla opakovaně extrahována. Vodným roztokem hydroxidu sodného bylo pH vodné fáze upraveno na 12 a roztok extrahován chloroformem. Extrakt byl promyt vodným roztokem uhličitanu draselného a vysušen bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku s výtěžkem 850 mg titulní sloučeniny ve formě olejovité látky.
NMR δ: 7,39-8,20 (m, 6H), 6,72-7,0 (m, 3H), 4,7 (s, 2H), 3,40-4,00 (m, 11H), 2,32-2,70 (m, 4H), 2,05 (br. s, 2H).
MS (m/z): 420 (M+), 143 (100 %).
Stejným postupem byly připraveny následující sloučeniny:
3-[4-(4-Chlorbenzyl)-piperazin-l-yl]-karbonylmethoxy-4-methoxybenzylamin MS (m/z): 403 (M+), 125 (100 %).
3-[3-{4-(4-Fluorbenzyl)-piperazin-l-yl}-2,2-dimethylpropoxy-4-methoxybenzylamin MS (m/z): 429 (M+), 109 (100 %).
3-(4-Benzylpiperizin-l-yl)-karbonylmethoxy-4-methoxybenzylamin
MS (m/z): 368 (M+), 91 (100 %).
3- [4-{l-(4-Fluorbenzyl)-2-benzimidazolylmethyl}-piperazin-l-yl]-karbonylmethoxy-4methoxybenzylamin
MS (m/z): 517 (M+), 109 (100 %).
Příklad přípravy 6
4- Chlor-5-[3-{4-(2-chinolylmethyl)-piperazin-l-yl}-karbonylmethoxy-4-methoxybenzylamino]-6-ethoxy-3(2H)-pyridazinon
-57CZ 289231 B6
Směs obsahující 3-[4-(2-chinolylmethyl)-piperazin-l-yl)-karbonylmethoxy—4-methoxybenzylamin (2,4 g), 4,5-dichlor-6-ethoxy-3(2H)-pyridazinon (1,0 g), triethylamin (580 mg), npropanol (10 ml) a vodu (10 ml) byla zahřívána kvaru pod zpětným chladičem za stálého míchání přes noc. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku a zbytek extrahován chloroformem. Organická fáze byla promyta vodným roztokem uhličitanu draselného a vysušena bezvodým síranem sodným. Poté bylo rozpouštědlo oddestilováno. Zbytek byl chromatograficky přečištěn na sloupci silikagelu (octan ethylnatý/methanol = 6/l) a krystalizován z diethyletheru s výtěžkem 1,5 g titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů.
NMR δ: 7,40-8,28 (m, 6H), 6,72-7,05 (m, 3H), 4,62-5,40 (m, 5H), 3,48^1,50 (m, 11H), 2,322,70 (m, 4H), 1,31 (t, 3H).
MS (m/z): 592 (M+), 143 (100 %).
Referenční příklad 16 l-Formyl-4-(4-aminobenzyl)-piperazin
OHC-N NCH2 V_/
Směs obsahující l-formyl-4-(4-nitrobenzyl)-piperazin (9g), methanol (180 ml) a chlorid nikelnatý hexahydrát (14,6 g) byla ochlazena v ledové lázni a pomalu přidán borohydrid sodný (4,6 g). Směs byla míchána při 0 °C 30 min a dalších 30 min při laboratorní teplotě. Poté bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku, zbytek zředěn 10 % kyselinou chlorovodíkovou (200 ml) a pH upraveno 28% vodným amoniakem na 10. Směs byla extrahována octanem ethylnatým. Organická fáze byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodým síranem sodným. Poté bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku a zbytek krystalizován z diethyletheru s výtěžkem 8,0 g titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů. NMR δ: 7,82 (s, 1H), 6,97 (d ,2H), 6,47 (d, 2H), 3,01-3,91 (m, 8H), 2,11-2,48 (m, 4H).
MS (m/z): 263 (M+), 218(100%).
Referenční příklad 17 l-Formyl-4-(4-t-butyloxykarbonylaminobenzyl)-piperazin
NHCO2‘Bu
-58CZ 289231 B6
Směs obsahující l-formyl-4-aminobenzylpiperazin (4 g), toluen (50 ml) a di-t-butyl dikarbonát (4,8 g) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 5 h. Poté bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku a zbytek chromatografícky přečištěn na sloupci silikagelu (octan ethylnatý/methanol = 9/1) a krystalizován z diethyletheru s výtěžkem 5,1 g titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů.
NMR δ: 7,87 (s, 1H), 6,97-7,42 (m, 5H), 3,15-3,65 (m, 6H), 2,15-2,57 (m, 4H), 1,45 (s, 9H). MS (m/z): 319 (M+), 106 (100 %).
Referenční příklad 18 l-(4-t-Butyloxykarbonylaminobenzyl)-piperazin
H-N NCH2
NHCO2‘Bu l-Formyl-4-(4-t-butyloxykarbonylaminobenzyl)-piperazin (4 g) byl rozpuštěn v methanolu (50 ml) a k roztoku byl přidán hydroxid sodný (1,5 g) rozpuštěný ve vodě (10 ml). Směs byla zahřívána na 60 °C 5 h. Poté byla reakční směs zahuštěna za sníženého tlaku a zbytek extrahován chloroformem. Organická fáze byla promyta vodným roztokem uhličitanu draselného a vysušena bezvodým síranem sodným. Poté bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografícky přečištěn na sloupci silikagelu (chloroform/methanol = 5/1) a krystalizován z diethyletheru s výtěžkem 3,2 g titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů.
NMR δ: 7,0-7,7 (m, 5H), 3,38 (s, 2H), 2,60-3,12 (m, 4H), 1,90-2,60 (m, 5H), 1,50 (s, 9H). MS (m/z): 291 (Nf), 206, 106 (100 %).
Příklad přípravy 7
4-Chlor-5-[3-(4-(4-aminobenzyl)-piperazin-l-yl)-karbonylmethoxy-4-methoxybenzylamino]-6-isopropoxy-3 (2H)-pyridazinon
Směs obsahující 3-[4-(4-aminobenzyl)-piperazin-l-yl]-karbonylmethoxy-4-methoxybenzylamin (1,6 g), 4,5-dichlor-6-isopropoxy-3(2H)-pyridazinon (770 mg), trimethylamin (460 mg) a methanol (20 ml) byla zahřívána kvaru pod zpětným chladičem za stálého míchání 2 dny. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku a zbytek extrahován chloroformem. Organická fáze byla promyta vodným roztokem uhličitanu draselného a vysušena bezvodým síranem sodným. Poté bylo rozpouštědlo oddestilováno. Zbytek byl chromatografícky přečištěn
-59CZ 289231 B6 na sloupci silikagelu (octan ethylnatý/methanol = 9/1 až 15/1) a krystalizován z diethyletheru s výtěžkem 1,6 g titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů.
NMR δ: 6,55-7,15 (m, 7H), 4,45-5,33 (m, 6H), 3,13-3,88 (m, 11H), 2,13-2,58 (m, 4H), 1,28 (d, 6H).
MS (m/z): 465 (M+-106), 430,106 (100 %).
Příklad přípravy 8
4-Chlor-5-[3-{4-(4-N-formylaminobenzyl}-piperazin-l-yl}-karbonylmethoxy-4-methoxybenzylamino]-6-isopropoxy-3(2H)-pyridazinon
Me
4-Chlor-5-[3-(4-(4-aminobenzyl)-piperazin-l-yl]-karbonylmethoxy-4-methoxybenzylamino-6-isopropoxy-3(2H)-pyridazinon (400 mg) byl rozpuštěn v mravenčanu fenylnatém (3 ml). Roztok byl míchán při laboratorní teplotě přes noc. Poté byla reakční směs zahuštěna za sníženého tlaku a zbytek chromatografícky přečištěn na sloupci silikagelu (chloroform/methanol = 9/l) a krystalizován z diethyletheru s výtěžkem 380 mg titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů.
NMR δ: 11,75 (br. s, 1H), 8,2-8,85 (m, 2H), 6,75-7,62 (m, 7H), 4,58-5,30 (m, 6H), 3,77 (s, 3H), 3,20-3,75 (m, 6H), 2,05-2,60 (m, 4H), 1,27 (d, 6H).
MS (m/z): 464 (M+-134), 137 (100 %).
Příklad přípravy 9
4-Chlor-5-[3-{4-(4—N-acetylaminobenzyl)-piperazin-l-yl}-karbonylmethoxy-4-methoxybenzylamino]-6-isopropoxy-3(2H)-pyridazinon
4-Chlor-5-[3-(4-aminobenzyl)-piperazin-l-yl]-karbonylmethoxy-4-methoxybenzylamino-6isopropoxy-3(2H)-pyridazinon (400 mg) byl rozpuštěn v pyridinu (400 ml) a k roztoku přidán anhydrid kyseliny octové (220 mg). Směs byla míchána při laboratorní teplotě 2 h. Poté byla
-60CZ 289231 B6 reakční směs zahuštěna za sníženého tlaku a zbytek extrahován chloroformem. Organická fáze byla promyta vodným roztokem uhličitanu draselného a vysušena bezvodým síranem sodným. Poté bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatograficky přečištěn na sloupci silikagelu (chloroform/methanol = 9/1) a krystalizován z diethyletheru s výtěžkem 340 mg titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů.
NMR δ: 11,85 (br. s, 1H), 8,24 (br. s, 1H), 6,63-7,52 (m, 8H), 4,52-5,30 (m, 6H), 3,30-3,92 (m, 9H), 2,0-2,62 (m, 7H), 1,25 (d, 6H).
MS (m/z): 613 (M++H), 466.
Příklad přípravy 10
4-Brom-5-[3-{2-(4-(4-chlorbenzyl)-piperazin-l-yl)-ethoxy}-4-methoxybenzylamino]3(2H)-pyridazinon hydrochlorid (sloučenina č. 7)
K roztoku 4-brom-5-[3-{2-(4-(4-chlorbenzyl)-piperazin-l-yl)-ethoxy}-4-methoxybenzylamino]-3(2H)-pyridazinonu (440 mg) v chloroformu (5 ml) byla přidána 10% kyselina chlorovodíková v methanolu do pH 2 až 3 a směs byla míchána při laboratorní teplotě 2 dny. Poté byl k reakční směsi přidán diethylether. Titulní sloučenina vykrystalizovala ve formě bílých krystalů o teplotě tání 176-183 °C s výtěžkem 465 mg.
MS (m/z): 562 (M+-2HC1), 482,238,223 (100 %), 203, 125, 91.
Příklad přípravy 11
4-Brom-5-[3-{2-(4-(4-chlorbenzyl)-piperazin-l-yl)-ethoxy}-4-methoxybenzylamino]3(2H)-pyridazinon fumarát (sloučenina č. 8)
Směs obsahující 4-brom-5-[3-{2-(4-(4-chlorbenzyl)-piperazin-l-yl)-ethoxy}-4-methoxybenzylamino]-3(2H)-pyridazinon (163 mg), kyselinu filmařovou (33 mg) a chloroform (4 ml) byla míchána při laboratorní teplotě 3 h. Poté byl k reakční směsi byl přidán diethylether. Titulní sloučenina vykrystalizovala ve formě bílých krystalů o teplotě tání 178—185 °C s výtěžkem 120 mg.
-61CZ 289231 B6
MS (m/z): 562 (M+-(CHCO2H)2), 482,237,223, 125 (100 %), 91.
Příklad přípravy 12
4-Brom-5-[3-{2-(4-(4-chlorbenzyl}-piperazin-l-yl)-ethoxy}-4-methoxybenzylamino]3(2H)-pyridazinon sulfát (sloučenina č. 9)
Cl
Směs obsahující 4-brom-5-[3-{2-(4-(4-chlorbenzyl)-piperazin-l-yl)-ethoxy}-4-methoxybenzylamino]-3(2H)-pyridazinon (700 mg), methanol (5 ml), chloroform (5 ml) a kyselinu sírovou (140 mg) byla míchána při laboratorní teplotě 3 h. Reakční směs byla zahuštěna za sníženého tlaku a zbytek byl krystalizován ze směsi isopropylether/diethylether s výtěžkem 800 mg titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů o teplotě tání 158-162 °C.
MS (m/z): 482 (M+-Br-H2SO4), 238,223 (100 %), 125.
Sloučeniny připravené podle těchto příkladů příprav jsou uvedeny v tabulce II. Ke strukturám těchto sloučenin se vztahuje tabulka I. V pravém sloupci tabulky II je uvedeno označení příslušných příkladů příprav.
-62CZ 289231 B6
Tabulka II
Sloučenina Teplota tání MS (a/z) Příklad
č. (°C) č.
1 pevná 1. 424(M4-HC1), 100(100 *) 10
2 pevná 1. 414(M*-HC1), 100(100 ») 10
3 193-196 *425 (M4 -HC1), 86(100 *) 10
4 170-180 483(M4-2HC1), 91(100 ») 10
5 179-186 527(M4-2HC1), 190(100 %) 10
6 128-135 527(M4-2HC1), 190(100 X) 11
7 176-183 viz příklad 10 10
8 178-185 viz příklad 11 11
9 158-162 viz příklad 12 12
10 159-163 517(M4-2HC1), 125(100 *) 10
11 179-184 517(M4-H2SO4) ,125(100 X) 12
12 170-173 517(M4-Q35), 125(100 11
13 180-187 545(M4-2HC1). 207(100 ») 10
14 184-188 545(M4-Q35), 109(100.») 11
15 178-185 501(M4-2HC1), 221(100 %) 10
16 217-221 501(M4-Q35), 109(100 %) 11
17 157-162 573(N*~2HC1), 221(100 X) 10
18 62- 70 438(M4-HC1), 86(100 %) 10
19 78- 89 428(M4-HC1) , 86(100 «) 10
20 159-168 421(M+-2HC1), 113(100 10
21 pevná 1. 435(M4—2HC1), 127(100 *) 10
22 173-177 541(M4—2HC1), 91(100 10
23 175-180 569(M4-2HC1), 91(100 *) 10
24 201-205 542(M4-2HC1), 91(100 *) 10
25 164-167 531(M4-2HC1), 91(100 *) 10
26 pevná 1. 515(M4-2HC1), 109(100 *) 10
27 169-172 543 (M4-2Q35), 109(100 «) 11
28 163-171 557(M4-2Q35), 109(100 *') 11
29 pevná 1. 576(M4-2HCI), 125(100 *) 10
30 98-120 565(M4-2HC1), 206(100 «) 10
31 143-148 429(M4-HC1), 92(100 «) 10
32 170-180 421(M4-HC1), 140(100 fc) 10
-63CZ 289231 B6
Sloučenina Teplota tání MS (n/z) Příklad
č. (°C) č.
33 161-178 465(M4-HCl), 140(100 *) 10
34 181-188 542(M4-2HC1), 92(100 *) 10
35 182-190 498(M4-2HC1), 134(100 *) 10
36 110-116 497(M4-Q36), 91(100 *) 11
37 177-180 497(M4-HCl), 91(100 %) 10
38 110-122 541(M*-Q36), 91(100 *) 11
39 112-124 Λ15(Μ4-Q36), 109(100 *) 11
40 184-187 515(M4-HCl), 109(100 *) 10
41 82- 86 543(M4-Q36), 234(100 «) 11
42 88- 91 557(M4-Q35), 522(100 *) 11
43 105-112 559(M4-Q36), 109(100 *) 11
44 174-178 559(M4-HCl), 109(100 *) 10
45 165-173 526(M4-HCl), 92(100 *) 10
46 162-168 449(M4-HCl), 169(100 *) 10
47 136-138 525(M4-HCl), 91(100 *) 10
48 130-133 569(M4-HC1), 91(100 *) 10
49 130-135 553(M4-HC1), 91(100 *) 10
50 134-135 515(M4-44-Q35) ,109(100 *) 10
51 133-137 10
52 128-129 529(M4-Q35), 109(100 *) 10
53 134—135 531(M4-2Q35), 207(100 *) 10
54 175-179 497(M4-2Q35), 91(100 *) 10
55 195-196 515(M4-2Q35), 109(100 *) 10
56 126-129 557(M4-Q35), 109(100 *) 10
57 142-144 543(M4—2Q35), 109(100 *) 10
58 121-125 564(M4-2Q35), 109(100 *) 10
59 108-110 548(M4—2Q35), 143(100 *) 10
60 126-128 646(M4-2Q35), 109(100 *) 10
61 113-117 548(M4-Q35), 143(100 *) 10
62 98-103 496(M4 ), 91(100 ») 1
63 112-115 482(M4-Q35), 91(100 *) 10
64 166-171 558(M4—1-Q35), 109(100 *) 10
65 162-163 545(M4-2Q35), 109(100 X) 10
-64CZ 289231 B6
Sloučenina č. Teplota tání (°C) MS (n/z) Příklad č.
66 174-175 541(M*-Q35)/ 91(100 ») 10
67 104-107 592(M*-Q36)/ 143(100 ») 10
68 108-110 573(M+-Q35), 109(100 *) 10
69 98-100 601(M*-Q35), 109(100 ») 10
70 184-186 559(M*-2Q35), 109(100 «) 10
71 118-119 592(M*-2Q35), 143(100 «) 10
72 130-132 ’690(M*+1-2Q35),109(100 *) 10
73 106-109 691(M++l-Q35), 109(100 ») 10
74 80- 83 540(M*), 6
75 105-108 526(Μ+-β35), 91(100 ») 10
76 102-103 573(Μ*-β35), 109(100 ») 10
77 94- 96 615(Μ*+1-2β35),106(100 ») 10
78 87- 89 465(M+-106), 106(100 7
79 118-121 599(M*+1- Q35),106(100 «) 10
80 121-123 613(M*+1- ,Q35),106(100 %) 10
Příklad receptury 1 (tablety)
Sloučenina č. 39 10 g
Laktóza 10g
Škrob 20 g
Lepivý škrob 4g
Magnézium stearát ig
Karboxymethylcelulóza 0,1 g
Ca sůl 7g
Celkem 42,1 g
Uvedené složky byly smíchány běžným postupem a ze směsi byly vytvořeny tablety potažené cukrem, každá s obsahem 50 mg účinné složky.
Příklad receptury 2 (kapsle)
Sloučenina č. 43 10g
Laktóza 20 g
Laktóza
Mikrokrystalická
celulóza 10 g
Magnézium stearát 1 g
Celkem 41 g
Uvedené složky byly smíchány běžným postupem a směs plněna do želatinových kapslí. Každá z výsledných kapslí obsahovala 50 mg účinné složky.
Příklady receptury 3 (měkké kapsle)
Sloučenina č. 7 10 g
Obilný olej 35 g
Celkem 45 g
-65CZ 289231 B6
Uvedené složky byly smíchány a běžným postupem připraveny měkké kapsle.
Příklad receptury 4 (mast)
Sloučenina č. 25 Olivový olej Bílá vazelína 1,0 g 20g 79 g
Celkem 100 g
Uvedené složky byly smíchány a běžným postupem připravena mast obsahující 1 % účinné složky.
Příklad receptury 5 (aerosolová suspenze)
(A) Sloučenina č. 37 Isopropyl myristát Ethanol 0,25 % 0,10% 26,40 %
(B) 60-40 % směs 1,2 dichlortetrafluorethanu a 1-chlorpentafluorethanu 73,25 %
Složky (A) byly smíchány. Připravený roztok byl přenesen do nádoby vybavené ventilem a tryskou byl zaváděn nosný plyn k dosažení tlaku 2,46 až 2,81 mg/cm5 za vzniku aerosolové suspenze.
Příklady testů
I. Bronchodilatační účinky
1. Test in vitro
Léčivo:
Vzorek testovaného léčiva byl rozpuštěn v 100% dimethylsulfoxidu (DMSO, Wako Junyaku) a naředěn k použití. Leukotrien D4 (LTD4, Ultrafine) a isoproterenol (Isoproterenol, Sigma) byly zředěny destilovanou vodou. Indomethacin (Indo, Sigma) byl rozpuštěn v 100% ethanolu (EtOH, Komuně Kagaku). Aminophyllin (AP, Sigma), histamin dihydrochlorid (His, Wako Junyaku) byly rozpuštěny v destilované vodě. Konečná koncentrace DMSO a EtOH nepřesáhla 0,25 %, resp. 0,1 % obj.
Postup 1-1:
Morče bylo vykrváceno a byla mu vyjmuta trachea. Po odstranění tukových a pojivových tkání byla rozřezána na 2 až 3 spirální proužky každý o tloušťce asi 2 mm, obsahující 4 vlákna hladkého svalstva. Každý takto připravený vzorek byl suspendován v 8 ml lázně obsahující 1 g modifikovaného roztoku dle Tyroda provzdušněné 95 % O2 + 5 % CO2 při 37 °C. Relaxace svalu byla zaznamenávána pomocí isotonického snímače (Nihon Kohden, TD-112S) zapisovačem (Yokogawa Hokushin Electric, typ 3066).
Složení modifikovaného roztoku dle Tyroda (mmol):
NaCl 137; KC12,7; CaCl21,8; MgCl21,0; NaHCOa 20; NaH2PO4 0,32; glukóza 11.
-66CZ 289231 B6
Vzorek stál 50 až 60 min a poté byl kontrahován histamin dihydrochloridem (100 pmol). Po ustanovení rovnováhy byl promyt a ponechán 20-30 min v klidu. Poté byl přidán Indomethacin (5 pmol) a po 30 min inkubace byl vzorek kontrahován přídavkem LTD4 (30 nmol). Po 5 ustanovení rovnováhy byl dodán vzorek testovaného léčiva v příslušné dávce. Nakonec byl přidán AP (1 mmol) k dosažení maximální relaxační reakce. Výsledek testu byl vyjádřen procenty relaxace vzhledem k relaxaci vyvolané AP považované za 100% a byla měřena koncentrace nutná k dosažení 50 % relaxace (EC50, pmol). Jako kontrolní léčivo byl použit AP. Výsledky jsou uvedeny v tabulce ΠΙ-1.
Tabulka ΠΙ-1
Testovaná sloučenina č. EC50 (pmol) Testovaná sloučenina č. EC50 (pmol)
4 1,7 36 0,32
5 0,42 39 0,16
7 0,49 43 0,40
13 0,45 47 0,77
15 0,48 48 0,95
17 3,3 49 1,1
22 0,39 51 6,1
23 1,3 53 3,1
24 2,0 54 2,4
25 0,47 55 7,3
26 0,75 64 0,32
27 4,0 66 0,18
30 2,6 67 0,17
31 6,9 76 0,69
34 3,8
35 6,6 Aminophyllin 178
Postup 1-2:
Byl použit stejný měřící postup jako v případě 1-1.
Vzorek byl ponechán v klidu 60 až 90 min a poté relaxován přídavkem 1 pmol isoproterenolu.
Vzorek byl promyt a tento postup byl opakován v intervalech 30 až 40 min až k dosažení 20 konstantní relaxace. Poté byl dodán vzorek testovaného léčiva v příslušné dávce k vyvolání relaxace. Nakonec byl přidán AP (1 mmol) k dosažení maximální relaxační reakce. Výsledek byl vyjádřen procenty relaxace vzhledem k relaxaci vyvolané AP považované za 100 %, a byla stanovena koncentrace nutná k dosažení 50 % relaxace (EC50, pmol). Konečná koncentrace DMSO v lázni byla nastavena na 0,2 % obj. Jako kontrolní léčivo byl použit AP. Výsledky jsou 25 uvedeny v tabulce III—2.
-67CZ 289231 B6
Tabulka III-2
Testovaná sloučenina č. EC50 (pmol) Testovaná sloučenina č. ECjo (pmol)
16 0,34 66 0,067
24 0,98 67 0,041
26 0,91 69 0,43
36 0,24 71 0,25
39 0,17 73 0,49
43 0,28 74 0,046
47 0,54 75 0,40
48 0,21 76 0,048
51 0,097 77 0,057
54 0,3 78 0,014
61 0,31 79 0,041
62 0,05 80 0,039
64 0,061
65 0,36 Aminophyllin 37
2. Test in vivo r
Účinek na anafylaktickou brochokonstrikci zprostředkovanou endogenně uvolňovaným SRS-A u morčat, pasivně senzibilizovaných.
Samci morčat (350-450 g) byli pasivně senzibilizováni intravenózní (i.v.) injekcí 0,125 ml králičího anti-EA (vaječný albumin) séra (Capple Laboratories) 1 až 2 dny před experimentem. Antigenem vyvolané anafylaktické bronchokonstrikce zprostředkované endogenně uvolňovaným SRS-A byly měřeny modifikovaným postupem dle Konzetta a Rosslera (Arch. Exp. Path. Pharmak., 195, 71, 1940). U senzibilizovaných morčat byla provedena anesteze intraperitoneální injekcí urethanu (1,5 g/kg). Do pravé jugulámí žíly byl zaveden přívod pro všechna činidla, do trachey byla zavedena kanyla pro napojení na přístroj zaznamenávající celkovou plicní resistenci. Morčata byla uměle ventilována ventilační soustavou pro malá zvířata (Shinano, Model SN-4807) o zdvihovém objemu 4,5 ml a frekvenci 50 dechů za min. Změna plicní resistence byla měřena snímačem tlaku (Nihon Kohden, Model TP-602T) připojeným T-trubicí ktracheální kanyle. Výsledek byl vyjádřen procenty bronchokonstrikce vzhledem k maximu bronchokonstrikce vyvolané zaškrcením trachey. Po chirurgické preparaci byly morčatům podány indomethacin (2 mg/kg, 10 min) a pyrilamin (2 mg/kg, 6 min) před aplikací EA (0,2 mg/kg). Všechny testované sloučeniny byly podávány orálně 2 h před aplikací EA. Stanovení inhibice (%) bronchokonstrikce:
1,0 - % maximální bronchokonstrikce v testu
Inhibice (%)= ------------------------------------- *100 % maximální bronchokonstrikce kontroly
Maximální bronchokonstrikce byla 62 ± 6 % (střed ± S.E.M.; n=6), počet testovaných zvířat 5 až 6.
Hodnoty inhibice ve vztahu k dávce testované sloučeniny 30 mg/kg je uveden v tabulce ΠΙ-3.
-68CZ 289231 B6
Tabulka III—3
Testovaná sloučenina č. Inhibice (%)
7 59
8 32
25 59
26 36
36 41
37 54
39 63
43 62
47 37
64 26
67 29
74 30
77 65
78 54
80 30
II. Antialergický účinek
Vazebný test využívající 3H-pyrilamin (vazebný test s receptorem histaminu Hi).
Test byl proveden podle postupu Changa a kol. (J. Neurochem., 32, 1653 (1979)).
Triciovaný pyrilamin byl přidán k suspenzi bovinního mozečku v 50 mmol fosfátovém pufru o pH 7,5 a směs byla ponechána v klidu 30 min při 25 °C. Poté byla rychle přefiltrována podtlakem přes filtrační papír ze skelných vláken a změřena radioaktivita filtru. Poměr inhibice vazebné schopnosti Hi receptoru při koncentraci testované sloučeniny 10 pmol byl vypočten dle vzorce:
- (navázané množství v přítomnosti léčiva - nespecificky navázané
Poměr množství) inhibice (%)= ------------------------------------- *100 (celkové navázané množství - nespecificky navázané množství) kde celkové navázané množství je radioaktivita navázaného 3H-pyrilaminu v nepřítomnosti testované sloučeniny a nespecificky navázané množství je radioaktivita navázaného 3Hpyrilaminu v přítomnosti 10 pmol triprolisinu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce IV.
Tabulka IV
Testovaná sloučenina č. Inhibice (%) Testovaná sloučenina č. Inhibice (%)
7 56,1 24 89,2
8 56,5 25 94,4
17 55,8 26 92,6
22 86,6 29 93,6
23 92,2 30 90,5
-69GZ 289231 B6
III. Inhibiční účinek na shlukování krevních destiček
Inhibiční účinek na shlukování krevních destiček u králíků
Krev byla odebírána z abdominální arterie samců bílých japonských králíků (1,8 až 2,5 kg) do stříkačky s obsahující 1/10 objemu 3,8 % citrátu sodného. Takto odebraná krev byla centrifugována při 200 x g 7 min při laboratorní teplotě k získání plazmy s vysokým obsahem krevních destiček (PRP). Zbytek byl dále centrifugován při 2000 x g 10 min k získání plazmy s nízkým obsahem krevních destiček (PPP). Měření bylo prováděno při zředění PRP pomocí PPP na 300 000/mm3. PRP a PPP byly přeneseny’do kyvety a rozmezí měřených hodnot transmitance bylo nastaveno na 0 % v pro PRP a 100 % pro PPP. Poté byl roztok testovaného léčiva v 100 % dimethylsulfoxidu (DMSO) přidán k PRP (konečná koncentrace DMSO: 0,25 %). Po 2 min inkubaci při 37 °C a 900 ot/min bylo přidáno agregační činidlo a zaznamenána křivka agregace. Inhibiční účinek testovaného léčiva na shlukování krevních destiček byl vyjádřen jako koncentrace (IC50: pmol) při níž je shlukování kontrolního vzorku z 50 % inhibováno. Agregační činidlo bylo použito v minimální koncentraci (5 až lOpmol), která ještě vyvolá maximální shlukování. Měření shlukování krevních destiček bylo prováděno na přístroji NBS HEMA TRACER 601. Výsledky jsou uvedeny v tabulce V.
Tabulka V
Testovaná sloučenina č. IC50 (pmol) Testovaná sloučenina č. IC50 (pmol)
4 5,2 25 5,1
5 4,1 36 1,6
6 3,9 38 1,2
7 5,4 39 1,4
8 5,5 43 2,2
13 2,9 47 5,7
14 3,5 48 4,0
15 4,5 51 1,1
16 5,2 64 0,39
22 23 2,1 4,6 67 0,4
Průmyslová využitelnost
Jak vyplývá zvýše uvedených výsledků mají sloučeniny předkládaného vynálezu vynikající bronchodilatační účinky, antialergické účinky a inhibiční účinky na shlukování krevních destiček. Sloučeniny předkládaného vynálezu vykazují výrazné farmakologické účinky i při orálním podávání. Proto je lze používat jako profylaktická i terapeutická léčiva pro náhlá alergická onemocnění jako je bronchiální astma, alergická lýma, katary a senná rýma, pro různá zánětlivá onemocnění jako je revmatická artritida a spinální artritida, ischemické choroby jako je angína pectoris, srdeční infarkt a různá trombotická onemocnění.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát 3(2H)-pyridazinonu obecného vzorce I (i), kde R1. R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vodíkový atom nebo Cim alkylová skupina, X je atom chlóru nebo brómu, Y* je atom vodíku, halogen, nitro, amino nebo Ci_4 alkoxy, Y2 je atom vodíku, halogen, hydroxyl, Ct^ alkylová skupina nebo Ci_4 alkoxy, A je Ci_5 alkylenový řetězec případně substituovaný hydroxylovou skupinou, B je karbonylová skupina nebo methylenový řetězec případně substituovaný Cu alkylovou skupinou a R4 je vodík a R5 je -Z-Ar, kde Z je Ci_ 5 alkylenový řetězec a Ar je 6-členný aromatický kruh případně obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, nebo R4 a R5, spolu s atomem dusíku k němuž jsou navázány, tvoří aziridinový, azetidinový, pyrrolidinový, piperidinový nebo homopiperidinový kruh, nebo R4 a R5 vytváří spolu se sousedním atomem dusíku piperazinový kruh substituovaný v poloze 4 obecného vzorce kde R6 je Cim alkylová skupina, přičemž tato alkylová skupina je případně substituována jedním nebo několika substituenty volenými ze skupiny substituentů zahrnují Cim alkyl, fenyl případně substituovaný skupinou Y3, kde Y3 je vodík, halogen, Cim alkyl, C]^ alkoxy, amino, formylamino nebo C] 4 alkylkarbonylamino, skupinu obecného vzorce kde R7 a R8 jsou atomy vodíku nebo R7 a R8 spolu s atomy uhlíku, na které jsou navázány, tvoří benzenový kruh, a atomy E, F, C a D jsou nezávisle na sobě atom dusíku nebo uhlíku, a skupinu obecného vzorce i
    kde Y3 je stejné jak bylo definováno výše a R9 je Ci^ alkyl nebo benzyl případně substituovaný Ci^ alkylem, Cjm alkoxylem, nebo halogenem, nebo R6 je skupina -COR , kde R10 je vodík nebo Cm alkyl, nebo R4 a R5 vytváří spolu se sousedním atomem dusíku piperidinový kruh substituovaný v poloze 4 obecného vzorce
    -71CZ 289231 B6 kde R11 je Cm alkyl, přičemž tento alkyl je případně substituován jedním nebo několika 5 substituenty volenými ze skupiny substituentů zahrnují fenyl, případně substituovaný Y3, kde Y3 má výše uvedený význam, a hydroxylovou skupinu; a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Derivát 3(2H)-pyridazinonu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R2 a R3 jsou současně vodík a Y1 je vodík, halogen, nitro nebo Cw alkoxy; a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  3. 3. Derivát 3(2H)-pyridazinonu podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R4 a R5 vytváří spolu se sousedním atomem dusíku piperazinový kruh substituovaný v poloze 4 obecného vzorce kde R12 je Cm alkyl, přičemž tento alkyl může být substituován jedním nebo několika substituenty volenými ze skupiny substituentů zahrnující Cm alkyl, fenyl případně substituovaný skupinou Y3, kde Y3 je vodík, halogen, Cm alkyl, Cm alkoxy, amino, fenylamino nebo Cm alkylkarbonylamino, skupinu obecného vzorce kde R7 a R8jsou atomy vodíku nebo R7 a R8 spolu s atomy uhlíku, na které jsou navázány, tvoří benzenový kruh, a atomy E, F, C a D jsou nezávisle na sobě atom dusíku nebo uhlíku, a skupinu 25 obecného vzorce kde Y3 je stejné jak bylo definováno výše a R9 je Cm alkyl nebo benzyl případně substituovaný 30 Cm alkylem, Cm alkoxylem, nebo halogenem, nebo R12 je skupina -COR10, kde R10 je vodík nebo Cm alkyl, nebo R4 a R5 vytváří spolu se sousedním atomem dusíku piperidinový kruh substituovaný v poloze 4 obecného vzorce kde R11 je Cm alkyl, přičemž tento alkyl je případně substituován jedním nebo několika substituenty volenými ze skupiny substituentů zahrnující fenyl, případně substituovaný Y3, přičemž Y3 má výše uvedený význam, a hydroxylovou skupinu; a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    -72CZ 289231 B6
  4. 4. Derivát 3(2H)-pyridazinonu podle nároku 3 obecného vzorce I, kde R4 a R5 vytváří spolu se sousedním atomem dusíku piperazinový kruh substituovaný v poloze 4 obecného vzorce /~\ —N N-R kde R13 je methyl, přičemž tento methyl může být substituován jedním nebo několika substituenty volenými ze skupiny substituentů zahrnující fenyl případně substituovaný skupinou Y3, kde Y3 je vodík, halogen, Cm alkyl, Ch alkoxy, amino, formylamino nebo Ci_4 alkylkarbonylamino, skupinu obecného vzorce kde R6 7 a R8 jsou atomy vodíku nebo R7 a R8 spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou navázány, tvoří benzenový kruh, a atomy E, F, C a D jsou nezávisle na sobě atom dusíku nebo uhlíku, a skupinu obecného vzorce kde Y3 je stejné jak bylo definováno výše a R9 je Ci_4 alkyl nebo benzyl případně substituovaný Cih alkylem, Cm alkoxylem, nebo halogenem, nebo R13 je skupina -COR10, kde R10 je vodík nebo CM alkyl; a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  5. 5. Derivát 3(2H)-pyridazinonu podle nároku 4 obecného vzorce I, kde Y2 je halogen nebo Cm alkoxy, a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  6. 6. Derivát 3(2H)-pyridazinonu podle nároku 5 obecného vzorce I, kde R4 a R5 vytváří spolu se sousedním atomem dusíku piperazinový kruh substituovaný v poloze 4 obecného vzorce kde R14 je kde Y4 je vodík, halogen, amino, N-formyl nebo Cm alkylkarbonylamino, nebo R14 je
    -73CZ 289231 B6 nebo kde R15 je benzyl případně substituovaný halogenem; a jeho farmaceutická přijatelná sůl.
  7. 7. Způsob přípravy derivátu 3(2H)-pyridazinonu podle nároku 1 obecného vzorce I a jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 4,5-dihalogen3(2H)-pyridazinonová sloučenina obecného vzorce II
    CO kde R1 je vodík nebo Cm alkyl, X je atom chlóru nebo brómu a Y1 je vodík, halogen, nitro, amino nebo C]_4 alkoxy; s derivátem alkoxybenzylaminu obecného vzorce III nebo jeho solí kde R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vodíkový atom nebo Cm alkylová skupina, Y2 je atom vodíku, halogen, hydroxyl, Cm alkylová skupina nebo CH alkoxy, Aje Ci_5 alkylenový řetězec případně substituovaný hydroxylovou skupinou, B je karbonylová skupina nebo methylenový řetězec případně substituovaný Cm alkylovou skupinou, R4 je vodík a R je -Z-Ar, kde Z je Cm alkylenový řetězec a Ar je 6-členný aromatický kruh případně obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, nebo R4 a R5, spolu s atomem dusíku k němuž jsou navázány, tvoří aziridinový, azetidinový, pyrrolidinový, piperidinový nebo homopíperidinový kruh, nebo R4 a R5 vytváří spolu se sousedním atomem dusíku piperazinový kruh substituovaný v poloze 4 obecného vzorce kde R6 je Cm alkylová skupina, případně substituovaná jedním nebo několika substituenty volenými ze skupiny substituentů zahrnující Cw alkyl, fenyl případně substituovaný skupinou Y3, kde Y3 je vodík, halogen, Cw alkyl, Cm alkoxy, amino, formylamino nebo Cm alkylkarbonylamino, skupinu obecného vzorce
    -74CZ 289231 B6 kde R7 a R8 jsou atomy vodíku nebo R7 a R8 spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou navázány, tvoří benzenový kruh, a atomy E, F, C a D jsou nezávisle na sobě atom dusíku nebo uhlíku, a skupinu obecného vzorce
    Rá kde Y3 je stejné jak bylo definováno výše a R9 je Cm alkyl nebo benzyl případně substituovaný Cm alkylem, Cm alkoxylem, nebo halogenem, nebo R6 je skupina -COR10, kde R10 je halogen nebo Cm alkyl, nebo R4 a R5 vytváří spolu se sousedním atomem dusíku piperidinový kruh substituovaný v poloze 4 obecného vzorce kde R11 je Cm alkyl, případně substituovaný jedním nebo několika substituenty volenými ze skupiny substituentů zahrnující fenyl, případně substituovaný Y3, přičemž Y3 má výše uvedený význam, a hydroxylovou skupinu; případně v přítomnosti činidla, které váže kyselinu.
  8. 8. Farmaceutický přípravek sbronchodilatačním účinkem, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje derivát 3(2H)-pyridazinonu obecného vzorce I, podle nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
  9. 9. Farmaceutický přípravek s antialergickým účinkem, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje derivát 3(2H)-pyridazinonu obecného vzorce I, podle nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
  10. 10. Farmaceutický přípravek santitrombocytámím účinkem, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje derivát 3(2H)-pyridazinonu obecného vzorce I, podle nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
CZ19953299A 1993-06-29 1994-06-24 Derivát 3(2H)-pyridazinonu, způsob jeho přípravy a farmaceutické přípravky jej obsahující CZ289231B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15919493 1993-06-29
JP11272194 1994-05-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ329995A3 CZ329995A3 (en) 1996-04-17
CZ289231B6 true CZ289231B6 (cs) 2001-12-12

Family

ID=26451823

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19953299A CZ289231B6 (cs) 1993-06-29 1994-06-24 Derivát 3(2H)-pyridazinonu, způsob jeho přípravy a farmaceutické přípravky jej obsahující

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5728702A (cs)
EP (1) EP0706517B1 (cs)
KR (1) KR100255416B1 (cs)
CN (1) CN1044906C (cs)
AT (1) ATE172454T1 (cs)
AU (1) AU676341B2 (cs)
CA (1) CA2166326C (cs)
CZ (1) CZ289231B6 (cs)
DE (1) DE69414112T2 (cs)
DK (1) DK0706517T3 (cs)
ES (1) ES2124413T3 (cs)
FI (1) FI113963B (cs)
HU (1) HU221009B1 (cs)
IL (1) IL110040A (cs)
NO (1) NO306675B1 (cs)
NZ (1) NZ267510A (cs)
RO (1) RO114791B1 (cs)
RU (1) RU2138486C1 (cs)
SK (1) SK280786B6 (cs)
TW (1) TW408114B (cs)
UA (1) UA34481C2 (cs)
WO (1) WO1995001343A1 (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2147841T3 (es) * 1994-01-25 2000-10-01 Nissan Chemical Ind Ltd Derivados de piridazinona.
DE4430755A1 (de) * 1994-08-30 1996-03-07 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Phosphanoxide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE19533975A1 (de) * 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-diazinone
US6207665B1 (en) 1997-06-12 2001-03-27 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
WO1999050248A1 (en) * 1998-03-31 1999-10-07 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyridazinone hydrochloride compound and method for producing the same
KR100717557B1 (ko) * 1999-11-11 2007-05-15 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 벤질아민 화합물의 제조 방법
SE9904377D0 (sv) * 1999-12-01 1999-12-01 Astra Pharma Prod Pharmaceutical combinations
RU2179848C1 (ru) * 2001-03-30 2002-02-27 Государственное учреждение Тверская государственная медицинская академия Применение антидепрессанта амитриптилина у больных раком легкого
AP2004003008A0 (en) 2001-10-22 2004-06-30 Pfizer Prod Inc Piperazine derivatives with CCR1 receptor antagonist activity
RU2220738C1 (ru) * 2002-08-30 2004-01-10 Гапонюк Петр Яковлевич Средство для лечения ринита
US20060080140A1 (en) * 2004-02-09 2006-04-13 Epic Systems Corporation System and method for providing a clinical summary of patient information in various health care settings
WO2010099388A1 (en) * 2009-02-27 2010-09-02 Indigo Pharmaceuticals Combinational use of a pde3 inhibitor and other agents
CN116768868B (zh) * 2023-08-15 2023-12-08 云南省药物研究所 一种哒嗪酮硫代衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1265798A (en) * 1984-12-10 1990-02-13 Motoo Mutsukado 3(2h)pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it
JPH0641454B2 (ja) * 1985-02-27 1994-06-01 日産化学工業株式会社 ピリダジノン誘導体
US4892947A (en) * 1985-04-27 1990-01-09 Nissan Chemical Industries Ltd. 3(2H)Pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it
US4978665A (en) * 1987-01-20 1990-12-18 Nissan Chemical Industries Ltd. 3(2H)pyridazinone, and antagonistic agent against SRS-A containing it
JPH02256668A (ja) * 1988-12-20 1990-10-17 Nissan Chem Ind Ltd ピリダジノン誘導体
DE69132329T2 (de) * 1990-04-25 2000-11-30 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyridazinonderivat
ES2147841T3 (es) * 1994-01-25 2000-10-01 Nissan Chemical Ind Ltd Derivados de piridazinona.

Also Published As

Publication number Publication date
DE69414112T2 (de) 1999-03-11
KR100255416B1 (ko) 2000-05-01
CN1126470A (zh) 1996-07-10
HUT73483A (en) 1996-08-28
ES2124413T3 (es) 1999-02-01
WO1995001343A1 (en) 1995-01-12
US5728702A (en) 1998-03-17
TW408114B (en) 2000-10-11
NZ267510A (en) 1996-10-28
RU2138486C1 (ru) 1999-09-27
AU676341B2 (en) 1997-03-06
FI956300A0 (fi) 1995-12-28
CN1044906C (zh) 1999-09-01
AU6983394A (en) 1995-01-24
RO114791B1 (ro) 1999-07-30
IL110040A0 (en) 1994-10-07
CA2166326A1 (en) 1995-01-12
DE69414112D1 (de) 1998-11-26
SK280786B6 (sk) 2000-07-11
FI956300A7 (fi) 1995-12-28
KR960703401A (ko) 1996-08-17
NO955328D0 (no) 1995-12-28
DK0706517T3 (da) 1999-06-28
HU221009B1 (hu) 2002-07-29
FI113963B (fi) 2004-07-15
HU9503807D0 (en) 1996-02-28
CA2166326C (en) 2005-02-01
EP0706517B1 (en) 1998-10-21
ATE172454T1 (de) 1998-11-15
NO306675B1 (no) 1999-12-06
US5929074A (en) 1999-07-27
UA34481C2 (uk) 2001-03-15
SK162495A3 (en) 1996-11-06
IL110040A (en) 2000-07-16
NO955328L (no) 1996-02-28
CZ329995A3 (en) 1996-04-17
EP0706517A1 (en) 1996-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110352188B (zh) 氟代烯丙胺衍生物及其用途
AU692439B2 (en) Heterocyclic compounds as platelet aggregation inhibitors
FI88504B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-(2h)-ftalazinonderivat
RU2356890C2 (ru) Производные 1-пиперазин- и 1-гомопиперазинкарбоксилатов, их получение и их применение в терапии
CZ289231B6 (cs) Derivát 3(2H)-pyridazinonu, způsob jeho přípravy a farmaceutické přípravky jej obsahující
NZ570679A (en) Pyrimidinyl sulfonamide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated By VLA-4
DK155282B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilderivater
SK5462003A3 (en) Indolylmaleimide derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
US20110177105A1 (en) Novel Selective Inhibitors of Ubiquitin Specific Protease 7, the Pharmaceutical Compositions Thereof and Their Therapeutic Applications
MXPA02006499A (es) Derivados de fenilpiperazinilo.
CN114929701B (zh) 一种pde3/pde4双重抑制剂的结晶及其应用
CZ20022319A3 (cs) Substituovaná fenylpiperazinová sloučenina a farmaceutický prostředek, který ji obsahuje
CA1203801A (en) Piperazine derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
WO1999021848A2 (en) Novel 1-(n&#39;-(arylalkylaminoalkyl))aminoisoindoles; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
CA1209994A (en) 2-piperazinyl-quinazoline derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
EP0046572A2 (en) 6-Quinazolinesulfonyl derivatives and process for preparation thereof
JP3080131B2 (ja) ピリダジノン誘導体
TW406074B (en) Heterocyclyloxybenzoylguanidines
GB2060619A (en) 4-Aryl-4-Aryloxypiperidines
US4801595A (en) Quinoline carboxamides and anti-hypertensive compositions thereof
US4581357A (en) Antipsychotic 5-fluoro-pyrimidin-2-yl piperazine compound
EP0309765A2 (en) 1(2H)-Phthalazinones as cytoprotective agents
JPH05213885A (ja) デカヒドロキノリンの新規な誘導体、それらの製造法、製造中間体、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する組成物
AU2019218150A1 (en) Crystal form of 3,4-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidine compound and preparation method therefor
KR20080025731A (ko) 소마토스타틴 ｓｓｔ１ 수용체 길항제로서 치환된 피페리딘유도체

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20060624