CZ285090B6

CZ285090B6 - 2,7-Disubstituovaný oktahydro-1H-pyrido-[1,2-a]pyrazinové deriváty a farmaceutické prostředky na jejich bázi

Info

Publication number: CZ285090B6
Application number: CZ97947A
Authority: CZ
Inventors: Kishor A. Desai; Anton F. J. Fliri; Mark A. Sanner
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1994-09-30
Filing date: 1995-08-24
Publication date: 1999-05-12
Also published as: JP3287574B2; ZA958223B; ES2166830T3; SK284341B6; KR100244848B1; MY113729A; MX9702350A; IL115384A0; CO4410335A1; HRP950507B1; TR199501194A2; DE69524241T2; PL319636A1; FI971310A0; RU2163239C2; IL115384A; CZ94797A3; CN1068327C; SI9520096A; KR970706282A

Abstract

2,7-Substituované oktahydro-1H-pyrido[1,2-a]-pyrazinové deriváty obecného vzorce I, kde Ar je fenyl, naftyl, benzoxyzolonyl, indolyl, indolonyl, benzimidazolyl, chinolyl, furyl, benzofuryl, thienyl, benzothienyl, oxazolyl nebo benzoxazolyl; Ar.sup.1.n. je fenyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl nebo pyrazinyl; A je O nebo S, SO, SO.sub.2.n., C=O, CHOH nebo-/CR.sup.3.n.R.sup.4.n./-; n je 0, 1 nebo 2; pčičemž Ar a Ar.sup.1.n. je každý nezávisle popřípadě substituován 1 až 4 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího F, Cl, Br, I, kyano, nitro, thiokyano, -SR, -SOR, -SO.sub.2.n.R a -NHSO.sub.2.n.R, alkoxy s 1 až 6 C, -NR.sup.1.n.R.sup.2.n., -NRCOR.sup.1.n. a -CONR.sup.1.n.R.sup.2.n., fenyl, -COR a COOR, alkyl s 1 až 6 C, alkyl s 1 až 6 C substituovaný 1 až 6 halogeny, cykloalkyl se 3 až 6 C a trifluormethoxy; R, R.sup.1.n. a R.sup.2.n. každý nezávisle představuje H, alkyl s 1 až 6 C, alkyl s 1 až 6 C substituovaný 1 až 13 halogeny zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chŕ

Description

2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty meziprodukty pro jejich přípravu a farmaceutické prostředky na jejich bázi

Oblast techniky

Vynález se týká farmakologicky účinných 2,7-substituovaných oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinových derivátů a farmaceutických prostředků na jejich bázi. Tyto sloučeniny jsou ligandy podtypů receptorů dopaminu, zejména receptorů dopaminu D₄, v těle živočichů, a jsou proto užitečné při léčbě poruch dopaminového systému. Dále se vynález také týká meziproduktů pro přípravu těchto sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Metodami molekulární biologie byla prokázána existence několika podtypů receptorů dopaminu. Bylo zjištěno, že podtyp receptorů dopaminu Di se vyskytuje v alespoň dvou oddělených formách. Byly rovněž objeveny dvě formy podtypu receptorů D₂ a alespoň jedna forma podtypu receptorů D₃. Později byly také popsány podtypy receptorů D₄ (Val Tol et al., Nátuře, Londýn, Velká Británie, 1991, 350, 610) aD₅ (Sunahara et al., Nátuře, Londýn, Velká Británie, 1991, 350,614).

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou ligandy podtypů receptorů dopaminu, zejména receptorů dopaminu D₄, v těle, a jsou proto užitečné při léčbě, prevenci a/nebo diagnostice poruch dopaminového systému.

Jelikož receptory dopaminu řídí velký počet farmakologických procesů, přičemž všechny tyto procesy nejsou v současné době známé, je možné, že sloučeniny, které mají účinek na receptor dopaminu D₄, mohou uplatňovat celou řadou terapeutických účinků u živočichů.

Ve WO 94/10162 a WO 94/10145 se uvádí, že ligandy dopaminu jsou použitelné při léčení a/nebo prevenci chorob dopaminového systému, včetně schizofrenie, nausey, Parkinsnovy choroby, tardivní dyskinese a extrapyramidových vedlejších účinků spojených s léčbou konvenčními neuroleptickými činidly, neuroleptického maligního syndromu a poruch hypothalamo-hypofysámí funkce, jako je hyperprolaktémie a amenorrhea.

Má se za to, že motilita horního gastrointestinálního traktu je řízena dopaminovým systémem. Sloučenin podle vynálezu je tedy možno použít při prevenci a/nebo léčení gastrointestinálních poruch a při usnadňování vyprazdňování žaludku.

Bylo zjištěno, že látky vyvolávající závislost, jako je kokain aamfetamin, interagují s dopaminovým systémem. Sloučeniny schopné působit proti tomuto účinku, včetně sloučenin podle tohoto vynálezu, tedy mohou být cennými při prevenci nebo snižování závislosti na látkách, které takovou závislost vyvolávají.

Je známo, že dopamin je periferním vasodilatátorem. Tak bylo například zjištěno, že vykazuje dilatační účinek na renální cévní řečiště. To znamená, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být užitečné při ovlivňování vaskulámího krevního toku.

Bylo pozorováno, že mRNA receptorů dopaminu je přítomna v srdci a velkých cévách krysy. To naznačuje, že ligandy receptorů dopaminu hrají úlohu při řízení kardiovaskulární funkce. Tato úloha spočívá buď v tom, že ovlivňují kontraktilitu srdečního a hladkého svalstva nebo modulují sekreci vasoaktivních látek. Sloučeniny podle vynálezu proto mohou přispívat k prevenci a/nebo léčení takových stavů, jako je hypertenze nebo městnavé srdeční selhání.

Byla pozorována přítomnosti mRNA receptorů D₄ v sítnici krysy (Cohen et al., Proč. Nat. Acad. Sci., 1992, 89, 12093), což naznačuje, že dopamin a receptory D₄ hrají úlohu ve funkci očí. Sloučeniny podle tohoto vynálezu tedy mohou být užitečné při léčbě očních chorob. Kromě toho receptory D₄ mají vliv na biosyntézu melatoninu v sítnici drůbeže (Zawilska, Nowak, Neuroscience Lett., 1994, 166, 203), a jelikož se melatonin používá při léčbě poruch spánku, sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž užitečné pro léčbu poruch spánku.

Saleh et al. (Tetrahedron, 1994, 50, 1811) popisují sloučeniny obecného vzorce

skupinu 4-CFéH₄CO.

Bright a Desai (US patent č. 5 122 525) popisují opticky aktivní nebo racemické pyrido[l,2ajpyrazinové deriváty obecného vzorce

kde X představuje atom dusíku nebo skupinu CH a Y představuje určité pyrazolové, triazolové, tetrazolové nebo cykloiminové zbytky. Tyto sloučeniny jsou anxiolytickými činidly.

Godek et al. (US patent č. 5 185 449) popisují alkylestery 4,5,6,7,8,9,9a-hexahydro-2H,3Hpyrido[l,2-a]pyrazin-l-on-7-karboxylové kyseliny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, které jsou prekursory bisazabicyklických anxiolytik.

Ve WO 93/25552 jsou popsány způsoby a meziprodukty pro syntézu oktahydro-lH-pyrido[l,2ajpyrazinylethylkarboxamidových anxiolytických činidel a anxiolytická činidla (+)a (-)-3-oxoN-[2-[7-(2-(3-( 1,2-benzisoxazolyl))2,3,4,6,(7S),8,9,(9aS)-oktahydro-l H-pyrido[ 1,2-a]pyrazinyl]ethyl]-2-oxaspiro[4,4]nonan-l-karboxamidy.

WO 92/13858 se týká způsobu štěpení enantiomerů 7-(hydroxymethyl)-2-(2-pyrimidinyl)oktahydro-2H-pyrido[l,2-a]pyrazinu obecného vzorce

-2CZ 285090 B6 který spočívá v tom, že se racemická směs nechá reagovat s D-(-)- nebo L-(+)-vinnou kyselinou, vzniklé diastereomemí tartrátové soli enantiomerů se izolují a každá se převede na volnou bázi.

US patent č. 5 326 874 se týká způsobu výroby dialkyl-trans-piperidin-2,5-dikarboxylátu přes trans-substituovaný piperidinový derivát obecného vzorce

RO

N 'CO₂H

H ² kde R představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku. Transpiperidinové deriváty jsou zvláště užitečné jako meziprodukty při syntéze určitých neuroleptických, racemických nebo opticky aktivních, perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinů, které jsou popsány v US patentu č. 5 157 034. Tyto pyraziny odpovídají relativnímu stereochemickému vzorci

L-N-(CH₂)_nX

kde Z představuje atom vodíku nebo chloru. Y představuje atom kyslíku nebo síry, n představuje číslo 1, 2, 3 nebo 4 a L a X, odděleně nebo brány dohromady, jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylskupinu, arylskupinu, karboxyklickou s heterocyklickou skupinu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou 2,7-substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty obecného vzorce I

(I)

kde

Ar představuje fenylskupinu, naftylskupinu, benzoxazolonylskupinu, indolylskupinu, indolonylskupinu, benzimidazolylskupinu, chinolylskupinu, fuiylskupinu, benzofurylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, oxazolylskupinu nebo benzoxazolylskupinu;

Ar¹ představuje fenylskupinu, pyridylskupinu, pyridazinylskupinu, pyrimidinylskupinu nebo pyrazinylskupinu;

A představuje atom kyslíku nebo síry, skupinu SO, SO₂, C=O, CHOH nebo -(CR³R⁴)-;

n představuje číslo 0,1 nebo 2;

přičemž

Ar a Ar¹ je každý nezávisle popřípadě substituován jedním až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, jod, kyanoskupinu, nitroskupinu, thiokyanoskupinu, skupinu vzorce -SR, -SOR, -SO₂R a -NHSO₂R, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -NR^², -NRCOR¹ a -CONR^², fenylskupinu, skupinu vzorce -COR a COOR, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou 1 až 6 atomy halogenu, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku a trifluormethoxyskupinu;

R, R¹ a R² každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou 1 až 13 atomy halogenu zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom a jod, fenylskupinu, benzylskupinu, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R³ a R⁴ představuje každý nezávisle atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu, N-propylskupinu nebo isopropylskupinu;

jejich diastereomemí a optické isomery a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Podle jiného aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde

Ar představuje fenylskupinu, naftylskupinu, benzoxazolonylskupinu, indolylskupinu, indolonylskupinu, benzimidazolylskupinu nebo chinolylskupinu;

A představuje atom kyslíku nebo síry, skupinu SO₂, C=O, CHOH nebo CH₂;

n představuje číslo 0 nebo 1, přičemž

Ar a Ar¹ jsou nezávisle popřípadě substituovány až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, kyanoskupinu, skupinu -NR^·, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -COOR a -CONR'R² a alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje atom kyslíku nebo síry; n představuje číslo 1; a Ar představuje fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu CH₂; n představuje číslo 0; a Ar představuje benzoxazolonylskupinu nebo substituovanou benzoxazolonylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu CH₂; n představuje číslo 0; a Ar představuje indolylskupinu nebo substituovanou indolylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu C=O nebo CHOH; n představuje číslo 0 nebo 1; a Ar představuje fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

-4CZ 285090 B6

Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje atom kyslíku; Ar představuje fluorfenylskupinu, difluorfenylskupinu nebo kyanofenylskupinu; a Ar¹ představuje chlorpyridylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje atom kyslíku; Ar představuje fluorfenylskupinu, difluorfenylskupinu nebo kyanofenylskupinu; a Ar¹ představuje fluorpyrimidinylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje atom kyslíku; Ar představuje fluorfenylskupinu, difluorfenylskupinu nebo kyanofenylskupinu; a Ar¹ představuje fluorfenylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde Ar¹představuje 5-chlorpyridin-2-ylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde Ar¹ představuje 5-fluorpyrimidin-2-ylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Přednost se dává sloučeninám podle vynálezu, kde A představuje atom kyslíku.

Dále se dává přednost sloučeninám podle vynálezu, kde A představuje atom síry nebo skupinu SO nebo SO₂.

Dále se dává přednost sloučeninám podle vynálezu, kde A představuje skupinu C=O nebo CHOH.

Dále se dává přednost sloučeninám podle vynálezu, kde A představuje skupinu CH₂.

Dále se dává přednost sloučeninám podle vynálezu, kde Ar představuje fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu.

Dále se dává přednost sloučeninám podle vynálezu, kde Ar představuje nafiylskupinu nebo substituovanou naftylskupinu.

Dále se dává přednost sloučeninám podle vynálezu, kde benzoxazolonylskupinu nebo substituovanou benzoxazolonylskupinu.

Dále se dává přednost sloučeninám podle vynálezu, kde Ar představuje indolylskupinu nebo substituovanou indolylskupinu.

Dále se dává přednost sloučeninám podle vynálezu, kde Ar představuje indolonylskupinu nebo substituovanou indolonylskupinu.

Dále se dává přednost sloučeninám podle vynálezu, kde Ar představuje benzimidazolylskupinu nebo substituovanou benzimidazolylskupinu.

Dále se dává přednost sloučeninám podle vynálezu, kde Ar představuje chinolylskupinu nebo substituovanou chinolylskupinu.

Dále se dává přednost sloučeninám podle vynálezu, kde Ar¹ představuje fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu.

Dále se dává přednost sloučeninám podle vynálezu, kde Ar¹ představuje pyridylskupinu nebo substituovanou pyridylskupinu.

-5CZ 285090 B6

Dále se dává přednost sloučeninám podle vynálezu, kde Ar¹ představuje pyridazinylskupinu nebo substituovanou pyridazinylskupinu.

Dále se dává přednost sloučeninám podle vynálezu, kde Ar¹ představuje pyrimidinylskupinu nebo substituovanou pyrimidinylskupinu.

Dále se dává přednost sloučeninám podle vynálezu, kde Ar¹ představuje pyrazinylskupinu nebo substituovanou pyrazinylskupinu.

Konkrétně se dává přednost sloučeninám podle vynálezu zvoleným ze souboru zahrnujícího:

(7R,9aS)-7-(4-fluorfenoxy)methyl-2-(5-chlorpyridin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido [ 1,2-a] pyrazin;

(7R,9aS)-7-(3,5-difluorfenoxy)methyl-2-(5-chlorpyridin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin;

3-[(7R,9aS)-2-(5-chlorpyridin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin-7ylmethyl]-3H-benzoxazol-2-on;

3-[(7R,9aS)-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-l H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin7-ylmethyl]-3H-benzoxazol-2-on;

(7R,9aS)-7-(4-fluorfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin; (7R,9aS)-7-(3,5-difluorfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin; (7R,9aS)-7-(3,4-difluorfenoxy)methyI-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin; (7R,9aS)-7-(3-kyanofenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin;

(7R,9aS)-7-(4-kyanofenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro1 H-pyrido[ 1,2-a] pyrazin; (7R,9aS)-7-(4-jodfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[ 1,2-a]pyrazin;

(7R,9aS)-7-(4-fluorfenoxy)methyl-2-(4-fluorfenyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[l ,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-7-(4-fluorfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyridofl ,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-7-(2-methoxykarbonyl-4-fluorfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-7-(2-brom-4-fluorfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3-,4,6,7,8,9,9aoktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-7-(4-fluor-2-trifluormethylfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl}2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-7-(3,5-difluorfenoxy)methyl-2-(5-chlorpyridin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin; (7S,9aS)-7-(4-fluorfenoxy)methyl-2-(5-chlorpyridin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[l,2-a]pyrazin;

-6CZ 285090 B6 (7S,9aS)-7-(4-fluor-2-methylfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl}-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-7-(2,4-difluorfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-7-(3-methylfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-7-(3,4-difluorfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-7-(3,5-difluorfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydroio lH-pyrido[l,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-7-(3-kyanofenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro1 H-pyrido[ 1,2-a] pyrazin;

(7S,9aS)-7-(3-trifluormethylfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-7-(4-trifluormethylfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-7-(3-trifluormethoxyfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-7-(3-methoxyfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro20 lH-pyrido[l,2-a]pyrazin; a (7S,9aS)-7-(4-methoxyfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro1 H-pyrido[ 1,2-a] pyrazin a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Do rozsahu tohoto vynálezu také spadají farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami. Sloučeniny obecného vzorce I mají bázickou povahu a jsou schopné tvořit různé soli s nejrůznějšími anorganickými a organickými kyselinami. Kyseliny, kterých se může používat pro přípravu farmaceuticky vhodných adičních soli s kyselinami sloučenin obecného 30 vzorce I, jsou kyseliny, které poskytují netoxické adiční soli s kyselinami, tj. soli, které obsahují farmakologicky vhodný anion. Jako příklady těchto solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, bisulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, isonikotináty, acetáty, laktáty, salicyláty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, pantothenáty, bitartráty, askorbáty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, glukaronáty, sacharáty, formiáty, benzoáty, glutamáty, 35 methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty a p-toluensulfonáty.

Pod pojmem jeden nebo více substituentů, jak se ho používá v tomto popisu, se rozumí jeden substituent až maximální počet možných substituentů, který je dán počtem vazebných míst, které jsou k dispozici.

Odborník v oboru organické chemie rozezná, že určité kombinace substituentů mohou být chemicky nestabilní a těmto kombinacím se vyhne, nebo alternativně pro ochranu citlivých skupin použije dobře známých chránících skupin.

Pod pojmem alkyl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí nasycené jednovazné uhlovodíkové zbytky s řetězcem přímým, rozvětveným nebo cyklickým nebo jejich kombinace, pokud není uvedeno jinak.

Pod pojmem alkoxy, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí zbytky vzorce -O-alkyl, kde alkyl má výše uvedený význam, pokud není uvedeno jinak.

Sloučeniny obecného vzorce I uvedeného výše obsahují chirální centra a vyskytují se tedy v různých enantiomemích formách. Do rozsahu vynálezu spadají všechny optické isomery a všechny ostatní stereoisomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou ligandy podtypů receptoru dopaminu, zejména receptoru dopaminu D₄, v těle, a jsou proto užitečné při léčbě, prevenci a/nebo diagnostice poruch dopaminového systému.

Obecně přijímaným názorem je, že receptory dopaminu jsou významné pro řadu tělesných funkcí u živočichů. Tak se například pozměněné funkce těchto receptorů podílejí na genesi psychózy, narkomanie, spánku, stravování, učení, paměti, sexuálního chování a krevního tlaku.

Předmětem tohoto vynálezu jsou ligandy dopaminu, pro použití při léčení a/nebo prevenci poruch dopaminového systému, včetně schizofrenie, nausey, Parkinsovy choroby, tardivních dyskinesí a extrapyramidových vedlejších účinků spojených s léčbou konvenčními neuroleptickými činidly, neuroleptického maligního syndromu a poruch hypothalamo-hyposysámí funkce, jako je hyperprolaktémie a amenorrhea.

Bylo pozorováno, že mRNA receptoru dopaminu je přítomna v srdci a velkých cévách krysy. To naznačuje, že ligandy receptoru dopaminu mají úlohu při řízení kardiovaskulární funkce. Tato úloha spočívá buď v tom, že ovlivňují kontraktilitu srdečního a hladkého svalstva nebo modulují sekreci vasoaktivních látek. Sloučeniny podle vynálezu proto mohou přispívat k prevenci a/nebo léčení takových stavů, jako je hypertenze nebo městnavé srdeční selhání.

Byla pozorována přítomnosti mRNA receptoru D₄ v sítnici krysy (Cohen et al., Proč, Nat, Acad, Sci., 1992,89,12093), což naznačuje, že dopamin a receptory D₄ hrají úlohu ve funkci očí. Sloučeniny podle tohoto vynálezu tedy mohou být užitečné při léčbě očních chorob. Kromě toho receptory D₄ mají vliv na biosyntézu melatoninu v sítnici drůbeže (Zawilska, Nowak, Neuroscience Lett., 1994, 166, 203), ajelikož se melatonin používá při léčbě poruch spánku, sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž užitečné pro léčbu poruch spánku.

Předmětem vynálezu je také farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci chorob nebo stavů, jejichž léčení nebo prevence mohou být uskutečňovány nebo usnadňovány pozměňováním neurotransmise mediované dopaminem u savců, které zahrnují sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v dopaminergicky účinném množství a farmaceuticky vhodný nosič.

-8CZ 285090 B6

Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčiva pro léčení nebo prevenci chorob nebo stavů, jejichž léčení nebo prevence mohou být uskutečňovány nebo usnadňovány pozměněním neurotransmise mediované dopaminem u savců.

Předmětem vynálezu je také farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci chorob nebo stavů, jejichž léčení nebo prevence mohou být uskutečňovány nebo usnadňovány pozměněním neurotransmise mediované dopaminem u savců, které zahrnují sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro vazbu k receptoru D₄ a farmaceuticky vhodný nosič.

Předmětem vynálezu je také farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci chorob nebo stavů, jejichž léčení nebo prevence mohou být uskutečňovány nebo usnadňovány pozměněním neurotransmise mediované dopaminem u savců, které zahrnují sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro léčbu nebo prevenci těchto stavů a farmaceuticky vhodný nosič.

Předmětem vynálezu jsou dále také sloučeniny obecného vzorce I pro použití jako léčiva pro léčbu, prevenci nebo diagnostiku psychotických poruch, jako jsou afektivní psychóza, schizofrenie a schizoafektivní poruchy.

Předmětem vynálezu jsou dále také sloučeniny obecného vzorce I pro použití jako léčiva pro léčbu, prevenci nebo diagnostiku pohybových poruch, jako jsou extrapyramidové vedlejší účinky spojené s léčbou konvenčními neuroleptickými činidly, neuroleptický maligní syndrom, tardivní dyskinese nebo Gilles De La Tourettův syndrom.

Předmětem vynálezu jsou dále také sloučeniny obecného vzorce I pro použití jako léčiva pro léčbu, prevenci nebo diagnostiku pohybových poruch, jako jsou Parkinsonova choroba nebo Huntingtonova choroba.

Předmětem vynálezu jsou dále také sloučeniny obecného vzorce I pro použití jako léčiva pro léčbu, prevenci nebo diagnostiku gastrointestinálních poruch, jako jsou poruchy vylučování žaludeční kyseliny.

Předmětem vynálezu jsou dále také sloučeniny obecného vzorce I pro použití jako léčiva pro léčbu, prevenci nebo diagnostiku gastrointestinálních poruch, jako je emese.

Předmětem vynálezu jsou dále také sloučeniny obecného vzorce I pro použití jako léčiva pro léčbu, prevenci nebo diagnostiku abúzu chemikálií, závislosti na chemikáliích nebo abúzu jiných látek.

Předmětem vynálezu jsou dále také sloučeniny obecného vzorce I pro použití jako léčiva pro léčbu, prevenci nebo diagnostiku vaskulámích a kardiovaskulárních chorob, jako je městnavé srdeční selhání a hypertenze.

Předmětem vynálezu jsou dále také sloučeniny obecného vzorce I pro použití jako léčiva pro léčbu, prevenci nebo diagnostiku očních chorob.

Předmětem vynálezu jsou dále také sloučeniny obecného vzorce I pro použití jako léčiva pro léčbu, prevenci nebo diagnostiku poruch spánku.

Pod výrazem dopaminergicky účinné množství, jak se' ho používá v tomto textu, se rozumí množství sloučeniny schopné inhibovat vazbu dopaminu k receptoru dopaminu, které vyvolává změnu (tj. zvýšení nebo snížení) neurotransmise mediované dopaminem.

-9CZ 285090 B6

Pod výrazem množství účinné pro vazbu kreceptor D₄ se v tomto textu rozumí množství sloučeniny schopné inhibovat vazbu dopaminu k receptoru dopaminu D₄, které vyvolává změnu (tj. zvýšení nebo snížení) neurotransmise mediované dopaminem.

Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu meziprodukty obecného vzorce

kde

Ar¹ představuje 5-fluorpyrimidin-2-ylskupinu nebo 5-chlorpyridin-2-ylskupinu a

Ar představuje 4-fluorfenylskupinu;

a jejich optické isomery a stereoisomery, které jsou užitečné při přípravě sloučenin obecného vzorce I.

Následuje podrobný popis vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno snadno připravovat řadou různých postupů, které jsou souhrnně zobrazeny ve schématech I až X.

Zatímco celkové postupy a různé meziprodukty ve schématech I až X jsou nové, jednotlivé chemické stupně jsou obecně analogické známým chemickým transformacím. Vhodné podmínky lze obecně nalézt v dosavadním stavu techniky. Izolace a čištění produktů se provádí za použití standardních postupů, které jsou odborníkům v oboru chemie známé. Konkrétní zvláště výhodné podmínky jsou uvedeny v příkladech.

Meziprodukty, které jsou známé z dosavadního stavu techniky jsou uvedeny v tabulce 1. Enantiomery některých těchto meziproduktů mohou být připraveny za použití standardních postupů, které jsou odborníkům v oboru chemie známé.

Pod pojmem rozpouštědlo inertní vůči reakci, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí rozpouštědlový systém, jehož složky neinteragují s výchozími látkami, reakčními činidly a meziprodukty způsobem, který by nepříznivě ovlivnil výtěžek požadovaného produktu.

V průběhu kterékoliv z následujících syntetických sekvencí může být nutné a/nebo žádoucí chránit citlivé nebo reaktivní skupiny na kterékoliv z molekul. Toho je možno dosáhnout za použití obvyklých chránících skupin, které jsou například popsány v T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; aT. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991.

Pod pojmem chránící skupina dusíku, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí zbytek, který kopulován s bázickým dusíkem, zůstane inertní, při provádění reakcí na jiných místech molekuly. Chrániči skupinu dusíku je po reakci možno za mírných podmínek odstranit, přičemž se získá volná aminoskupina. Tento vynález předpokládá dva typy chránících skupin dusíku: chránící skupiny, které je možno odstraňovat reakcí se silnou kyselinou a skupiny, které je možno odstraňovat hydrogenací.

-10CZ 285090 B6

Jako příklady chránících skupin dusíku, které jsou odstranitelné silnou kyselinou, je možno uvést terč, butoxykarbonylskupinu, methoxykarbonylskupinu, ethoxykarbonylskupinu, trimethylsilylethoxykarbonylskupinu, 1-adamantyloxykarbonylskupinu, vinyloxykarbonylskupinu, difenyl5 methoxykarbonylskupinu, tritylskupinu, acetylskupinu a benzoylskupinu. Přednost se dává terč.

butoxykarbonylskupině (BOC).

Jako příklady chránících skupin dusíku, které jsou odstranitelné hydrogenací, je možno uvést benzyloxykarbonylskupinu, 9-fluorenylmethyloxykarbonylskupinu, 2-fenylethyloxykarbonyl10 skupinu, benzylskupinu, p-methoxybenzyloxykarbonylskupinu a p-nitrobenzyloxykarbonylskupinu. Přednost se dává benzyloxykarbonylskupině.

Odstraňování terč, butoxykarbonylové chránící skupiny ze sloučenin obecného vzorce II nebo V (schéma I) je možno provádět za bezvodých podmínek, za použití plynného chlorovodíku 15 v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako je ethylacetát, ether nebo chloroform. Alternativně je terč, butoxykarbonylskupinu možno odstraňovat ve vodném roztoku působením silné kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo trifluoroctové. Teplota není pro tuto reakci významná; účelně se však pracuje při teplotě okolí.

Aminy obecného vzorce III nebo VI je možno kopulovat s aktivovanou formou Ar¹ (schéma I) za vzniku příslušné sloučeniny obecného vzorce IV nebo I, za použití postupů, které jsou přímo analogické postupům popsaným v Bright a Desai (US patent č. 5 122 525). Pod pojmem aktivovaná forma Ar¹ se rozumí chemický derivát obecného vzorce

kde L představuje odstupující skupinu. Pod pojmem odstupující skupina (L) se rozumí skupina, kterou je možno za vhodných podmínek vytěsnit jinou skupinou. Jako příklady těchto skupin je možno uvést halogen, nižší alkylsulfonylskupinu a arylsulfonylskupinu. Aktivovanou formu Ar¹30 může rovněž být derivát benzenu nesoucí skupinu přitahující elektrony (EWG) a odstupující skupinu L ve vzájemné poloze ortho nebo para:

V případě, že aktivovaná forma Ar¹ představuje derivát benzenu, je odstupující skupinou přednostně halogen, zejména fluor, a skupinou přitahující elektrony je přednostně nitroskupina nebo kyanoskupina. Uvedená reakce se účelně provádí v rozpouštědle inertním vůči této reakci, jako je voda, nižší alkoholy nebo dimethylsulfoxid, při teplotě v rozmezí od asi 30 do asi 170 °C. Může být užitečné použít akceptoru kyseliny, jako trialkylaminu nebo uhličitanu alkalického 40 kovu.

Sloučeniny obecného vzorce IV nebo I je také možno připravit kopulací příslušné sloučeniny obecného vzorce III nebo VI s aktivovanou formou Ar¹, kde odstupující skupina L představuje

- 11 CZ 285090 B6 nižší alkoxyskupinu nebo aryloxyskupinu, způsobem popsaným ve Wybert et al., (J. Org. Chem. 1993, 58, 5101). Amin obecného vzorce III nebo VI se nejprve převede na alkalický amid působením silného akceptoru atomu vodíku, jako je butyllithium, v rozpouštědle inertním vůči této reakci, přednostně relativně polárním etheru, jako tetrahydrofuranu, 1,4-dioxanu nebo 1,2— dimethoxyethanu, načež se přidá aktivovaná forma Ar¹, kde odstupující skupina L představuje nižší alkoxyskupinu nebo aryloxyskupinu. Příprava alkalického amidu v prvním stupni se provádí při teplotě od asi -70 do asi 10 °C a přídavek aktivované formy Ar¹ ve druhém stupni se účelně provádí při teplotě asi 20 až asi 100 °C.

Při kopulaci alkoholu obecného vzorce II nebo IV s fenoly obecného vzorce ArOH za vzniku příslušných sloučenin obecného vzorce V nebo I se účelně používá postupu, při němž se v prvním reakčním stupni alkoholický zbytek ve sloučenině obecného vzorce II nebo IV převede na odstupující skupinu, jako nižší alkylsulfonylesterovou skupinu nebo arylsulfonylesterovou skupinu. Alkyl- nebo arylsulfonylester se připraví reakcí alkyl- nebo arylsulfonylchloridu s alkoholem obecného vzorce II nebo IV za přítomnosti trialkylaminu v rozpouštědle inertním vůči této reakci (například methylenchloridu) při teplotě od asi -10 do asi 60 °C. Ve druhém reakčním stupni se sloučenina vzorce ArOH převede na sůl alkalického kovu (ArOM) za použití vhodného akceptoru vodíkového atomu, přednostně hydridu alkalického kovu a alkalická sůl vzorce ArOM se nechá reagovat s alkyl- nebo arylsulfonylovým derivátem v polárním rozpouštědle inertním vůči této reakci, jako dimethylformamidu (DMF) nebo dimethylsulfoxidu (DMSO) při teplotě od asi 0 do asi 150 °C. Když se místo fenolu obecného vzorce ArOH ve druhém reakčním stupni použije aromatických heterocyklů se středně kyselými substituenty NH, jako je 5-fluorindol nebo 5-chlor-2-benzylbenzoimidazoI, může se tohoto postupu výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde Ar představuje 5-fluorindol-l-yl nebo 5-chlor-2-methylbenzoimidazol-l-yl. Kromě toho je ve druhém stupni možno použít indolů, jako 5-fluordindolu, s alkylmagnesiumhalogenidem, jako ethylmagnesiumbromidem, jako akceptorem vodíkového atomu atak se získají sloučeniny obecného vzorce I, kde Ar představuje 5-fluorindol-3-ylskupinu (schéma X).

Sloučeniny obecného vzorce V nebo I je také možno připravovat reakcí přibližně ekvimolámích množství alkoholů obecného vzorce II nebo IV, fenolu obecného vzorce ArOH nebo thiolu obecného vzorce ArSH, triarylfosfmu (například trifenylfosfinu (Ph₃P)) a dialkylazodikarboxylátu (například diethylazodikarboxylátu (DEAD)) v relativně polárním etherovém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu (THF), 1,4-dioxanu nebo 1,2-dimethoxyethanu, při teplotě od asi 0 do asi 100 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu CHOH a n představuje číslo 0, je možno připravovat tak, že se převede alkoholická funkční skupina ve sloučenině obecného vzorce IV na aldehydickou, přičemž se získá aldehyd obecného vzorce VII. Tato reakce se provádí za použití mírného oxidačního činidla, jako dimethylsulfoxidu/oxalylchloridu v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako methylenchloridu, při teplotě od asi -80 do asi -40 °C (schéma II). Ve druhém stupni se aldehyd obecného vzorce VII může nechat reagovat s arylkovovým derivátem, jako fenylmagnesiumhalogenidem, v rozpouštědle inertním vůči této reakci, přednostně etheru, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu CHOH a n představuje číslo 0. Sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu CHOH, je možno působením oxidačního činidla převádět na sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu C=O. Obecně je známa řada oxidačních činidel vhodných pro konverzi sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje skupinu CHOH na sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu C=O. Přednostně se používá směsi dimethylsulfoxidu a oxalylchloridu v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako methylenchloridu, při teplotě asi -80 až asi -40 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu C=O a n představuje číslo 1, nebo A představuje skupinu CHOH an představuje číslo 1, je například možno připravovat tak, že se

- 12CZ 285090 B6 převede alkoholická funkční skupina sloučeniny obecného vzorce IV na nitrilovou skupinu za vzniku nitrilu obecného vzorce VIII, přičemž se v prvním reakčním stupni (viz schéma III) alkoholický zbytek ve sloučenině obecného vzorce IV převede na odstupující skupinu, jako nižší alkylsulfonylesterovou nebo arylsulfonylesterovou skupinu. Alkyl- nebo arylsulfonylester se vyrobí reakcí alkyl- nebo arylsulfonylchloridu s alkoholem obecného vzorce IV za přítomnost trialkylaminu v rozpouštědle inertním vůči reakci (například methylenchloridu) při teplotě od asi -10 do asi 60 °C. Ve druhém reakčním stupni se alkyl- nebo arylsulfonylester nechá reagovat s kyanidem alkalického kovu v polárním rozpouštědle inertním vůči této reakci, jako dimethylformamidu (DMF) nebo dimethylsulfoxidu (DMSO) při teplotě od asi 0 do asi 150 °C, za vzniku nitrilu obecného vzorce VIII.

Nitril obecného vzorce VIII je možno nechat reagovat s arylkovovým derivátem, jako fenylmangnesiumhalogenidem a halogenidem měďným, v rozpouštědle inertním vůči této reakci, přednostně etheru, při teplotě od asi 0 do asi 150 °C. Získaný produkt se podrobí hydrolýze ve vodném roztoku silné kyseliny, jako kyseliny sírové, při teplotě od asi 20 do asi 120 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu C=O a n představuje číslo 1 (viz schéma III).

Nitril obecného vzorce VIII je také možno nechat reagovat s hydridovým redukčním činidlem, jako diisobutylaluminiumhydridem, za vzniku aldehydu obecného vzorce IX (viz schéma III). Aldehyd obecného vzorce IX je poté možno nechat reagovat s arylkovem, jako fenylmagnesiumhalogenidem, v rozpouštědle inertním vůči této reakci, přednostně etheru, při teplotě od asi -70 do asi 50 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu CHOH a a představuje číslo 1 (viz schéma III).

Sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje atom kyslíku a n představuje číslo 0, je možno vyrobit několikastupňovým postupem za použití sloučeniny obecného vzorce X jako výchozí látky. Tato sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v Compemolle et al., J. Org. Chem., 1991,56,5192 (viz schéma IV). Sloučeninu obecného vzorce X je možno převést na sloučeninu obecného vzorce XI podobným postupem, jaký je popsán v Bright aDesai (US patent č. 5 122 525) tak, že se sloučenina obecného vzorce X nechá reagovat s aktivovanou formou Ar¹, jako 2-chlorpyrimidinem, uhličitanem alkalického kovu v rozpouštědle inertním vůči této reakci, jako vodou, při teplotě od asi 25 do asi 150 °C. V dalším reakčním stupni se za standardních podmínek, přednostně za použití silné kyseliny v rozpouštědle, jako vodě, odstraní ethylenketalová chránící skupina, za vzniku ketonu obecného vzorce XII. Redukci ketonu obecného vzorce XII na alkohol obecného vzorce XIII je možno provést v dalším reakčním stupni reakcí s hlinitým nebo boritým hydridovým redukčním činidlem v rozpouštědle inertním vůči této reakci, jejichž příklady jsou známé z literatury. Přednost se například dává tetrahydroboritanu sodnému, buď samotnému nebo nanesenému na inertním nosiči, jako alumině, v polárním protickém rozpouštědle, jako nižším alkoholu. Užitečným postupem pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje atom kyslíku a n představuje číslo 0, je postup, při němž se smísí přibližně ekvimolámí množství alkoholu obecného vzorce XIII a fenolu vzorce ArOH, triarylfosfinu (například trifenylfosfmu, Ph₃P) a dialkylazodikarboxylátu (například diethylazodikarboxylátu, DEAD) v relativně polárním etherovém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu (THF), 1,4-dioxanu nebo 1,2-dimethoxyethanu, při teplotě od asi 0 do asi 100 °C (viz schéma IV).

Některé sloučeniny obecného vzorce I je možno reakcemi jejich funkčních skupin převádět na jiné sloučeniny obecného vzorce I.

Tak je například sloučeninu obecného vzorce I, kde Ar¹ představuje 5-fluor-2-pyridylskupinu, možno připravit tak, že se sloučenina obecného vzorce I, kde Ar¹ představuje 5-brom-2pyridylskupinu, podrobí podmínkám vhodným pro výměnu bromu za atom kovu, jako je působení butyllithia v rozpouštědle inertním vůči této reakci, přednostně etheru, jako tetrahydrofuranu,

- 13CZ 285090 B6 při teplotě od asi -120 do asi 0 °C. Poté následuje přídavek elektrofílního zdroje fluoru, jako Nfluorbis(benzensulfonamidu) (viz schéma V).

Sloučeniny obecného vzorce I, kde Ar nebo Ar¹ je substituován chlorem, bromem nebo jodem, je možno převést na analogické sloučeniny obecného vzorce I, kde atom chloru, bromu nebo jodu je nahrazen isotopem vodíku. Tak se například ze směsi sloučeniny obecného vzorce I, kde Ar' představuje 6-chlor-3-pyridazinylskupinu a katalyzátoru na bázi vzácného kovu, jako je palladium na uhlíku, v nižším alkoholu, jako rozpouštědle, za tlaku vodíku 0,1 až 1 MPa získá sloučenina obecného vzorce I, kde Ar¹ představuje 3-pyridazinylskupinu (schéma VI). Podobnou reakcí se ze sloučenin obecného vzorce I, kde Ar¹ představuje 2-chlor-4-pyrimidinylskupinu získá sloučenina obecného vzorce I, kde Ar¹ představuje 4-pyrimidinylskupinu.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje atom síry, je reakcí s oxidačním činidlem, jako m-chlorperoxybenzoovou kyselinou, v rozpouštědle inertním vůči této reakci, jako methylenchloridu, při teplotě od asi -10 do asi 50 °C, možno převádět na sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu SO₂ (viz schéma VII).

Sloučeniny obecného vzorce I, kde Ar¹ obsahuje aminosubstituent, je možno převádět na analogické sloučeniny obecného vzorce I, kde aminosubstituent je nahrazen hydridoskupinou. Tak se například ze směsi sloučeniny obecného vzorce I, kde Ar¹ představuje 4-aminofenylskupinu, isoamylnitritu a tetrahydrofuranu při teplotě od asi 25 do asi 125 °C získá sloučenina obecného vzorce I, kde Ar¹ představuje fenylskupinu (viz schéma Vlil). Podobným postupem se ze sloučeniny obecného vzorce I, kde Ar¹ představuje 2-amino-4-fluorfenylskupinu, získá sloučenina obecného vzorce I, kde Ar¹ představuje 4-fluorfenylskupinu (viz schéma IX).

- 14CZ 285090 B6

Tabulka 1

Meziprodukty známé z dosavadního stavu techniky

Obecný vzorec

II

BOC (7R,9aS)

II	BOC	(7S,9aS)
III	H	(7SR,9aSR)
III	H	(7RS,9aSR)
IV	Ό	(7SR,9aSR)
IV	vs	(7SR,9aSR)
IV		(7S,9aS)

(7S,9aS)

IV

IV (7R,9aR)

IV

(7SR,9aSR)

IV (7S,9aS)

IV (7R,9aS)

Odkaz

PC WO 93/25552

US Pat. 5,122,525

US Pat. 5,326,874

US Pat. 5,122,525

WO 92/13858

WO 93/25552

- 15CZ 285090 B6

Schéma I

kde A představuje kyslík nebo síru a n představuje číslo 1 Schéma II

kde A představuje skupinu CHOH nebo C=O a n představuje číslo 1

Schéma III

- 16CZ 285090 B6 kde A představuje skupinu CHOH nebo C=O a n představuje číslo 1

Schéma IV

kde A představuje kyslík a n představuje číslo 0 10

Schéma V

Schéma VI

- 17CZ 285090 B6

Schéma VII

Schéma VIII

Schéma X

kde A představuje skupinu CH₂ a n představuje číslo 0

Nové sloučeniny obecného vzorce I ajejich farmaceuticky vhodné soli (označované jako terapeuticky užitečné sloučeniny podle vynálezu) jsou užitečné jako dopaminergická činidla, tj. vykazují schopnost pozměňovat neurotransmisi mediovanou dopaminem u savců, zejména člověka. Tyto sloučeniny mohou sloužit jako léčiva při léčbě různých stavů u savců, jejichž léčení nebo prevence mohou být uskutečňovány nebo usnadňovány snížením nebo zvýšením neurotransmise mediované dopaminem u savců.

- 18CZ 285090 B6

Sloučeniny obecného vzorce I mají bazickou povahu ajsou schopny tvořit řadu různých solí s nejrůznějšími anorganickými a organickými kyselinami. Přestože tyto soli musí být pro podávání živočichům farmaceuticky vhodné, často je v praxi žádoucí izolovat sloučeninu obecného vzorce I z reakční směsi nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné soli, potom tuto nevhodnou sůl převést na volnou bázi zpracováním alkalickým činidlem a nakonec převést vzniklou volnou bázi na farmaceuticky vhodnou adiční sůl. Adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno vyrábějí tak, že se na výchozí sloučeninu v podobě báze působí v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém prostředí nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Požadovanou pevnou sůl je pak možno získat po šetrném odpaření rozpouštědla. Požadovanou sůl s kyselinou je rovněž možno vysrážet z roztoku volné báze v organickém rozpouštědle tak, že se tento roztok přidá k roztoku vhodné minerální nebo organické kyseliny.

Terapeuticky užitečné sloučeniny podle vynálezu je možno podávat orální, transdermální (například ve formě transdermálních náplastí), parenterální nebo topickou cestou Přednost se dává orálnímu podávání. Obvykle se tyto sloučeniny nej vhodněji podávají v dávkách v rozmezí od asi 0,1 mg do asi 1000 mg za den, nebo v některých případech v rozmezí od 1 mg do 100 mg za den, přestože se samozřejmě budou vyskytovat variace těchto dávek v závislosti na hmotnosti a stavu léčeného pacienta a konkrétně zvolené cestě podávání. V některých případech může být výhodnější nižší úroveň dávkování, než je výše uvedená spodní hranice, zatímco v jiných případech může být vhodnější použít i dávek přesahujících výše uvedenou horní hranici, aniž by to vyvolalo nějaké škodlivé vedlejší účinky, za předpokladu, že takové vyšší dávky se nejprve rozdělí do několika menších dílčích dávek, jejichž podání se rozloží v průběhu dne.

Terapeuticky užitečné sloučeniny se mohou podávat samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly některou z výše uvedených cest, přičemž se může podávat jedna nebo více dávek. Terapeuticky užitečné sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat ve formě nejrůznějších dávkovačích forem, tj. farmaceutických prostředků, v nichž jsou smíseny s různými farmaceuticky vhodnými inertními nosiči a zpracovány do podoby tablet, kapslí, pastilek, tvrdých bonbonů, prášků, sprejů, krémů, salves, čípků, želé, gelů, past, lotionů, mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, elixírů, sirupů apod. Takové nosiče zahrnují pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla atd. Farmaceutické prostředky pro orální podávání mohou kromě toho přídavně obsahovat sladidla a/nebo aromatizační přísady.

Pro orální podávání se může použít tablet obsahujících různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycin, spolu s různými bubřidly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní silikáty s granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a klovatina. Pro tabletovací účely mohou být přídavně přítomna lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Pevné prostředky podobného typu mohou být také přítomny jako náplně v želatinových kapslích. V tomto případě obsahují použité prostředky přednostně také laktózu nebo vysokomolekulámí polyethylenglykoly. Při výrobě vodných suspenzí a/nebo elixírů, které se hodí pro orální podávání, se může účinná přísada mísit s různými sladidly nebo aromatizačními látkami, barvicími přísadami či barvivý a - pokud je to zapotřebí - emulgátory a/nebo suspenzními činidly a dále také takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé kombinace.

Pro parenterální podávání se může použít roztoků terapeuticky užitečných sloučenin podle vynálezu buď v sezamovém nebo arašídovém oleji, nebo ve vodném propylenglykolu. Vodné roztoky by měly být účelně pufrovány (pokud je to nutné) a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonizováno. Takové vodné roztoky se hodí pro intravenózní injekční podávání. Olejovité roztoky se hodí pro intraartikulámí, intramuskulámí a subkutánní injekční podávání. Výroba

- 19CZ 285090 B6 všech takových roztoků za sterilních podmínek se snadno provádí standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru.

Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat topicky při léčbě zánětlivých chorob kůže, a to 5 se může přednostně provádět za použití krémů, želé, gelů, past, mastí apod., které se vyrábějí podle standardních farmaceutických technologií.

Dopaminergická účinnost má vztah ke schopnosti sloučenin vázat se k savčím receptorům dopaminu. Relativní schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat vazbu [³H]spiperonu 10 k subtypům lidského receptorů dopaminu D₄ exprimovaným v klonální buněčné linii se stanoví následujícím postupem.

Stanovení vazebné schopnosti receptorů D₄ popsali Van Tol et al., Nátuře, Londýn, 1991, 350, 610, Velká Británie. Klonální buněčné linie exprimující lidský receptor dopaminu D₄ se sklidí 15 a homogenizují (polytron) v 50mM Tris.HCl (pH 7,4 při 4 °C) pufru obsahujícím 5mM EDTA, l,5mM chlorid vápenatý (CaCl₂), 5mM chlorid hořečnatý (MgCl₂), 5mM chlorid draselný (KC1) a 120mM chlorid sodný (NaCl). Homogenáty se centrifugují po dobu 10 až 15 minut při 48000xg. Získané pelety se resuspendují v pufru na koncentraci 150 až 250 mg/ml. Při saturačních pokusech se 0,75 ml alikvoty tkáňového homogenátu inkubují se třemi replikacemi se 20 vzestupnou koncentrací [³H]-spiperonu (70,3 Ci/mmol; 10 až 3000pM konečná koncentrace) po dobu 30 až 120 minut při 22 °C v celkovém objemu 1 ml. Při kompetitivních vazebných zkouškách se pokus zahájí přídavkem 0,75 ml membrány, načež následuje inkubace (dvojmo) s uvedenými koncentracemi kompetitivních ligandů (10'¹⁴ až 10'³M) a/nebo [³H]-spiperonu (100 až 3000pM) po dobu 60 až 120 minut při 22 °C. Stanovení se ukončí rychlou filtrací přes filtr 25 Brandelovy cely (Brandel Cell Harvester). Filtry se monitorují na tritium způsobem popsaným v Sunahara R. K. et al., Naturel, Londýn, Velká Británie, 1990, 346, 76. U všech experimentů se specifická vazba [³H]-spiperidonu definuje jako vazba, jež je inhibována 1 až lOmM (+)butaklamolem. Vazebná data se analyzují nelineární metodou nejmenších čtverců vyhovující dané křivce. Výsledky naměřené u některých reprezentativních sloučenin podle vynálezu jsou 30 uvedeny v tabulce 2.

-20CZ 285090 B6

Tabulka 2

In vitro vazebná afinita k receptorů dopaminu D₄

Sloučenina číslo Příklad číslo	Konfigurace	Ar—A	Ar1	D4 Ki (nM)
1	7R,9aS		Xk,	3,2
2 37	7R,9aS	A		8,3
3 39	7R,9aS	Cc>°	Ů,.	1.6
4 38b	7R,9aS	0>		Μ
5 3f	7R,9aS	Ύλ	ίΛ n^A_f	3,6
6 3h	7R,9aS	A	Ά NxA_F	5,8
7 3q	7R,9aS		vs N^A_F	12
8 3a	7R,9aS	n	ία N^Ap	8,6
9 3b	7R,9aS	‘U	Ά n^A_f	42

-21 CZ 285090 B6

Tabulka 2 (pokračování)

Sloučenina číslo Příklad číslo	Konfigurace	Ar—A	Ar1	D4 Ki (nM)
10 3c	7R,9aS	A	VS A_f	9,3
1 1	7R,9aS	A	A	5,3
12 49	7S,9aS	A	'A nA_f	2,0
13 56c	7S,9aS	Fx/íx/C0₂Me A	A A_f	5,8
14 56b	7S,9aS		Άί A_f	2,4
15 56a	7S,9aS	XC	A nA_f	25
16	7S,9aS	A	A	2,7
17	7S,9aS	A		2,2
18 55a	7S,9aS		Af	3,7
19 56k	7S,9aS	A	A A_F	3,1
20 56v	7S,9aS	MeXk>	A Ν~Λρ	1,θ
21 56d	7S,9aS	Ά	>A A_F	2,1

-22CZ 285090 B6

Tabulka 2 (pokračování)

Sloučenina číslo Přiklad číslo	Konfigurace	Ar—A	Ar¹	D4 Ki (nM)
22 56k	7S,9aS	A		2,6
23 55b	7S,9aS	nc-O-o	A	1,4
24 56f	7S,9aS	Λ	A NxA_f	9,0
25 56g	7S,9aS		Αί n^a_f	4,6
26 56q	7S,9aS	f₃coOo	A	11

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (7R,9aS)-7-(Fenoxymethyl)-(2-pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2ajpyrazin

Roztok 0,385 g (1,55 mmol) (7R,9aS)-7-hydroxymethyl-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 4,0,220 g (2,34 mmol) fenolu a 0,488 g (1,86 mmol) trifenylfosfinu ve 30 ml suchého tetrahydrofuranu se smísí s 0,324 g (1,86 mmol) diethylazodikarboxylátu. Reakční směs se 16 hodin míchá při 23 °C, načež se zní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v ethyletheru a ke vzniklému roztoku se přidá etherový roztok plynného chlorovodíku. Vyloučená sraženina se shromáždí filtrací přes Biichnerovu nálevku, promyje třikrát směsí etheru a ethylacetátu v poměru 1:1a rozpustí ve vodě. Pevná látka

-23 CZ 285090 B6 se rozpustí ve vodě avodný roztok se zalkalizuje IM hydroxidem sodným a extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje IM hydroxidem sodným (2x) a vodou (lx), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 0,310 g (7R,9aS)-7-(fenoxymethyl)-(2pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu o teplotě tání (hydrochlorid) 203 až 205 °C.

¹³C NMR (báze, CDC1₃): δ 27,0, 29,0, 36,4, 43,6, 49,1, 54,9, 58,8, 60,8, 70,9, 109,8, 114,5, 120,6, 129,4, 157,7, 159,0, 161,5

HRMS pro C19H24N4O: vypočteno: 324,195 nalezeno: 324,194

Příklad 2

7-(Substituovaný fenoxy)methyl-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[ 1,2-a]pyraziny

Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce se vyrobí z isomerů 7-hydroxymethyl-(2pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 4, US patent č. 5 122 525 aWO 92/13858) způsobem popsaným v příkladu 1 za použití vhodně substituovaného fenolu. Získaný produkt se obecně přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu nebo směsi chloroformu a methanolu, jako elučního činidla. Dále je uvedena stereochemická konfigurace, 7-(popřípadě substituovaný fenoxy)methylový substituent, teplota tání monohydrochloridové soli a hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením pro vyrobené sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce.

Příklad 2a (7SR,9aSR)-7-Fenoxymethyl-; teplota tání 119 až 122 °C;

Analýza pro C19H24N4O, HC1:

vypočteno: C 63,23, H 6,98, N 15,53 nalezeno: C 63,19, H 7,30, N 15,66

Příklad 2b (7R,9aR)-7-Fenoxymethyl-; teplota tání 226 až 231 °C; HRMS pro C19H24N4O: vypočteno: 324,19405 nalezeno: 324,1920

-24CZ 285090 B6

Příklad 2c (7RS,9aSR)-7-(4-fluorfenoxy)methyl-; teplota tání 263 až 266 °C; HRMS pro C19H23FN4O: vypočteno: 342,1851 nalezeno: 342,1796

Příklad 2d (7RS,9aSR)-7-(2,4-difluor)fenoxymethyl-; teplota tání 242,5 až 244 °C; HRMS pro

C19H22F2N4O: vypočteno: 360,1762 nalezeno: 360,1775

Příklad 2e (7RS,9aSR)-7-(3,4-Difluorfenoxy)methyl-; teplota tání 239 až 240 °C; HRMS pro C19H22F2N4O: vypočteno: 360,1762 nalezeno: 360,1745

Příklad 2f (7RS,9aSR)-7-((3-Fluor)fenoxymethyl)-; teplota tání 242 až 243 °C; HRMS pro C19H23FN4O: vypočteno: 342,1856 nalezeno: 342,1851

Příklad 2g (7RS,9aSR)-7-(2-Naftoxymethyl)-; teplota tání 143 až 145 °C; HRMS pro C23H26N4O: vypočteno: 374,2107 nalezeno: 374,2097

Příklad 2h (7RS,9aSR)-7-(l-Naftoxymethyl)-; teplota tání 243 až 245 °C; HRMS pro C23H26N4O: vypočteno: 374,210 nalezeno: 374,2098

Příklad 2 i (7RS,9aSR)-7-(4-Fluor-3-methylfenoxy)methyl-; teplota tání 232 až 233 °C; HRMS pro C20H25FN4O: vypočteno: 356,2012 nalezeno: 356,1992

Příklad 2j (7RS,9aSR)-7-((3-Methoxykarbonyl)fenoxymethyl)-; teplota tání 194 až 196 °C; HRMS pro

C2iH₂6N₄O₃: vypočteno: 382,2005 nalezeno: 382,2010

Příklad 2k (7RS,9aSR)-7-(5-fluorchinolin-8-yloxy)methyl-; teplota tání 218 až 220 °C; HRMS pro C22H25FN5O (MH+): vypočteno: 394,2043 nalezeno: 394,2059

-25 CZ 285090 B6

Příklad 21 (7RS,9aSR)-7-((2-Methoxy-5-(l-methyl)ethyl)fenoxy)methyl-; teplota tání 94 až 99 °C; HRMS pro C23H32N4O2: vypočteno: 396,2518 nalezeno: 396,2504

Příklad 2m (7RS,9aSR)-7-((2-Methoxy-3-(l-methyl)ethyl)fenoxy)methyl-; teplota tání 219 až 221 °C;

HRMS pro C23H32N4O2: vypočteno: 396,2518 nalezeno: 396,2522

Příklad 2n (7RS,9aSR)-7-((2-Methoxy-4-acetyl)fenoxy)methyl-; teplota tání 224 °C (za rozkladu);

HRMS pro C22H28N4O3: vypočteno: 396,215 nalezeno: 296,210

Příklad 2o (7R,9aS)-7-(3-(l-Methyl)ethylfenoxy)methyl-; teplota tání 70 až 120 °C (za rozkladu); HRMS pro C22H30N4O: vypočteno: 366,2413 nalezeno: 266,2420

Příklad 2p (7R,9aS)-7-((2-Methoxy)fenoxy)methyl-; teplota tání 213 až 215 °C; HRMS pro C₂oH₂₆N₄02: vypočteno: 354,2050 nalezeno: 354,2093

Příklad 2q (7R,9aS)-7-((4-Acetamido)fenoxy)methyl-; teplota tání 192 °C; HRMS pro C2iH27N₅O₂: vypočteno: 381,2159 nalezeno: 381,2120

Příklad 2r (7R,9aS)-7-(4-(l,l-Dimethyl)ethylfenoxy)methyl-; teplota tání 237 až 244 °C (za rozkladu);

HRMS pro C23H32N4O: vypočteno: 380,2576 nalezeno: 380,2674

Příklad 2s (7R,9aS)-7-(3-(l,l-Dimethyl)ethylfenoxy)methyl-; teplota tání 229 až 230 °C; HRMS pro

C23H32N4O: vypočteno: 380,2576 nalezeno: 380,2577

Příklad 2t (7R,9aS)-7-(2-(l,l-Dimethyl)ethylfenoxy)methyl-; teplota tání 240 až 241 °C; HRMS pro C23H32N4O: vypočteno: 380,2576 nalezeno: 380,2580

-26CZ 285090 B6

Příklad 2u (7R,9aS)-7-(4-Methoxyfenoxy)methyl-; teplota tání 219 až 222 °C; HRMS pro C20H26N4O2: vypočteno: 354,2050 nalezeno: 354,2063

Příklad 2v (7R,9aS)-7-(3-Methoxyfenoxy)methyl-; teplota tání 113 až 115 °C; HRMS pro C20H26N4O2: vypočteno: 354,2056 nalezeno: 354,2041

Příklad 2w (7R,9aS)-7-(3-acetamidofenoxy)methyl-; teplota tání 156 až 158 °C; HRMS pro C21H27N5O2: vypočteno: 381,2165 nalezeno: 381,2160

Příklad 2x (7R,9aS}-7-(2-Kyanofenoxy)methyl-; teplota tání 250 až 252 °C; HRMS pro C20H23N5O: vypočteno: 349,1903 nalezeno: 349,1932

Příklad 2y (7R,9aS)-7-(3-Kyanofenoxy)methyl-; teplota tání 241,5 až 243 °C; HRMS pro C20H23N5O: vypočteno: 349,1903 nalezeno: 349,1897

Příklad 2z (7R,9aS)-7-(3-Dimethylaminofenoxy)methyl-; teplota tání 80 až 82 °C; HRMS pro C21H29N5O: vypočteno: 349,1903 nalezeno: 367,2357

Příklad 2aa (7R,9aS)-7-(3,4-Difluorfenoxy)methyl-; teplota tání 252 až 254 °C; HRMS pro C19H22F2N4O: vypočteno: 360,1762 nalezeno: 360,1763

Příklad 2ab (7S,9aR)-7-(4~Fluorfenoxy)methyl-; teplota tání 281 až 282 °C; HRMS pro C19H23FN4O: vypočteno: 342,1856 nalezeno: 342,1841

-27CZ 285090 B6

Příklad 3 (7R,9aS)-7-(Substituovaný)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyridof 1,2-a] pyraziny

Sloučeniny obecného vzorce uvedeného výše se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1 za použití (7R,9aS)-7-hydroxymethyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[l,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 5) a vhodného fenolu. Získaný produkt se obecně přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu nebo směsi chloroformu a methanolu, jako elučního činidla. Dále je uvedena stereochemická konfigurace, 7-substituent, teplota tání monohydrochloridové soli a hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením nebo ¹³C NMR pro vy robené sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce.

Příklad 3 a (7R,9aS)-7-(3-Kyanofenoxy)methyl-; teplota tání 192 až 194 °C; HRMS pro C20H22FN5O: vypočteno: 367,1808 nalezeno: 367,1821

Příklad 3 b (7R,9aS)-7-(4-Kyanofenoxy)methyl-; teplota tání 256 až 257 °C; HRMS pro C20H22FN5O: vypočteno: 367,1808 nalezeno: 267,1793

Příklad 3 c (7R,9aS)-7-(2-methoxy-3-(l-methyl)ethylfenoxy)methyl-; teplota tání nad 286 °C; HRMS pro C23H31FN4O2: vypočteno: 414,2424 nalezeno: 414,2418

Příklad 3d (7R,9aS)-7-(2-Fluorfenoxy)methyl-; teplota tání 209 až 210 °C; HRMS pro C19H22F2N4O: vypočteno: 360,1762 nalezeno: 360,1767

Příklad 3e (7R,9aS)-7-(3-Fluorfenoxy)methyl-; teplota tání 229 až 232 °C; HRMS pro C19H22F2N4O: vypočteno: 360,1767 nalezeno: 360,1755

-28CZ 285090 B6

Příklad 3f (7R,9aS)-7-(4-Fluorfenoxy)methyl-; teplota tání 249 až 254 °C; HRMS pro C]9H₂₂F₂N₄O: vypočteno: 360,1767 nalezeno: 360,1741

Příklad 3g (7R,9aS)-7-(3,4-Difluorfenoxy)methyl-; teplota tání 229 až 236 °C; HRMS pro C]₉H₂iF₃N4O: vypočteno: 378,1667 nalezeno: 378,1660

Příklad 3h (7R,9aS)-7-(3,5-Difluorfenoxy)methyl-; teplota tání 248 až 250 °C; HRMS pro C]9H₂iF3N₄O: vypočteno: 378,1667 nalezeno: 378,1680

Příklad 3 i (7R,9aS)-7-(4-Jodfenoxy)methyl-; teplota tání 284 až 286 °C; HRMS pro Ci9H₂₂FIN₄O: vypočteno: 468,0822 nalezeno: 468,0785

Příklad 4 (7RS,9aSR)-7-Fenoxymethyl-2-(5-fluor-4-thiomethylpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí postupem popsaným v příkladu 1 za použití fenolu a (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl-2-(5-fluor-4-thiomethyl)pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu z preparativního postupu 6. Získaný produkt ve formě hydrochloridové soli má teplotu tání 192 až 198 °C.

Analýza pro C₂oH₂5FN₄OS:

vypočteno: C 61,82, H 6,49, N 14,42 nalezeno: C 61,52, H 6,56, N 14,42

-29CZ 285090 B6

Příklad 5 (7RS,9aSR)-7-Fenoxymethyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[ 1,2-a]pyrazin

Roztok 3,74 g (9,63 mmol) (7RS,9aSR)-7-fenoxymethyl-2-(5-fluor—4-thiomethylpyrimidin-2yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu z příkladu 4 ve 200 ml ethanolu se smísí s 0,3 g Raneyova niklu. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, přidá se k ní další katalyzátor (0,3 g) a v refluxování se pokračuje dalších 24 hodin. Poté se ke směsi přidá třetí dávka katalyzátoru (0,3 g), po dalších 24 hodinách refluxování se přidá čtvrtá dávka katalyzátoru (0,3 g) a v refluxování se pokračuje ještě 4 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přefiltruje přes celit, filtr promyje ethanolem a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití methylenchloridu a směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 99:1, jako elučního činidla. Získá se 1,30 g (39 %) sloučeniny uvedené v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 215 až 217 °C.

HRMS pro C19H23FN4O: vypočteno: 342,1851 nalezeno: 342,1853

Příklad 6 (7RS,9aSR)-7-(4-Fluorfenoxy)methyl-2-(5-fluor-4-thiomethylpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-l H-pyrido-[ 1,2-a]pyrazin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1 za použití 4fluorfenolu a (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl-2-(5-fluor-4-thiomethylpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu z preparativního postupu 6. Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má teplotu tání 201 až 210 °C.

¹³C NMR (báze, CDC1₃): δ 11,5, 7,0, 29,0, 36,4, 44,3, 49,8, 5č,8, 58,8, 60,7, 71,6, 115,35, 115,45, 115,59, 115,90, 140,4, 140,7, 150,9, 155,1, 158,8

-30CZ 285090 B6

HRMS pro C20H24F2N4OS: vypočteno: 406,166 nalezeno: 406,161

Příklad 7 (7RS,9aSR)-7-(4-Fluorfenyl)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin

Způsobem popsaným v příkladu 5 se z 8,23 g (20,3 mmol) (7RS,9aSR)-7-(4-fluorfenoxy)methyl-2-(5-fluor-4-thiomethylpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2ajpyrazinu získá 3,4 g sloučeniny uvedené v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 249 až 253 °C.

Analýza pro C19H22F2N4O.HCI: vypočteno: C 57,50, H 5,84, N 14,12 nalezeno: C 57,40, H 5,84, N 13,99

Příklad 8 (7SR,9aSR)-7-((4-Fluorfenoxy)methyl)-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyridof 1,2-a]pyrazin

Roztok 0,600 g (2,43 mmol) (7SR,9aSR)-7-hydroxymethyl-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (US patent č. 5 122 525) a 0,34 ml (2,7 mmol) triethylaminu v 10 ml methylenchloridu se při smísí s 0,20 ml (2,5 mmol) methansulfonylchloridu. Po 10 minutách se vzniklá směs zředí vodou a vodná směs se 1M hydroxidem sodným zalkalizuje a provede se separace. Výsledná směs se extrahuje methylenchloridem (2x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (lx), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Získá se 0,77 g (2,6 mmol) methansulfonátu.

-31 CZ 285090 B6

Roztok 0,82 g (7,3 mmol) 4-fluorfenolu v 8 ml dimethylformamidu se smísí s 0,35 g (8,8 mmol) natriumhydridu (60 % olejová disperze) a nechá reagovat 2 hodiny při 40 až 50 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní roztok 0,77 g (2,6 mmol) methansulfonátu získaného podle předchozího odstavce v 8 ml dimethylformamidu. Reakční směs se 16 hodin zahřívá na 100 °C, ochladí na teplotu místnosti a odpaří se z ní rozpouštědlo. Zbytek se vyjme do vody, pH vodné směsi se 1M kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 2. Okyselená směs se promyje ethylacetátem. Vodná fáze se zalkalizuje 1M hydroxidem sodným na pH 11 a extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Získá se 0,430 g surového produktu, který se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 90:10, jako elučního činidla. Získá se 0,340 g (38 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. Sůl této sloučeniny se získá tak, že se roztok 0,29 g volné báze ve směsi ethanolu a ethylacetátu smísí s roztokem 98 mg kyseliny maleinové v ethanolu a výsledná směs se odpaří do sucha. Získá se 0,35 g soli (.C4H4O4) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 128 až 139 °C.

¹³C NMR (báze, CDC1₃): δ 24,8, 25,2, 33,8, 43,6, 49,1, 54,9, 56,6, 61,1, 69,5, 109,7, 115,48, 115,25, 115,58, 115,83, 155,4, 157,7, 161,5

Analýza pro C19H23N4OF: vypočteno: C 66,64, H 6,77, N 16,36 nalezeno: C 66,28, H 7,02, N 16,45

Příklad 9 (7RS,9aSR)-7-Fenoxymethyl-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2ajpyrazin

Roztok 1,0 g (4,0 mmol) (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 3) ve 20 ml suchého methylenchloridu se ochladí na 0 °C a po kapkách smísí s 0,57 ml (4,4 mmol) triethylaminu a 0,33 ml (4,2 mmol) methansulfonylchloridu. Ke vzniklé směsi se po 15 minutách přidá voda a pH vodné směsi se IN hydroxidem sodným nastaví na 11. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (2x). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Získá se 1,0 g (76 %) methansulfonátu.

Směs 10 ml dimethylformamidu, 0,90 g (9,6 mmol) fenolu a 0,45 g (10,2 mmol) natriumhydridu (60 % olejová disperze) v suché baňce se míchá 1,5 hodiny při 40 až 50 °C, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní methansulfonát získaný podle předchozího odstavce v 10 ml dimethylformamidu. Reakční roztok se 16 hodin zahřívá na 100 až 110 °C, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k němu voda, pH vodné směsi se IN hydroxidem sodným nastaví na 11 a zalkalizovaná směs se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Surový produkt se trituruje s několika mililitry vody a rozpustí

-32CZ 285090 B6 v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 0,68 g volné báze ve formě bílé pevné látky o teplotě tání (pro .2HC1) 218 až 223 °C.

129,4, 157,7, 159,0, 161,5

Analýza pro Ci9H₂4NO4.2HCl: vypočteno: C 57,43, H 6,60, N 14,10 nalezeno: C 57,5č, H 6,88, N 13,83

Příklad 10

7-(Substituovaný fenoxymethyl)-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyraziny

Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce se vyrobí ze (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl-(2pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (US patent č.

122 525) způsobem popsaným v příkladu 8 za použití vhodného fenolu. Získaný produkt se obecně přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu nebo směsi chloroformu a methanolu, jako elučního činidla. Dále jsou uvedeny údaje o vyrobených sloučeninách obecného vzorce uvedeného výše, a to stereochemická konfigurace, 7fenoxymethylový substituent, teplota tání monohydrochloridové soli a hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením nebo analýza spalin nebo ^l3C NMR.

Příklad 10a (7SR,9aSR)-7-(4-Acetamidofenoxy)methyl-; teplota tání 123 °C (za rozkladu); ¹³C NMR (báze,

156,2, 157,7, 161,5, 168,3

Příklad 10b (7SR,9aSR)-7-((4-Trifluormethyl)fenoxy)methyl-; teplota tání 104 až 119°C; HRMS pro

C20H23F3N4O: vypočteno 392,1819 nalezeno: 392,1833

-33 CZ 285090 B6

Příklad 10c (7SR,9aSR)-7-((4-Methoxy)fenoxy)methyl; teplota tání 112 až 114 °C; Analýza pro C2oH₂6N₄0₂.HCl:

vypočteno: C 61,44, H 6,96, N 14,33 nalezeno: C 61,23, H 7,29, N 14,51

Příklad lOd (7SR,9aSR)-7-((4-Ethoxykarbonyl)fenoxy)methyl; teplota tání 189 až 191 °C; HRMS pro C22H28N4O3: vypočteno 396,2162 nalezeno: 396,2179

Příklad 11 (7R,9aS)-7-(4-Fluorfenoxy)methyl-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido [ 1,2-a] pyrazin

Způsobem popsaným v preparativním postupu 3 se z 2-chlorpyrimidinu a (7R,9aS)-7-(4fluorfenoxy)methyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-l H-pyrido[ 1,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 8) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 283 až 285 °C.

HRMS pro C19H23FN4O: vypočteno: 342,1856 nalezeno: 342,1867

Příklad 12 (7R,9aS)-7-(2-Fenyl)ethyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[ 1,2-a]pyrazin

-34CZ 285090 B6

Směs 3,75 g (14,1 mmol) (7R,9aS)-7-hydroxymethyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 5), 2,48 g (21,2 mmol) Nmethylmorfolin-N-oxidu, 5,0 g molekulárního síta 4 (0,4 nm), 0,495 g (1,41 mmol) tetrapropylamoniumperruthenátu a 375 ml methylenchloridu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, rozloží nasyceným thiosíranem sodným a přefiltruje přes celit. Filtrát se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 95:5, jako elučního činidla. Získá se 2,27 g (61 %) (7R,9aS)-7-formyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu.

Roztok 1,70 g (4,38 mmol) benzyltrifenylfosfoniumchloridu ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na -78 °C a smísí s 1,75 ml (4,38 mmol) N-butyllithia (2,5M v hexanu). Po 15 minutách se ke vzniklé směsi během 30 minut přikape 1,05 g (3,98 mmol) (7R,9aS)-7-formyl-2-(5fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu. Chladicí lázeň se odstaví a reakční roztok se nechá přes noc (16 hodin) pomalu ohřát na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylether a vodu. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi petroletheru a ethyletheru v poměru 4:1 až 3:1, jako elučního činidla. Získají se isomeiy 7-(2-fenyl)ethenyl-2-(5fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu: E-(7S,9aS)-isomer: 0,19 g (Rf=0,75 za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1); Z-(7R,9aS)-isomer, 0,16 g (Rf=0,47 za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1); E-(7R,9aS)-isomer: 0,46 g (Rf = 23 za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1).

Směs 0,15 g (0,44 mmol) Z-(7R,9aS)-7-(2-fenyl)ethenyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu, 0,015 g 10% palladia na uhlíku a 25 ml ethanolu se 6 hodin třepe v Parrově zařízení za tlaku plynného vodíku 274,8 kPa, přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje. Získá se 0,124 g (83%) (7R,9aS)-7-(2-fenyl)ethyl-2-(5fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu, jehož hydrochloridová sůl má teplotu tání 250 až 252 °C.

HRMS pro C20H26FN4O (MH+): vypočteno: 341,2142 nalezeno: 341,2126

Příklad 13 (7SR,9aSR)-7-Fenoxymethyl-2-(pyridin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2ajpyrazin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 8 z fenolu a (7SR,9aSR)-hydroxymethyl(2-pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-l H-pyrido[ 1,2ajpyrazinu (US patent č. 5 122 525).

-35 CZ 285090 B6 ¹³C NNR (báze, CDCi₃): δ 24,8, 25,3, 33,8, 45,1, 50,7, 54,8, 56,6, 61,0, 68,8, 107,1, 113,1, 114,7, 120,5, 129,4, 137,4, 148,0, 159,3, 159,4

HRMS pro C20H25N3O: vypočteno: 323,2000 nalezeno: 323,2003

Příklad 14 (7RS,9aSR)-7-Fenoxymethyl-2-(pyridin-2-yl}-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-l H-pyrido[l ,2a]pyrazin

Způsobem popsaným v příkladu 9 se z (7RS,9aSR)-hydroxymethyl-2-(pyridin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 11) a fenolu získá sloučenina uvedená v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 238 až 241 °C.

¹³C NMR (báze, CDC1₃): δ 27,0, 29,2, 36,4, 45,2, 50,8, 54,8, 58,8, 60,7, 70,9, 107,0, 113,2, 114,5, 120,7, 120,7, 113,2, 114,5, 120,7, 129,4, 137,5, 148,0, 159,0, 159,4

Analýza pro C₂oH₂5N₃0:

vypočteno: C 74,26, H 7,79, N 12,99 nalezeno: C 74,12, H 7,84, N 12,86

Příklad 15 (7RS,9aSR)-7-(4-Fluorfenoxy)methyl-2-(3,5-dichlorpyridin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin

Směs 0,75 g (4,4 mmol) (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu, 4,02 g (22,1 mmol) 2,3,5-trichlorpyridinu, 1,12 g (10,6 mmol) uhličitanu sodného a 30 ml isoamylalkoholu se 72 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu

-36CZ 285090 B6 místnosti a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje nasyceným uhličitanem sodným. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 95:5, jako elučního činidla. Získá se 1,10 g (80%) (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl-2-(3,5-dichlorpyridin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-okotahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu.

Roztok 0,50 g (1,58 mmol) (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl-2-(3,5-dichlorpyridin-2-yl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu ve 40 ml tetrahydrofuranu, 0,266 g (2,32 mmol) 4-fluorfenolu, 0,498 g (1,90 mmol) trifenylfosfínu a 0,30 ml (1,90 mmol) diethylazodikarboxylátu se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zředí ethylacetátem. Vzniklá směs se smísí s přebytkem plynného chlorovodíku v etheru. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se opakovaně promyje směsí ethylacetátu a etheru v poměru 1:1. Bílý prášek se rozpustí v chloroformu a chloroformový roztok se promyje 1M hydroxidem sodným (2x), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 50:50, jako elučního činidla. Získá se 0,566 g (87 %) sloučeniny uvedené v nadpisu, jejích hydrochloridová sůl má teplotu tání 247 až 248 °C.

¹³C NMR (báze, CDC1₃): δ 27,1, 29,0, 36,4, 49,0, 54,4, 54,8, 58,6, 60,7, 71,7, 115,36, 115,47, 115,59, 115,89, 122,3, 124,0, 138,2, 155,1, 155,6, 156,6, 158,8

HRMS pro CjoFhzCLFNsO: vypočteno: 409,1124 nalezeno: 409,1141

Příklad 16

7-(4-Fluorfenoxy)methyl-2-(substituovaný pyridin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[ 1,2-a]pyraziny

Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce se vyrobí ze (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (US patent č. 5 326 874) způsobem popsaným v příkladu 15 za použití vhodného 2-chlor- nebo 2-brompyridinu v prvním stupni a 4-fluorfenolu ve druhém stupni. Získaný produkt se obecně přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu nebo směsi chloroformu a methanolu, jako elučního činidla. Dále jsou uvedeny údaje o vyrobených sloučeninách obecného vzorce uvedeného výše, a to stereochemická konfigurace, substituovaný pyridin-2-ylový substituent, teplota tání monohydrochloridové soli a hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením.

-37CZ 285090 B6

Příklad 16a (7RS,9aSR), 2-(3-Kyanopyridin-2-yl); teplota tání 194 až 195 °C; HRMS pro C21H23FN4O: vypočteno 366,1855, nalezeno: 366,1845

Příklad 16b (7RS,9aSR), 2-(4-methylpyridin-2-yl); teplota tání 264 až 266 °C; HRMS pro C21H26FN3O: vypočteno 355,2060, nalezeno: 355,2075

Příklad 16c (7RS,9aSR), 2-(5-brompyridin-2-yl); teplota tání 214 až 215 °C; HRMS pro C2oH₂3BrFN₃0: vypočteno 419,1008, nalezeno: 419,1037

Příklad 16d (7RS,9aSR), 2-(3-chlorpyridin-2-yl); teplota tání 174 až 175 °C; HRMS pro C20HO23CIFN3O: vypočteno 375,1514, nalezeno: 375,1528

Příklad 17 (7RS,9aSR)-7-Fenoxymethyl-2-(5-€hlorpyridin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido [ 1,2-a] pyrazin

Způsobem popsaným v příkladu 15 se za použití 2,5-dichlorpyridinu, (7RS,9aSR)-7hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (US patent č. 5 326 874) a fenolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 218 až 224 °C.

¹³C NMR (báze, CDC1₃): δ 27,0, 29,1, 36,4, 45,3, 50,9, 54,6, 58,8, 60,5, 70,9, 107,8, 114,5, 120,1, 129,4, 137,1, 146,2, 157,6, 159,0

Analýza pro C20H24CIN3O: vypočteno: C 67,12, H 6,76, N 11,74 nalezeno: C 67,22, H 6,85, N 11,49

-38CZ 285090 B6

Příklad 18 (7R,9aS)-7-(4-Fluorfenoxy)methyl-2-(pyridin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin

Způsobem popsaným v preparativním postupu 11 se za použití 2-brompyridinu a (7R,9aS)-7(4-Fluorfenoxy)methyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 8) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 261 až 263 °C.

HRMS pro C20H24FN3O: vypočteno: 341,1903 nalezeno: 341,1928

Příklad 19 (7R,9aS)-7-(4-Fluorfenoxy)methyl-2-(5-chlorpyridin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido [ 1,2-a]pyrazin

Cl

Způsobem popsaným v preparativním postupu 11 se za použití 2,5-dichlorpyridinu a (7R,9aS)7-(4-Fluorfenoxy)methyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 8) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 237 až 238 °C.

¹³C NMR (báze, CDC1₃): δ 27,0, 29,1, 36,4, 45,3, 50,9, 53,6, 58,7, 60,5, 71,6, 107,7, 115,36, 115,47, 115,60, 115,90, 120,1, 137,1, 146,3, 155,1, 155,6, 157,6, 158,8

HRMS pro C20H23CIFN3O: vypočteno: nalezeno:

357,1514

375,1544

-39CZ 285090 B6

Příklad 20 (7R,9aS)-7-(4-Fluorfenoxy)methyl-2-(6-chlorpyridazin-3-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro1 H-pyrido [ 1,2-a]pyrazin

Způsobem popsaným v preparativním postupu 3 se z 3,6-dichlorpyridazinu a(7R,9aS)-7-(4fluorfenoxy)methyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-l H-pyrido[ 1,2-a]pyrazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má tpelotu tání 265 až 270 °C.

¹³C NMR (báze, CDC1₃): δ 26,8, 29,0, 36,4, 45,1, 50,4, 54,4, 58,6, 60,3, 71,5, 115,2, 115,3, 115,4, 115,6, 115,9, 128,7, 146,7, 155,0, 155,6, 158,76, 158,82

HRMS pro C19H22CIFN4O: vypočteno: 376,1461 nalezeno: 376,1453

Příklad 21 (7S,9aR)-7-(4-Fluorfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin

Způsobem popsaným v preparativním postupu 3 se z 2-chlor-5-fluorpyrimidinu a (7S,9R)-7(4-fluorfenoxy)methyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 9) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 251 až 252 °C.

¹³C NMR (báze, CDC1₃): δ 27,0, 29,0, 36,4, 44,3, 49,8, 54,8, 58,8, 60,7, 71,6, 115,35, 115,45, 115,59, 115,89, 145,0, 145,3, 149,9, 153,2, 155,1, 155,6, 158,7, 158,8

-40CZ 285090 B6

HRMS pro C19H22F2N4O: vypočteno: 360,1762 nalezeno: 360,1763

Příklad 22 (7R,9aR)-7-(4-Fluorfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro1 H-pyrido[ 1,2-a] pyrazin

Způsobem popsaným v preparativním 3 se z 2-chlor-5-fluorpyrimidinu a (7R,9R)-7-(4fluorfenoxy)methyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 10) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 232,5 až 324 °C.

^I3C NMR (báze, CDC1₃): δ 24,8, 25,1, 33,8, 44,3, 49,7, 54,8, 56,6, 61,0, 69,5, 115,48, 115,53, 115,49, 115,83, 145,0, 145,3, 149,9, 153,1, 155,4, 155,5, 158,69, 158,74

HRMS pro C19H22F2N4O: vypočteno: 360,1762 nalezeno: 360,1755

Příklad 23 (7RS,9aSR)-7-(4-Fluorfenoxy)methyl-2-(2-kyano-4-fluorfenyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro1 H-pyrido[l ,2-a]pyrazin

Směs 1,05 g (6,17 mmol) (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[l,2-a]pyrazinu (US patent č. 5 326 874) a 1,29 g (9,25 mmol) 2,5-difluorbenzonitrilu ve 20 ml dimethylsulfoxidu se 16 hodin zahřívá na 100 °C, ochladí na teplotu místnosti a okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou. Okyselená směs se promyje etherem (3x), zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem amonným a extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (3x), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří. Zbytek se podrobí středotlaké kapalinové chromatografii na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu

-41 CZ 285090 B6 v poměru 90:10, jako elučního činidla. Získá se 0,51 g (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl-2-(2kyano-4-fluorfenyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-l H-pyrido[ 1,2-a]pyrazinu.

Roztok 0,51 g (1,8 mmol) (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl-2-(2-kyano-4-fluorfenyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu, 0,555 g (2,12 mmol) trifenylfosfinu a 0,296 g (2,64 mmol) 4-fluorfenolu v 8 ml suchého tetrahydrofuranu se smísí s 0,368 g (2,12 mmol) diethylazodikarboxylátu. Vzniklá směs se 24 hodin míchá při teplotě okolí a zředí etherem. K etherové směsi se přidává IM kyselina chlorovodíková, dokud se nevyloučí pryskyřičná látka. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje etherem (3x), spojí s pryskyřičnou látkou a rozpustí ve směsi ethylacetátu a 10 % hydroxidu amonného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2x). Organické vrstvy se odpaří a zbytek se rozpustí v chloroformu. Chloroformový roztok se promyje IM hydroxidem sodným (3x), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v absolutním ethanolu, vzniklý roztok se přefiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 0,21 g sloučeniny uvedené v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 235 až 240 °C.

HRMS pro C22H₂₃F₂N₃O: vypočteno: 383,1809 nalezeno: 383,1796

Příklad 24 (7R,9aS)-7-(4-Fluorfenoxy)methyl-2-(2-amino-4-fluorfenyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin

Roztok 4,38 g (25,8 mmol) (7R,9aS)-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[l,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 1), 4,19 ml (38,7 mmol) 2,5-difluomitrobenzenu a 5,46 g (51,5 mmol) uhličitanu sodného ve 25 ml dimethylsulfoxidu se 16 hodin zahřívá na 95 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, okyselí IM kyselinou chlorovodíkovu a promyje ethyletherem (3x). Vodná vrstva se zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem amonným a extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (3x), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 90:10, jako elučního činidla. Získá se 6,19 g (78 %) (7R,9aS)-7-hydroxymethyl-2-(4-fluor-2nitrofenyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu.

Roztok 3,0 g (9,7 mmol) (7R,9aS)-7-hydroxymethyl-2-(4-fluor-2-nitrofenyl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu v 50 ml methanolu a 50 ml tetrahydrofuranu se smísí s 0,30 g 10 % palladia na uhlíku. Reakční směs se v Parrově zařízení 1,5 hodiny hydrogenuje za tlaku vodíku 206,1 kPa. Katalyzátor se odstraní filtrací a červený roztok se zkoncentruje. Získá se 2,65 g (98 %) (7R,9aS)-7-hydroxymethyl-2-(2-amino-4-fluorfenyl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazinu.

-42CZ 285090 B6

Roztok 4,12 g (14,8 mmol) (7R,9aS)-7-hydroxymethyl-2-(2-amino-4-fluorfenyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu, 2,48 g (22,2 mmol) 4-fluorfenolu a 4,65 g (17,7 mmol) trifenylfosfinu ve 225 ml tetrahydrofuranu se smísí s 2,79 ml (17,7 mmol) diethylazodikarboxylátu. Reakční směs se 4 dny míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí ve směsi ethylacetátu aethyletheru v poměru 1:1 a ke vzniklému roztoku se přidává roztok plynného chlorovodíku v etheru, dokud neustane srážení. Vzniklá směs se přefiltruje a pevná látka se promyje opakovaně ethylacetátem a rozpustí v směsi chloroformu a 1M hydroxidu sodného. Vrstvy se oddělí, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 60:40, jako elučního činidla. Získá se 1,6 g (30%) sloučeniny uvedené v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 144 až 149 °C.

HRMS pro C21H25F2N3O: vypočteno: 373,1966 nalezeno: 373,1958

Příklad 25 (7RS,9aSR)-7-(4-Fluorfenoxy)methyl-2-(4-fluorfenyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[ 1,2-a]pyrazin

Roztok 1,53 g (4,10 mmol) (7R,9aS)-7-hydroxy-2-(2-amino-4-fluorfenyl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (z příkladu 24) ve 160 ml tetrahydrofuranu se během 2 hodin přidá k roztoku 1,21 ml (9,02 mmol) 97 % isoamylnitritu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Po dokončení přídavku se reakční roztok 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a odpaří se z něj rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje 1M hydroxidem sodným (3x). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografíí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 50:50, jako elučního činidla. Získá se 0,75 g (52 %) žluté pevné látky o teplotě tání (hydrochlorid) 221 až 223 °C.

HRMS pro C₂iH24F₂N₂O: vypočteno: nalezeno:

358,1857

358,1875

-43CZ 285090 B6

Příklad 26 (7R,9aS)-7-Fenoxymethyl-2-fenyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-okta-hydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin

Směs 0,500 g (1,89 mmol) (7R,9aS)-7-(4-fluorfenoxy)methyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-ÍHpyrido[l,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 8), 0,400 g (2,84 mmol) 4-fluomitrobenzenu a 0,401 g (3,78 mmol) uhličitanu sodného v 15 ml dimethylsulfoxidu se 16 hodin zahřívá na 95 °C, ochladí na teplotu místnosti a okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou. Okyselená směs se promyje ethyletherem (3x), zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem amonným a extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří. Získá se 0,614 g (7R,9aS)-7-(4-fluorfenoxy)methyl-2-(4-nitrofenyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-l H-pyrido[ 1,2-a]pyrazinu.

Směs 0,600 g (1,56 mmol) (7R,9aS)-7-(4-fluorfenoxy)methyl-2-(4-nitrofenyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu a 90 mg 10 % palladia na uhlíku ve 25 ml tetrahydrofuranu se umístí do Parrova hydrogenačního zařízení a 4 hodiny hydrogenuje za tlaku 274,8 kPa. Filtrací přes celit se odstraní katalyzátor a filtrát se odpaří. Získá se 0,45 g (82 %) (7R,9aS)-7(4-fluorfenoxy)methyl-2-(4-aminofenyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu.

Roztok 0,400 g (1,13 mmol) (7R,9aS)-7-(4-fluorfenoxy)methyl-2-(4-aminofenyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu ve 20 ml tetrahydrofuranu se přikape k roztoku 0,33 ml (2,48 mmol) isoamylnitritu v 15 ml tetrahydrofuranu. Po dokončení přídavku se reakční roztok 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se z něj odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, ethylacetátový roztok se promyje 1M hydroxidem sodným (3x) a vodným roztokem chloridu sodného (lx), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 0,060 g (16%) sloučeniny uvedené v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 247 až 252 °C.

HRMS pro C21H25FN2O: vypočteno: nalezeno:

340,1951

340,1989

-44CZ 285090 B6

Příklad 27 (7RS,9aSR)-7-(4-Fluorfenoxy)methyl-2-(6-methoxypyridin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin

Způsobem popsaným ve Wynberg, J. Org. Chem., 1993, 58, 5101 se roztok 0,50 g (2,9 mmol) racemického (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu v 10 ml suchého tetrahydrofuranu smísí při 0 °C s 2,59 ml (6,5 mmol) N-butyllithia (2,5M v hexanech). Reakční směs se 30 minut udržuje při 0 °C a 1 hodinu při teplotě místosti, načež se k ní přidá 0,39 ml (2,94 mmol) 2,6-dimethoxypyridinu. Reakční roztok se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a nalije do 1M kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá směs se promyje toluenem (3x). Vodná vrstva se zalkalizuje 1M hydroxidem sodným a extrahuje toluenem (lx) a ethylacetátem (lx). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Žlutý olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 9:1, jako elučního činidla. Získá se 0,304 g (37 %) (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl-2-(6-methoxypyridin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazinu.

Roztok 0,30 g (1,1 mmol) (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl-2-(6-methoxypyridin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu, 0,182 g (1,62 mmol) 4-fluorfenolu, 0,340 g (1,30 mmol) trifenylfosfinu a 0,205 g (1,30 mmol) diethylazodikarboxylátu ve 20 ml tetrahydrofuranu se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v etheru a etherový roztok se extrahuje 1M kyselinou chlorovodíkovou (2x). Spojené vodné vrstvy se zalkalizují koncentrovaným hydroxidem amonným a extrahují ethylacetátem (3x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 50:50, jako elučního činidla. Získá se 0,300 g (75 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutých krystalů o teplotě tání (hydrochlorid) 228 až 230 °C.

HRMS pro C21H26FN3O2: vypočteno: 371,2009 nalezeno: 371,2001

-45 CZ 285090 B6

Příklad 28 (7RS,9aSR)-7-(4-Fluorfenoxy)methyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin

Způsobem popsaným ve Schwartz, J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 2445 se roztok 0,300 g (0,714 mmol) (7RS,9aSR)-7-(4-fluorfenoxy)methyl-(5-brompyridin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (z příkladu 16) v 6,5 ml směsi tetrahydrofuranu, hexanu aethyletheru v poměru 4:1:1 pod atmosférou dusíku ochladí na -100 °C, načež se kněmu přikape N-butyllithium (0,57 ml, 2,5M v hexanu). Vzniklá směs se 15 minut míchá a přidá se kní N-fluordibenzensulfonamid (0,34 g, 1,07 mmol) v ethyletheru. Reakční roztok se míchá 20 minut, během 20 hodin se nechá ohřát na teplotu místnosti a poté se k němu přidá voda. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3x), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 50:50, jako elučního činidla. Získá se 0,038 g (15%) sloučeniny uvedené v nadpisu, jejích hydrochloridová sůl má teplotu tání 214 až 215 °C.

HRMS pro C20H23F2N3O: vypočteno: 359,1809 nalezeno: 359,1795

Příklad 29 (7RS,9aSR)-7-Fenoxymethyl-2-(2-chlorpyrimidin-4-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[ 1,2-a]pyrazin

Směs (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (US patent č. 5 326 874) a 2,4—dichlorpyrimidinu se zpracuje způsobem popsaným v preparativním postupu 3. Produkt z této reakce se způsobem popsaným v příkladu 1 kopuluje s fenolem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 227 až 233 °C (za rozkladu).

HRMS pro C19H23CIN4O: vypočteno: 358,1560 nalezeno: 358,1560

-46CZ 285090 B6

Příklad 30 (7RS,9aSR)-7-Fenoxymethyl-2-(pyrazin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2ajpyrazin

Směs (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[ 1,2-a]pyrazinu (US patent č. 5 326 874) a 2-chlorpyrazinu se zpracuje způsobem popsaným v preparativním postupu 3. Produkt z této reakce se způsobem popsaným v příkladu 1 kopuluje s fenolem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 217 až 219 °C (za rozkladu).

HRMS pro C19H24N4O: vypočteno: 324,1945 nalezeno: 324,1981

Příklad 31 (7RS,9aSR)-7-Fenoxymethyl-2-(6-chlorpyrazin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyridof 1,2-a]pyrazin

Směs (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (US patent č. 5 326 874) a 2,6-dichlorpyrazinu se zpracuje způsobem popsaným v preparativním postupu 3. Produkt z této reakce se způsobem popsaným v příkladu 1 kopuluje s fenolem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 247 °C (za rozkladu).

HRMS pro C19H23CIN4O: vypočteno: 358,1560 nalezeno: 358,160

-47CZ 285090 B6

Příklad 32 (7RS,9aSR)-7-(4-Fluorfenoxymethyl-2-(6-chlorpyridazin-3-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro1 H-pyrido[l ,2-a]pyrazin

Cl

Směs (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-l H-pyrido[ 1,2-a]pyrazinu (US patent č. 5 326 874) a 3,6-dichlorpyridazinu se zpracuje způsobem popsaným v preparativním postupu 3. Produkt z této reakce se způsobem popsaným v příkladu 1 kopuluje s4fluorfenolem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 255° (za rozkladu).

HRMS pro C19H22CIFN4O: vypočteno: 376,1461 nalezeno: 376,1458

Příklad 33 (7RS,9aSR)-7-Fenoxymethyl-2-(6-chlorpyridazin-3-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[ 1,2-a]pyrazin

Cl

Směs (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[ 1,2-a]pyrazinu (US patent č. 5 326 874) a 3,6-dichlorpyridazinu se zpracuje způsobem popsaným v preparativním postupu 3. Produkt z této reakce se způsobem popsaným v příkladu 1 kopuluje s fenolem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání nad 265 °C (za rozkladu).

HRMS pro C19H23CIN4O: vypočteno: 358,1555 nalezeno: 358,1550

-48CZ 285090 B6

Příklad 34 (7RS,9aSR)-7-Fenoxymethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2a]pyrazin

Směs 0,110 g (0,307 mmol) (7RS,9aSR)-7-fenoxymethyl-2-(2-chlorpyrimidin-4-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (z příkladu 29), 20 mg 10 % palladia na uhlíku a několika kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 30 ml ethanolu se při teplotě místnosti 6 hodin třepe za tlaku vodíku 343,5 kPa a poté přefiltruje přes celit. Filtrát se odpaří a zbytek se zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem amonným a extrahuje chloroformem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového grandientu od 100% chloroformu do směsi chloroformu a methanolu v poměru 95:5, jako elučního činidla. Získá se 0,020 g (20 %) sloučeniny uvedené v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu nad 265 °C (za rozkladu).

HRMS pro C19H24N4O: vypočteno: 324,1945 nalezeno: 324,1970

Příklad 35 (7RS,9aSR)-7-(4-Fluorfenoxy)methyl-2-(pyridazin-3-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[ 1,2-a]pyrazin

Směs 0,150 g (0,363 mmol) (7RS,9aSR)-7-(4-fluorfenoxy)methyl-2-(6-chlorpyridazin-3-yl}2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (z příkladu 32), 0,10 ml (0,72 mmol) triethylaminu a 20 mg 10% palladia na uhlíku v 10 ml ethanolu se 18 hodin třepe za tlaku vodíku 343,5 kPa přefiltruje přes celit. Filtrát se odpaří a zbytek se rozpustí v chloroformu. Chloroformový roztok se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Získá se požadovaný produkt, jehož hydrochloridová sůl má teplotu tání 246 až 250 °C.

HRMS pro C19H23FN4O: vypočteno: 342,1851 nalezeno: 342,1826

-49CZ 285090 B6

Příklad 36 (7R,9aS)-7-(3,5-Difluorfenoxy)methyl-2-(6-chlorpyridazin-3-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin

Směs (7R,9aS)-N-BOC-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (WO 93/25552) a 3,5-difluorfenolu se způsobem popsaným v příkladu 9 podrobí kopulační reakci, po níž se odstraní chránící skupina N-BOC. Získaný produkt se způsobem popsaným v preparativním postupu 3 kopuluje s 3,6-dichlorpyridazinem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 254 až 259 °C.

115,2, 128,8, 146,8, 158,8

Příklad 37 (7R,9aS)-7-Fenoxymethyl-2-(6-ch!orpyridin-3-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin

Cl (7R,9aS)-N-BOC-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin (WO 93/25552) a 3,5-difluorfenol se způsobem popsaným v příkladu 9 podrobí kopulační reakci, po níž se odstraní chránící skupina N-BOC. Získaný produkt se způsobem popsaným v preparativním postupu 11 kopuluje s 2,5-dichlorpyridinem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 260 až 261 °C.

HRMS pro C20H22CIF2N3O: vypočteno: 393,1419 nalezeno: 393,1410

-50CZ 285090 B6

Příklad 38

3-[(7R,9aS)-2-Heteroaryl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]3 H-benzoxazol-2-ony

Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce se syntetizují z 3-[(7R,9aS)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-3H-benzoxazol-2-onu (z preparativního postupu 12) a vhodného heteroarylchloridu za použití postupu popsaného v preparativním postupu 5. Získaný produkt se obecně přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu nebo směsi chloroformu a methanolu, jako elučního činidla. Dále jsou uvedeny údaje o vyrobených sloučeninách obecného vzorce uvedeného výše, a to 2substituent, teplota tání monohydrochloridu a hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením.

Příklad 38a

2-(Pyrimidin-2-yl)-; teplota tání 165 až 167 °C; HRMS pro C20H23N5O2: vypočteno: 365,1852, nalezeno: 365,1850

Příklad 38b

2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-; teplota tání 170 až 171 °C, HRMS pro C20H22FN5O2: vypočteno: 383,1758, nalezeno: 383,1809

Příklad 38c

2-(6-Chlorpyridazin-3-yl)~; teplota tání 176 °C (za rozkladu); HRMS pro C20H22CIN5O2: vypočteno: 399,1457, nalezeno: 399,1519

-51 CZ 285090 B6

Příklad 39

3-[(7R,9aS)-2-(5-chlorpyridin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin-7ylmethyl]-3H-benzoxazol-2-on

Způsobem popsaným v příkladu 11 se z 3-[(7R,9aS)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-3H-benzoxazol-2-onu (z preparativního postupu 12) a 2,5dichlorpyridinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 247 až 248 °C.

HRMS pro C21H23CIN4O2: vypočteno: 398,1510 nalezeno: 398,1484

Příklad 40 (7RS,9aSR)-7-(5-fluorindol-l-ylmethyl)-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[ 1,2-a]pyrazin

Způsobem popsaným v příkladu 9 se z (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl-2-(pyrimidin-2-yl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 3) a 5fluorindolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu, jejích hydrochloridová sůl má teplotu tání 70 až 72 °C.

HRMS pro C21H25FN5 (MH+): vypočteno: 366,2094 nalezeno: 366,2104

-52CZ 285090 B6

Příklad 41 (7RS,9aSR)-7-(4-Fluorfenylsulfanyl)methyl-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin

Způsobem popsaným v příkladu 1 se z (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl-2-(2-pyrimidin-2-yl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (zpreparativního postupu 3) a4-fluorthiofenolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 99 až 101 °C.

HRMS pro C19H23FN4S: vypočteno: 358,1627 nalezeno: 358,1683

Příklad 42 (7RS,9aSR)-7-(4-Fluorfenylsulfonyl)methyl-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin

Roztok 0,50 g (1,40 mmol) (7RS,9aSR)-7-(4-fluorfenylsulfanyl)methyl-2-(pyrimidin-2-yl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (z příkladu 41) a 1,13 g (5,59 mmol) 3chlorperoxobenzoové kyseliny ve 30 ml chloroformu se 20 hodin míchá při teplotě místnosti. K reakčnímu roztoku se přidá 1M hydroxid sodný. Vrstvy se oddělí, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografíí na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 67:33, jako elučního činidla. Získá se 0,18 g (33 %) sloučeniny uvedené v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 155 až 157 °C.

HRMS pro C19H23FN4O2S: vypočteno:

nalezeno:

390,1526,

390,1483

-53CZ 285090 B6

Příklad 43 (7R,9aS)-7-(5-Fluorindol-l-yl)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin

Roztok 6,0 g (22 mmol) (7R,9aS)-2-BOC-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[l,2-a]pyrazinu (WO 93/25552) a 3,41 ml (24,4 mmol) triethylaminu ve 225 ml suchého methylenchloridu se ochladí na 0 °C a smísí s 1,80 ml (23,3 mmol) methansulfonylchloridu v 75 ml methylenchloridu. Vzniklá směs se 1 hodinu míchá, přidá se k ní voda a pH vodné směsi se 15 % hydroxidem sodným nastaví na 12. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefitrují a filtrát se odpaří. Získá se 7,73 g (100 %) (7R,9aS)-2-BOC-7-(methansulfonyloxy)methyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazinu.

Roztok 8,41 g (62 mmol) 5-fluorindolu ve 250 ml dimethylformamidu se smísí s 2,46 g (62 mmol) natriumhydridu (60% olejová disperze). Vzniklá směs se 1,5 hodiny zahřívá na 50 °C. Zahřívání se dočasně přeruší a ke směsi se přidá 7,73 g (22,2 mmol) (7R,9aS)-2-BOC-7(methansu!fonyloxy)methyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu ve 250 ml dimethylformamidu. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 100 °C, ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou. Vodná směs se 6M kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2 a promyje ethylacetátem. Vodná fáze se koncentrovaným hydroxidem amonným zalkalizuje na pH 12 a extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 3,09 g (36 %) (7R,9aS)-2-BOC-7-(5-fluorindoll-yl)methyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu.

Roztok 3,0 g (7,75 mmol) (7R,9aS)-2-BOC-7-(5-fluorindol-l-yl)methyl-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu ve 200 ml směsi kyseliny trifluoroctové a vody v poměru 70:30 se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Vzniklá směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, zalkalizuje 15 % hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem (2x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Získá se 2,0 g (90 %) (7R,9aS)-7(5-fluorindol-l-yl)methyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu.

Směs 2,20 g (7,67 mmol) (7R,9aS)-7-(5-fluorindol-lyl)methyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[l,2-a]pyrazinu 1,02 g (7,67 mmol) 2-chlor-5-fluorpyrimidinu a 1,95 g (18,4 mmol) uhličitanu sodného ve 100 ml vody se 72 hodin míchá při 95 °C, ochladí na teplotu místnosti a extrahuje chloroformem (3x). Spojené organické fáze se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 50:50, jako elučního činidla. Získá se 1,17 g (40 %) sloučeniny uvedené v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 180 až 182 °C.

HRMS pro C21H23F2N5: vypočteno: 383,1922 nalezeno: 383,1924

-54CZ 285090 B6

Příklad 44 l-[(7R,9aS)-2-(Pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin-7ylmethyl]-! ,3-dihydroindol-2-on

Roztok 6,0 g (22 mmol) (7R,9aS)-2-BOC-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[ 1,2-a]pyrazinu (WO 93/25552) a 3,41 ml (24,4 mmol) triethylaminu ve 225 ml suchého methylenchloridu se ochladí na 0 °C a přidá se kněmu 1,80 ml (23,3 mmol) methansulfonylchloridu v 75 ml methylenchloridu. Vzniklá směs se 1 hodinu míchá, přidá se k ní voda a pH vodné směsi se 15% hydroxidem sodným nastaví na 12. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefitrují a filtrát se odpaří. Získá se 7,73 g (100%) (7R,9aS)-2-BOC-7-(methansulfonyloxy)methyl2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu.

Roztok 2,75 g (10,7 mmol) oxindolu v 85 ml dimethylformamidu se smísí s 0,82 g (21 mmol) natriumhydridu (60 % olejová disperze). Vzniklá směs se 1,5 hodiny míchá při 50 °C. Zahřívání se dočasně přeruší a ke směsi se přidá 2,56 g (7,38 mmol) (7R,9aS)-2-BOC-7-(methansulfonyloxy)methyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu v 85 ml dimethylformamidu. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 100 °C, ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou. Vodná směs se 6M kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2 a promyje ethylacetátem. Vodná fáze se koncentrovaným hydroxidem amonným zalkalizuje na pH 12 a extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 0,677 g (24%) l-[(7R,9aS)-2-BOC-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-l,3-dihydroindol-2-onu.

Roztok 0,53 g (1,38 mmol) l-[(7R,9aS)-2-BOC-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2a]pyrazin-7-ylmethyl]-l,3-dihydroindol-2-onu v 10 ml chloroformu se smísí s přebytkem plynného chlorovodíku v ethyltheru. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se zní odpaří rozpouštědlo. Získá se 0,49 g (100%) dihydrochloridu l-[(7R,9aS)-2-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-l H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-1,3-dihydroindol-2-onu.

Směs 0,49 g (1,38 mmol) dihydrochloridu l-[(7R,9aS)-2-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[l,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-l,3-dihydroindol-2-onu, 0,157 g (1,37 mmol) 2-chlorpyrimidinu a 0,64 g (6,02 mmol) uhličitanu sodného ve 20 ml vody se 16 hodin míchá při 95 °C, ochladí na teplotu místnosti a extrahuje chloroformem (3x). Spojené organické fáze se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 95:5, jako elučního činidla. Získá se 0,181 g (30 %) sloučeniny uvedené v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 174 až 176 °C.

-55CZ 285090 B6

HRMS pro C₂iH₂₅N₅O: vypočteno: 363,2059 nalezeno: 363,2032

Příklad 45 (7RS,9aSR)-7-Fenoxy-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2ajpyrazin .0

Roztok 0,600 g (3,03 mmol) (9aSR)-7-(ethylendioxy)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[ 1,2-a]pyrazinu (Compemolle. F., Slaeh, M. A., Toppet, S., Hoomaert, G., J. Org. Chem., 1991, 56, 5192), 0,35 g (3,0 mmol) 2-chlorpyrimidinu a 0,77 g (7,3 mmol) uhličitanu sodného v 6 ml vody se 21 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a extrahuje methylenchloridem (3x). Spojené organické fáze se promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na vrstvě silikagelu (30 g) za použití směsi ethylacetátu a ethanolu v poměru 95:5, jako elučního činidla. Získá se 0,624 g (75 %) (9aSR)-7-(ethylendioxy-2-(pyrimidin-2-yl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu o teplotě tání (báze) 121 až 122 °C.

Analýza pro Ci4H₂₀N₄O₂: vypočteno: C 60,85, H 7,29, N 20,27 nalezeno: C 60,84, H 7,26, N 20,42

Roztok 0,60 g (2,2 mmol) (9aSR)-7-(ethylendioxy-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu se rozpustí v 8 ml 6M kyseliny chlorovodíkové. Reakční roztok se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a odpaří se zněj rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a methylenchloridový roztok se smísí s vodným uhličitanem draselným. Vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (2x). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a ethanolu v poměru 95:5, jako elučního činidla. Získá se 0,205 g (41 %) 7-ketoderivátu. Tento derivát se rozpustí v 10 ml methanolu a smísí s 0,33 g (0,88 mmol) 10% tetrahydroboritanu sodného na alumině. Vzniklá směs se 1 hodinu míchá, přefiltruje a odpaří. Získá se 0,156 g (75 %) surového 7-hydroxyderivátu. Tento hydroxyderivát, 0,094 g (1,0 mmol) fenolu a 0,209 g (0,799 mmol) trifenylfosfinu se rozpustí v 1,4 ml suchého tetrahydrofuranu. Vzniklá směs se smísí s 0,13 ml (0,80 mmol) diethylazodikarboxylátu. Reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a zředí ethyletherem. Etherová směs se extrahuje 0,lM kyselinou chlorovodíkovou (3x). Spojené vodné fáze se promyjí ethyletherem (2x), zalkalizují hydroxidem amonným a extrahují ethylacetátem (3x). Spojené ethylacetátové vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 50:50, jako elučního činidla. Získá se 0,036 g (17 %) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 147 až 148 °C (báze).

HRMS pro CigH₂₂N₄O: vypočteno: 310,1794 nalezeno: 310,1819

-56CZ 285090 B6

Příklad 46 (4-Fluor)fenyl-[(7RS,9aSR)-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2a]pyrazin-7-yl]-methanol

Ke tříhrdlé baňce vysušené plamenem se připojí chlorkalciová sušicí rourka a do této baňky se umístí 20 ml methylenchloridu a 0,77 ml (1,1 mmol) oxalylchloridu. Vzniklý roztok se ochladí na -78 °C a přikape se k němu bezvodý dimethylsulfoxid (1,38 ml, 1,93 mmol) takovou rychlostí, aby se vnitřní teplota udržela na nejvýše -50 °C. Poté se ke směsi přidá methylenchloridový roztok (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido-[l,2-a]pyrazinu (2,5 g, 9,1 mmol) a poté pomalu 5,2 ml (37 mmol) triethylaminu. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a přidá se k ní 40 ml vody. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (4x). Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se odpaří. Získá se 2,24 g (90 %) aldehydu.

¹³C NMR (CDC1₃): δ 24,0, 28,5, 43,5, 48,8, 49,0, 55,4, 54,7, 60,3, 109,9, 157,7, 161,3, 202,3

HRMS pro C13H18N4O: vypočteno: 246,1481 nalezeno: 246,1484

Roztok surového aldehydu (0,44 g, 1,6 mmol) ve 45 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na -10 °C a smísí s 8,8 ml (18 mmol) 2M 4-fhiorfenylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu. Reakční roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a opatrně se k němu přidá 10 ml ledové vody a poté 100 ml nasyceného chloridu amonného. Vodná fáze se extrahuje ethyletherem (lx), vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 12:1:0,04, jako elučního činidla. Získá se 0,037 g (6,7%) sloučeniny uvedené v nadpisu.

¹³C NMR (CDClj): δ 26,1, 28,8, 43,2, 43,3, 464,1, 48,8, 54,8, 57,8, 58,0, 60,9, 76,4, 109,9, 115,09,115,38, 127,98, 128,09, 138,7, 157,7, 160,6, 161,4, 163,4

HRMS pro C19H24FN4O (MH+): vypočteno: 343,1934 nalezeno: 343,1938

-57CZ 285090 B6

Příklad 47 (4-Fluor)fenyl-[(7SR,9aSR)-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-l H-pyrido[ 1,2a]pyrazin-7-yl]methanol

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 46 za použití (7SR,9aSR)-7-hydroxymethyl-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2ajpyrazinu, jako výchozí látky.

HRMS pro C19H24FN4O (MH+): vypočteno: 343,1934 nalezeno: 343,1934

Příklad 48 (4-Fluor)fenyl-[(7RS,9aSR}-2-(pyrimidin-2-yl}-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2a] pyrazin-7-y l]-methanon

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí oxidací popsanou v příkladu 46 za použití oxalylchloridu v dimethylsulfoxidu z (4-fluor)fenyl-[(7RS,9aSR)-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-yl]methanolu (z příkladu 46), jako výchozí látky.

¹³C NMR (CDCI3): δ 27,3, 28,3, 48,6, 54,1, 56,7, 59,9, 110,1, 115,77, 116,05, 131,20, 131,32, 132,4, 158,0, 161,1, 163,4, 166,7

HRMS pro C19H21FN4O: vypočteno: 340,1699 nalezeno: 340,1539

-58CZ 285090 B6

Příklad 49 (7S,9aS)-7-(4-Fluorfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-

Roztok 0,82 g (3,08 mmol) (7S,9aS)-7-hydroxymethyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 13), 0,52 g (4,62 mmol) 4-fluorfenolu a 0,97 g (3,70 mmol) trifenylfosfinu v suchém tetrahydrofuranu se smísí s 0,64 g (3,70 mmol) diethylazodikarboxylátu. Reakční směs se 72 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí ve směsi ethylacetátu aethyletheru v poměru 50:50 a přidává se kní roztok plynného chlorovodíku v etheru, dokud neustane srážení. Pevná látka se shromáždí filtrací a rozpustí v chloroformu. K chloroformovému roztoku se přidá 1M hydroxid sodný. Vrstvy se oddělí, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 90:10, jako elučního činidla. Získá se 0,49 g (44 %) sloučeniny uvedené v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 225 až 228 °C.

^,3C NMR (báze, CDC1₃): δ 24,8, 25,2, 33,8, 44,3, 49,7, 54,8, 56,6, 61,0, 69,5, 115,48, 115,53, 115,59, 115,83, 144,97, 145,26, 149,85, 153,15, 155,42, 155,54, 158,69, 158,74

HRMS pro C]9H22F₂N₄O: vypočteno: 360,1762 nalezeno: 360,1752

Příklad 50 (7RS,9aSR)-7-(5-fluor-lH-indol-3-yl)methyl-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-1 H-pyrido[l ,2-a]pyrazin

Roztok 2,22 g (8,1 mmol) (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 3) a triethylaminu (1,34 ml,

9,7 mmol) v 15 ml methylenchloridu se ochladí na 0 °C a smísí s roztokem 0,64 ml (8,3 mmol) methansulfonylchloridu v 7 ml methylenchloridu. Reakční roztok se míchá 1 hodinu při 0 °C, nechá zahřát na teplotu místnosti a přidá se k němu voda (30 ml). 2M hydroxidem sodným se pH

-59CZ 285090 B6 vodné směsi nastaví na 9,5. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (30 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se odpaří. Získá se 2,05 g (78 %) methansulfonátu.

Baňka vysušená plamenem se naplní 0,2 g (1,5 mmol) 5-fluorindolu, 8 ml benzenu a 0,49 ml (1,5 mmol) ethylmagnesiumbrodmidu (3M v tetrahydrofuranu). Ke vzniklé směsi se za intenzivního míchání přidá methansulfonát získaný podle předchozího odstavce (0,53 g, 1,6 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a přidá se kní voda (15 ml), ethylacetát (10 ml) a nasycený hydrogenuhličitan sodný. Vrstvy se oddělí. Organická fáze se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí nejprve mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 95:5, jako elučního činidla a poté mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu, hexanu a methanolu v poměru 30:70:2, jako elučního činidla. Získá se 80 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.

¹³C NMR (CDC1₃): δ 29,5, 30,2, 30,8, 37,1, 43,6, 49,1, 54,8, 60,9, 103,8, 104,1, 109,0, 109,4, 109,8, 110,7, 110,9, 114,4, 114,5, 123,7, 132,8, 156,1, 157,7, 159,2, 161,5

HRMS pro C21H24FN5: vypočteno: 365,2011 nalezeno: 365,1985

Příklad 51 (7RS,9aSR)-7-(5-fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl)methyl-2-pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin

Do baňky vysušené plamenem se umístí 0,103 g (0,28 mmol) (7RS,9aSR)-7-(5-fluor-lHindol-3-yl)methyl-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-l H-pyrido[ 1,2-a]pyrazinu (z příkladu 50), bezvodý dimethylformamid (1 ml) a 12 mg (0,30 mmol) natriumhydridu (60 % olejová disperze). Vzniklá suspenze se smísí s 0,019 ml (0,31 mmol) methyljodidu. Reakční směs se 16 hodin zahřívá na 50 °C, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zředí methylenchloridem (25 ml) a vodou (25 ml). Vrstvy se oddělí a organická fáze se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se odpaří. Pevný zbytek se promyje ethylacetátem (2x) a ethylacetát se odpaří. Získá se 50 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.

'HNMR (CDC1₃): δ 1,00-1,31 (m, 3H), 1,64-2,23 (m, 6H), 2,54-3,1 (m,5H), 3,69 (s, 3H), 4,514,56 (m, 2H), 6,43 (dd, J = 1Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 8,27 (d, J = 1Hz, 2H)

TLC R_f= 0,81 (90:10:1 methylenchlorid:methanol:hydroxid amonný)

-60CZ 285090 B6

Příklad 52 (7RS,9aSR)-7-(5-Chlor- a -(6-chlor-2-methylbenzoimidazol-l-yl)methyl-2-(pyrimidin-2yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin

Roztok 2,22 g (8,1 mmol) (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 3) a triethylaminu (1,34 ml,

9,7 mmol) v 15 ml methylenchloridu se ochladí na 0 °C a smísí s roztokem 0,64 ml (8,3 mmol) methansulfonylchloridu v 7 ml methylenchloridu. Reakční roztok se míchá 1 hodinu při 0 °C, nechá zahřát na teplotu místnosti a přidá se k němu voda (30 ml). 2M hydroxidem sodným se pH vodné směsi nastaví na 9,5. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (30 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se odpaří. Získá se 2,05 g (78 %) methansulfonátu.

Baňka vysušená plamenem se naplní 0,11 g (0,67 mmol 5-chlor-2-methylbenzimidazolu, 3 ml suchého dimethylformamidu a 29 mg (0,74 mmol) natriumhydridu (60 % olejová disperze). Vzniklý roztok se 30 minut zahřívá na 50 °C, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k němu methansulfonát získaný podle předchozího odstavce (0,20 g, 0,61 mmol). Reakční směs se 16 hodin zahřívá na 100 °C, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ethylacetát (30 ml) a voda (30 ml). Vrstvy se oddělí, organická fáze se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 130 mg směsi titulních sloučenin.

*H NMR (CDClj): δ 1,2 (m, 2H), 1,9 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 4,55 (m, 2H), 6,45 (dd, J = 1 Hz, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 8,25 (d, J= 1Hz, 2H)

TLC Rf: 0,32 (methylenchlorid:methanol, 90:10)

HRMS pro C21H25CIN6: vypočteno: 396,1829 nalezeno: 396,1809

-61 CZ 285090 B6

Příklad 53 l-(4-Fluorfenyl)-2-[(7RS,9aSR)-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido [ 1,2-a]pyrazin-7-yl]-ethanoI

Roztok 2,2 g (8,1 mmol) (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu a triethylaminu (1,3 ml, 9,7 mmol) v 15 ml methylenchloridu se ochladí na 0 °C a smísí s roztokem 0,64 ml (8,3 mmol) methansulfonylchloridu v 7 ml methylenchloridu. Reakční roztok se míchá 1 hodinu při 0 °C a přidá se k němu voda (30 ml). 2M hydroxidem sodným se pH vodné směsi nastaví na 9,5. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (30 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se odpaří. Získá se 2,05 g (78 %) methansulfonátu.

Methansulfonát získaný podle předchozího odstavce (2,05 g, 6 mmol) se rozpustí v 50 ml suchého dimethylformamidu. Ke vzniklému roztoku se přidá 0,31 g (6 mmol) kyanidu sodného. Reakční směs se pod atmosférou dusíku 16 hodin zahřívá na 110 °C, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní 1 ml nasyceného uhličitanu sodného. Z výsledné směsi se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a zbytek se vyjme do ethylacetátu (100 ml) a vody (50 ml). Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje nasyceným uhličitanem sodným (2x), vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 1,4 g (91 %) nitrilu.

HRMS pro C14H19N5: vypočteno: 257,1640 nalezeno: 257,1630

Do baňky vysušené plamenem, která obsahuje 0,350 g (1,36 mmol) nitrilu získaného podle předchozího odstavce, se přidá 1,8 ml (1,8 mmol) 1M diisobutylaluminiumhydridu. Reakční roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, 1 hodinu při 50 °C, ochladí na teplotu místnosti a pomalu se k němu přidává 2M kyselina chlorovodíková, dokud neustane vývoj plynu. Hodnota pH vzniklé směsi se 2M hydroxidem sodným nastaví na 8. Zalkalizovaná směs se zředí 50 ml ethyleteru a 50 ml vody. Vrstvy se oddělí, organická fáze se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 18:1:0,04, jako elučního činidla. Získá se 31 mg (9 %) aldehydu.

Do baňky vysušené plamenem, která obsahuje 30 mg (0,10 mmol) aldehydu vyrobeného podle předchozího odstavce v 1 ml suchého tetrahydrofuranu chlazené na -10 °C se přidá 0,075 ml (0,15 mmol) 4-fluorfenylmagnesiumbromidu (2M v tetrahydrofuranu). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, 1 hodinu míchá a přidá se k ní voda (1 ml), nasycený chlorid amonný (1 ml) a ethylether (5 ml). Vrstvy se oddělí; organická fáze se vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 24:1:0,04, jako elučního činidla. Získá se 11 mg (39 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.

-62CZ 285090 B6 'Η NMR (CDC1₃): δ 0,97-1,05 (m, 1H), 1,23-1,61 (m, 2H), 1,64-1,86 (m, 6H), 2,14-2,23 (m, 1H), 2,54-2,78 (m, 1H), 2,81-3,02 (m, 3H, 4,49-4,61 (m, 2H), 4,77-4,71 (m, 1H), 6,45 (t, J = 1Hz, 1H), 6,97-7,03 (m, 2H), 7,25 7,32 (m, 2H), 8,27 (d, J = 1Hz, 2H)

HRMS pro C20H25FN4O: vypočteno: 356,2012 nalezeno: 356,2009

Příklad 54 l-(4-Fluorfenyl)-2-[(7SR,9aSR)-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-7-yl]-ethanon

Roztok 38,1 g (117 mmol) (7SR,9aSR)-7-(methansulfonyloxy)methyl-2-(pyrimidin-2-yl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (vyrobeného způsobem popsaným v US patentu č. 5 122 525) a 6,01 g (122 mmol) kyanidu sodného v 500 ml suchého dimethylformamidu se 16 hodin zahřívá na 110 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se kní 10 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a k pevnému zbytku se přidá voda (1000 ml) a ethylacetát (1000 ml). Hodnota pH vzniklé směsi se nastaví na 11 a vrstvy se oddělí. Organická fáze se promyje vodou (2x), vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 14,5 g [(7SR,9aSR}-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-7-yl]acetonitrilu.

¹³C NMR (CDC1₃): δ 19,5, 24,1, 26,9, 31,3, 33,1, 43,6, 48,9, 54,5, 109,8,119,8, 157,7, 161,4

Roztok 0,200 g (0,78 mmol) [(7SR,9aSR)-2-(pyrimidin 2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[l,2-a]pyrazi-N-7-yl]acetonitrilu ve 4 ml suchého tetrahydrofuranu se smísí s 4,3 mg (0,03 mmol) bromidu měďného a 0,85 ml (0,85 mmol) 4-fluorfenylmagnesiumbromidu (1M v tetrahydrofuranu). Reakční směs se 48 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti, načež se k ní opatrně přidá 0,75 ml vody a poté 3,5 ml 15 % kyseliny sírové. Výsledná směs se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a přidává se kní 10 % roztok uhličitanu sodného až do skončení vývoje plynu. Ke vzniklé směsi se přidá ethylether (10 ml) a oddělí se vrstvy. Vodná fáze se extrahuje ethyletherem (2x10 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným, přefiltrují a odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu, hexanu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 1:1:0,01:0,01, jako elučního činidla. Získá se 30 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.

¹³C NMR (CDCI3): δ 25,1, 28,3, 29,9, 40,2, 43,7, 49,1, 54,8, 59,1, 61,1, 109,7, 115,4, 115,7, 130,8, 134,0, 157,7, 161,5, 164,0, 167,4

-63CZ 285090 B6

HRMS pro C20H23FN4O: vypočteno: 354,1856 nalezeno: 354,1847

Příklad 55 (7S,9aS)-7-(Substituovaný fenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido [ 1,2-a]pyraziny

Ar-O

Sloučeniny obecného vzorce uvedeného výše se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 49 za použití (7S,9aS)-7-hydroxymethyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[l,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 13) a vhodného fenolu. Získaný produkt se obecně přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu nebo směsi chloroformu a methanolu, jako elučního činidla. Dále jsou uvedeny údaje o vyrobených sloučeninách obecného vzorce uvedeného výše, a to stereochemická konfigurace, Ί(substituovaný fenoxy)methylový substituent, teplota tání monohydrochloridu a hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením.

Příklad 55a (7S,9aS)-7-(4-Fluor-2-methylfenoxy)methyl-; teplota tání 237 až 243 °C; HRMS pro

C20H24F2N4O: vypočteno 374,1913, nalezeno: 374,1874

Příklad 55b (7S,9aS)-7-(3-kyanofenoxy)methyl-; teplota tání 209 až 211 °C; HRMS pro C20H23FN5O (MH+): vypočteno 368,1887 nalezeno: 368,1884

Příklad 55c (7S,9aS)-7-(3-(methoxykarbonyl)methylfenoxy)methyl-; teplota tání 158 až 161 °C; HRMS pro C22H28FN4O3 (MH+): vypočteno 415,2139 nalezeno: 415,2123

-64CZ 285090 B6

Příklad 56 (7S,9aS)-7-(Substituovaný fenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[ 1,2-a]pyraziny

Sloučeniny obecného vzorce uvedeného výše se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 8 za použití (7S,9aS)-7-hydroxymethyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[l,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 13) a vhodného fenolu. Získaný produkt se obecně přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu nebo směsi chloroformu a methanolu, jako elučního činidla. Dále jsou uvedeny údaje o vyrobených sloučeninách obecného vzorce uvedeného výše, a to stereochemická konfigurace, Ί(substituovaný fenoxy)methylový substituent, teplota tání monohydrochloridu a hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením.

Příklad 56a (7S,9aS)-7-(4-Fluor-2-trifluormethylfenoxy)methyl, teplota tání 205 až 206 °C, HRMS pro

C20H21F5N4O: vypočteno 428,1636, nalezeno: 428,1633

Příklad 56b (7S,9aS)-7-(2-Brom-4-fluorfenoxy)methyl; teplota tání 228 až 230 °C; HRMS pro

Ci9H2iBrF2N₄O: vypočteno: 438,0867, nalezeno: 438,0862

Příklad 56c (7S,9aS)-7-(2-Methoxykarbonyl-4-fluorfenoxy)methyl; teplota tání 204 až 205 °C; HRMS pro C21H24F2N4O3: vypočteno: 418,1816, nalezeno: 418,1836

Příklad 56d (7S,9aS)-7-(3,4-Difluorfenoxy)methyl-; teplota tání 226 až 227 °C; HRMS pro C19H21F3N4O: vypočteno: 378,1667, nalezeno: 378,1640

Příklad 56e (7S,9aS)-7-(3,5-Difluorfenoxy)methyl-; teplota tání 208 až 211 °C; HRMS pro C19H21F3N4O: 378,1667, nalezeno: 378,1703

-65CZ 285090 B6

Příklad 56f (7S,9aS)-7-(3-Trifuormethoxyfenoxy)methyl-; teplota tání 180 až 184 °C; HRMS pro C20H23F4N4O2 (MH+): vypočteno: 427,1757, nalezeno: 427,1776

Příklad 56g (7S,9aS)-7-(4-Trifluormethyifenoxy)methyl-; teplota tání 188 až 193 °C; HRMS pro

C20H23F4N4O (MH+): vypočteno: 411,1803, nalezeno: 411,1803

Příklad 56h (7S,9aS)-7-(3-Methoxyfenoxy)methyl-; teplota tání 229 až 230 °C; HRMS pro C20H26FN4O2 (MH+): 373,2040, nalezeno: 373,2051

Příklad 56i (7S,9aS)-7-(4-Methoxyfenoxy)methyl-; teplota tání 220 až 224 °C, HRMS pro C20H26FN4O2 (MH+): vypočteno: 373,2040, nalezeno: 373,2055

Příklad 56j (7S,9aS)-7-(4-Ethylfenoxy)methyl-; teplota tání 227 až 229 °C, HRMS pro C21H28FN4O (MH+): vypočteno: 371,2247, nalezeno: 371,2228

Příklad 56k (7S,9aS)-7-(2,4-Difluorfenoxy)methyl-; teplota tání 222 až 224 °C, HRMS pro C19H22F3N4O (MH+): vypočteno: 379,1746, nalezeno: 379,1759

Příklad 561 (7S,9aS)-7-(4-Ethoxykarbonylfenoxy)methyl-; teplota tání 230 až 232 °C, HRMS pro

C22H28FN4O3 (MH+): vypočteno 415,2145, nalezeno: 415,2130

Příklad 56m (7S,9aS)-7-(4-Brom-2-methoxyfenoxy)methyl-; teplota tání 214 až 216 °C, HRMS pro C2oH25BrFN₄0₂ (MH+): vypočteno 451,1145, nalezeno: 451,1108

Příklad 56n (7S,9aS)-7-(3,4,5-Trifluorfenoxy)methyl-; teplota tání 188 až 191 °C, HRMS pro Ci₉H2iF₄N₄O (MH+): vypočteno: 397,1651, nalezeno: 397,1667

-66CZ 285090 B6

Příklad 56o (7S,9aS)-7-(3-Nitrofenoxy)methyl-; teplota tání 114 až 119°C, HRMS pro C19H23FN5O3 (MH+): vypočteno: 388,1785, nalezeno: 388,1799

Příklad 56p (7S,9aS)-7-(3-Acetamidofenoxy)methyl-; teplota tání 162 až 165 °C, HRMS pro C21H27FN5O2 (MH+): vypočteno: 400,2149, nalezeno: 400,2131

Příklad 56q (7S,9aS)-7-(3-Trifluormethylfenoxy)methyl-; teplota tání 200 až 202 °C, HRMS pro

C20H23F4N4O (MH+): vypočteno 411,1808, nalezeno: 411,1781

Příklad 56r (7S,9aS)-7-(3-Methoxykarbonylfenoxy)methyl-; teplota tání 225 až 226 °C, HRMS pro C21H26FN4O3 (MH+): vypočteno: 401,1989, nalezeno: 401,1989

Příklad 56s (7S,9aS)-7-(3-(4-Morfolino)fenoxy)methyl-; teplota tání 233 až 236 °C, HRMS pro C₂3H3iFN₅O₂ (MH+): vypočteno: 428,2462, nalezeno: 428,2477

Příklad 56t (7S,9aS)-7-(3-(l,l-Dimethyl)ethylfenoxy)methyl-; teplota tání 252 až 254 °C, HRMS pro

C23H32FN4O (MH+): vypočteno: 399,2560, nalezeno: 399,2528

Příklad 56u (7S,9aS)-7-(4-Fluor-2-propylfenoxy)methyl-; teplota tání 165 až 170 °C, HRMS pro C22H28F2N4O: vypočteno: 402,2225, nalezeno: 402,2183

Příklad 56v (7S,9aS)-7-(3-Methylfenoxy)methyl-; teplota tání 90 až 92 °C, HRMS pro C20H26FN4O (MH+): vypočteno: 357,2091, nalezeno: 357,2088

Příklad 56w (7S,9aS)-7-(3-Dimethylaminofenoxy)methyl-; teplota tání 216 až 220 °C (za rozkladu), HRMS pro C21H29FN5O (MH+): vypočteno: 386,2356, nalezeno: 386,2368

-67CZ 285090 B6

Příklad 56x (7S,9aS)-7-(2-Methoxy-3-(l-methyl)ethylfenoxy)methyl-; teplota tání 221 až 223 °C (za rozkladu), HRMS pro C23H32FN4O2 (MH+): vypočteno 415,2505, nalezeno: 415,2467

Příklad 56y (7S,9aS)-7-(4-Acetamidofenoxy)methyl-; teplota tání 220 až 223 °C, HRMS pro C21H27FN5O2: vypočteno: 400,2143, nalezeno: 400,2136

Příklad 57 (7S,9aS)-7-(Substituovaný fenoxy)methyl-2-(5-chlorpyridin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyraziny

Sloučeniny obecného vzorce uvedeného výše se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 8 za použití (7S,9aS)-7-hydroxymethyl-2-(5-chlorpyridin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[l,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 14) a vhodného fenolu. Získaný produkt se obecně přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu nebo směsi chloroformu a methanolu, jako elučního činidla. Dále jsou uvedeny údaje o vyrobených sloučeninách obecného vzorce uvedeného výše, a to stereochemická konfigurace, Ί(substituovaný fenoxy)methylový substituent, teplota tání monohydrochloridu a hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením.

Příklad 57a (7S,9aS)-7-(4-Fluorfenoxy)methyl-; teplota tání 244 až 249 °C, HRMS pro C20H23CIFN3O: vypočteno: 375,1508, nalezeno: 375,1490

Příklad 57b (7S,9aS)-7-(3,5-Difluorfenoxy)methyl-; teplota tání 230 až 233 °C, HRMS pro C2oH₂₂C1F₂N30: vypočteno: 393,1414, nalezeno: 393,1389

-68CZ 285090 B6

Preparativní postup 1

Dihydrochlorid (7R,9aS)-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu

•2HC1

Roztok 4,0 g (15 mmol) (7R,9aS)-2-BOC-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[l,2-a]pyrazinu (WO 93/25552) ve 40 ml chloroformu se smísí s přebytkem plynného chlorovodíku v etheru. Vzniklá směs se 1 hodinu míchá, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Získá se 3,1 g (86 %) hygroskopické dihydrochloridové soli, které se v následujících reakcích použije bez dalšího přečištění.

¹³C NMR (.2 HC1, DMSO-d₆) : 26,9, 28,8, 30,5, 44,9, 50,6, 54,7, 59,0, 61,1, 64,5

HRMS pro C9H18N2O: vypočteno: 170,1419 nalezeno: 170,1414

Preparativní postup 2 (7S,9aS)-7-Hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin kz-NH

Roztok 5,84 g (21,6 mmol) (7S,9aS)-N-BOC-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydrolH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (WO 93/25552) ve 140 ml trifluoroctové kyseliny a 60 ml vody se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se rozpustí ve vodě. Vodný roztok se nasytí pevným uhličitanem sodným a extrahuje chloroformem (3x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Získá se 3,39 g (92 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. Této látky se v následujících reakcích použije bez dalšího přečištění.

¹³C NMR (báze, DMSO-d₆): δ 24,8, 25,1, 36,0, 45,7, 51,9, 56,1, 56,7, 62,0, 62,7

-69CZ 285090 B6

Preparativní postup 3 (7RS,9aSR)-7-Hydroxymethyl-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,-oktahydro-lH-pyrido[l,2ajpyrazin

Směs 4,5 g (26 mmol) (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (US patent č. 5 326 874), 3,0 g (26 mmol) 2-chlorpyrimidinu a 6,7 g (63 mmol) uhličitanu sodného ve 100 ml vody se 16 hodin zahřívá na 95 °C, ochladí na teplotu místnosti a extrahuje methylenchloridem (3x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší, přefiltrují a filtrát se odpaří. Získá se 4,68 g (72%) sloučeniny uvedené v nadpisu, které se v následujících reakcích použije bez přečištění.

Preparativní postup 4 (7R,9aS)-7-Hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-Oktahydro-2-(pyrimidin-2-yl)-lH-pyrido[l,2ajpyrazin

HO'

Směs 2,52 g (14,8 mmol) (7R,9aS)-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 1), 1,70 g (14,8 mmol) 2-chlorpyrimidinu a 6,91 g (65,2 mmol) uhličitanu sodného ve 150 ml vody se 16 hodin zahřívá na 90 °C, poté ochladí a extrahuje chloroformem (3x). Organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Získá se 3,25 (89 %) sloučeniny uvedené v nadpisu, které se v následujících reakcích použije bez přečištění.

-70CZ 285090 B6

Preparativní postup 5 (7R,9aS)-7-Hydroxymethyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl}-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyr ido [ 1,2-a] pyrazin

Roztok 4,41 g (18,2 mmol) dihydrochloridu (7R,9aS)-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 1), 3,78 g (28,5 mmol) 2-chlor5-fluorpyrimidinu (B. Baasner, E. Klauke, J. Fluorine Chem., 1989, 45, 417 až 430) a 9,07 g (85,6 mmol) uhličitanu sodného ve 180 ml vody se 16 hodin zahřívá na 95 °C, ochladí na teplotu místnosti a extrahuje chloroformem (2x). Organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloforomu a methanolu v poměru 95:5, jako elučního činidla. Získá se 5,56 g (81 %) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 148 až 149,5 °C.

¹³C NMR (CDC1₃): δ 26,8, 29,0, 39,1, 44,2, 49,7, 54,8, 58,7, 60,8, 66,2, 145,0, 145,3, 149,9, 153,2, 158,7

Analýza pro C13H19FN4O:

vypočteno: C 5 8,63, H 7,19, N 21,04 nalezeno: C 58,36, H 7,18, N 20,87

Preparativní postup 6 (7RS,9aSR)-7-Hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-2-(5-fluor—4-thiomethylpyrimidin2—y 1)— 1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 5 ze (7RS,9aSR)-7hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (US patent č. 5 326 874) a 2-chlor-5-fluor-4-thiomethylpyrimidinu (Uchytilová V., Holý, A., Čech, D., Gut, J., Coll. Czech. Chem. Commun., 1975,40,2347; Ueda, T., Fox, J. J., J. Med. Chem., 1963, 6, 697) a v následujících reakcích sejí použije bez přečištění.

-71 CZ 285090 B6

Preparativní postup 7 (7R,9aS)-2-BOC-7-(4-Fluorfenoxy)methyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2a]pyrazin

Roztok 12,0 g (44,4 mmol) (7R,9aS)-2-BOC-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydrolH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (WO 93/25 552), 7,47 g (66,7 mmol) 4-fluorfenolu, 14,0 g (53 mmol) 10 trifenylfosfmu ve 450 ml tetrahydrofuranu se smísí s 8,40 ml (53,3 mmol) diethylazodikarboxylátu. Vzniklá směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a zředí ethylacetátem. Ethylacetátová směs se smísí s plynným chlorovodíkem v ethyletheru. Po dokončení srážecí reakce se ze směsi odpaří rozpouštědlo a pevný zbytek se opakovaně promyje směsí ethylacetátu a ethyletheru v poměru 1:1 a rozpustí v chloroformu. Chloroformový roztok se promyje 15% 15 hydroxidem sodným. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří.

Získá se 15,9 g žlutobílých krystalů. Tento surový produkt se rozpustí ve směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1a vzniklý roztok se přefiltruje přes vrstvu silikagelu. Získá se 13,3 g (82 %) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 90 až 92 °C.

¹³C NMR (CDClj): δ 26,9, 28,4, 28,8, 54,8, 58,7, 60,8, 71,6, 79,7, 115,33, 115,44, 115,58,

115,89, 154,6, 155,1, 155,6, 158,8

Analýza pro C20H29FN2O3:

vypočteno: C 65,91, H 8,02, N 7,69 nalezeno: C 56,90, H 8,06, N 7,77

Preparativní postup 8 (7R,9aS)-7-(4-Fluorfenoxy)methyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin

Roztok 44,4 g (122 mmol) (7R,9aS)-2-BOC-7-(4-fluorfenoxy)methyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-okta35 hydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 7) v 500 ml trifluoroctové kyseliny a 200 ml vody se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a odpařením zkoncentruje. Zbytek se rozpustí ve vodě. Vodná směs se 15 % hydroxidem sodným zalkalizuje a extrahuje ethylacetátem (2x). Organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Získá se 31,4 g (96 %) (7R,9aS)-7-(4-fluorfenoxy)methyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,240 ajpyrazin, který je vhodný pro použití v následujících reakcích. Vzorek (0,40 g) tohoto produktu

-72CZ 285090 B6 se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 90:10, jako elučního činidla. Získá se 0,38 g bezbarvých krystalů o teplotě tání 200 až 201 °C (dihydrochlorid).

¹³C NMR (CDClj): δ 27,2, 9,1, 36,3 ,45,9, 51,9, 56,0, 59,1, 62,5, 71,7, 115,4 (d, J_CF=8), 115,7 (d, Jcf = 23)

HRMS pro C15H21FN2O: vypočteno: 264,1638 nalezeno: 264,1660

Preparativní postup 9

Dihydrochlorid (7S,9aR)-7-(4-fluorfenoxy)methyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[ 1,2ajpyrazinu

Roztok 0,39 g (1,4 mmol) (7S,9aR)-2-BOC-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[l,2-a]pyrazinu, 0,24 g (2,2 mmol) 4-fluorfenolu a 0,45 g (1,7 mmol) trifenylfosfinu ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu se smísí s 0,27 ml (1,7 mmol) diethylazodikarboxylátu. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a zředí ethylacetátem. Ethylacetátová směs se smísí s přebytkem plynného chlorovodíku v etheru. Ze směsi se odpaří rozpouštědlo a pevný bílý zbytek se promyje směsí ethylacetátu aethyletheru v poměru 1:1 a rozpustí v chloroformu. Chloroformový roztok se promyje 1M hydroxidem sodným, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 0,45 g (7S,9aR)-2-BOC-7-(4-fluorfenoxy)methyl2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu.

Roztok 0,44 g (1,2 mmol) (7S,9aR)-2-BOC-7-(4-fluorfenoxy)methyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu ve 25 ml chloroformu se smísí s přebytkem plynného chlorovodíku v ethyletheru. Výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě okolí, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Získá se 0,40 g dihydrochloridu uvedeného v nadpisu, kterého se v následujících reakcích použije bez přečištění.

Preparativní postup 10 (7R,9aR)-7-(4-Fluorfenoxy)methyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin

-73CZ 285090 B6

Roztok 0,71 g (2,63 mmol) (7R,9aR)-2-BOC-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydrolH-pyrido[l,2-a]pyrazinu, 0,44 g (3,94 mmol) 4-fluorfenolu a 0,83 g (3,16 mmol) trifenylfosfinu ve 25 ml tetrahydrofuranu se smísí s 0,50 ml (3,16 mmol) diethylazodikarboxylátu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje 1M hydroxidem sodným (2x). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 75:25, jako elučního činidla. Získá se 0,5 g lepivé pevné látky. Tato látka se rozpustí v chloroformu achloformový roztok se promyje 1M hydroxidem sodným, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 0,20 g (7R,9aR)-2-BOC-7-(4-fluorfenoxy)methyl2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu.

Roztok 0,20 g (0,55 mmol) (7R,9aR)-2-BOC-7-(4-fluorfenoxy)methyl-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu v 10 ml trifluoroctové kyseliny a 3 ml vody se 4 hodiny míchá při teplotě okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zředí vodou, pH vodného roztoku se 15 % hydroxidem sodným nastaví na 12 a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (2x). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 0,149 g sloučeniny uvedené v nadpisu, které se v následujících reakcích použije bez přečištění.

Preparativní postup 11 (7RS,9aSR)-7-Hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-2-(pyridin-2-yl)-l H-pyrido[ 1,2ajpyrazin

HO

Směs 1,0 g (5,9 mmol) (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[l,2-a]pyrazinu (US patent č. 5 326 874), 4,6 g (29 mmol) 2-brompyridinu, 1,5 g (14 mmol) uhličitanu sodného a 50 ml isoamylalkoholu se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje nasyceným uhličitanem sodným. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití nejprve chloroformu a poté směsi chloroformu a methanolu v poměru 95:5, jako elučního činidla. Získá se 0,61 g (42%) sloučeniny uvedené v nadpisu ^l3C NMR (báze, CDCI₃): δ 26,8, 29,0, 39,0, 45,1, 50,7, 54,8, 58,7, 60,8, 66,0, 107,1, 113,3, 137,5, 147,9, 159,3

-74CZ 285090 B6

Preparativní postup 12

3-[(7R,9aS)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-3Hbenzoxazol-2-on

Roztok 5,0 g (18,5 mmol) (7R,9aS)-2-BOC-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[l,2-a]pyrazinu (WO 93/25552) a 2,84 ml (20,4 mmol) triethylaminu ve 200 ml suchého methylenchloridu se ochladí na 0 °C a smísí s roztokem 1,5 ml (19,4 mmol) methansulfonylchloridu v 75 ml methylenchloridu. Po 1 hodině se reakční směs zředí vodou a vodná směs se 15 % hydroxidem sodným zalkalizuje na pH 12. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Získá se 6,4 g (100%) methansulfonátu.

Roztok 7,00 g (51,8 mmol) 2-benzoxazolinonu ve 180 ml dimethylformamidu se smísí s 2,05 g (51,3 mmol) natriumhydridu (60% olejová disperze) a směs se 1,5 hodiny míchá při 50 °C. Zdroj tepla se dočasně odstaví a k reakční směsi se přidá roztok 6,4 g (18 mmol) methansulfonátu získaného podle předchozího odstavce ve 180 ml dimethylformamidu. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 100 °C, ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou. Vodná směs se 6M kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2 a promyje ethylacetátem (2x). Hodnota pH vzniklé směsi se koncentrovaným hydroxidem amonným nastaví na 12. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 3,55 g (50 %) 3-[(7R,9aS)-2-BOC-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[ 1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-3H-benzoxazol-2-onu.

Roztok 3,1 g (8,01 mmol) 3-[(7R,9aS)-2-BOC-2,3,4,-6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2a]pyrazin-7-ylmethyl]3H-benzoxazol-2-onu ve 40 ml chloroformu se 2 hodiny při teplotě místnosti míchá s přebytkem plynného chlorovodíku v ethyletheru a ze vzniklé směsi se odpaří rozpouštědlo. Získá se 2,3 g (100 %) dihydrochloridu sloučeniny uvedené v nadpisu, kterého se v následujících reakcích použije bez dalšího přečištění.

Preparativní postup 13 (9S,9aS)-7-Hydroxymethyl-2-(5-fluorpyrimidm-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[ 1,2-a]pyrazin

-75CZ 285090 B6

Směs 2,31 g (13,6 mmol) (7S,9aS)-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 2), 1,98 g (15,0 mmol) 2-chlor-5-fluorpyrimidinu (B. Baasner, E. Klauke, J. Fluorine Chem., 1989, 45, 417), 4,32 g (40,8 mmol) uhličitanu sodného a 50 ml vody se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a extrahuje chloroformem (3x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 95:5, jako elučního činidla. Získá se 2,7 g (75%) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 111 až 112 °C (báze).

¹³C NMR (báze, CDC1₃): δ 26,5, 27,3, 34,2, 44,3, 49,8, 54,8, 58,8, 60,7, 68,2, 145,0, 145,3, 149,9, 153,2, 158,6

HRMS pro Ci3H₁₉FN4O: vypočteno: 266,1543 nalezeno: 266,1530

Preparativní postup 14 (7S,9aS)-7-Hydroxymethyl-2-(5-chlorpyridin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[ 1,2-a]pyrazin

Směs 2,5 g (10,3 mmol) dihydrochloridu (7S,9aS)-7-hydroxymethyI-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu, 7,62 g (51,5 mmol) 2,5-dichlorpyridinu, 5,45 g (51,5 mmol) uhličitanu sodného a 100 ml isoamylalkoholu se 72 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Výsledná směs se ochladí a přefiltruje, čímž se odstraní pevná látka. Z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 95:5, jako elučního činidla. Získá se 1,72 g (59%) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 61 až 62 °C (báze).

^I3C NMR (báze, CDC1₃): δ 26,6, 27,2, 34,3, 45,4, 50,9, 54,6, 58,4, 60,5, 68,0, 107,7, 120,1, 137,1, 146,2, 157,5

HRMS pro C14H20CIN3O: vypočteno: 281,1295 nalezeno: 281,1298

-76CZ 285090 B6

Preparativní postup 15 (7R,9aS)-7-Hydroxymethyl-2-(5-chlorpyridin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[ 1,2-a]pyrazin

Směs 1,35 g (5,56 mmol) dihydrochloridu (7R,9aS)-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 1), 4,11 g (27,8 mmol) 2,5-dichlorpyridinu, 2,94 g (27,8 mmol) uhličitanu sodného a 60 ml isoamylalkoholu se 48 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 95:5, jako elučního činidla. Získá se 1,02 g (65 %) sloučeniny uvedené v nadpise o teplotě tání 139,0 až 140,5 °C (báze).

¹³C NMR (CDC1₃): δ 26,8, 29,1, 39,1, 45,3, 50,8, 54,6, 58,6, 60,6, 66,2, 107,7, 120,1, 137,1, 146,2, 157,6

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty obecného vzorce I

Ar-A-(CH₂)_n <-^N'Ar’ kde

Ar představuje fenylskupinu, nafitylskupinu, benzoxazolonylskupinu, indolylskupinu, indolonylskupinu, benzimidazolylskupinu, chinolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, oxazolylskupinu nebo benzoxazolylskupinu;

Ar¹ představuje fenylskupinu, pyridylskupinu, pyridazinylskupinu, pyrimidinylskupinu nebo pyrazinylskupinu;

A představuje atom kyslíku nebo síry, skupinu SO, SO₂, C=O, CHOH nebo -(CR³R⁴)-;

n představuje číslo 0, 1 nebo 2;

-77CZ 285090 B6 přičemž

Ar a Ar¹ je každý nezávisle popřípadě substituován jedním až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, jod, kyanoskupinu, nitroskupinu, thiokyanoskupinu, skupinu vzorce -SR, -SOR, -SO₂R a -NHSO2R, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -NR^², -NRCOR¹ a -CONR*R², fenylskupinu, skupinu vzorce -COR a COOR, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou 1 až 6 atomy halogenu, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku a trifluormethoxyskupinu;

R, R¹ a R² každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou 1 až 13 atomy halogenu zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom a jod, fenylskupinu, benzylskupinu, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R³ a R⁴ představuje každý nezávisle atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu, N-propylskupinu nebo isopropylskupinu;

jejich diastereomemí a optické isomery a jejich farmaceuticky vhodné soli.
2. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

Ar představuje fenylskupinu, naftylskupinu, benzoxazolonylskupinu, indolylskupinu, indolonylskupinu, benzimidazolylskupinu nebo chinolylskupinu;

A představuje atom kyslíku nebo síry, skupinu SO₂, C=O, CHOH nebo CH₂;

n představuje číslo 0 nebo 1, přičemž

Ar a Ar¹ jsou nezávisle popřípadě substituovány až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, kyanoskupinu, skupinu -NR*R², alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -COOR a -CONR^² a alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.
3. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, kde A představuje atom kyslíku nebo síry; n představuje číslo 1; a Ar představuje fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu ve smyslu definice uvedené v nároku 2; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
4. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, kde A představuje skupinu CH₂; n představuje číslo 0; a Ar představuje benzoxazolonylskupinu nebo substituovanou benzoxazolonylskupinu ve smyslu definice uvedené v nároku 2; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
5. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, kde A představuje skupinu CH₂; n představuje číslo 0; a Ar představuje indolylskupinu nebo substituovanou indolylskupinu ve smyslu definice uvedené v nároku 2; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

-78CZ 285090 B6
6. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, kde A představuje skupinu C=O nebo CHOH; n představuje číslo 0 nebo 1; a Ar představuje fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu ve smyslu definice uvedené v nároku 2; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
7. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty podle nároku 3 obecného vzorce I, kde A představuje atom kyslíku; Ar představuje fluorfenylskupinu, difluorfenylskupinu nebo kyanofenylskupinu; a Ar¹ představuje chlorpyridylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
8. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty podle nároku 3 obecného vzorce I, kde A představuje atom kyslíku; Ar představuje fluorfenylskupinu, difluorfenylskupinu nebo kyanofenylskupinu; a Ar¹ představuje fluorpyrimidinylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
9. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty podle nároku 3 obecného vzorce I, kde A představuje atom kyslíku; Ar představuje fluorfenylskupinu, difluorfenylskupinu nebo kyanofenylskupinu; a Ar¹ představuje fluorfenylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
10. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty podle nároku 4 obecného vzorce I, kde Ar¹ představuje 5-chlorpyridin-2-ylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
11. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty podle nároku 4 obecného vzorce I, kde Ar¹ představuje 5-fluorpyrimidin-2-ylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
12. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty podle nároku 5 obecného vzorce I, kde Ar¹ představuje 5-fluorpyrimidin-2-ylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
13. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty podle nároku 7 obecného vzorce I, kde Ar¹ představuje 5-chlorpyridin-2-ylskupinu; ajejich farmaceuticky vhodné soli.
14. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty podle nároku 8 obecného vzorce I, kde Ar¹ představuje 5-fluorpyrimidin-2-ylskupinu; ajejich farmaceuticky vhodné soli.
15. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnujícího:

(7R,9aS)-7-(4-fluorfenoxy)methyl-2-(5-chlorpyridin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[ 1,2-a]pyrazin;

(7R,9aS)-7-(3,5-difluorfenoxy)methyl-2-(5-chlorpyridin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin;

3-[(7R,9aS)-2-(5-chlorpyridin-2-yl}-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin-7ylmethyl]-3H-benzoxazol-2-on;

3-[(7R,9aS)-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-l H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin7-y lmethy 1]—3 H-benzoxazol-2-on;

-79CZ 285090 B6 (7R,9aS)-7-(4-fluorfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin;

(7R,9aS)-7-(3,5-difluorfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydrolH-pyrido[l ,2-a]pyrazin;

(7R,9aS)-7-(3,4-difluorfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin;

(7R,9aS)-7-(3-kyanofenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2—yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin;

(7R,9aS)-7-(4-kyanofenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro1 H-pyrido[l ,2-a]pyrazin;

(7R,9aS)-7-(4-jodfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyridof 1,2-a]pyrazin;

(7R,9aS)-7-(4-fluorfenoxy)methyl-2-(4-fluorfenyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[l ,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-7-(4-fluorfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8₎9,9a-oktahydro-lHpyrido[l ,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-7-(2-methoxykarbonyl^-fluorfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-7-(2-brom—4-fluorfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-7-(4-fluor-2-trifluormethylfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-7-(3,5-difluorfenoxy)methyI-2-(5-chlorpyridin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-7-(4-fluorfenoxy)methyl-2-(5-chlorpyridin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[ 1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-7-(4-fluor-2-methylfenoxy)methy!-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-7-(2,4-difluorfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-7-(3-methylfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-7-(3,4-difluorfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-7-(3,5-difluorfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-7-(3-kyanofenoxy)methyl“2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-7-(3-trifluormethylfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-7-(4-trifluormethylfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-7-(3-trifluormethoxyfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin;

-80CZ 285090 B6 (7S,9aS)-7-(3-methoxyfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydrolH-pyrido[l,2-a]pyrazin; a (7S,9aS}-7-(4-methoxyfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin a jejich farmaceuticky vhodné soli.
16. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci chorob nebo stavů, jejichž léčení nebo prevence mohou být uskutečňovány nebo usnadňovány pozměňováním neurotransmise mediované dopaminem u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje 2,7-substituovaný oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v dopaminergicky účinném množství a farmaceuticky vhodný nosič.
17. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčiva pro léčení nebo prevenci chorob nebo stavů, jejichž léčení nebo prevence mohou být uskutečňovány nebo usnadňovány pozměněním neurotransmise mediované dopaminem u savců.
18. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci chorob nebo stavů, jejichž léčení nebo prevence mohou být uskutečňovány nebo usnadňovány pozměňováním neurotransmise mediované dopaminem u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje 2,7-substituovaný oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro vazbu k receptoru D₄ a farmaceuticky vhodný nosič.
19. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci chorob nebo stavů, jejichž léčení nebo prevence mohou být uskutečňovány nebo usnadňovány pozměňováním neurotransmise mediované dopaminem u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje 2,7-substituovaný oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro léčbu nebo prevenci těchto stavů a farmaceuticky vhodný nosič.
20. 2,7-Substituované oktahydro-ÍH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčiva pro léčbu, prevenci nebo diagnostiku psychotických poruch, jako jsou afektivní psychóza, schizofrenie a schizoafektivní poruchy.
21. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčiva pro léčbu, prevenci nebo diagnostiku pohybových poruch, jako jsou extrapyramidové vedlejší účinky spojené s léčbou neuroleptickými činidly, neuroleptický maligní syndrom, tardivní dyskinese nebo Gilles De La Tourettův syndrom.
22. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčiva pro léčbu, prevenci nebo diagnostiku pohybových poruch, jako jsou Parkinsonova choroba nebo Huntingtonova choroba.
23. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčiva pro léčbu, prevenci nebo diagnostiku gastrointestinálních poruch, jako jsou poruchy vylučování žaludeční kyseliny.

-81 CZ 285090 B6
24. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčiva pro léčbu, prevenci nebo diagnostiku gastrointestinálních poruch, jako je emese.
25. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčiva pro léčbu, prevenci nebo diagnostiku abúzu chemikálií, závislosti na chemikáliích nebo abůzu jiných látek.
26. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčiva pro léčbu, prevenci nebo diagnostiku vaskulámích a kardiovaskulních chorob, jako je městnavé srdeční selhání a hypertenze.
27. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčiva pro léčbu, prevenci nebo diagnostiku očních chorob.
28. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčiva pro léčbu, prevenci nebo diagnostiku poruch spánku.
29. Sloučeniny obecného vzorce kde

Ar¹ představuje 5-fluorpyrimidin-2-ylskupinu nebo 5-chlorpyridin-2-ylskupinu a

Ar představuje 4-fluorfenylskupinu;

a jejich stereoisomery, optické isomery ajejich soli, jako meziprodukty pro přípravu 2,7substituovaných oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
30. Sloučeniny podle nároku 29 zvolené ze souboru zahrnujícího (7R,9aS)-7-hydroxymethyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido [ 1,2-a] pyrazin;

(7R,9aS)-7-(4-fluorfenoxy)methyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-7-hydroxymethyl-2-(5-chlorpyridin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyridof 1,2-a]pyrazin;

(7R,9aS)-7-hydroxymethyl-2-(5-chlorpyridin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[l,2-a]pyrazin a (7S,9aS)-7-hydroxymethyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[ 1,2-a]pyrazin,

-82CZ 285090 B6 jako meziprodukty pro přípravu 2,7-substituovaných oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.