PT783503E - Derivados de octa-hidro-1h-pirido¬1,2-a|pirazina 2,7-substituida - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE OCTA-HIDRO-lH-PIRIDOll,2-a]PIRAZINA 2,7-SUBSTITUÍDA" O presente invento diz respeito a derivados activos farmacologicamente de octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]pirazina 2,7-substituída, os seus sais de adição de ácidos, e certos dos seus precursores. Os compostos deste invento são ligandos para subtipos do receptor de dopamina, especialmente o receptor de dopamina D4, dentro do corpo do animal e são assim úteis no tratamento de distúrbios do sistema dopamínico.

ANTECEDENTES DO INVENTO

As técnicas de biologia molecular têm revelado a existência de vários subtipos do receptor de dopamina. Demonstrou-se que o subtipo do receptor de dopamina Dj ocorre, pelo menos, em duas formas diferentes. Foram também descobertas duas formas do subtipo do receptor D2, e pelo menos uma do subtipo do receptor D3. Mais recentemente, foram descritos os subtipos do receptores D4 (Van Tol et al., Nature (London), 1991, 350, 610) e D5 (Sunahara et al., Nature (London), 1991, 350, 614).

Os compostos de acordo com o presente invento, sendo ligandos de subtipos de receptores da dopamina, especialmente o receptor de dopamina D4, dentro do corpo, são deste modo úteis no tratamento, prevenção e/ou diagnóstico de distúrbios do sistema dopamínico. /<ν -2-

Visto que os receptores de dopainina controlam um grande número de acções farmacológicas e, por outro lado, nem todas estas acções são presentemente conhecidas, existe uma possibilidade que os compostos que actuam no receptor de dopamina D4, possam exercer um vasta gama de efeitos terapêuticos nos animais. WO 94/10162 e WO 94/10145 descrevem que os ligandos da dopamina são usados no tratamento e/ou prevenção de distúrbios do sistema da dopamina, incluindo esquizofrenia, náusea, doença de Parkinson, desquinésias tardias e efeitos secundários extrapiramidais associados com agentes neurolépticos convencionais, síndroma maligno neuroléptico e distúrbios da função hipotalamica da pituitária, tal como a hiperprolactinemia e amenorreia.

Acrcdita-se que a motilidade do tracto gastrointestinal alto está sob controle do sistema dopamínico. Os composto de acordo com o presente invento podem ser úteis na prevenção e/ou tratamento de distúrbios gastrointestinais e na facilidade do esvaziamento gástrico.

Foi demonstrado que os agentes induzindo a dependência, tais como a cocaína e anfetamina, estão sob o controle do sistema dopamínico. Os compostos capazes de contrariar este efeito, incluindo os compostos de acordo com o presente invento, podem deste modo ser valiosos na prevenção ou redução da dependência num agente induzindo essa dependência. A dopamina é conhecida como um vasodilatador periférico; por exemplo, foi demonstrado que exerce um efeito dilatador no sistema vascular do rim. Isto implica que os compostos do presente invento podem ser benéficos no controle do fluxo vascular do sangue. -3-

Foi demonstrada a localização do receptor de dopamina do mARN no coração do rato e nos vasos grandes. Isto sugere um papel para os ligandos do receptor de dopamina no controle da função cardiovascular, quer por afectar a contractilidade do músculo cardíaco e liso, ou por modular a secrecção de substâncias vasoactivas. Os compostos de acordo com o presente invento podem assim ser úteis na prevenção e/ou tratamento de tais condições como a hipertensão e falha de coração congestiva.

Foi notada a presença do mARN do receptor D4 na retina do rato (Cohen, et al., Proc. Nat. Acad. Sei., 1992, 89,12093), sugerindo que a dopamina e os receptores D4 exercem um papel na função ocular. Os compostos deste invento podem ser úteis, portanto, no tratamento de distúrbios oculares. Adicionalmente, os receptores D4 que influenciam a biosíntese da melatonina na retina do frango (Zawilska, Nowak, Neuroscience Lett., 1994, 166, 203) e, visto que a melatonina foi utilizada para o tratamento de distúrbios do sono, os compostos deste invento podem ser úteis também para 0 tratamento de distúrbios do sono.

Saleh, et al., Tetrahedron, 1994, 50, 1811) descreve compostos da fórmula

F

‘•-'V em que Ri é H ou OH e R2 é 2-piridinil ou 4-FC6H4CO.

Bright e Desai (Patente dos Estados Unidos N° 5.122.525, que é atribuída ao requerente aqui descrito) descreve derivados do pirido[l,2- -4- a]pirazina, opticamente activos ou racémicos, da fórmula

em que X é N ou CH e Y representa certos radicais pirazolicos, triazolicos, tetrazolicos ou ciclo-imidicos. Estes compostos são agentes ansiolíticos.

Godek, et al.5 (Patente dos Estados Unidos N° 5.185.449, que é atribuída ao requerente aqui descrito) descreve ésteres alquil(Ci-C3)-4,6,7,9.9a-hexa-hidro-2H,3H-pirido[l,2-a]-l-pirazinona-7-carboxilato, que são os precursores dos ansiolíticos bis aza-biciclicos. A WO 93/25552, que é atribuída ao requerente aqui descrito, descreve processos e intermediários para a síntese de agentes ansiolíticos de octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]pirazinil etil carboxamida; e os agentes ansiolíticos (+) e (-)-3-oxo-N-[2-[7-(2-(3-(l,2-benzisoxazolil))-2,3,4,6,(7S),8,9,(9aS)-octa-hidro-lH-pirido[ 1,2a]pirazinil]-etil]-2-oxaspiro-[4,4]-nonano-1 -carboxamida. A WO 92/13858, que é atribuída ao requerente aqui descrito, descreve um processo para resolver os enantiómeros do 7-(hidroximetil)-2-(2-pirimidil)-octa-hidro-2H-pirido[l,2-a]pirazina da fórmula fazendo reagir a mistura racémica com D-(-) ou L-(+) ácido tartárico, separando os sais de tartarato diastereoisoméricos resultantes e convertendo o sal de tartarato de cada enantiómero na sua base livre. A Patente dos Estados Unidos N° 5.326.874 é dirigida para processos de preparação de um trans-piperidina-2,5-dicarboxilato de dialquilo, através de um derivado de piperidina trans-subtituída, da fórmula

H em que R é alquilo (C1-C3). Estes derivados de piperidinas trans-subtituídas são particularmente úteis como intermediários na síntese de certos perhidro-lH-pirido[l,2-a]pirazinas neurolépticas, racémicas ou opticamente activas, as quais sãodescritas na Patente dos Estados Unidos N° 5.157.034, tendo a fórmula estereoquímica relativa:

-6- em que Z é H ou Cl; Y é O ou S; n é 1, 2, 3 ou 4; e L e X são considerados juntos ou separadamente e representam vários grupos H, alquilo, arilo, carbocíclico ou heterocíclico.

SUMÁRIO DO INVENTO

Este invento diz respeito a composto da fórmula

Ar-A-(CH2)n 'Ar1 em que Ar é fenilo, naftilo, benzoxazolonilo, indolilo, indolonilo, benzimidazolilo, quinolilo, furilo, benzofurilo, tienilo, benzotienilo, oxazolilo ou benzoxazolilo;

Ar1 é fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidilo ou pirazinilo;

A é O, S, SO, S02, C=0, CHOH, ou -<CR3R4)-; n é 0,1 ou 2; cada um dos grupos Ar e Ar1 pode ser, independentemente e opcionalmente, substituído com um ou mais de quatro substituintes seleccionados independentemente do grupo consistindo em fluoro, cloro, bromo, iodo, ciano, nitro, tiociano, -SR, -SOR, -S02R, -NHS02R, -alcoxilo (Ci-C6), -NR!R2, -NRCOR1, -CONR’r2, fenilo, -COR, -COOR, -alquilo (CrC6), -alquiloCQ-Q) substituído com um até 6 halogéneos, -cicloalquilo (CrQ) e trifluorometoxilo; -7- todos e cada um dos grupos R, R1 e R2 são independentemente seleccionados de um grupo consistindo em hidrogénio, -alquilo(C,-C6), -alquilo(Ci-C6) substituído com de um até 13 halogéneos seleccionados de fluor, cloro, bromo e iodo, fenilo, benzilo, -alquenilo (C2-Cô) , -cicloalquilo (C3-Q) e -alcoxilo (C|-C0); todos e cada um dos grupos R3 e R4 são independentemente seleccionados dc um grupo consistindo em hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo ou i-propilo; dos seus isómeros ópticos e diastereoisómeros; e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Noutro aspecto, este invento relaciona-se com compostos da fórmula I em que:

Ar é fenilo, naftilo, benzoxazolonilo, indolilo, indolonilo, benzimidazolilo ou quinolilo A é O, S, SO, S02, C=0, CHOH, ou CH2; n é 0, 1 ou 2; em que cada um dos grupos Ar e Ar1 pode ser independentemente substituído com até três substituintes seleccionados independentemente do grupo consistindo em fluoro, cloro, ciano, -NR*R2, -alcoxilo ,-COOR, -CONR^2, E -alquilo (Ci-C6), e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. -8-

Noutro aspecto, este invento diz respeito a composto da fórmula I, em que A é 0 ou S; n é 1;

Ar é um gmpo fenilo ou fenilo substituído e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Noutro aspecto, este invento diz respeito a composto da fórmula I, em que A é CH2; n é 0;

Ar é um gmpo benzoxazolonilo ou benzoxazolonilo substituído e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Noutro aspecto, este invento diz respeito a composto da fórmula I, em que A é CH2; n é 0;

Ar é um gmpo indolilo ou indolilo substituído e os seus sais -9- farmaceuticamente aceitáveis.

Noutro aspecto, este invento diz respeito a composto da fórmula I, em que A é C=0 ou CHOH; ncOou 1;

Ar é um grupo fenilo ou fenilo substituído e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Noutro aspecto, este invento diz respeito a composto da fórmula I, em que A é O;

Ar é um grupo fluorofenilo, difluorofenilo ou cianofenilo;

Ar1 é cloropiridinilo; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Noutro aspecto, este invento diz respeito a composto da fórmula I, em que AéO;

Ar é um grupo fluorofenilo, difluorofenilo ou cianofenilo;

Ar1 é fluoropiridinilo; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Noutro aspecto, este invento diz respeito a composto da fórmula I, em que A é O;

Ar é um grupo fluorofenilo, difluorofenilo ou cianofenilo;

Ar1 é fluorofenilo; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Noutro aspecto, este invento diz respeito a compostos da fórmula I, em que

Ar1 é 5-cloro-2-piridinilo; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Noutro aspecto, este invento diz respeito a compostos da fórmula I, em que

Ar1 é 5-fluoro-2-pirimidinilo; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Num aspecto preferido deste invento, A é O;

Noutro aspecto deste invento, A é S, SO, ou SO2;

Noutro aspecto deste invento, A é C=0 ou CHOH; -11 -

Noutro aspecto deste invento, A é CH2,

Noutro aspecto preferido deste invento, A é fenilo ou fenilo substituído.

Noutro aspecto preferido deste invento, A é naftilo ou naftilo substituído.

Noutro aspecto preferido deste invento, A é benzoxazolonilo ou benzoxazolonilo substituído.

Noutro aspecto preferido deste invento, A é indolilo ou indolilo substituído.

Noutro aspecto preferido deste invento, A é indolonilo ou indolonilo substituído.

Noutro aspecto preferido deste invento, A é benzimidazolilo ou benzimidazolilo substituído.

Noutro aspecto preferido deste invento, A é quinolilo ou quinolilo substituído.

Noutro aspecto preferido deste invento, A1 é fenilo ou fenilo substituído.

Noutro aspecto preferido deste invento, A1 é piridinilo ou piridinilo substituído.

Noutro aspecto preferido deste invento, A1 é piridazinilo ou -12- piridazinilo substituído.

Noutro aspecto preferido deste invento, A1 é pirimidinilo ou pirimidinilo substituído.

Noutro aspecto preferido deste invento, A1 é pirazinilo ou pirazinilo substituído.

Os compostos preferidos deste invento são: (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoxi)-metil-2-(5-cloro-2-piridinil)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina; (7R,9aS)-7-(3,5-difluorofenoxi)-metil-2-(5-cloro-2-piridinil)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina; 3-[(7R,9aS)-2-(5-cloro-2-piridinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[ 1,2-a]-7-pirazinil-metil]-3H-benzoxazol-2-ona; 3-[(7R,9aS)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH- pirido[l,2-a]-7-pirazinil-metil]-3H-benzoxazol-2-ona; (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoxi)-metil-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro- lH-pirido[ 1,2-a]-pirazina; (7R,9aS)-7-(3,5-difluorofenoxi)-metil-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina; (7R,9aS)-7-(3,4-difluorofenoxi)-metil-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[ 1,2-a]-pirazina; (7R,9aS)-7-(3-cianofenoxi)-metil-2-(5-fluoro-2-pirimidmil)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina; (7R,9aS)-7-(4-cianofenoxi)-metil-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina; (7R,9aS)-7-(4-iodofenoxi)-metil-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina; (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoxi)-metil-2-(4-fluorofenil)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina; (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoxi)-metil-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina; (7S,9aS)-7-(2-carbometoxi-4-fluorofenoxi)-metil-2-(5-fluoro-2- pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina; (7S,9aS)-7-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-metil-2-(5-fluoro-2- pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina; (7S,9aS)-7-(4-fluoro-2-trifluorometilfenoxi)-metil-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirido[ 1,2-a]-pirazina; (7S,9aS)-7-(3,5-diíluorofenoxi)-metil-2-(5-cloro-2-piridinil)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina; (7S,9aS)-7-(4-fluorofenoxi)-metil-2-(5-cloro-2-piridinil)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octadiidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina; (7S,9aS)-7-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-metil-2-(5-cloro-2-pirimidinil)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina; (7S,9aS)-7-(2,4-difluorofenoxi)-metil-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina; (7S,9aS)-7-(3-mctilfenoxi)-metil-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina; (7S,9aS)-7-(3,4-difluorofenoxi)-metil-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirido[ 1,2-a]-pirazina; (7S,9aS)-7-(3,5-difluorofenoxi)-metil-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirido[ 1,2-a]-pirazina; (7S,9aS)-7-(3-cianofenoxi)-metil-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina; (7S,9aS)-7-(3-trifluorometilfenoxi)-metil-2-(5-fluoro-2- pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina; (7S,9aS)-7-(4-trifluorometilfenoxi)-metil-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro- lH-pirido[ 1,2-a]-pirazina; (7S,9aS)-7-(4-trifluorometoxifenoxi)-metil-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro- lH-pirido[ 1,2-a]-pirazina; (7S,9aS)-7-(3-metoxifenoxi)-metil-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)- - 15- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pii:azina; (7S,9aS)-7-(4-metoxifenoxi)-metil-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Este invento também se relaciona com sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I. Os compostos da fórmula I são básicos por natureza e são capazes de formar um enorme variedade de sais com vários ácidos orgânicos e inorgânicos. Os ácidos que podem ser utilizados para preparar sais de adição de ácidos farmacêuticamente aceitáveis destes compostos da fórmula I são aqueles que formam sais de adição de ácidos não tóxicos, i.e., sais que contém aniões farmacologicamente aceitáveis, tais como os sais de hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, hidrogeno-fosfato, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartarato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, glucoronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, benzenosulfonato e p-toluenosulfonato. O termo "um ou mais substituintes", como utilizado aqui, inclui de um ao número máximo de substituintes possível, baseado no número disponível de sítios de ligação.

Qualquer químico de normal competência reconhecerá que certas combinações de substituintes podem ser instáveis quimicamente e evitará essas combinações ou altemativamente protegerá os grupos sensíveis com grupos protectores conhecidos. 0 termo "alquilo", como utilizado aqui, a não ser que seja indicado de outro modo, inclui radicais monovalentes de hidrocarbonetos saturados, tendo cadeias lineares, ramificadas ou cíclicas ou ainda combinações destas. O termo "alcoxilo", como utilizado aqui, a não ser que seja indicado de outro modo, refere-se a radicais tendo a fórmula -O-alquilo, em que "alquilo" é definido como acima.

Os compostos da fórmula I acima descrita, contém centros quirais e assim existem em formas enantioméricas diferentes. O invento diz respeito a todos os isómeros ópticos e outros estereoisómeros dos compostos da fórmula I e misturas deles.

Os compostos de acordo com o presente invento, sendo ligandos de sub-tipos de receptores de dopamina, especialmente o receptor de dopamina D4, no interior do corpo, são deste modo. Utilizáveis no tratamento, prevenção e diagnóstico dos distúrbios do sistema dopamínico. E geralmente aceite que os receptores de dopamina são importantes em muitas funções do corpo humano. Por exemplo, alterações nas funções destes receptores participam na génese da psicose, adição, sono, alimentação, aprendizagem, memória, comportamento sexual e pressão sanguínea.

Este invento proporciona os ligandos da dopamina que são usados no tratamento e/ou prevenção de distúrbios do sistema da dopamina, incluindo esquizofrenia, náusea, doença de Parkinson, desquinésias tardias e efeitos secundários extrapiramidais associados com tratamento por agentes neurolépticos convencionais, síndroma maligno neuroléptico e distúrbios da função hipotalamica da pituitária, tal como a hiperprolactinemia e amenorreia. -17-

Acredita-se que a motilidade do tracto gastrointestinal alto está sob controle do sistema dopamínico. Os composto de acordo com o presente invento podem ser úteis na prevenção e/ou tratamento de distúrbios gastrointestinais e na facilidade do esvaziamento gástrico.

Agentes induzindo dependência, tais como a cocaína e anfetamina mostraram interagir com o sistema dopamínico. Os compostos capazes de contrariar este efeito, incluindo os compostos de acordo com o presente invento são deste modo, valiosos na prevenção ou redução da dependência de um agente induzindo dependência. A dopamina é conhecida como um vasodilatador periférico; por exemplo, foi demonstrado que exerce um efeito dilatador na rede renal ou vascular. Isto mostra que os compostos do presente invento são benéficos no controle do fluxo vascular de sangue. Não foi encontrada a localização do mARN do receptor de dopamina no coração do rato e vasos grandes. Isto sugere um papel para os ligandos dos receptores de dopamina no controle da função cardiovascular, quer por afectar a contractilidade do músculo liso ou por modular a secrecção de substâncias vasoactivas. Os compostos de acordo com o presente invento são úteis na prevenção ou tratamento de tais condições como a hipertensão e falha congestiva de coração. A presença do mARN do receptor D4 na retina do rato foi determinada (Cohen et al., Proc. Nat. Acad. Sei., 1992, 89, 12093) sugerindo que a dopamina e os receptores D4 têm um papel na função ocular. Os compostos deste invento podem assim ser úteis no tratamento dos distúrbios -18- oculares. Adicionalmente, os receptores D4 influenciam a biosíntese da melatonina na retina defrangos (Zawilska, Nowak, Neuroscience Lett., 1994, 166, 203), e visto que a melatonina foi utilizada para o tratamento de distúrbios do sono, os compostos deste invento podem ser úteis também para o tratamento de distúrbios do sono.

Este invento também diz respeito a uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição, cujo tratamento ou prevenção pode ser efectuado ou facilitado pela alteração da neurotransmissão mediada pela dopamina num mamífero, compreendendo uma quantidade efectiva dopaminérgica de um composto de acordo com a reclamação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Este invento também diz respeito a uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição, cujo tratamento ou prevenção pode ser efectuado ou facilitado pela alteração da neurotransmissão mediada pela dopamina num mamífero, compreendendo uma quantidade efectiva ligação do receptor D4 de um composto de acordo com a reclamação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Este invento também diz respeito a uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição cujo tratamento ou prevenção pode ser efectuado ou facilitado pela alteração da neurotransmissão mediada pela dopamina num mamífero, compreendendo a administração ao referido mamífero de uma quantidade de um composto de acordo com a reclamação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Este invento também diz respeito ao uso de um composto da fórmula I, na manufactura de um medicamento, para o tratamento, prevenção ou diagnóstico de distúrbios psicóticos, tais como psicose afectiva, esquizofrenia e distúrbios esquizo-afectivos.

Este invento também diz respeito ao uso de um composto da fórmula I, na manufactura de um medicamento, para o tratamento, prevenção ou diagnóstico de distúrbios de movimento, tais como efeitos secundários extrapiramidais de agentes neurolépticos, síndroma maligno neuroleptico, disquinésia tardia ou sindroma de Gilles La Tourette.

Este invento também diz respeito ao uso de um composto da fórmula I, na manufactura de um medicamento, para o tratamento, prevenção ou diagnóstico de distúrbios de movimento, tais como doença de Parkinson ou doença de Huntington.

Este invento também diz respeito ao uso de um composto da fórmula I, na manufactura de um medicamento, para o tratamento, prevenção ou diagnóstico de distúrbios gastrointestinais tais como secreções ácidos no estômago.

Este invento também diz respeito ao uso de um composto da fórmula I, na manufactura de um medicamento para o tratamento, prevenção ou diagnóstico de distúrbios gastrointestinais tais como emese.

Este invento também diz respeito ao uso de um composto da fórmula I, na manufactura de um medicamento para o tratamento, prevenção ou diagnóstico de distúrbios por abuso de químicos, dependência química ou abusos de drogas.

Este invento também diz respeito ao uso de um composto da -20- fórmula I, na manufactura de um medicamento para o tratamento, prevenção ou diagnóstico de distúrbios vasculares ou cardiovasculares, tais como falha congestiva do coração e hipertensão.

Este invento também diz respeito ao uso de um composto da fórmula I, na manufactura de um medicamento para o tratamento, prevenção ou diagnóstico de distúrbios oculares.

Este invento também diz respeito ao uso de um composto da fórmula I, na manufactura de um medicamento para o tratamento, prevenção ou diagnóstico de distúrbios do sono. O termo "quantidade dopaminérgica efectiva", como utilizado aqui, refere-se a uma quantidade de um composto suficiente para inibir a ligação da dopamina a um receptor da dopamina, tendo como efeito a alteração (i.e., o aumento ou decréscimo) da neurotransmissão mediada pela dopamina. O termo "quantidade efectiva de ligação ao receptor D4", como

utilizada aqui, refere-se a um quantidade de um composto suficiente para inibir a ligação da dopamina a um receptor D4 da dopamina, tendo como efeito a alteração (i.e., o aumento ou decréscimo) da neurotransmissão mediada pela dopamina.

Noutro aspecto, este invento proporciona compostos intermediários da fórmula

em que Ar1 é 5-fluoro-2-pirimidinilo ou 5-cloro-2-piridinilo e Ar é 4-fluorofenilo -21 - e os seus isómeros ópticos ou estereoisómeros, úleis na preparação de compostos da fórmula I.

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO

Os compostos da fórmula I são preparados rapidamente através de vários métodos, os quais estão sumariados nos Esquemas I — X.

Enquanto que as vias de transformação gerais e os intermediários dos Esquemas I-X são originais, os passos das reacções químicas individuais são geralmente análogos às transformações químicas. Condições geralmente aceitáveis são encontradas na literatura da técnicar. O isolamento e purificação dos produtos é conseguida por procedimentos padrão que são conhecidos de um químico de competência mediana. São exemplificadas abaixo as condições particularmente bem sucedidas.

Os intermediários, que são conhecidos da literatura, estão listados na Tabela I. Os enantiómeros de alguns dos intermediários podem ser preparados utilizando métodos padrão, que são bem conhecidos de um químico de conhecimentos medianos.

Como é utilizado daqui para a frente, a expressão "solvente da reacção inerte" refere-se a um sistema de solvente no qual os componentes não interagem com os materiais de partida, reagentes, intermediários ou produtos de uma maneira que afecte adversamente o rendimento do produto desejado.

Durante qualquer das sequências sintéticas seguintes pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos reactivos ou sensíveis em quaisquer -22- das moléculas apropriadas. Isto pode ser conseguido através de grupos protectores convencionais, tais como descritos em T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; e T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991. A expressão "grupo protector de azoto", como utilizado daqui para a frente, significa um grupo o qual, quando acoplado com um azoto básico permanece inerte, enquanto são levadas a cabo outras reacções. O grupo protector de azoto pode ser depois removido em condições suaves, originando o grupo amino livre. Este invento contempla dois tipos de grupos protectores de azoto: aqueles que podem ser removidos por tratamento com ácidos fortes e aqueles que podem ser removidos por hidrogenação.

Exemplos de grupos protectores de azoto removidos por ácidos fortes são o terc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, trimetilsililetoxicarbonilo, 1 -adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, tritilo, acetilo e benzoilo. O grupo preferido é o terc-butoxicarbonilo (BOC).

Exemplos de grupos protectores de azoto removidos por hidrogenação são o benziloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, 2-feniletiloxicarbonilo, benzilo, p-metoxibenziloxicarbonilo e p-nitrobenziloxi-carbonilo. O grupo preferido é o p-nitrobenziloxicarbonilo. A remoção do grupo protector BOC dos compostos II ou V (Esquema I) pode ser efectuado em condições anidras com gás HC1 num solvente inerte, tal como acetato de etilo, éter ou clorofórmio. Em alternativa o grupo BOC pode ser removido numa solução aquosa por um ácido forte, por exemplo, -23- ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético. A temperatura destas reacçõcs não é crítica c provou-se ser conveniente conduzir a reacção à temperatura ambiente.

As aminas da fórmula III ou VI podem ser acoplados com uma forma activada de Ar1 (Esquema 1) para formar os compostos IV ou I respcctivamcnte, utilizando os métodos que são directamente análogos aos descritos por Bright e Desai (Pat. US. 5.122.525). O termo "forma activada de

em que L é um grupo migrante. O termo "grupo migrante" (L) refere-se a grupos que podem ser substituídos por outros grupos em condições adequadas e incluem, por exemplo, halogéneo, alquilsulfonilo de baixo peso molecular e arilsulfonilo. Formas activas de Ar1 podem ser também derivados do benzeno, contendo um grupo atractor de electrões (GAE) e um grupo migrante (L) em posições orto- ou para- relativamcnte um ao outro:

EWG

Quando a forma activa de Ar1 é um derivado do benzeno, os halogéneos são os grupos migrantes preferidos, especialmente o fluoro e os grupos nitro ou ciano são exemplos de grupos preferidos atractores de electrões. A reacção é levada a cabo convenientemente em solventes da reacção inertes tais -24- como água, álcoois de baixo peso molecular, ou dimetilsulfóxido e temperaturas de cerca de 30 °C a cerca de 170 °C. A presença de um aceitador ácido tal como uma trialquilamina ou carbonato alcalino pode ser útil.

Os compostos IV ou I podem ser também preparados pelo acoplamento de compostos da fórmula III ou VI, respectivamente, com formas activadas de Ar1 nas quais o grupo migrante (L) é um alcoxilo ou ariloxilo de baixo peso molecular, de acordo com o método descrito por Wyberg et al. (J. Org. Chem., 1993, 58, 5101). As aminas III ou VI são primeiramente convertidas nas suas amidas alcalinas, por acção de um aceitante de átomos de hidrogénio forte, como o butillítio num solvente de reacção inerte, de preferência um éter relativamente polar como o tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano ou 1,2-dimetoxietano, seguida da adição de uma forma activada de Ar1, em que o grupo migrante (L) é um alcoxilo ou ariloxilo de baixo peso molecular. A formação de uma amida alcalina no primeiro passo é conduzida a uma temperatura de cerca de —70 °C a cerca de -10 °C e a adição da forma activa de Ar1 no segundo passo é convenientemente levada a cabo a uma temperatura de cerca de 20 °C a cerca de 100 °C.

Um método conveniente de acoplamento de álcoois da fórmula Π ou IV com fenóis da fórmula ArOH, para produzir compostos V ou I, envolve respectivamente a conversão da porção álcool dos compostos II ou IV num grupo migrante tais como um éster alquilsulfonilo ou éster arilsulfonilo de baixo peso molecular, como o primeiro passo de um processo de dois passos. O éster alquilou arilsulfonilo é preparado pela reacção de um cloreto de alquil- ou arilsulfonilo com um álcool II ou IV na presença de uma trialquilamina mum solvente da reacção inerte (e.g. diclorometano) a uma temperatura de cerca de -10 °C a cerca de 60 °C. Num segundo passo, o ArOH é convertido num sal dum metal alcalino -25- (ArOM) com um aceitador de átomos de hidrogénio, de preferência um hidieto de metal alcalino e o sal dum metal alcalino (ArOM) é depois tratado com um derivado de alquil- ou arilsulfonilo num solvente da reacção inerte e polar, tal como dimetilformamida (DMF) ou dimetilsulfóxido (DMSO) a uma temperatura de cerca de 0 °C a cerca de 150 °C. A substituição de heterocíclicos aromáticos com substituintes NH moderadamente acídicos, tais como o 5-fluoroindol ou 5-cloro-2-metilbenzoimidazol, por um fenol ArOH no segundo passo, este procedimento pode ser utilizado para preparar exemplos de um composto I em que Ar é um 5-fluoro-l-indolilo ou 5-cloro-2-metil-l-benzoimidazolilo. Acresce que os indois tal como o 5-fluoroindol podem ser utilizados com um halogeneto de alquilmagnésio, tal como brometo de etilmagnésio, como aceitadores de átomos de hidrogénio no segundo passo, para preparar exemplos do composto I em que Ar é um 5-fluoro-3-indolilo (Esquema X).

Os compostos da fórmula V ou I podem também ser preparados pela combinação de aproximadamente quantidades equimolares dos alcóois II ou IV, um fenol ArOH ou um tiol ArSH, triarilfosfina (e.g. azodicarboxilato de dietilo (DEAD)) num solvente de éter relativamente polar, tal como tetra-hidrofurano (THF), 1,4-dioxano ou 1,2-dimetoxietano, a uma temperatura de cerca de 0 °C a cerca de 100 °C.

Exemplos de um composto I, em que A é CHOH e n é 0 podem ser preparados pela conversão de um grupo álcool de um composto IV num aldeído da fórmula VII, pela reacção de um oxidante suave, tal como dimetilsulfóxido / cloreto de oxalilo numa reacção dum solvente inerte, tal como diclorometano a uma temperatura de cerca de -80 °C a cerca de -40 °C. (Esquema II). Num segundo passo, o aldeído VII pode ser tratado com um derivado de aril metálico. tal como halogeneto de fenil magnésio numa reacção dum solvente inerte, de preferência um éter, para produzir o composto I, em que A é CHOH e n=0. Compostos da fórmula I em que A é CHOH, podem ser convertido em compostos da fórmula I em que A é C=0, por acção de um agente oxidante. Muitos dos agentes oxidantes comuns são adequados para a conversão de I (A é CHOH) em (A é C=0) e um dos que é preferido é a combinação de dimetilsulfóxido e o cloreto de oxalilo, num solvente da reacção inerte, tal como diclorometano, a uma temperatura de cerca de - 80 °C a cerca de -40 °C.

Exemplos do composto I, em que A é C=0 e n é 1, ou em que A é CHOH e n é 1, podem ser preparados pela conversão da função álcool do composto IV num nitrilo da fórmula VIII, pela transformação do grupo álcool do composto IV num grupo migrante, tal como um éster alquilsulfonilico ou arilsulfonilico de baixo peso molecular, num primeiro passo da reacção. O éster alquilsulfonilico ou arilsulfonilico é preparado pela reacção dum cloreto alquilsulfonilico ou arilsulfonilico com o álcool IV, na presença de uma trialquilamina num solvente da reacção inerte (e.g. diclorometano) a uma temperatura de cerca de - 10 °C a cerca de -60 °C. No segundo passo, o éster alquilsulfonilico ou arilsulfonilico é tratado com cianeto básico num solvente da reacção inerte polar, tal como dimetilformamida (DMF) ou dimetilsulfóxido (DMSO), a uma temperatura de cerca de 0 °C a cerca de 150 °C, para dar o nitrilo VIII. O nitrilo VIII pode ser tratado com um derivado de um arilo metálico, tal como o halogeneto de fenilmagnésio e halogeneto cuproso num solvente da reacção inerte, de preferência um éter, a uma temperatura de cerca de 0 °C a cerca de 150 °C, seguida por hidrólise numa solução aquosa de um ácido forte, tal como ácido sulfurico, a uma temperatura de cerca de 20 °C a cerca de 120 °C para originar os compostos I, em que A é C=0 e n é 1 (Esquema III) O nitrilo VIII pode ser tratado com um agente redutor do hidreto, tal como o hidreto de di-isobutilalumínio, para produzir o aldeído IX (Esquema III). O aldeído IX pode depois ser tratado com um arilo metálico, tal como o halogeneto de fenilmagnésio num solvente da reacção inerte, de preferência um éter, a uma temperatura de cerca de -70 °C a cerca de 50 °C para originar o composto I, cm que A é CHOH e n é 1 (Esquema III).

Os compostos da fórmula I, em que A é O e n é 0, podem ser preparados num processo de vários passos, começando com o composto X que é sintetizado de acordo com o método descrito por Compemolle et al. {J. Org. Chem., 1991, 56, 5192) (Esquema IV). O composto X pode ser convertido num composto da fórmula XI pela utilização de um método descrito por Bright e Desai (US Pat. 5.122.525) pela combinação do composto X com uma forma activada de Ar1, tal como 2-cloropirimidina, carbonato alcalino e um solvente da reacção inerte, tal como água, a uma temperatura de cerca de 25 °C a cerca de 150 °C. É conseguida a remoção do grupo protector etilenocetal num outro passo em condições padrão, de preferência com um ácido forte num solvente como a água, para produzir a cetona XII. A redução da cetona XII e o álcool ΧΠΙ pode ser conseguida num outro passo por reacção com um hidreto redutor de alumínio ou boro, num solvente da reacção inerte, de que existem na literatura muitos exemplos adequados. Boro-hidreto de sódio, quer sozinho quer misturado numa substância inerte à reacção, tal como alumina, num solvente polar prótico de que é um exemplo preferido um álcool de baixo peso molecular. A combinação de aproximadamente quantidades equimolares do álcool XIII e um fenol ArOH, trialquilfosfina (e.g. trifenilfosfma) (Ph3P)) e azodicarboxilato de dialquilo (e.g. azudicarboxilalo de dietilo (DEAD)) num solvente ctcrco rclativamcntc polar, tal como tetra-hidrofurano (THF), 1,4-dioxano ou 1,2-diinetoxietano a uma temperatura de de cerca de 0 °C a cerca de 100 °C, é um método útil para preparar compostos da fórmula I, em que A é O e n é 0 (Esquema IV).

Alguns dos exemplos dos compostos I podem ser convertidos em outros exemplos de compostos I através de reacções dos seus grupos funcionais.

Por exemplo, o composto I, em que Ar1 é 5-fluoro-2-piridinilo, podem ser preparados por submissão do composto I, em que Ar1 é 5-bromo-2-piridinilo, a condições suficientes para promover a troca do bromo por um átomo metálico, tal como butillítio, num solvente da reacção inerte, de preferência um éter tal como o THF, a uma temperatura de cerca de -120 °C a cerca de 0 °C, seguida da adição de uma fonte de fluor electrofílico, tal como N-fluorobis(benzenosulfonamida) (Esquema V).

Os compostos I, em que Ar ou Ar1 contém um cloro, bromo ou iodo como substituinte, podem ser convertidos em compostos análogos, em que os átomos de cloro, bromo ou iodo foram trocados por um isótopo de hidrogénio. Por exemplo, a mistura do composto I, em que Ar1 é 6-cloro-3-piridazinilo e um catalizador de metal nobre, tal como paládio em carbono, num solvente de álcool de baixo peso molecular, sob uma a dez atmosferas de gas de hidrogénio, produz o composto I, em que Ar1 é 3-piridazinilo (Esquema VI). Um tratamento semelhante do composto I, em que Ar1 é 2-cloro-4-pirimidinilo, origina o composto I, em que Ar1 é 4-pirimidinilo.

Os compostos I em que A é S, podem ser convertidos em compostos I em que A é S02, pela reacção com um agente oxidante, tal como ácido m-cloroperoxibenzoico, num solvente da reacção inerte tal como -29- diclorometano, a uma temperatura de cerca de -10 UC a cerca de 50 °C (Esquema VII).

Os compostos I, em que Ar1 contém um grupo amino como substituinte, podem também ser convertidos em compostos análogos I, em que o grupo amino substituinte foi substituído por um hidreto. Por exemplo, uma mistura do composto I, em que Ar1 é 4-aminofenilo, com nitrito de isoamilo e THF a uma temperatura de cerca de 25 °C a cerca de 125 °C , origina o composto I, em que Ar1 é fenilo (Esquema VIII). Um tratamento semelhante do composto I, em que Ar1 é 2-amino-4-fluorofenilo, origina compostos I, em que Ar1 é 4-fluorofenilo (Esquema IX). -30-

Tabela 1. Intermediários encontrados na técnica anterior.

rmula R Isómero Reference II BOC (7R,9aS) PC WO 93/25552 li BOC (7S,9aS) PC WO 93/25552 III H (7SR,9aSR) PatUS 5.122.525 III H (7RS,9aSR) PatUS 5.326.874 IV (7SR,9aSR) PatUS 5.122.525 IV vs (7SR,9aSR) PatUS 5.122.525 IV (7S,9aS) PatUS 5.122.525 IV (7S,9aS) WO 92/13858 IV (7R,9aR) WO 92/13858 IV to (7SR,9aSR) WO 93/25552 IV (7S,9aS) WO 93/25552 IV (7R,9aS) WO 93/25552 -31 -

Esquema I. A é O ou S; n é 1 "X; II 4k^NB0C III k^NH IV ^Ν'Αγ' V k^NBOC VI k^NH | k^Ar1

Ar-A

Ar-A*'

Esquema II. A é CHOH ou C=0; n é 0

OH

•V X VI. I

HO

Esquema III. A é CHOH ou C=0; n é 1

HO x, ΧζΧ,-ΓζΧ, ,v W ™ w «χ

I

IX -32- Esquema IV. A é O; n é Ο

Esquema V.

I -33-

Esquema Vil.

Esquema X. A é CH2; n é 0

Os novos compostos da fórmula I e os seus sais farmaeeulicamente aceitáveis (aqui designados como "os compostos terapêuticos deste invento" são úteis como agentes dopaminérgicos, i.e., possuem a capacidade de alterar a neurotransmissão mediada pela dopamina em mamíferos, incluindo os humanos. Eles são assim capazes de funcionar como agentes terapêuticos no tratamento de uma diversidade de condições em mamíferos, incluindo os humanos. Eles são assim capazes de funcionar como agentes terapêuticos no tratamento de uma diversidade de condições em mamíferos, sendo o seu tratamento ou prevenção efectuado ou facilitado por um aumento ou diminuição da neurotransmissão mediada pela dopamina.

Os compostos da fórmula I, que são básicos por natureza, são capazes de formar um enorme variedade de sais com vários ácidos orgânicos e inorgânicos. Embora esses sais tenham que ser farmaceuticamente aceitáveis para administração a animais, é muitas vezes desejável, na prática, isolar inicialmente um composto da fórmula I da mistura da reacção, como um sal farmaceuticamente inaceitável e depois convertê-lo outra vez na sua base livre, por tratamento com um reagente alcalino e subsequentemente converter a base livre assim conseguida num sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Os sais de ácidos de adição dos compostos básicos deste invento são preparados facilmente pelo tratamento do composto básico com uma quantidade substancialmente equivalente do ácido orgânico ou mineral escolhido num meio solvente aquoso ou num solvente orgânico adequado, tal como metanol ou etanol. Depois da evaporação cuidadosa do solvente, o sal sólido desejado é facilmente obtido. O sal de ácido desejado pode ser também precipitado da solução da base livre num solvente orgânico pela adição à solução de um ácido mineral ou orgânico apropriado.

Os compostos terapêuticos deste invento podem ser administrados oralmente, transdermalmente (e.g., através do uso de um emplastro), parenteralmente, de maneira tópica. A administração oral é preferida. Em geral, estes compostos são administrados preferencialmente em doseamentos numa gama de cerca de 0,1 mg a cerca de 1000 mg por dia, ou de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg por dia em alguns casos, embora possam ocorrer variações dependendo do peso e condição da pessoa a ser tratada e da via específica de administração escolhida. Em alguns casos, níveis de doseamento abaixo do limite mínimo da referida gama de dosagens pode ser mais que adequado, ao passo que em outros casos doses ainda maiores podem ser empregues sem causar quaisquer efeitos secundários desde que essas doses maiores sejam previamente divididas em várias doses menores, para administração durante o dia.

Os compostos terapêuticos do invento podem ser administrados sozinhos ou em combinação com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, por qualquer das duas vias previamente indicadas e, tal administração pode ser levada a cabo em doses única ou múltipla. Mais especifícamente, os novel compostos terapêuticos deste invento podem ser administrados numa larga variedade de formas de dosagem diferentes, i.e., elas podem ser combinadas na forma de comprimidos, cápsulas, losangos, trociscos, rebuçados duros, pós, sprays, cremes, salvas, supositórios, gelatinas, pastas, loções, unguentos, elixires, xaropes e semelhantes. Tais veículos incluem diluentes ou enchimentos sólidos, meio aquoso estéril, e vários solventes orgânicos não tóxicos, etc. Adicionalmente, as composições farmacêuticas orais podem ser adequadamente adoçadas e/ou aromatizadas.

Para a administração oral, comprimidos contendo vários excipientes, tais como celulose microcristalina, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato dicálcico e glicina, podem ser empregues juntamente com vários desintegrantes tais como o amido (e de preferência com, amido de batata ou tapioca), ácido algínico e certos siiicatos complexos, juntamente com ligantes de granulação como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, sulfato de laurilo c sódio e talco são muitas vezes utilizados para fins de prensagem de comprimidos. Composições sólidas de tipos semelhantes podem também ser empregues como enchimentos em cápsulas de gelatina. Os materiais preferidos neste contexto também incluem açúcar de lactose ou leite assim como polietilenoglicois de alto peso molecular. Quando as suspensões aquosas e/ou elixires são desejados para administração oral, os ingredientes activos podem ser combinados com vários agentes adoçantes ou aromatizantes, materiais coloridos ou corantes e, se tal for desejado, agentes emulsificantes ou de suspensão, juntamente com tais diluentes como a água, etanol, polietilenoglicol, glicerina ou as suas combinações.

Para a administração parenteral, podem ser empregues soluções de um composto do presente invento em, quer óleo de sésamo ou amendoim, ou em polietilenoglicol aquoso. As soluções aquosas podem ser adequadamente tamponadas se necessário, e o diluente líquido tomado previamente isotónico.

Estas soluções aquosas são adequadas para fins de injecções intravenosas. As soluções oleosas são adequadas para fins de injecções intra-articular, intramuscular e subcutâneas. A preparação de todas estas soluções em condições estéreis é facilmente conseguida por técnicas farmacêuticas padrão, bem conhecidas dos especialistas na técnicar.

Adicionalmente, é também possível administrar tópicamente os compostos do presente invento, aquando do tratamento de condições inflamatórias da pele e isto pode ser feito preferivelmente através de gelatinas, géis, pastas, unguentos e semelhantes, de acordo com práticas farmacêuticas padrão. A actividade dopaminérgica está relacionada com a capacidade dos compostos dc se ligarem aos receptores da dopamina dos mamíferos e da capacidade relativa dos compostos deste invento de inibirem a ligação da [3H]-spiperona aos sub-tipos receptores da dopamina D4 de humanos, expressos em linhas de células clonadas, e pode ser determinada através do seguinte procedimento. A determinação da capacidade de ligação do receptor D4 foi descrita por Van Tol et al, Nature. vol 350, 610 (Londres), 1991. Linhas de células clonadas exprimindo o receptor da dopamina humana D4 são recolhidas e homogeneizadas (através dum "polytron") num tampão de Tris:HCl 50 mM (pH 7,4 a 4 °C), contendo 5 mM de EDTA, cloreto de cálcio (CaC^) 1,5 mM, cloreto de magnésio (MgC^) 5 mM, e cloreto de potássio (KC1) 5mM e cloreto de sódio (NaCl) 120mM. Os homogenados são centrifugados durante 10-15 min. a 48.000 g e as pastilhas resultantes re-suspensas num tampão com uma concentração de 150-250 mg/ml. Para as experiências de saturação, são incubados em triplicado, 0,75 ml de alíquotas do homogeneizado de tecido com concentrações progressivamente maiores de [3H]Spiperona (70,3 Ci/mmoles; concentração final de 10-3000 pM) durante 30-120 minutos a 22 °C, num volume total de 1 ml. Para as experiências de ligações competitivas, as análises são iniciadas pela adição de 0,25 ml da membrana e incubadas em duplicado com as concentrações indicadas dos ligantes de competição (1014 - 10'3) e/ou [3H]Spiperona (100-300 pM) durante 60-120 min de 22 °C. As análises são terminadas por filtração rápida através de um colector de células Brandell e os filtros subsquentemente monitorizados para trítio, como descrito por Sunahara R.K. etal, Nature, 346,76-80 (1990). Para todas as experiências, a ligação específica à [3H]Spiperona é definida como aquela inibida por 1-10 mM de (+)-butaclamole. Os dados de ligação são analisados por um programa de análise de curvas não lineares por mínimos quadrados.

Os Exemplos seguintes são apresentados unicamente para fins de ilustração. EXEMPLO 1 (7R,9aS)-7-(Fenoxi)-metil-[2-(2-pirimidiiiil)]-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido [1,2-a] -pir azina

Uma solução de 0,385 g (1,55 mol) de (7R,9aS)-7-hidroximetil-[2-(2-pirimidinil)]-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina (Preparação 4), 0,220 g (2,34 mmoles) de fenol e 0,488 g (1,86 mmoles) de trifenilfosfina em 30 ml de THF seco, foi tratado com 0,324 g (1,86 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo e a mistura agitada a 23 °C durante 16 h. O solvente foi evaporado, o resíduo dissolvido em éter etílico e tratado com HCl(g) em éter. O precipitado foi recolhido num funil de Buchner e lavado com éter:acetato de etilo 1:1 por três vezes. O sólido foi dissolvido em água, basificado com NaOH 1M e extraído com clorofórmio. A fase orgânica foi lavada com NaOH 1M (2x) e água (lx), seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada para originar 0,310 g de (7R,9aS)-7-(fcnoxi)-mctil-[2-(2- -39- pirimidinil)J-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirido[ 1,2-a]-pirazina. Ρ.Γ. (*HC1) 203-205 °C. 13C RMN (básico, CDC13): δ 27,0, 29,0, 36,4, 43,6, 49,1, 54,9, 58,8, 60,8, 70,9, 109,8, 114,5, 120,6, 129,4, 157,7, 159,0, 161,5, EMAR calculado para C19H24N4O: 324,195. Encontrado: 324,194. EXEMPLO 2

(7R,9aS)-7-(Fenoxi substítuido)-metil-[2-(2-pirimidinil)]-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-h idro-1 H-pirido [ 1,2-a] -pirazina

Compostos da fórmula acima descrita são preparados dos isómeros

do 7-hidroximetil- [2-(2-pirimidinil)]-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirido[ 1,2-a]-pirazina (Preparação 4, Pat. US 5.122.525 e WO 92/1358) de acordo com 0 Exemplo 1, substituindo o fenol apropriado. A purificação foi conseguida, em geral, por cromatografia instantânea em gel de sílica, utilizando misturas de acetato de etilo e hexano ou clorofórmio e metanol como o solvente de eluição. A configuração estereoquímica, 7-(fenoxi opcionalmente substituído), ponto de fusão do sal de mono-hidrocloreto, e dados de Espectrometria de massa de alta resolução, são mostrados.

Exemplo 2a (7SR,9aSR)-7-(Fenoxi)-metilo; p.f. 119-122 °C; Análise calculada para C19H24N4OHCI; C, 63,23; H, 6,98; N, 15,53. Encontrado: C, 63,19; H, 7,30; N, 15,66. -40-

Exemplo 2b (7R,9aR)-7-Fenoximetilo; p.f. 226-231 °C; EMAR calculado para Q9H24N4OHCI; 324,1945. Encontrado:324,1920.

Exemplo 2c (7RS,9aSR)-7-(4-Fluorofenoxi)-metilo; p.f. 263-266 °C; EMAR calculada para C19H23FN4O; 342,1851. Encontrado: 342,1796.

Exemplo 2d (7RS,9aSR)-7-[(2,4-Difluoro)fenoximetilo]; p.f. 242,5-244 °C; EMAR calculada para C19H22F2N4O; 360,1762. Encontrado: 360,1775.

Exemplo 2e (7RS,9aSR)-7-(3,4-Difluorofenoxi)-metilo; p.f 239-240 °C; EMAR calculada para C]9H22F2N40; 360,1762. Encontrado: 360,1745.

Exemplo 2f (7RS,9aSR)-7-[(3-Fluoro)-fenoximetilo]; p.f 242-243 °C; EMAR calculada para C19H23FN4O; 342,1856. Encontrado: 342,1851.

Exemplo 2g

(7RS,9aSR)-7-(2-Naftoxi-metilo); p.f. 143-145 °C; EMAR calculada para C23H26N4O; 374,2107. Encontrado: 374,2097.

Exemplo 2h (7RS,9aSR)-7-(l-Naftoximetilo); p.f 243-245 °C; EMAR calculada para 374,2107. Encontrado: 374,2098.

Exemplo 2i (7RS,9aSR)-7-(4-Fluoro-3-metilfenoxi)-metilo; p.f. 232-233 °C; EMAR calculada para C20H25FN4O; 356,2012. Encontrado: 356,1992.

Exemplo 2j (7RS,9aSR)-7-[(3-Carbometoxi)-fenoximetilo; p.f. 194-196 °C; EMAR calculada para C21H26N4O3; 382,2005. Encontrado: 382,2010.

Exemplo 2k (7RS,9aSR)-7-(5-Fluoro-8-quinoliniloxi)-metilo; p.f. 218-220 °C; EMAR calculada para C22H26FN5O (MH*); 394,2043. Encontrado: 394,2059.

Exemplo 21 (7RS,9aSR)-7-[(2-Metoxi-5-(l-metil)-etil)-fenoxi]-metilo; p.f. 94-99 °C; EMAR calculada para C23H32N4O2; 396,2518. Encontrado: 396,2504.

Exemplo 2m (7RS,9aSR)-7-[(2-Metoxi-3-(l-metil)-etil)-fenoxi]-metilo; p.f. 219-221 °C; EMAR calculada para C23H32N4O2; 396,2518. Encontrado: 396,2522.

Exemplo 2n (7RS,9aSR)-7-[(2-Metoxi-4-acetil)-fenoxi]-metilo; p.f. 224 °C; EMAR calculada para C22H28N4O3; 396,251. Encontrado: 396,210.

Exemplo 2o (7R,9aS)-7-(3-(l-Metil)-etilfenoxi)-metilo; p.f. 70-120 °C; EMAR calculada para C77H30N4O; 366,2413. Encontrado: 366,2420.

Exemplo 2p (7R,9aS)-7-((2-Metoxi)-fenoxi)-metilo; p.f. 213-215 °C; EMAR calculada para C20H26N4O2; 354,2050. Encontrado: 354,2093.

Exemplo 2q (7R,9aS)-7-((4-Acetamido)-fenoxi)-metilo; p.f. 192 °C (dec); EMAR calculada para C2|H27N5C>2; 381,2159. Encontrado: 381,2120.

Exemplo 2r (7R,9aS)-7-(4-(l,l-Dimetil)-etil-fenoxi)-metilo; p.f. 237-244 °C (dec); EMAR calculada para C23H32N4O; 380,2576. Encontrado: 380,2674.

Exemplo 2s (7R,9aS)-7-(3-(l,l-Dimetil)-etil-fenoxi)-metilo; p.f. 229-230 °C; EMAR calculada para C23H32N4O; 380,2576. Encontrado: 380,2577.

Exemplo 2t (7R,9aS)-7-(2-(l,l-Dimetil)-etil-fenoxi)-metilo; p.f. 240-241 °C; EMAR calculada para C23H32N4O; 380,2576. Encontrado: 380,2580.

Exemplo 2u (7R,9aS)-7-(4-Metoxi-fenoxi)-metilo; p.f. 219-222 °C; EMAR calculada para C20H26N4O2; 354,2050. Encontrado: 354,2063.

Exemplo 2v (7R,9aS)-7-(3-Metoxi-fenoxi)-metilo; p.f. 113-115 °C; EMAR calculada para C20H26N4O?; 354,2056. Encontrado: 354,2041.

Exemplo 2w (7R,9aS)-7-(3-Acetamido-fenoxi)-metilo; p.f. 156-158 °C; EMAR calculada para C21H27N502; 381,2156. Encontrado: 381,2160.

Exemplo 2x (7R,9aS)-7-(2-Ciano-fenoxi)-metilo; p.f. 250-252 °C; EMAR calculada para C20H23N5O; 349,1903. Encontrado: 349,1932.

Exemplo 2y (7R,9aS)-7-(3-Ciano-fenoxi)-metilo; p.f. 241,5-243 °C; EMAR calculada para C20H23N5O; 349,1903. Encontrado: 349,1897.

Exemplo 2z (7R,9aS)-7-(3-Dimetilamino-fenoxi)-metilo; p.f. 80-82 °C; EMAR calculada para C21H29N50; 367,2372. Encontrado: 367,2357.

Exemplo 2aa (7R,9aS)-7-(3,4-Difluoro-fenoxi)-metilo; p.f. 252-254 °C; EMAR calculada para Ci9H22F2N40; 360,1762. Encontrado: 360,1763.

Exemplo 2ab (7R,9aS)-7-(3-Fluoro-fenoxi)-metilo; p.f. 281-282 °C; EMAR calculada para Cj9H23FN40; 342,1856. Encontrado: 342,1841. EXEMPLO 3 (7R,9aS)-7-Metilo (substítuido)-[2-(5-fluoro-2-pírimidinil)]-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirido [ 1,2-a] -pir azinas

Compostos da fórmula acima descrita são preparados de acordo com o Exemplo 1 utilizando o (7R,9aS)-7-hidroximetil-[2-(5-fluoro-2-pirimidinil)]-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina (Preparação 5) e o fenol apropriado. A purificação foi conseguida, em geral, por cromatografia instantânea em gel de sílica, utilizando misturas de acetato de etilo e hexano ou clorofórmio e metanol, como o solventes de eluição. A configuração estereoquímica, 7-substituinte, ponto de fusão do sal de mono-hidrocloreto, e dados de EMAR ou 13C RMN, são mostrados abaixo.

Exemplo 3a

(7R,9aS)-7-(3-Cianofenoxi)-metilo; p.f. 192-194 °C; EMAR calculada para C20H22FN5O; 367,1808. Encontrado: 367,1821.

Exemplo 3b

(7R,9aS)-7-(4-Cianofenoxi)-metilo; p.f. 256-257 °C; EMAR calculada para C20H22FN5O; 367,1808. Encontrado: 367,1793.

Exemplo 3c (7R,9aS)-7-(2-Metoxi-3-(l-mctil)-etoxifenoxi)metilo; p.f. > 286 °C; EMAR calculada para C23H31FN4O2; 414,2424. Encontrado: 414,2418.

Exemplo 3d

(7R,9aS)-7-(2-Fluorofenoxi)-metilo; p.f. 209-210 °C; EMAR calculada para C19H22F2N4O; 360,1762. Encontrado: 360,1767.

Exemplo 3e (7R,9aS)-7-(3-Fluorofenoxi)-metilo; p.f. 229-232 °C; EMAR calculada para C19H77F2N4O; 360,1767. Encontrado: 360,1755.

Exemplo 3f (7R,9aS)-7-(4-Fluorofenoxi)-metilo; p.f. 249-254 °C; EMAR calculada para C19H22F2N4O; 360,1767. Encontrado: 360,1741.

Exemplo 3g (7R,9aS)-7-(3,4-Difluorofenoxi)-metilo; p.f. 229-236 °C; EMAR calculada para Ci9H21F3N4O; 378,1667. Encontrado: 378,1660.

Exemplo 3h (7R,9aS)-7-(3,5-Difluorofenoxi)-metilo; p.f. 248-250 °C; EMAR calculada para C19H21F3N4O; 378,1667. Encontrado: 378,1680.

Exemplo 3i

(7R,9aS)-7-(4-Iodofenoxi)-metilo; p.f. 248-286 °C; EMAR calculada para C19H22FIN4O; 468,0822. Encontrado: 468,0785. EXEMPLO 4 (7RS,9aSR)-7-(Fenoximetil-2-(5-fluoro-4-tiometiI-2-pirimidmil)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina -46- -46-

O composto do titúlo foi preparado de acordo com o Exemplo 1 utilizando o fenol e o (7RS,9aSR)-7-hidroximetil-[2-(5-fluoro-4-tiometil)-2-pirimidinil]-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l ,2-a]-pirazina (Preparação 6). P.f. (»HC1) 192-198 °C. Análise calculada para C20H25FN4OS; 61,82; H, 6,49; N, 14,42. Encontrado C, 61,52; H, 6,56; N, 14,42. EXEMPLO 5 (7RS,9aSR)-7-Fenoximetil-2-(5-fluoro-2-piriinidiiiil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa- hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina

Uma solução de 3,74 g (9,63 mmoles) de (7RS,9aSR)-7-Fenoximetil-2-(5-fluoro-4-tiometil-2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina (Exemplo 4) em 200 ml de etanol, foi tratada com 0,3 g de Nickel de Raney e a mistura foi posta a refluxo durante 2 horas. Foram adicionados 0,3 g adicionais do catalizador e o refluxo continuado durante 24 horas. Uma terceira porção do catalizador (0,3 g) foi adicionado e o refluxo continuado durante 24 horas. Uma quarta porção do calalizador (0,3 g) foi adicionado e o refluxo continuado durante 4 horas. A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente, filtada através de Celite, lavada com etanol e o filtrado evaporado. A purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica, com diclorometano e 99:1 diclorometano:metanol, originou 1,30 g (39%) do composto do título. P.f. (»HC1) 215-217 °C. EMAR calculado para C19H23FN4O; 342,1851, encontrado: 342,1853. EXEMPLO 6 (7RS,9aSR)-7-(Fluorofenoxi)-metiI-2-(5-fluoro-4-tiometil-2-pirimidinil>- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina

O composto do titulo foi preparado de acordo com o Exemplo 1 utilizando o 4-fluorofenol e o (7RS,9aSR)-7-hidroximetil-[2-(5-fluoro-4-tiometil-2-pirimidinil)]-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina (Preparação 6). P.f. (·Ηα) 201-210 °C. 13C RMN (base, CDC13): Ô 11,5, 27,0,

140,4, 140,7, 150,9, 155,1, 158,8. Análise calculada para C20H24F2N4OS; 406,166. Encontrado 406,161. EXEMPLO 7 (7RS,9aSR)-7-(Fluorofenoxi)-metil-2-(5-fluoro-2-pirimidmiI> 2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirído[l,2-a]-pirazina

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 5, 8,23 g (20,3 mmoles) de (7RS,9aSR)-7-(4-fluorofenoximetil)-2-(5-fluoro-4-tiometil-2-pirimidinil)]-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina originaram 3,4 g do composto do título. P.f. (*HC1) 249-253 °C. Análise calculada para Ci9H22F2N4OHC1; C, 57,50; H, 5,84; N, 14,12. Encontrado C, 57,40; H, 5,84; N, 13,99. EXEMPLO 8 (7RS,9aSR)-7-[(FIuorofenoxi)-metil)-2-(2-pirimidinil)]-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirido [ 1,2-a] -pirazina

Uma solução de 0,600 g (2,43 mmoles) de (7RS,9aSR)-7-hidroximetil-2-(2-pirimidinil)]-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirido[ 1,2-a]-pirazina (Pat US 5.122.525) e 0,34 ml (2,7 mmoles) de trietilamma em 10 ml de -49- diclorometano a 0 °C, foi tratada com 0,20 ml (2,5 mmoles) de cloreto de metanosulfonilo. Depois de 10 min., a mistura foi diluída com água, basificada com NaOH 1 M, separada e a mistura foi extraída com mais diclorometano (2x). As camadas orgânicos combinadas foram lavadas com água (lx), secas (sulfato de magnésio), filtradas e evaporadas para originar 0,77 g (2,6 mmoles) de mesilato.

Uma solução de 0,82 g (7,3 mmoles) de 4-fluorofenol em 8 ml de DMF foi tratada com 0,35 g (8,8 mmoles) de hidreto de sódio (60% de uma dispersão ém óleo) e deixada reagir durante 2 horas a 40-50 °C. A mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi adicionada uma solução de 0,77 g (2,6 mmoles) do mesilato descrito acima em 8 ml de DMF. A reacção foi depois aquecida a 100 °C durante 16 horas. Depois de arrefecer à temperatura ambiente, o solvente foi depois evaporado, o resíduo retomado em água, o pH ajustado a 2 com HC1 1M e lavado com acetato de etilo. A fase aquosa foi tomada básica (pH 11) com NaOH 1M e extraída com acetato de etilo (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio), filtradas, e evaporadas para originar 0,430 g do produto cru. Purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica, com eluição por acetato de etilo:hexano a 90:10, originou 0,430 g do produto cm. Foi preparado um sal, misturando uma solução de etanol - acetato de etilo de 0,29 g da base livre com uma solução de 98 mg de ácido maleico em etanol e evaporação à secura. O sólido branco foi triturado em éter e seco in vacuo, para originar 0,35 g do sal. P.f. (·€4Η404) 128-139 °C. 13C RMN (base, CDC13): δ 24,8, 25,2, 33,8, 43,6, 49,1, 54,9,56,6, 61,1, 69,5, 109,7, 115,48, 115,25, 115,58, 115,83, 155,4, 157,7, 161,5. Análise calculada para Ci9H23N4OF; C, 66,64; H, 6,77; N, 16,36. Encontrado C, 66,28; H, 7,02; N, 16,45. EXEMPLO 9 (7RS,9aSR)-7-Fenoximetil-2-(2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido [ 1,2-a] -pirazina

'V,

Ws

Nv^*

Uma solução de 1,0 g (4,0 mmoles) de (7RS,9aSR)-7-(Hidroximetil-2-(2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina (Preparação 3) em 20 ml de diclorometano seco, foi arrefecida a 0 °C e tratada com 0,57 ml (4,4 mmoles) de trietilamina e 0,33 ml (4,2 mmoles) de cloreto de metanosulfonilo. Depois de 15 minutos, foi adicionada água e o pH ajustado para 11 com NaOH IN. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (2x). As fases orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio), filtradas e evaporadas para originar 1,0 g (76%) de mesilato.

Uma mistura de 10 ml de DMF, 0,90 g (9,6 mmoles) de fenol e 0,45 g (10,2 mmoles) de NaH (60% de dispersão em óleo) num frasco seco , foi agitada durante 1,5 horas a 40 - 50 °C. Depois do arrefecimento à temperatura ambiente, o mesilato citado acima foi adicionado em 10 ml de DMF e a solução aquecida a 100 - 110 °C durante 16 horas. Depois do arrefecimento à temperatura ambiente foi adicionada água e o pH ajustado para 11 com NaOH IN, e a mistura extraída com acetato de etilo (3x), seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada. O produto cru foi triturado com uns poucos ml de água, redissolvido em acetato de etilo, seco (sulfato de magnésio), filtrado e evaporado. Cromatografia instantânea em gel de sílica com acetato de etilo originou 0,68 g da base livre como um sólido branco. P.f. (»2HC1) 218-223 °C. 13C RMN (base,

129,4, 157,7, 159,0, 161,5. Análise calculada para C^t^^O^HCl; C, 57,43; H, 6,60; N, 14,10. Encontrado C, 57,54; H, 6,88; N, 13,83 . EXEMPLO 10 7-(Fenoxietilo substituído)- 2-(2-pirimidinil)]-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirido| 1,2-al-pirazinas

Compostos da fórmula acima descrita são preparados de acordo com o Exemplo 8, utilizando o (7SR,9aSR)-7-hidroximetil-2-(2-pirimidinil)]-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazinas (Pat. US 5.122.525) e o fenol apropriado. A purificação foi conseguida, em geral, por cromatografia instantânea em gel de sílica, utilizando misturas de acetato de etilo e hexano ou clorofórmio e metanol, como o solventes de eluição. A configuração estereoquímica, substituinte 7-fenoximetilo, ponto de fusão do sal de mono-hidrocloreto, e dados de EM AR ou, análise de combustão, ou 13C RMN, são mostrados abaixo.

Exemplo 10a

(7RS,9aSR)-7-(4-acetamidofenoxi)-metilo; p.f. 123 °C (dec); 13C RMN (base, CDC13): δ 24,3, 24,8, 25,1, 33,7, 43,6, 49,1, 54,8, 56,6, 61,1, 69,1, -52- /

109,7, 114,9,121,9,130,9,156,2, 157,7,161,5, 168,3.

Exemplo 10b (7SR,9aSR)-7-[(4-Trifluorometil)-fenoxi]-metilo; p.f. 104-119 °C; EMAR calculada para C20H23F3N4O; 392,1819. Encontrado: 392,1833.

Exemplo 10c (7SR,9aSR)-7-[(4-Metoxi)-fenoxi]-metilo; p.f. 112-114 °C; Análise calculada para C2oH26N402«HC1; C, 61,44; H, 6,96; N, 14,33. Encontrado: C, 61,23; H, 7,29; N, 14,51.

Exemplo lOd (7SR,9aSR)-7-[(4-Carboxietoxi)-fenoxi]-metilo; p.f. 189-191 °C; EMAR calculada para C22H28N4O3; 396,2162. Encontrado: 396,2179. EXEMPLO 11 (7R,9aS)-7-(4-Fluorofenoxi)-metil-2-(2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirído [1,2-a] -pirazina

O composto do titulo foi preparado de acordo com a Preparação 3 com a 2-cloropirimidina e o (7R,9aS)-7-(4-Fluorofenoxi)-metil]-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina (Preparação 8). P.f. (*HC1) 283-285°C. EMAR calculada para C19H23FN4O; 342,1856. Encontrado 342.1867. EXEMPLO 12 (7R,9aS)-7-(2-Fenil)-etil-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa- hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina

F

Uma mistura de 3,75 g (14,1 mmoles) de (7R,9aS)-7-Hidroximetil-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2,3)4,6s7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina (Preparação 5), 2,48 g (21,2 mmoles) de N-óxido de N-metilmorfolina, 5,0 g de crivos moleculares 4 Á, 0,495 g (1,41 mmoles) de perutenato de tetrapropilamónio e 375 ml de diclorometano, foi agitada á temperatura ambiente durante 2 h. A reacção foi parada com tiosulfato de sódio saturado e filtrada através de Celite. O filtrado foi lavado com salmoura, seco (sulfato de magnésio) filtrado e evaporado. A purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica, com clorofórmio metanol 95:5, originou 2,27 g (61%) de (7R,9aS)-7-(Formil-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina.

Uma solução de 1,70 g (4,38 mmoles) de cloreto de benzil-trifenil-fosfónio em 20 ml de THF seco, foi arrefecida a -78 °C e tratada com 1,75 ml (4,38 mmoles) de n-butillítio (2,5 M em hexano). Depois de 15 min, 1,05 g (3,98 mmoles) de (7R,9aS)-7-Formil-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 FFpirido[ 1,2-a]-pirazina em 20 ml de THF seco, foi adicionada gota a gota, durante 30 min., o banho de arrefecimento foi removido e a solução deixada aquecer devagar até à temperatura ambiente durante a noite (16 h). A solução foi concentrada in vacuo e o resíduo foi partilhado entre éter etílico e água. A camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica, com éter de petróleo:éter dietilico em razões de 4:1 e 3:1, originou os seguintes isómeros do 7-(2-Fenil)-etenil-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina: E-(7R,9aS), 0,19 g (Rf = 0,75 com hexano:acetato de etilo 3:1), Z-(7R,9aS), 0,16 g (Rf = 0,47 com hexano:acetato de etilo 3:1), E-(7R,9aS), 0,46 g (Rf = 23 com hexano:acetato de etilo 3:1). A mistura de 0,15 g (0,44 mmoles) de Z-(7R,9aS)-7-(2-Fenil)-etenil-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirido[ 1,2-a]-pirazina, 0,015 g de paládio em carbono a 10% e 25 ml de etanol foi agitada sob hidrogénio gasoso (2,78 bar / 40 psig) num aparelho de Parr, durante 6 horas. A mistura foi filtrada através de Celite, e o filtrado concentrado para originar 0,124 g (83%) de (7R,9aS)-7-(2-fenil)-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina. P.f. (*HC1) 250-252 °C. EMAR calculada para C20H26FN4O (MH4); 341,2142. Encontrado 341,2126. EXEMPLO 13 (7SR,9aSR)-7-(4-Fenoximetil-2-(2-piridinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH- -55- plrido[l,2-a]-pirazina

O composto do titulo foi preparado de acordo com o Exemplo 8 do fenol e o (7SR,9aSR)-hidroximetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-2-(2-piridinil)-1 H-pirido[ 1,2-a]-pirazina (Pat. US 5.122.525). ,3C RMN (base, CDC13): δ 24,8, 25,3, 33,8, 45,1, 50,7, 54,8, 56,6, 61,0, 68,8, 107,1, 113,1, 114,7, 120,5, 129,4, 137,4, 148,0, 159,3, 159,4. EMAR calculada para C2oH25N30; 323,2000.

Encontrado: 323,2003. EXEMPLO 14 (7RS,9aSR)-7-(Fenoximetil-2-(2-piridinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH- pirido[l,2-a]-pirazina

O composto do titulo foi preparado de acordo com o Exemplo 9 do (7RS,9aSR)-hidroximetil-2-(2-piridinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH- -56- β "''ί. Áf Κ pindo[l,2-a]-pirazina (Preparação 11) e o fenol. P.f. (·ΙΙΟ) 238-241 °C. 13C RMN (base, CDC13): δ 27,0,29,2,36,4,45,2, 50,8, 54,8, 58,8, 60,7, 70,9,107,0, 113,2, 114,5, 120,7, 113,2, 114,5, 120,7, 129,4, 137,5, 148,0, 159,0, 159,4. Análise calculada para C20H25N3O; C, 74,26; H, 7,79; N, 12,99. Encontrado: C, 74,12; H, 7,84; N, 12,86. EXEMPLO 15 (7RS,9aSR)-7-(4-Fluorfenoxi)-metil-2-(2,5-dícloro-2-piridmil)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina

Uma mistura de 0,75 g (4,4 mmoles) de (7RS,9aSR)-7-hidroxi-metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-2-(2-piridinil)-lH-pirido[l,2-a]-pirazina, 4,02 g (22,1 mmoles) de 2,3,5-tricloropiridina, 1,12 g (10,6 mmoles) de carbonato de sódio e 30 ml de álcool isoamílico, foi posta a refluxo durante 72 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com carbonato de sódio saturado. A fase orgânica foi seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada e o produto cru foi purificado por cromatografia instantânea em gel de sílica, com clorofórmio:metanol 95:5 para originar 1,10 g (80%) de (7R,9aS)-7-hidroximetil-2-(3,5-dicloro-2-piridinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirido[ 1,2-a]-pirazina. -57-

Unia solução de 0,50 g (1,58 mmoles) de (7R,9aS)-7-hidroxímetil-2-(3,5-dicloro-2-piridinil)-2,3,4,657,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina em 40 ml de THF com 0,266 g (2,32 mmoles) de 4-fluorofenol, 0,498 g (1,90 mmoles) de trifenilfosfma e 0,30 ml (1,90 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo, foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi diluída com acetato de etilo e tratada com excesso de HC1 (g) em éter. O solvente foi evaporado e o resíduo lavado repetidamente com acetato de etilo:éter 1:1. O pó branco foi dissolvido em clorofórmio, lavado com NaOH 1M (2x), seco (sulfato de magnésio), filtrado e evaporado. O produto cm foi purificado por cromatografia instantânea em gel de sílica, com acetato de etilo:hexano 50:50, para originar 0,566 g (87%) do composto do título. P.f. (·Η(ϋ1) 247-248 °C. 13C RMN (base, CDC13): δ 27,1, 29,0, 36,4, 49,0, 54,4, 54,8, 58,6, 60,7, 71,7, 115,36, 115,47, 115,59, 115,89, 122,3, 124,0, 138,2, 155,1,155,6, 156,6, 158,8. EMAR calculada para C20H22CI2FN3O; 409,1124. Encontrado: 409,1141. EXEMPLO 16 7-(4-Fluorfenoxi)-metil-2-(2-piridinil substituída)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirido [1,2-a] -pirazina

Os compostos foram preparados de acordo com o Exemplo 15, do (7RS,9aSR)-7-hidroximetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina (Pat. US 5.326.874) utilizando a 2-cloro ou a 2-bromo-piridina como apropriado, no primeiro passo c o 4-fluorofcnol no segundo passo. A purificação foi geralmente conseguida por cromatografia instantânea em gel de sílica, utilizando misturas de acetato de etilo e hexano, ou clorofórmio e metanol, como solventes de eluição. A configuração estereoquímica, o substituinte 2-piridinilo substituído, o ponto de fusão do sal de mono-hidroclorcto c os dados de EMAR são mostrados.

Exemplo 16a (7RS,9aSR), 2-(3-Ciano-2-piridinilo); p.f. 194-195 °C; EMAR calculada para C21H23FN4O; 366,1855. Encontrado: 366,1845.

Exemplo 16b (7RS,9aSR), 2-(4-Metil-2-piridinilo); p.f. 264-266 °C; EMAR calculada para C2|H26FN30; 355,2060. Encontrado: 355.2075.

Exemplo 16c (7RS,9aSR), 2-(5-Bromo-2-piridinilo); p.f. 214-215 °C; EMAR calculada para C2oH23BrFN30; 419.1008. Encontrado: 419.1037.

Exemplo 16d (7RS,9aSR), 2-(3-Cloro-2-piridinilo); p.f. 174-175 °C; EMAR calculada para C2oH23C1FN30; 375,1514. Encontrado: 375,1528. EXEMPLO 17 (7RS,9aSR)-7-Fenoximetil-2-(5-cloro-2-piridinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-h idro-1 H-pirido [ 1,2-a] -pir azina -59- -59-

O composto do titulo foi preparado de acordo com o Exemplo 15, utilizando 2,5-dicloropiridina e o (7RS,9aSR)-7-hidroximetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina (Pat. US 5.326.874) e o fenol. P.f. (·ΗΟ) 218-224 °C. 13C RMN (base, CDC13): δ 27,0, 29,1, 36,4, 45,3, 50,9, 54,6, 58,8, 60,5, 70,9, 107,8, 114,5, 120,1, 120,7, 129,4, 137,1, 146,2, 159,0. Análise calculada para C20H24CIN3O; C, 67,12; H, 6,76; N, 11,74. Encontrado: C, 67,22; H, 6,85; N, 11,49. EXEMPLO 18 (7R,9aS)-7-(4-Fluorofenoxi)-metil-2-(2-piridinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro- lH-pirido[l,2-a]-pirazina

O composto do titulo foi sintetizado de acordo com a Preparação 11, utilizando 2-bromopiridina e (7R,9aS)-7-(4-Fluorofenoxi)-metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina (Preparação 8). P.f. (*HC1) 261-263 °C. EMAR calculada para C20H24FN3O; 341,1903. Encontrado: -60- 341.1928. EXEMPLO 19 (7R,9aS)-7-(4-FIuorofenoxi)-metil-2-(5-cloro-2-piridinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirido [1,2-a]-pirazina

O composto do titulo foi preparado de acordo com a Preparação 11, utilizando 2,5-dicloropiridina e (7R,9aS)-7-(4-Fluorofenoxi)-metil-2,3,4,6,7,8, 9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina (Preparação 8). P.f. (»HC1) 237-238 °C. 13C RMN (base, CDC13): δ 27,0, 29,1, 36,4, 45,3, 50,9, 54,6, 58,7, 60,5, 71.6, 107,7, 115,36, 115,47, 115,60, 115,90, 120,1, 137,1, 146,3, 155,1, 155,6, 157.6, 158,8. EMAR calculada para C20H23CIFN3O; 375,1514. Encontrado: 375,1544. EXEMPLO 20 (7R,9aS)-7-(4-Fluorofenoxi)-metíl-2-(6-cloro-3-piridazinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a- octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina -61 -

O composto do titulo foi preparado de acordo com a Preparação 3, utilizando 3,6-dicloropiridazina e (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoxi)-metil-2,3,4,6,7,8, 9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina. P.f. («HCl) 265-270 °C. 13C RMN (base, CDCI3): δ 26,8,29,0, 36,4, 45,1, 50,4, 54,4, 58,6, 60,3, 71,5, 115,2,115,3, 115,4,115,6, 115,9,128,7,146,7, 155,0,155,6, 158,76,158,82. EMAR calculada para C19H22CIFN4O; 376,1461. Encontrado: 376,1453. EXEMPLO 21 (7S,9aR)-7-(4-Fluorofenoxi)-metil-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina

'XX.

Xi O composto do titulo foi preparado de acordo com a Preparação 3, utilizando 2-cloro-5-fluoropirimidina e (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoxi)-metil-2,3,4, 6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina (Preparação 9). P.f. (*HC1) 251-252 °C. 13C RMN (base, CDC13): δ 27,0, 29,0, 36,4, 44,3, 49,8, 54,8, 58,8, 60,7, 71,6, 115,35, 115,45, 115,59, 115,89, 145,0, 145,3, 149,9, 153,2, 155,1, 155,6, 158,7, 158,8. EMAR calculada para C19H22F2N4O; 360,1762. Encontrado: 360,1763. EXEMPLO 22 (7R,9aR)-7-(4-Fluorofenoxi)-metil-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina

O composto do titulo foi preparado de acordo com a Preparação 3, utilizando 2-cloro-5-fluoropirimidina e (7R,9R)-7-(4-fluorofenoxi)-metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina(Preparação 10). P.f. (»HC1) 232,5-324 °C. I3C RMN (base, CDC13): Ô 24,8, 25,1, 33,8, 44,3,49,7, 54,8, 56,6, 61,0, 69,5, 115,48, 115,53, 115,59, 115,83, 145,0, 145,3, 149,9, 153,1, 155,4, 155,5, 158,69, 158,74. EMAR calculada para C^Fzl^O; 360,1762. Encontrado: 360,1755. EXEMPLO 23 (7RS,9aSR)-7-(4-Fluorofenoxi)-metiI-2-(2-ciano-4-fluorofenil)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina

CN

Uma mistura de 1,05 g (6,17 mmoles) de (7RS,9aSR)-7-hidroximetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina (Pat. US 5.326.874) e 1,29 g (9,25 mmoles) de 2,5-difluorobenzonitrilo em 20 ml de DMSO, foi aquecida a 100 °C durante 16 h. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, acidificada com HC1 1M, lavada com éter (3x), feita básica com hidróxido de amónio conc. e extraída com acetato de etilo (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3x), secas (sulfato de magnésio) filtradas e evaporadas. A purificação por cromatografia líquida de média pressão (CLMP) em gel de sílica, com clorofórmio:metanol 90:10, originou 0,51 g de (7RS,9aSR)-7-hidroximetil-2-(2-ciano-4-fluorofenil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirido[ 1,2-a]-pirazina.

Uma solução de 0,51 g (1,8 mmoles) de 0,51 g (1,9 mmoles) de (7RS,9aSR)-7-hidroximetil-2-(2-ciano-4-fluorofenil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina, 0,555 g (2,12 mmoles) de trifenilfosfina e 0,296 g (2,64 mmoles) de 4-fluorofenol em 8 ml de THF seco, foi tratado com 0,386 g (2,12 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo e agitada à temperatura ambiente durante 24 h. A mistura foi diluída com éter e HC1 1M foi adicionado até que se formou um resíduo gomoso. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi lavada com éter (3x). A camada aquosa foi combinada com o resíduo gomoso e dissolvida numa mistura de acetato de etilo e hidroxido de amónio a 10%, as camadas fram separadas e a camada aquosa foi extraída com mais acetato de etilo (2x). As camadas orgânicas foram evaporadas, o resíduo dissolvido em clorofórmio, lavado com NaOH 1M (3x), seco (sulfato de magnésio), filtrado e evaporado. O produto foi dissolvido em etanol absoluto, filtrado e evaporado para originar 0,21 g do composto do título. P.f. (·ΗΟ) 235-240 °C. EMAR calculada para C22H23F2N3O; 383,1809. Encontrado: 383,1796. EXEMPLO 24 (7R,9aS)-7-(4-Fluorofenoxi)-metil-2-(2-ammo-4-fluorofeniI)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina

Uma solução de 4,38 g (25,8 mmoles) de (7R,9aS)-7-hidroximetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina (Preparação 1), 4,19 ml (38,7 mmoles) de 2,5-difluoronitrobenzeno e 5,46 g (51,5 mmoles) de carbonato de sódio, em 25 ml de DMSO, foi aquecida a 95 °C durante 16 h. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, acidificada com HC1 1M, e lavada com éter etílico (3x). A camada aquosa foi tomada básica com hidróxido de amónio conc. e extraída com acetato de etilo (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3x), secas (sulfato de magnésio), filtradas e evaporadas. A purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica, com clorofórmio:metanol 90:10, originou 6,19 g (78%) de (7R,9aS)-7-hidroximetil-2-(4-fluoro-2-nitrofenil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina. -65-

Uma solução de 3,0 g (9,7 mmoles) de (7R,9aS)-7-liidioximetil-2-(4-fluoro-2-nitrofenil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina em 50 ml de metanol e 50 ml de THF foi tratada com 0,30 g de Pd/C a 10% em hidrogénio (2,07 bar / 30 psi) num aparelho de Parr, durante 1,5 h. O catalizador foi removido por filtração e a solução vermelha concentrada para dar 2,65 g (98%) dc (7R,9aS)-7-hidroximetil-2-(2-amino-4-fluorofenil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirido[ 1,2-a]-pirazina.

Uma solução de 4,12 g (14,8 mmoles) de (7R,9aS)-7-hidroximetil-2-(2-amino-4-fluorofenil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina, 2,48 g (22,2 mmoles) de 4-fluorofenol e 4,65 g (17,7 mmoles) de trifenilfosfina em 225 ml de THF foi tratada com 2,79 ml (17,7 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo c agitada à temperatura ambiente durante 4 dias. O solvente foi evaporado, o resíduo dissolvido em acetato de etiloréter dietílico 1:1 e a solução tratada com HC1 (g) cm éter até que a precipitação cessasse. A mistura foi filtrada e o sólido lavado repetidamente com acetato de etilo. O sólido foi dissolvido numa mistura de clorofórmio e hidróxido de sódio 1M, as camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca (sulfato de magnésio) filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica, com acetato de etilo:hexano 60:40 originou 1,69 g (30%) do composto do título. P.f. (*HC1) 144-149 °C. EMAR calculada para C21H25F2N3O; 373,1966. Encontrado: 373,1958. EXEMPLO 25 (7RS,9aSR)-7-(4-Fluorofenoxi)-metiI-2-(4-fluorofenil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa- hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina -66-

Uma solução de 1,53 g (4,10 mmoles) de (7R,9aS)-7-hidroximetil-2-(2-amino-4-fluorofenil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirido[ 1,2-a]-pirazina (Exemplo 24) em 160 ml de THF foi adicionado a uma solução de 1,21 ml (9,02 mmoles) de nitrito de isoamilo a 97% em 100 ml de THF, durante um período de 2 h. Depois de se ter completado a adição, a solução foi aquecida a refluxo durante 4 dias. O solvente foi evaporado, o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com hidroxido de sódio 1M (3x). A fase orgânica foi seca seca (sulfato de magnésio) filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica, com acetato de etilo:hexano 50:50, originou 0,75 g (52%) de um sólido amarelo. P.f. (*HC1) 221-223 °C. EMAR calculada para C21H24F2N2O; 358,1857. Encontrado: 358,1875. EXEMPLO 26 (7R,9aS)-7-Fenoximetil-2-fenil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2- a]-pirazina

-67-

Uma mistura de 0,500 g (1,89 mmoles) de (7R,9aS)-7-(4-Fluorofenoxi)-metil-2-(4-fluorofenil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirido[ 1,2-a]-pirazina (Preparação 8), 0,400 g (2,84 mmoles) de 4-fluoronitrobenzeno e 0,401 g (3,78 mmoles) de carbonato de sódio em 15 ml de DMSO, foi aquecida a 95 °C durante 16 h. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, acidificada com HC1 1M, lavada com éter etílico (3x), basificada com hidróxido de amónio e extraída com acetato de etilo (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas (sulfato de magnésio), filtradas e evaporadas para originar 0,614 g de (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoxi)-metil-2-(4-nitrofenil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirido[ 1,2-a]-pirazina.

Uma mistura de 0,600 g (1,56 mmoles) de (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoxi)-metil-2-(4-nitrofenil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirido[ 1,2-a]-pirazina e 90 mg de Pd/C a 10% em 25 ml de THF, foi posta num hidrogenador de Parr a 2,07 bar (30 psi), durante 4 h. O catalisador foi removido por filtração através de Celite e o filtrado foi evaporado para originar 0,45 g (82%) de (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoxi)-metil-2-(4-aminofenil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirido[ 1,2-a]-pirazina.

Uma solução de 0,400 g (1,13 mmoles) de (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoxi)-metil-2-(4-aminofenil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirido[ 1,2-a]-pirazina em 20 ml de THF, foi adicionado gota a gota, a uma solução de 0,33 ml (2,48 mmoles) de nitrito de isoamilo em 15 ml de THF. Depois de se ter completado a adição, a solução foi aquecida a refluxo durante 24 h. O solvente foi evaporado, o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com hidróxido de sódio 1M (3x), lavado com salmoura (lx), seca (sulfato de magnésio) filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica, com acetato dc etilo originou 0,60 g (16%) do composto do título. -68- P.f. (·ΗΟ) 247-252 °C. EMAR calculada para C21H25FN2O; 340,1951. Encontrado: 340,1989. EXEMPLO 27 (7R,9aS)-7-(4-Fluorofenoxi)-metil-2-(6-metoxi-2-piridinil)-2,3,4>6,7,8,9,9a- octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina

De acordo com o procedimento descrito por Wynberg (J. Org. Chem., 1993, 58, 5101), uma solução de 0,50 g (2,9 mmoles) de (7R,9aS)-7-hidroximetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina racémico, em 10 ml de THF seco a 0 °C, foi tratado com 2,59 ml (6,5 ml) de n-butillítio (2,5 M em hexano). A mistura foi mantida a 0 °C durante 30 min. e à temperatura ambiente durante 1 h, e foram adicionados 0,39 ml (2,94 mmoles) de 2,6-dimetoxipiridina e a solução foi posta a refluxo durante 16 h.

Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi vertida em HC1 1M e lavada com tolueno (3x). A camada orgânica foi basificada com NaOH 1M e extraída com tolueno (lx) e acetato de etilo (lx). As camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio), filtradas e evaporadas para originar um óleo amarelo. A purificação por cromatografia instantânea em gel dc sílica, com clorofórmio :mctanol 9:1, originou 0,304 g (37%) de -69- (7RS,9aSR)-7-hidroximctil-2-(6-metoxi-2-piridinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirido[ 1,2-a]-pirazina.

Uma solução de 0,30 g (1,1 ml) de (7RS,9aSR)-7-hidroximetil-2-(6-metoxi-2-pindinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina, 0,182 g (1,62 mmoles) de 4-fluorofenol e 0,340 g (1,30 mmoles) de trifenilfosfina e 0,205 g (1,30 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo em 20 ml de THF foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. O solvente foi evaporado, o resíduo dissolvido em éter e extraído com HC1 1M (2x). As camadas aquosas combinadas foram basifícadas com hidróxido de amónio conc. e extraídas com acetato de etilo (3x). As camadas orgânicas reunidas foram secas (sulfato de magnésio), filtradas e evaporadas. A purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica, com acetato de etilo:hexano 50:50, originou 0,300 g (75%) de cristais amarelos. P.f. (*HC1) 228-230 °C. EMAR calculada para C2iH26FN302; 371,2009. Encontrado: 373,2001. EXEMPLO 28 (7RS,9aSR)-7-(4-Fluorofenoxi)-metil-2-(6-metoxi-2-piridinil)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina

De acordo com o procedimento descrito por Schwartz (J. Amer. Chem. Soc., 1986, 108, 2445), uma solução de 0,300 g (0,714 mmoles) de -70- (7RS,9aSR)-7-(4 fluorofenoxi)-metil-(5-broino-2-piridinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina (Exemplo 16) em 6,5 ml de THF:hexano:acetato de etilo (4:1:1) sob azoto, foi arrefecido a -100 °C. Foi adicionado n-butillítio (0,57 ml, 2,5 M em hexano) gota a gota, e a mistura agitada durante 15 min. Foi adicionada N-fluorodibenzenosulfonamida (0,34 g, 1,07 mmoles) em éter etílico, a solução agitada durante 20 minutos e depois deixada atingir a temperatura ambiente durante 20 h. Foi então adicionada água e a mistura extraída com acetato de etilo (3x), seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica, com acetato de etilo:hexano 50:50, originou 0,380 g (15%) do composto do título. P.f. («HC1) 214-215 °C. EMAR calculada para C20H23F2N3O; 359,1809. Encontrado: 359,1795. EXEMPLO 29 (7RS,9aSR)-7-Fenoximetil-2-(2-cloro-4-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa- hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina

Uma mistura de (7RS,9aSR)-7-hidroximetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina (Pat. US. 5.326.874) e 2,4-dicloropirimidina foram combinadas de acordo com a Preparação 3, O produto desta reacção foi acoplado com fenol, de acordo com o Exemplo 1, para originar o composto do título. P.f. (*HC1) 227-233 °C (dec). EMAR calculada para C19H23CIN4O; 358,1560. Encontrado: 358,1560. -71 - EXEMPLO 30 (7RS,9aSR)-7-fenoximetil-2-(2-piraziniI)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido [ 1,2-a] -pirazína

Uma mistura de (7RS,9aSR)-7-hidroximetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-

hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina (Pat. US. 5.326.874) e 2-cloropirazina foram combinadas de acordo com a Preparação 3, O produto desta reacção foi acoplado com fenol, de acordo com o Exemplo 1, para originar o composto do título. P.f. (*HC1) 217-219 °C. EMAR calculada para C19H24N4O; 324,1945. Encontrado: 324,1981. EXEMPLO 31 (7RS,9aSR)-7-Fenoximetil-2-(6-cloro-2-pirazmil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirido [ 1,2-a] -pirazína

Uma mistura de (7RS,9aSR)-7-hidroximetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina (Pat. US. 5.326.874) e 2-cloropirazina foram combinadas de acordo com a Preparação 3. O produto desta reacção foi acoplado com fenol, de acordo com o Exemplo 1, para originar o composto do título. P.f. (·Ηα) 247 °C (dec). EMAR calculada para C19H23C1N40; 358,1560. Encontrado: 358,160. EXEMPLO 32 (7RS,9aSR)-7-(4-Fluorofenoxi)-metil-2-(6-cloro-3-piridazmil)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina

Uma mistura de (7RS,9aSR)-7-hidroximetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina (Pat. US. 5.326.874) e 3,6-dicloropiridazina -73-

acoplado com 4-fluorofenol, de acordo com o Exemplo 1, para originar o composto do título. P.f. (*HC1) 255 °C (dec). EMAR calculada para C19H22CIFN4O; 376,1461. Encontrado: 376,1458. EXEMPLO 33

(7RS,9aSR)-7-(Fenoximetil-2-(6-cloro-3-piridazmil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa- hidro-lH-pirido|l,2-a]-pirazina

Uma mistura de (7RS,9aSR)-7-hidroximetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-

hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina (Pat. US. 5.326.874) e 3,6-dicloropirimidina foram combinadas de acordo com a Preparação 3. O produto desta reacção foi acoplado com fenol, de acordo com o Exemplo 1, para originar o composto do título. P.f. (*HC1) >256 °C (dec). EMAR calculada para C19H23CIN4O; 358,1555. Encontrado: 358,1550. EXEMPLO 34 (7RS,9aSR)-7-Fenoximetil-2-(4-pirimidmil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH· pirido[l,2-a]-pirazina - 74- - 74-

Uma mistura de 0,110 g (0,307 mmoles) de (7RS,9aSR)-7-fenoximetil-2-(2-cloro-4-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina (Exemplo 29), 20 mg de Pd/C a 10% e várias gotas de ácido clorídrico cone. em 30 ml de etanol foram agitados em hidrogénio gasoso a 3,45 bar, (50 psi), à temperatura ambiente durante 6 h. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi basificado com hidróxido de amónio cone., extraído com clorofórmio, seco (sulfato de magnésio), filtrado e evaporado. A purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica, com um gradiente de 100% de clorofórmio a clorofórmio metanol a 95:5, originou 0,200 g (20%) do composto do título. P.f. (*HC1) >265 °C. EMAR calculada para C19H24N4O; 324,1945. Encontrado: 324,1970. EXEMPLO 35 (7RS,9aSR)-7-(4-Fluorofenoxi)-metil-2-(3-piridaziniI)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa- hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina

-75-

Uma mistura de 0,150 g (0,363 mmoles) de (7RS,9aSR)-7-(4-fluorofenoximetil-2-(6-cloro-3-piridazinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina (Exemplo 32), 0,10 ml (0,72 mmoles) de trietilamina e 20 mg de Pd/C a 10% em 10 ml de etanol, foram agitados em hidrogénio gasoso a 3,45 bar (50 psi), durante 18 h. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio, lavado com água, seco (sulfato de magnésio) filtrado e evaporado. P.f. (*HC1) 246-250 °C. EMAR calculada para C19H23FN4O; 342,1851. Encontrado: 342,1826. EXEMPLO 36 (7R,9aS)-7-(3,5-Difluorofenoxi)-metil-2-(6-cloro-3-piridazinil)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-bidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina

F

Uma mistura de (7R,9aS)-N-BOC-7-hidroximetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina (WO 93/25552)e 3,5-difluorofenol foram acoplados, scguindo-se a desprotecção do N-BOC, de acordo com a Preparação 9. O produto desta reacção foi acoplado com 3,6-dicloropiridazina, de acordo com a Preparação 3, para originar o composto do título. P.f. (*HC1) 254-259 °C. 13C RMN (CDCI3): δ 2,67, 28,9, 36,1, 45,1, 50,4, 54,3, 58,4, 60,3, 71,4, 96,3, 95,0,98,4,115,2, 128,8,146, 8,158,8. EXEMPLO 37 (7R,9aS)-7-(Fenoximetil-2-(6-cloro-3-piridaziitil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirido[l,2-a]-pirazina

F

Uma mistura de (7R,9aS)-N-BOC-7-hidroximetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina (WO 93/25552) e 3,5-difluorofenol foram acopladas, seguido de desprotecção por N-BOC, de acordo com a Preparação 9. O produto desta reacção foi acoplado a 2,5-dicloropiridina, de acordo com a Preparação 11, para originar o composto do título. P.f. (*HC1) 260-261 °C. EMAR calculada para C20H22CI2N3O; 393,1419. Encontrado: 393,1410. EXEMPLO 38 3-[(7R,9aS)-2-Heteroaril-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-7- pirazinilmetil]-3H-2-benzoxazolonas -77-

Compostos da fórmula acima descrita foram sintetizados de 3-[(7R,9aS)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-7-pirazinilmetil]-3H-2-benzoxazolona (Preparação 12) e o cloreto de heteroarilo apropriado, de acordo com a Preparação 5. A purificação foi geralmente conseguida por cromatografia instantânea em gel de sílica, utilizando misturas de acetato de etilo e hexano ou misturas dc clorofórmio e metanol como solvente de eluição. O 2-substituinte, ponto de fusão do mono-hidrocloreto e os dados de espectrometria de massa de alta resolução são mostrados.

Exemplo 38a 2-(2-pirimidinil); p.f. 165-167 °C; EMAR calculada para C20H23N5O2; 365,1852. Encontrado: 365,1850.

Exemplo 38b 2-(5-Fluoro-2-pirimidinil); p.f. 170-171 °C; EMAR calculada para C20H22FN5O2; 383,1758. Encontrado: 383,1809.

Exemplo 38c 2-(6-Cloro-2-pirimidinil); p.f. 176 °C (dec); H RMN calculada para C20H22CIN5O2; 399,1457. Encontrado: 399,1519. EXEMPLO 39 3-f(7R,9aS)-2-(5-Cloro-2-pirimidiniI)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH- pirido[l,2-a]-7-pirazinil-metil]-3H-2-benzoxazolona ο

ci

O composto do título foi sintetizado de acordo com a Preparação 11, de 3-[(7R,9aS)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-7-pirazinnil-metil]-3H-2-benzoxazolona (Preparação 12) e 2,5-dicloropiridina. P.f. (*HC1) 247-248 °C. EMAR calculada para C21H23CIN4O2; 398,1510. Encontrado: 398,1484. EXEMPLO 40 (7RS,9aSR)-7-(5-Fluoro-l-indoliImetil)-2-(2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirido [ 1,2-a]-7-pirazinina

O composto do título foi sintetizado de acordo com o Exemplo 9, de (7RS,9aSR)-7-hidroximetil-2-(2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1H-pirido[l,2-a]-pirazina (Preparação 3) e 5-íluoromdole. P.f. (*HC1) 70-72 °C. EMAR calculada para C21H25FN5 (MH4); 366.2094 Encontrado: 366.2104. EXEMPLO 41 -79- (7RS,9aSR)-7-(4-FluorofeniIsulfanil)-metil-2-(2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a- octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-7-pirazinina

O composto do título foi sintetizado, de acordo com o Exemplo 1, de (7RS,9aSR)-7-hidroximetil-2-(2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[ 1,2-a]-pirazina (Preparação 3) e 4-fluorotiofenol. P.f. (*HC1) 99-101 °C. EMAR calculada para Q9H23FN4S (MH+); 358,1627 Encontrado: 358,1683. EXEMPLO 42 (7RS,9aSR)-7-(4-Fluorofenilsulfonil)-metil-2-(2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a- octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-7-pirazinina

Uma solução de 0,50 g (1,40 mmoles) de (7RS,9aSR)-7-(4-fluorofenilsulfanil)-metil-2-(2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-7-pirazinina (Exemplo 41) e 1,13 g (5,59 mmoles) de ácido 3-cloroperbenzoico em 30 ml de clorofórmio, foi agitada à temperatura ambiente -80- duranle 20 h. A solução foi partilhada com hidróxido dc sódio 1M, as camadas separadas, a fase orgânica seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica, com clorofórmiometanol a 67:33, originou 0,18 g (33%) do composto do título. P.f. (•HC1) 155-157 °C. EMAR calculada para Q9H23FN4O2S; 390,1526. Encontrado: 390,1483. EXEMPLO 43 (7R,9aS)-7-(Fluoro-l-indolil)-metil-2-(5-fluoro-2-pirimidmil)-2,3,4,6,7,8,9,9a- octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina

metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina (WO 93/25552) em 225 ml de diclorometano seco, foi arrefecida a 0 °C e tratada com 1,80 ml (23,3 mmoles) de cloreto de metanosulfonilo em 75 ml de diclorometano. Depois de agitação durante 1 h, foi adicionada água e o pH ajustado a 12 com hidróxido de sódio a 15%. As camadas foram separadas e a fase aquosa extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio), filtradas e evaporadas para originar 7,73 g (100%) de (7R,9aS)-7-2-BOC-7-(metanosulfoniloxi)-metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina. -81 -

Uma solução de 8,41 g (62 mmolcs) dc 5-fluoroindol cm 250 ml dc DMF, foi tratada com 2,46 g (62 mmoles) de hidreto de sódio (60% de dispersão oleosa) e a mistura agitada a 50 °C durante 1,5 h. O aquecimento foi parado temporariamente, foram adicionadas 7,73 g (22,2 mmoles) de (7R,9aS)-7-2-BOC-7-(metanosulfoniloxi)-metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina em 250 ml de DMF, e a mistura agitada a 100 °C durante 2 h. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, diluída com água, acidificada a pH 2 com ácido clorídrico 6M e lavada com acetato de etilo. A fase aquosa foi tomada básica a pH 12 com hidróxido de amónio conc. e extraída com acetato de etilo (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio) filtradas e evaporadas. A purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica com acetato de etilo, originou 3,09 g (36%) de (7R,9aS)-2-BOC-7-(5-fluoro-l-indolil)-metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina.

Uma solução de 3,0 g (7,75 mmoles) de (7R,9aS)-2-BOC-7-(5-fluoro-1 -indolil)-metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-l H-pirido[ 1,2-a]-pirazina em 200 ml de ácido trifluoroacético:água a 70:30 foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi concentrada in vacuo, basificada com hidróxido de sódio a 15% e extraída com acetato de etilo (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio), filtradas e evaporadas para originar 2,0 g (90%) de (7R,9aS)-7-(5-fluoro-l-indolil)-metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirido[ 1,2-a)-pirazina.

Uma mistura de 2,20 g (7,67 mmoles) de (7RS,9aSR)-7-(5-fluoro-l-indolil)-metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina, 1,02 g (7,67 mmoles) de 2-cloro-5-fluoropirimidina e 1,95 g (18,4 mmoles) de carbonato de sódio em 100 ml de água, foi agitada a 95 °C durante 72 h. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, extraída com clorofórmio (3x), as fases orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secas (sulfato de magnésio), -82- filtradas e evaporadas. A purificação por cromatografia instantânea cm gel de sílica, com acetato de etilo:hexano 50:50, originou 1,17 g (40%) de um sólido amarelo. P.f. (*HC1) 180-182 °C. EMAR calculada para C2iH23F2N5; 383,1922. Encontrado: 383,1924. EXEMPLO 44

l-[(7R,9aS)-2-(2-Pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-7-pirazin il]-1,3-di-hidro-2-indolona.

O

Uma solução de 6,0 g (22 mmoles) de (7R,9aS)-2-BOC-7-hidroxi-

metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina (WO 93/25552) e 3,41 ml (24,4 mmoles) de trietilamina em 225 ml de diclorometano seco, foi arrefecida a 0 °C e tratada com 1,80 ml (23,3 mmoles) de cloreto de metanosulfonilo em 75 ml de diclorometano. Depois de agitada durante 1 h, foi adicionada água e o pH ajustado a 12 com hidróxido de sódio a 15%. As camadas foram separadas e a fase aquosa extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio), filtradas e evaporadas para originar 7,73 g (100%) de (7R,9aS)-2-BOC-7-(metanosulfoniloxi)-metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina.

Uma solução de 2,75 g (10,7 mmoles) de oxindol em 85 ml de DMF foi tratada com 0,82 g (21 mmoles) de hidreto de sódio (60% de dispersão -83- oleosa) e a mistura agitada a 50 °C durante 1,5 h. O aquecimento foi parado temporáriamente, foi adicionado 2,56 g (7,38 mmoles) de (7R,9aS)-2-BOC-7-(metanosul foniloxi)-metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirido[ 1,2-a]-pirazina em 85 ml de DMF e a mistura agitada a 100 °C durante 2 h. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, diluída com água, acidificada a pH 2 com ácido clorídrico e lavada com acetato de etilo. A fase aquosa foi tomada básica a pH 12 com hidróxido de amónia e extraída com acetato de etilo (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio), filtradas e evaporadas. A purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica, com acetato de etilo originou 0,677 g (24%) de l-[(7R,9aS)-2-BOC-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirido[ 1,2-a]-7-pirazinil-metil]-1,3-di-hidro-2-indolona.

Uma solução de 0,53 g (1,38 mmoles) de l-[(7R,9aS)-2-BOC-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-7-pirazinil-metil]-l,3-di-hidro-2-indolona em 10 ml de clorofórmio foi tratada com excesso de HC1 (g) em éter etílico e agitado à temperatura ambiente durante 1 h. O solvente foi evaporado para originar 0,49 g (100%) de di-hidrocloreto de l-[(7R,9aS)-2-BOC-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirido[ 1,2-a]-7-pirazinil-metil]-l ,3-di-hidro-2-indolona.

Uma mistura de 0,49 g (1,38 mmoles) de di-hidrocloreto de 1-[(7R,9aS)-2-BOC-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirido[ 1,2-a]-7-pirazinil-metil]-l,3-di-hidro-2-indolona, 0,157 g (1,37 mmoles) de 2-cloropirimidina e 0,64 g (6,02 mmoles) de carbonato de sódio em 20 ml de água, foi agitada a 95 °C durante 16 h. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, extraída com clorofórmio (3x), sendo as fases orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secas (sulfato de magnésio), filtradas e evaporadas. A purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica, com acetato de etilo:hexano 95:5, -84- originou 0,181 g (30%) do composto do título. P.f. (*HC1) 174-176 °C. EMAR calculada para C21H25N5O; 363,2095. encontrado 363,2032. EXEMPLO 45 (7RS,9aSR)-7-Fenoxi-2-(2-pirimidiniI)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH- pirido[l,2-a]-pirazina OXt,

Uma soluçào de 0,600 g (3,03 mmoles) de (9aSR)-7-(etilenodioxi)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina (Compemolle, F; Slaeh, M. A.; Toppet, S.; Hoomaert, G., J. Org. Chem., 1991, 56, 5192), 0,35 g (3,0 mmoles) de 2-cloropirimidina e 0,77 g (7,3 mmoles) de carbonato de sódio em 6 ml de água, foi posta a refluxo durante 21 h. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, extraída com diclorometano (3x), sendo as fases orgânicas combinadas lavadas com água e salmoura, secas (sulfato de magnésio), filtradas e evaporadas. A purificação por um tampão de 30 g de gel de sílica instantânea, com acetato de etilo:hexano 95:5, originou 0,624 g (75%) de (9aSR)-7-(etilenodioxi-2-(2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina. P.f. (*HC1) 121-122 °C. Análise calculada para C14H20N4O2; C, 60,85; H, 7,29; N, 20,27. encontrado C, 60,84; H, 7,26; N, 20,42.

Uma solução de 0,60 g (2,2 mmoles) de (9aSR)-7-(etilenodioxi-2-(2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirimidina foi dissolvida em 8 ml de HC1 6M e posta a refluxo durante 3 h. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente, o solvente evaporado, o resíduo retomado -85- em diclorometano, misturado com carbonato dc potássio aquoso, as camadas separadas, e a camada aquosa extraída com diclorometano (2x). As fases orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio), filtradas e evaporadas. A filtração por um tampão de gel de sílica instantâneo, com acetato de etilo:etanol a 95:5, originou 0,205 g (41%) do 7-oxo derivado. O 7-oxo derivado foi dissolvido em 10 ml de metanol e tratado com 0,33 g (0,88 mmoles) de boro-hidreto de sódio a 10% em alumina. Depois de agitado durante 1 h, a mistura foi filtrada e evaporada para originar 0,156 g (75%) do 7-hidroxi derivado cm. O 7-hidroxi derivado, 0,094 g (1,0 mmoles) de fenol e 0,209 g (0,799 mmoles) de trifenilfosfina foram dissolvidos em 1,4 ml de THF secos. A mistura foi tratada com 0,13 ml (0,80 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo e agitada à temperatura ambiente durante 24 h. A mistura foi diluída com éter dietílico, extraída com HC1 0,1M (3x), as fases aquosas combinadas foram lavadas com éter etílico (2x), basificadas com hidróxido de amónio conc. e extraído com acetato de etilo (3x). As fases orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio), filtradas e evaporadas. A purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica, com acetato de etilorhexano a 50:50, originou 0,036 g (17%) do composto do título. P.f. (base) 147-148 °C. EMAR calculada para C18H22N4O; 310,1794. encontrado 310,1819. EXEMPLO 46 (4-Fluorofenil)-[(7RS,9aSR)-2-(2-pirimidiiiil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro- lH-pirido[l,2-a]-7-pirazinil]-metanol -86-

Um balão de três tubuladuras seco à chama, foi acoplado a uma armadilha dc lexívia e carregado com 20 ml de diclorometano e 0,77 ml (1,1 mmolcs) de cloreto de oxalilo. A solução foi arrefecida a -78 °C e DMSO anidro (1,38 ml, 1,93 mmoles) foi adicionada gota a gota, a uma velocidade que manteve a temperatura interna a, ou abaixo de - 50 °C. Uma solução de (7RS,9aSR)-7-hidroximetil-2-(2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina (2,5 g, 9,1 mmoles) em 20 ml de diclorometano, foi adicionada, seguida pela adição lenta de 5,2 ml (37 mmoles) de trietilamina. Depois de aquecimento até à temperatura ambiente, foram adicionados 40 ml de água, as camadas foram separadas e a fase aquosa extraída com diclorometano (4x). As fases orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio), filtradas e evaporadas para originar 2,24 g (90%) do aldeído. 13C RMN (CDC13): δ 24,0, 28,5, 43,5, 48,8, 49,0, 55,4, 54,7, 60,3, 109,9, 157,7, 161,3, 202,3. EMAR calculada para C^HigN^jO; 246,1481. encontrado 246,1484.

Uma solução de aldeído cru (0,44 g, 1,6 mmoles) em 45 ml de THF seco foi arrefecido a -10 °C e tratado com 8,8 ml (18 mmoles, 2M em THF) de brometo de 4-fluorofenil magnésio. A solução foi deixada atingir a temperatura ambiente e foram adicionadas cautelosamente 10 ml de água em gelo, seguidas de 100 ml de cloreto de amónio saturado. A fase aquosa foi extraída com éter etílico (lx), seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica, com diclorometano:metanol:hidróxido de amónio conc. 12:1:0,04, originou 0,037 g (67%) do composto do título. 13C RMN (CDC13): δ 26,1, 28,8, 43,2, 43,3, 46,1, 48,8, 54,8, 57,8, 58,0, 60,9, 76,4, -87- 109,9, 115,09, 115,38, 127,98, 128,09, 138,7, 157,7, 160,6, 161,4, 163,4. EMAR calculada para C19H24FN4O (MH+); 343,1934. encontrado 343,1938. EXEMPLO 47 (4-Fluoro)-fenil-[(7SR,9aSR)-2-(2-pirimidiiiiI)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro- lH-pirido[l,2-a]-7-pirazinil]-metanol

O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 46, começando de (7SR,9aSR)-7-hidroximetil-2-(2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina. EMAR calculada para C19H24FN4O (MH+); 343,1934 Encontrado: 343,1934. EXEMPLO 48 (4-Fluoro)-fenil-[(7RS,9aSR)-2-(2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro- lH-pirido[l,2-a]-7-pirazínil]-metanona

-88- 0 composto do título foi preparado de acordo com o passo de oxidação pelo cloreto de oxalilo / DMSO do Exemplo 46, começando de (4-fluoro)-fenil-[(7RS,9aSR)-2-(2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-7-pirazinil]-metanol (Exemplo46). 13C RMN (CDCI3): δ 27,3,28,3,

48,6, 54,1, 56,7, 59,9, 110,1, 115,77,116,05, 131,20,131,32,132,4, 158,0, 161,1, 163,4, 166,7. EM AR calculada para C19H21FN4O; 340,1699. Encontrado: 340,1539. EXEMPLO 49 (7S,9aS)-7-(4-Fluorofenoxi)-2-(5-fIuoro-2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]- pirazina

Uma solução de 0,82 g (3,08 mmoles) de (7S,9aS)-7-hidroximetil-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina (Preparação 13), 0,52 g (4,62 mmoles) de 4-fluorofenol e 0,97 g (3,70 mmoles) de trifenilfosfina em THF seco, foi tratada com 0,64 g (3,70 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo e agitada durante 72 h. O solvente foi evaporado, o resíduo dissolvido em acetato de etilo:éter etílico a 50:50 e tratado com HCl(g) em ctcr ate que a precipitação cessou. O sólido foi recolhido por filtração, -89- dissolvido em clorofórmio, adicionou-se hidróxido de sódio e as fases foram separadas. A fase orgânica foi seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica, com hexano:acetato de etilo 90:10, originou 0,49 g (44%) do composto do título. P.f. (*HC1) 225-228 °C. 13C RMN (básico, CDC13): Ô 24,8, 25,2, 33,8, 44,3, 49,7, 54,8, 56,6, 61,0, 69,5, 115,48, 115,48, 115,53, 115,83, 144,97, 145,26, 149,85, 153,15, 155,42, 155,54, 158,69, 158,74. EMAR calculado para 360,1762.

Encontrado: 360,1752. EXEMPLO 50 (7RS,9aSR)-7-[(5-Fluoro-lH-3-indolíl)-metil)-2-(2-pirimidmil)]-2,3,4,6,7, 8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina

Uma solução de 2,22 g (8,1 mmoles) de (7RS,9aSR)-7-hidroximetil-2-(2-pirimidinil)]-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirido[ 1,2-a]-pirazina (Preparação 3) e trietilamina (1,34 ml, 2,7 mmoles) em 15 ml de diclorometano foi arrefecida a 0 °C e tratada com uma solução de 0,64 ml (8,3 mmoles) de cloreto de luelanosulfonilo em 7 ml de diclorometano. A solução foi agitada a 0 °C durante 1 h, e depois deixada aquecer à temperatura ambiente. Foi adicionada água (30 ml), e o pH ajustado a 9,5 com NaOH 2 M. As fases foram separadas e a fase aquosa extraída com diclorometano (30 ml). As camadas orgânicos combinadas foram secas (sulfato de magnésio), filtradas e evaporadas -90- para originar 2,05 g (78%) de mesilato.

Um balão seco à chama foi carregado com 0,2 g (1,5 mmoles) de 5-fluoroindole, 8 ml de benzeno e 0,49 ml (1,5 mmoles) de brometo de etil magnésio (3M em THF). Foi adicionado, em agitação vigorosa, o mesilato citado acima (0,53 g, 1,6 mmoles) e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A água (15 ml), acetato de etilo (10 ml) e bicarbonato de sódio sat. foram adicionados e as fases separadas. A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio), filtrada e evaporada. Uma cromatografia instantânea em gel de sílica inicial, com acetato de etilo:metanol 95:5, seguida de uma segunda purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica inicial, com acetato de etilo:hexano metanol 30:70:2, originou 80 mg do composto do título. 13C RMN (CDCI3): δ 29,5, 30,2, 30,8, 37,1, 43,6, 49,1, 54,8, 60,9, 103,8, 104,1, 109,0, 109,4, 109,8, 110,7, 110,9, 114,4, 114,5, 123,7, 132,8, 156,1, 157,7, 159,2, 161,5. EMAR calculada para C21H24FN5: 365,2011. Encontrado 365,1985. EXEMPLO 51 (7RS,9aSR)-7-[(5-Fluoro-l-metll-lH-3-indolil)-metil)-2-(2-pirimidinil)]- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina

Um balão seco à chama foi carregado com 0,103 g (0,28 mmol) de (7RS,9aSR)-7-[(5-fluoro-lH-3-indolil)-metil)-2-(2-pirimidinil)]-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina (Exemplo 50), DMF anidro (1 ml) e 12 mg (0,30 mmoles) e 12 mg (0,30 mmoles) de hidreto de sódio (60% de dispersão em -91 - óleo). A suspensão foi tratada com 0,019 ml (0,31 mmoles) de iodcto de metilo e a mistura resultante aquecida a 50 °C, durante 16 h. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, concentrada in vacuo, e diluída com diclorometano (25 ml) e água (25 ml) e as fases foram separadas. A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio), filtrada e evaporada originando um resíduo sólido. O sólido foi lavado com acetato de etilo (2x), o acetato de etilo foi evaporado para originar 50 mg do composto do título. !H RMN (CDC13): δ 1,00-1,31 (m, 3H), 1,64-2,23 (m, 6H), 2,54-3,1 (m, 5H), 3,69 (s, 3H), 4,51-4,56 (m, 2H), 6,43 (dd, J = 1 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 8,27 (d, J = 1 Hz, 2H). TLC Rf: 0,81 (diclorometano: metanol:hidróxido de amónio a 90:10:1). EXEMPLO 52 (7RS,9aSR)-7-[(5-Cloro e -(6-Cloro-2-metil-l-benzoimidazolil)-metil)-2-(2-pirimidinil)]-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina

Me

Uma solução de 2,22 g (8,1 mmoles) de (7RS,9aSR)-7-hidroximetil-2-(2-pirimidinil)]-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina (Preparação 3) e trictilamina (1,34 ml, 9,7 mmoles) em 15 ml de diclorometano foi arrefecida a 0 °C e tratada com uma solução de 0,64 ml (8,3 mmoles) de cloreto de metanosulfonilo em 7 ml de diclorometano. A solução foi agitada a 0 °C durante 1 h, e depois deixada aquecer à temperatura ambiente. Foi adicionada água (30 ml), e o pH ajustado a 9,5 com NaOH 2 M. As fases foram -92- separadas e a fase aquosa extraída com diclorometano (30 ml). As camadas orgânicos combinadas foram secas (sulfato de magnésio), filtradas e evaporadas para originar 2,05 g (78%) de mesilato.

Um balão aquecido à chama foi carregado com 0,11 g (0,67 mmoles) de 5-cloro-2-metilbenzimidazol, 3 ml de DMF seco e 29 mg (0,74 mmoles) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo). A solução foi agitada a 50 °C durante 30 min. e depois arrefecida à temperatura ambiente. A solução foi aquecida a 50 °C durante 30 min., e depois arrefecida à temperatura ambiente. O mesilato citado acima (0,20 g, 0,61 mmoles) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 100 °C durante 16 h. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. Foram adicionados acetato de etilo (30 ml) e água (30 ml), as camadas separadas e a fase orgânica foi seca (sulfato de sódio) filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica, com acetato de etilo, originou 130 mg de uma mistura dos compostos do título. lH RMN (CDC13): δ 1,2 (m, 2H), 1,9 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 4,55 (m, 2H), 6,45 (dd, J = 1 Hz, 1H), 7,1, (s, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 8,25 (d, J = 1 Hz, 2H). TLC Rf: 0,32 (diclorometano:metanol a 90:10). EMAR calculada para C21H25CIN6: 396,1829. Encontrado 396,1809. EXEMPLO 53 l-(4-Fluorofenil)-2-[(7RS,9aSR)-2-(2-pirimidmil)]-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa- hidro-lH-pirido[l,2-a]-7-pirazinil]-etanol

Uma solução de 2,2 g (8,1 mmoles) de (7RS,9aSR)-7-hidroximetil-2-(2-pirimidinil)]-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina e 1,3 ml, (9,7 mmoles) de trietilamina em 15 ml de diclorometano foi arrefecida aO°Ce tratada com uma solução de 0,64 ml (8,3 mmoles) de cloreto de metanosulfonilo em 7 ml de diclorometano e a solução foi agitada durante 1 h. Foi adicionada água (30 ml), e o pH ajustado a 9,5 com NaOH 2 M. As fases foram separadas e a fase aquosa extraída com diclorometano (30 ml), as camadas orgânicos combinadas foram secas (sulfato de sódio), filtradas e evaporadas para originar 2,05 g (78%) de mesilato. O acima citado mesilato (2,05 g, 6 mmoles) foi dissolvido em 50 ml de DMF seco, foram adicionados 0,31 g (6 mmoles) de cianeto de sódio e a mistura aquecida a 110 °C numa atmosfera de azoto durante 16 h. A reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e foi adicionado 1 ml de uma solução de carbonato de sódio. O solvente foi removido in vacuo, o residuo retomado em acetato de etilo (100 ml) e água (50 ml) e as fases separadas. A fase orgânica foi lavada com carbonato de sódio sat. (2x), seca (sulfato de sódio), filtrada e evaporada para originar 1,4 g (91%) de nitrilo. EMAR calculada para C14H19N5: 257,1640. Encontrado 257,1630.

Um balão seco à chama, contendo 0,350 g (1,36 mmoles) do citado nitrilo, foi carregado com 1,8 ml (1,8 mmoles) de hidreto de di-isobutilalumínio. -94- A solução foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente e depois agitada a 50 °C durante 1 h. A reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e foi adicionado lentamente ácido clorídrico 2M, até que cessou a formação de gás. O pH foi ajustado a 8 com hidróxido de sódio 2M e a mistura foi diluída com 50 ml de éter etílico e 50 ml de água. As fases foram separadas, a fase orgânica foi seca (sulfato de sódio), filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica inicial, com diclorometano:metanol:hidróxido de amónio conc. a 18:1:0,04, originou 31 g (9%) do aldeído.

Um balão seco à chama contendo 30 mg (0,10 mmoles) do acima citado aldeído em 1 ml de THF seco, foi arrefecido a - 10 °C e foram adicionados 0,075 ml (0,15 mmoles) de brometo de 4-fluorofenil magnésio (2M em THF). A mistura da reacção foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada durante 1 h. Foram adicionados água (1 ml), cloreto de amónio saturado (1 ml) e eter etílico (5 ml) e as foram separadas as fases. A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio), filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica inicial, com diclorometano:metanol:hidróxido de amónio conc. 24:1:0,04, originou 11 mg (39%) do composto do titulo, ]H RMN (CDCI3): δ 0,97-1.05 (m, 1H), 1,23-1,61 (m, 2H), 1,64-1,86 (m, 6H), 2,14-2,23 (m, 1H), 2,54-2,78 (m, 1H), 2,81-3,02 (m, 3H), 4,49-4,61 (m, 2H), 4,77-4,71 (m, 1H), 6,45 (t, J = 1 Hz, 2H), 6,97-7,03 (m, 2H), 7,25-7,32 (m, 2H), 8,27 (d, J = 1 Hz, 2H). EMAR calculada para C20H25FN4O: 356,2012. Encontrado 356,2009. EXEMPLO 54 l-(4-Fluorofenil)-2-[(7SR,9aSR)-2-(2-pirimidinil)]-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa- hidro-lH-pirido[l,2-a]-7-pirazinil]-etanona -95-

F

Uma solução de 38,1 g (117 mmoles) de (7SR,9aSR)-7-

(metanosulfoniloxi)-metil-2-(2-pirimidinil)]-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina (preparado segundo a Patente dos Estados Unidos 5,122,525) e 6,01 g (122 mmoles) de cianeto de sódio em 500 ml de DMF seco, foi aquecido a 110 °C durante 16 h. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, 10 ml de bicarbonato de sódio foram adicionados e a mistura concentrada in vacuo. Foram adicionados ao resíduo sólido, água (1000 ml) e acetato de etilo (1000 ml), o pH ajustado a 11 e as fases foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (2x), seca (sulfato de sódio), filtrada e evaporada. A recristalização de acetato de etilo - hexano originou 14,5 g de [(7RS,9aSR)-2-(2-pirimidinil)]-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-7-pirazinilj-acetonitrilo. 13C RMN (CDCI3): δ 19,5, 24,1, 26,9, 31,3, 33,1, 43,6, 48,9, 54,5, 109,8,119,8,157,7,161,4.

Uma solução de 0,200 g (0,78 mmoles) de [(7SR,9aSR)-2-(2-pirimidinil)]-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-7-pirazinil]-aceto-nitrilo em 4 ml de THF seco, foi tratada com 4,3 mg (0,03 mmoles) de brometo cuproso e 0,85 ml (0,85 mmoles) de brometo de fluorofenil magnésio (1M em THF) e a mistura foi posta a refluxo durante 48 h. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, 0,75 ml de água foram adicionados cuidadosamente, seguidos de 3,5 ml de ácido sulfiírico a 15%. A mistura da reacção foi posta a refluxo durante 24 h. A mistura da reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e uma solução de 10% de carbonato de sódio foi adicionada até que -96- cessou a evolução de gás. Foi adicionado éter etílico (10 ml), as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com éter etílico (2 x 10 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio), filtradas e evaporadas. A purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica inicial, com acetato de etilo:hexano:metanol:hidróxido de amónio conc. (1:1:0,01:0,01), originou 30 mg do composto do título. 13C RMN (CDC13): δ 25,1, 28,3, 29,9, 40,2, 43,7, 49,1, 54,8, 59,1, 61,1, 109,7, 115,4, 115,7, 130,8, 130,9, 134,0, 157,7, 161,5, 164,0, 167,4. EMAR calculada para C20H23FN4O: 354,1856. Encontrado 354,1847. EXEMPLO 55 (7S,9aS)-7-(fenoxi substituído)-metil-2-(5-fluoro-2-pirlmidinil)-2,3,4,6,7,8, 9,9a-octa-hidro-l H-pirido [ 1,2-a] -pirazinas

Compostos da fórmula acima descrita foram preparados de acordo com o Exemplo 49, utilizando (7S,9aS)-7-hidroximetil-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-7-pirazina (Preparação 13) e o fenol apropriado. A purificação foi geralmente conseguida por cromatografia instantânea em gel de sílica, utilizando misturas de acetato de etilo e hexano como solvente de eluição. A configuração estereoquímica, o substituinte 7-(fenoxilo substituído), ponto de fusão do mono-hidrocloreto e os dados de espectrometria de massa de alta resolução são mostrados. -97-

Exemplo 55a (7S,9aS)-7-(4-Fluoro-2-metil-fenoxi)-metil; p.f. 237-243 °C; EMAR calculada para C20H24F2N4O; 374,1913 Encontrado: 374,1874.

Exemplo 55b

(7S,9aS)-7-(3-Ciano-fenoxi)-metil; p.f. 209-211 °C; EMAR calculada para C20H23FN5O (MH4); 368,1887 Encontrado: 368,1884.

Exemplo 55c (7S,9aS)-7-(3-(Carboximetil)-metil-fenoxi)-metil; p.f. 158-161 °C; EMAR calculada para C22H28FN4O3 (MH4); 415,2139 Encontrado: 415,2123. EXEMPLO 56 (7S,9aS)-7-(fenoxi substituído)-metil-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8, 9, 9a-octa-hidro-lH-pirido|l,2-a]-pirazinas

Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o Exemplo 8, utilizando (7S,9aS)-7-hidroximetil-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8, 9,9a-octa-hidro-lH-piridori,2-a]-7-pirazina (Preparação 13) e o fenol apropriado. A purificação foi geralmente conseguida por cromatografia instantânea em gel de sílica, utilizando misturas de acetato de etilo e hexano ou misturas de clorofórmio e metanol como solvente de eluição. A configuração estereoquímica, o substituinte 7-(fenoxilo substituido)-mctilo, ponto de fusão do mono-hidrocloreto e os dados de espectrometria de massa de alta resolução são mostrados.

Exemplo 56a (7S,9aS)-7-(4-Fluoro-2-trifluorometilfenoxi)-metil; p.f. 205-206 °C; EMAR calculada para C20H21F5N4O; 428,1636, encontrado: 428,1633.

Exemplo 56b (7S,9aS)-7-(2-Bromo-4-fluorofenoxi)-metil; p.f. 228-230 °C; EMAR calculada para 438,0867, encontrado: 438,0862.

Exemplo 56c (7S,9aS)-7-(2-Carboximetoxi-4-fluorofenoxi)-metil; p.f. 204-205 °C; EMAR calculada para C21H24F2N4O3; 418,1816, encontrado: 418,1836.

Exemplo 56d (7S,9aS)-7-(3,4-Difluorofenoxi)-metil-; p.f. 226-227 °C; EMAR calculada para C19H21F3N4O; 378,1667, encontrado: 378,1640.

Exemplo 56e (7S,9aS)-7-(3,5-Difluorofenoxi)-metil-; p.f. 208-211 °C; EMAR calculada para C19H21F3N4O; 378,1667, encontrado: 378,1703.

Exemplo 56f (7S,9aS)-7-(3-Trifluorometoxifenoxi)-metil-; p.f. 180-184 °C; EMAR calculada para C20H23F4N4O2 (MH*); 427,1757, encontrado: 427,1776.

Exemplo 56g

(7S,9aS)-7-(4-Trifluorometilfenoxi)-metil-; p.f. 188-193 °C; EMAR -99- calculada para C20H23F4N4O (MH+); 411,1803, encontrado: 411,1803.

Exemplo 56h (7S,9aS)-7-(3-Metoxifenoxi)-metil-; p.f. 229-103 °C; EMAR calculada para C20H26FN4O2 (MH+); 373,2040, encontrado: 373,2051.

Exemplo 561 (7S,9aS)-7-(4-Metoxifenoxi)-metil-; p.f. 220-224 °C; EMAR calculada para C20H26FN4O2 (MH+); 373,2040, encontrado: 373,2055.

Exemplo 56j (7S,9aS)-7-(4-Etilfenoxi)-metil-; p.f. 227-229 °C; EMAR calculada para C2iH28FN40 (MH^; 371,2247, encontrado: 371,2228.

Exemplo 56k (7S,9aS)-7-(2,4-Difluorofenoxi)-metil-; p.f 222-224 °C; EMAR calculada para C19H22F3N4O (MH+); 379,1746, encontrado: 379,1759.

Exemplo 561 (7S,9aS)-7-(4-Carboetoxi-fenoxi)-metil-; p.f. 230-232 °C; EMAR calculada para C22H28FN4O3 (MH+); 415,2145, encontrado: 415,2130.

Exemplo 56m (7S,9aS)-7-(4-Bromo-2-metoxi-fenoxi)-metil-; p.f. 214-216 °C; EMAR calculada para C2oH25BrFN402 (MH+); 451,1145, encontrado: 451,1108.

Exemplo 56n

(7S,9aS)-7-(3,4,5-Trifluorofenoxi)-metil-; p.f 188-191 °C; EMAR -100- calculada para C19H2iF4N40 (MH+); 397,1651, encontrado: 397,1667.

Exemplo 56o (7S,9aS)-7-(3-Nitrofenoxi-metil-; p.f. 114-119 °C; EMAR calculada para C|9H23FN503 (MH+); 388,1785, encontrado: 388,1799.

Exemplo 56p (7S,9aS)-7-(3-Acetamido-fenoxi)-metil-; p.f. 162-165 °C; EMAR calculada para C|9H27FN502 (MH+); 400,2149, encontrado: 400,2131.

Exemplo 56q (7S,9aS)-7-(3-Trífluorometil-fenoxi)-metil-; p.f. 200-202 °C; EMAR calculada para C2oH23F4N40 (MH+); 411,1808, encontrado: 411,1781.

Exemplo 56r (7S,9aS)-7-(3-Carbometoxi-fenoxi)-metil-; p.f. 225-226 °C; EMAR calculada para C2jH26FN403 (MH+); 401,1989, encontrado: 401,1989.

Exemplo 56s (7S,9aS)-7-(3-(4-Morfolino)-fenoxi)-metil-; p.f. 233-236 °C; EMAR calculada para C23H31FN502 (MH*); 428,2462, encontrado: 428,2477.

Exemplo 56t (7S,9aS)-7-(3-(l,l-Dimetil)-etil-fenoxi)-metil-; p.f. 252-254 °C; EMAR calculada para C23H32FN40 (MH+); 399,2560, encontrado: 399,2528.

Exemplo 56u (7S,9aS)-7-(4-Fluoro-2-propil-fenoxi)-metil-; p.f. 165-170 °C; EMAR calculada para C22H28F2N40 (MH+); 402,2225, encontrado: 402,2183. - 101 -

Exemplo 56v (7S,9aS)-7-(3-Metil-fenoxi)-metil-; p.f. 90-92 °C; EMAR calculada para C20H26FN4O (MH+); 357,2091, encontrado: 357,2088.

Exemplo 56w (7S,9aS)-7-(3-Dimetilamino-fenoxi)-metil-; p.f. 216-220 °C; EMAR calculada para C21H29FN5O (MH4); 386,2356, encontrado: 386,2368.

Exemplo 56x (7S,9aS)-7-(2-Metoxi-3-(l-metil)-etil-fenoxi)-metil-; p.f. 221-223 °C; EMAR calculada para C23H32FN4O2 (MH4); 415,2505, encontrado: 415,2467.

Exemplo 56y (7S,9aS)-7-(4-Acetamido-fenoxi)-metil-; p.f. 220-223 °C; EMAR calculada para C21H27FN5O2 (MH+); 400,2143, encontrado: 400,2136. EXEMPLO 57 (7S,9aS)-7-(fenoxi substituído)-metil-2-(5-cloro-2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8, 9, 9a-octa-hidro-l H-pirido [1,2-a] -pirazinas

O compostos da fórmula acima descrita foram preparados de -102- acordo com o Exemplo 8, utilizando (7S,9aS)-7-liidioximetil-2-(5-cloro-2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[ 1,2-a]-7-pirazina (Preparação 14) e o fenol apropriado. A purificação foi geralmente conseguida por cromatografia instantânea em gel de sílica, utilizando misturas de acetato de etilo e hexano ou misturas de clorofórmio e metanol como solvente de eluição. A configuração estereoquímica, o substituinte 7-(fenoxilo substituido)-metilo, ponto dc fusão do mono-hidrocloreto e os dados de espectrometria de massa de alta resolução são mostrados.

Exemplo 57a

(7S,9aS)-7-(4-Fluoro-fenoxi)-metil; p.f. 244-249 °C; EMAR calculada para C2oH23C1FN30; 375,1508, encontrado: 375,1490.

Exemplo 57b (7S,9aS)-7-(3,5-Difluorofenoxi)-metil; p.f. 230-233 °C; EMAR calculada para C2oH22C1F2N30; 393,1414, encontrado: 393,1389. PREPARAÇÃO 1 (7S,9aS)-7-Hidroximetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]- pirazina «2HC1

•2HC1

Uma solução de 4,0 g (15 ml) de (7S,9aS)-2-BOC-7-hidroximetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-7-pirazina (WO 93/25552) em 40 ml de clorofórmio, foi tratada com excesso de HC1 (g) em éter. Depois de agitação - 103 - durante 1 h, o solvente foi evaporado para originar 3,1 g (86%) do sal de di-hidrocloreto higroscópico que foi utilizado sem mais purificações em reacções subsquentes. 13C RMN (»2HC1, DMSO d-g): δ 26,9, 28,8, 30,5, 44,9, 50,6, 54,7, 59,0, 61,1, 64,5. EMAR calculada para C9H18N2O; 170,1419, encontrado: 170,1414. PREPARAÇÃO 2 (7S,9aS)-7-Hidroximetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]- pirazina

Uma solução de 5,84 g (21,6 mmoles) de (7S,9aS)-N-BOC-7-hidroximetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-7-pirazina (WO 93 / 25552) em 140 ml de ácido trifluoroacético e 60 ml de água, foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. A mistura foi concentrada e o resíduo dissolvido em água. A fase aquosa foi saturada com carbonato de sódio sólido e extraída com clorofórmio (3x). As fases orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio), filtradas e evaporadas para originar 3,39 g (92%) do composto do título. Este material foi utilizado sem mais purificações para reacções subsequentes. 13C RMN (base, DMSO d-6): δ 24,8, 25,1, 36,0, 45,7, 51,9, 56,1,56,7, 62,0,62,7. PREPARAÇÃO 3 (7S,9aS)-7-HidroximetiI-2-(2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH- -104 - pirido[l,2-a]- plrazlna -104 -

Uma solução de 4,5 g (26 mmoles) de (7S,9aS)- 7-hidroximetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-7-pirazina (Pat US 5.326.874), 3,0 g (26 mmoles) de 2-cloropirimidina e 6,7 g (63 mmoles) de carbonato de sódio em 100 ml de água, foi aquecida a 95 °C durante 16 h. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, extraída com diclorometano (3x), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas, filtradas e evaporadas para originar 4,68 g (72%) do composto do título, o qual foi utilizado sem mais purificações para reacções subsequentes. PREPARAÇÃO 4

(7S,9aS)-7-HidroximetiI-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-2-(2-pirimidinil)-lH-pirido[l,2-a]- pirazina

Uma mistura de 2,52 g (14,8 mmoles) de (7R,9aS)-7-hidroximetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-7-pirazina (Preparação 1), 1,70 g (14,8 mmoles) de 2-cloropirimidina e 6,91 g (65,2 mmoles) de carbonato de -105 - sódio em 150 ml de água, foi aquecida a 90 °C durante 16 h e depois arrefecida à temperatura ambiente, extraída com clorofórmio (3x). A fase orgânica foi seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada para originar 3,25 g (89%) do composto do título, o qual foi utilizado sem mais purificações para reacções subsequentes. PREPARAÇÃO 5 (7S,9aS)-7-Hidroximetil-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido|l,2-a|- pirazina

HO

Uma solução de 4,41 g (18,2 mmoles) de di-hidrocloreto de (7S,9aS)-7-hidroximetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-7-pirazina (Preparação 1), 3,78 g (28,5 mmoles) de 2-cloro-5-fluoropiridina (B. Baasner, E. Klauke, J. Flourine Chem., 1989, 45, 417-430), e 9,07 g (85,6 mmoles) de carbonato de sódio em 180 ml de água, foi aquecida a 95 °C durante 16 h. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, extraída com clorofórmio (2x), seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica, utilizando clorofórmio e metanol a 95:5 originou 5,56 g (81%) do composto do título. P.f. 148-149,5 °C. 13C RMN (CDClj): 8 26,8, 29,0, 39,1, 44,2, 49,7, 54,8, 58,7, 60,8, 66,2, 145,0, 145,3, 149,9, 153,2, 158,7. Análise calculada para C13H19FN4O; C, 58,63; H, 7,19; N, 21,04: Encontrada C, 58, 36; H, 7,18; N, 20,87. PREPARAÇÃO 6 (7RS,9aSR)-7-Hidroximetil-metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-2-(5-fluoro-4- tiometiI-2-pirimidinil)-lH-pirido[l,2-a]-pirazina

O composto do título foi preparado de acordo com a Preparação 5, utilizando o (7RS,9aSR)-7-hidroximetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido-[l,2-a]-pirazina (US Pat. 5.326.874) e o 2-cloro-5-fluoro-4-tiometilpirimidina (Uchytilova, V.; Holy, A.; Cech, D.; Gut, J.; Coll. Czech. Chem. Commun., 1975, 40, 2347. Ueda, T.; Fox, J. J., J. Med. Chem., 1963, 6, 697) e utilizada par reacções subsquentes, sem mais purificações. PREPARAÇÃO 7 (7R,9aS)-2-BOC-7-(4-FIuorofenoxi)-metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido [ 1,2-a] -pirazina

Uma solução de 12,0 g (4,44 mol) de (7R,9aS)-2-BOC-7-hidroxi-meti-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina (WO 93/25552), 7,47 g (53,3 mmoles) de trifenilfosfma em 450 ml de THF, foi tratada com 8,40 ml -107 - (53,3 mmolcs) dc azodicarboxilato dc dietilo e a mistura agitada à temperatura ambiente, durante 16 h. A mistura foi diluída com acetato de etilo e tratada com HC1 (g) em éter etílico, até que a precipitação cessou. O solvente foi evaporado, o resíduo sólido foi repetidamente lavado com acetato de etilo.éter etílico a 1:1.. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio e lavado NaOH a 15%. A fase orgânica foi seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada para originar 15,9 g de cristais branco amarelados O produto cru foi dissolvido em hexanoracetato de etilo a 1:1 e filtrado por um tampão de gel de sílica para originar 13,3 g (82%) do composto φ do título. P.f. 90-92 °C. I3C RMN (básico, CDC13): δ 26,9, 28,4, 54,8, 58,7, 60,8, 71,6, 79,7, 115,44, 115,58, 115,89, 154,6, 155,1, 155,6,158,8. Análise calculada para C2oH2<)F4N203: C, 65,9; H, 8,02; N, 7,69. Encontrado: C, 65,9; H, 8,06; N, 7,77. PREPARAÇÃO 8 (7R,9aS)-7-(4-Fluorofenoxi)-metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2- a]-pirazina

Uma solução de 44,4 g (1,22 mmoles) de (7R,9aS)-2-BOC-7-(4-fluorofenoxi)-metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina (Preparação 7) em 500 ml de acido trifluoroacético e 200 ml de água, foi agitada à temperatura ambiente, durante 16 h. A mistura foi concentrada por evaporação, o resíduo dissolvido em água, basificado com NaOH a 15% e extraído com acetato de etilo (2x). As camadas orgânicas foram secas (sulfato de magnésio), filtradas e evaporadas para originar 31,4 g (96%) de (7R,9aS)-(4-Fluorofenoxi)- -108 - metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina, a qual foi adequada para utilização em reacções subsequentes. A purificação de uma amostra de 0,40 g por cromatografia instantânea em gel de sílica, utilizando clorofórmio e metanol a 90:10 originou 0,38 g (81%) de cristais incolores. P.f. (*2HC1) 200-201 °C. 13C RMN (base, CDC13): δ 27,2, 29,1, 36,3, 45,9, 51,9, 56,0, 59,1, 62,5, 71,7, 115,4 (d, JCF = 23). EMAR calculada para C15H2iFN20; 264,1638, encontrado: 264,1660. PREPARAÇÃO 9 (7R,9aR)-(4-Fluorofenoxi)-metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina *2HC1

Uma solução de 0,39 g (1,4 mmoles) de (7S,9aR)-2-BOC-7-hidroximetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina, 0,24 g (2,2 mmoles) de 4-fluorofenol e 0,45 g (1,7 mmoles) de trifenilfosfina em 20 ml de THF seco, foi tratado com 0,27 ml (1,7 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A solução foi diluída com acetato de etilo e tratada com excesso de HCl(g) em éter etílico. O solvente foi evaporado e o resíduo sólido branco foi lavado com acetato de etilo:éter etílico. O sólido remanescente foi dissolvido em clorofórmio e lavado com NaOH 1M, seco (sulfato de magnésio), filtrado e evaporado para originar 0,45 g de (7S,9aR)-2-BOC-7-(4-Fluorofenoxi)-metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina. -109 -

Uma solução de 0,44 g (1,2 mmoles) de (7S,9aR)-2-BOC-7-(4-fluorofenoxi)-metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirido[ 1,2-a]-pirazina em 25 ml de clorofórmio foi tratada com excesso de HC1 (g) em éter etílico e agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi evaporado para originar 0,40 g do composto do título, como o seu sal de di-hidrocloreto o qual foi utilizado para reacções subsequentes sem purificações. PREPARAÇÃO 10 (7R,9aR)-7-(4-Fluorofenoxi)-metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2- a]-pirazina

Uma solução de 0,71 g (2,63 mmoles) de (7R,9aR)-2-BOC-7-hidroximetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina, 0,44 g (3,94 mmoles) de 4-fluorofenol e 0,83 g (3,16 mmoles) de trifenilfosfina em 25 ml de THF, foi tratado com 0,50 ml (3,16 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 16 h. O solvente foi evaporado, o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com NaOH 1M (2x). A camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada para originar 0,20 g de (7R,9aR)-2-BOC-7-(4-fluorofenoxi)-metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro- lH-pirido[ 1,2-a]-pirazina.

Uma solução de 0,20 g (0,55 mmoles) de (7R,9aR)-2-BOC-7-(4-fluorofenoxi)-metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirido[ 1,2-a]-pirazina em 10 ml de acido trifluoroacético e 3 ml de água foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo diluído com água. A solução foi ajustada a pH 12 com NaOH a 15% e extraída com acetato de etilo (2x). A camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada para originar 0,149 g do composto do título, o qual foi utilizado sem mais qualquer purificação, nas reacções subsequentes. PREPARAÇÃO 11 (7RS,9aSR)-7-HidroximetilmetiI-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]- pirazina

Uma mistura de 1,0 g (5,9 mmoles) de (7RS,9aSR)-7-hidroxÍmetilmetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina (Pat. US 5.326.874); 4,6 g (2,9 mmoles) de 2-bromopiridina, 1,5 g (14 mmoles) de carbonato de sódio e 50 ml de álcool isoamílico foram postos a refluxo durante 18 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada, e concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com carbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada e o produto cru foi purificado por cromatografia instantânea em gel de sílica, utilizando primeiro clorofórmio, seguido de clorofórmio e metanol a 95:5 originou 0,61 g (42%) do composto do título. 13C RMN (base, CDCI3): δ 26,8, PREPARAÇÃO 12 3-[(7R,9aS)-2,3,4,6,7,8,9,9a-Octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-7-piraziniI-metil]- 3H-2-benzoxazolona

Uma solução de 5,0 g (18,5 mmoles) de (7R,9aS)-2-BOC-7-hidroximetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l ,2-a]-pirazina (WO 93/ 25552) e 2,84 ml (20,4 mmoles) de trietilamina em 200 ml de diclorometano seco foi arrefecida a 0 °C e tratada com uma solução de 1,50 ml (19,4 mmoles) de cloreto de metanosulfonilo em 75 ml de diclorometano. Depois de 1 h, a mistura foi diluída com água e o pH ajustado para 12 com NaOH a 15%, as camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (sulfato de magnésio), filtradas e evaporadas para originar 6,4 g (100%) de mesilato.

Uma solução de 7,00 g (51,8 mmoles) de benzoxazolinona em 180 ml de DMF foi tratada com 2,05 g (51,3 mmoles) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo) e a mistura agitada a 50 °C durante 1,5 horas. A fonte de calor foi retirada temporariamente, e uma solução do mesilato citado acima em 180 ml de DMF foi adicionado e a solução aquecida a 100 °C durante 2 horas. A mistura da reacção foi arrefecida à temperatura ambiente, diluída com água e acidificada para pH 2 com ácido clorídrico 6M e lavada com acetato de etilo (2x). O pH foi ajustado para 12 com hidróxido de amónio conc. e a fase aquosa extraída com acetato de etilo (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio), filtradas e evaporadas. A purificação por eromalografia instantânea em gel de sílica com acetato de etilo originou 3,55 g (50%) de 3-[(7R,9aS)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-7-pirazinil-metil]-3H-2-benzoxazo-lona.

Uma solução de 3,1 g (8,01 mmoles) de3-[(7R,9aS)-2,3,4,6,7,8,9,9a-Octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-7-pirazinil-metil]-3H-2-benzoxa-zolona em 40 ml de clorofórmio foi agitada com excesso de HC1 (g) em éter etílico e agitado durante 2 h, à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado para originar 2,3 g (100%) de di-hidrocloreto do composto do título, o qual foi utilizado em reacções subsequentes sem mais purificações. PREPARAÇÃO 13 (7S,9aS)-7-HidroximetiImetiI-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa- hidro-lH-pirido|l,2-a]-pirazina

Uma solução de 2,31 g (13,6 mmoles) de (7S,9aSR)-7-hidroximetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina (preparação 2), 1,98 g (15,0 mmoles) de 2-cloro-5fluoropirimidina (B. Baasner, E. Klauke, J. Flourine Chem., 1989, 45, 417), 4,32 g (40,8 mmoles) de carbonato de sódio e 50 ml de água, foi aquecida a refluxo, durante 16 h. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, extraída com clorofórmio (3x). As camadas orgânicas combinadas

foram secas (sulfato de magnésio), filtradas e evaporadas. A purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica, utilizando clorofórmio e metanol a 95:5 originou 2,7 g (75%) do composto do título. P.f. 111-112 °C. 13C RMN

149,9, 153,2, 158,6. EMAR calculada para C13H19FN4O; 266,1543, encontrado: 266,1530. PREPARAÇÃO 14 (7S,9aS)-7-Hidroximetilmetil-2-(5-cIoro-2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa- hídro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina

Uma solução de 2,5 g (10,3 mmoles) de di-hidrocloreto de (7S,9aS)-7-hidroximetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina, 7,62 g (51,5 mmoles) de 2,5-dicloropiridina, 5,45 g (51,5 mmoles) de carbonato de sódio e 100 ml de álcool isoamílico, foi aquecida a refluxo, durante 72 h. A mistura foi arrefecida, filtrada para remover sólidos e o solvente evaporado in vacuo. A purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica, utilizando clorofórmio:metanol a 95:5 originou 1,72 g (59%) do composto do título. P.f. 61-62 °C. 13C RMN (base, CDC13): δ 26,6, 27,2, 34,3, 45,4, 50,9, 54,6, 58,4, 60,5, 68,0, 107,7, 120,1, 137,1, 146,2, 157,5. EMAR calculada para Ci4H20C1N3O; 281,1295, encontrado: 281,1298. -114- « P RE PARAR A CÃO 15 (7R,9aR)-7-Hidroximetil-2-(5-cloro-2-piridiiiil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirido| 1,2-a]-pirazina

Uma mistura de 1,35 g (5,56 mmoles) de di-hidrocloreto de (7R,9aR)-7-Hidroximctil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina (Preparação 1), 4,11 g (27,8 mmoles) de 2,5-dicloropiridina, 2,94 g (27,8 mmoles) de carbonato de sódio e 60 ml de álcool isoamílico foram postos a refluxo durante 48 h. A mistura foi arrefecida até e o solvente removido in vácuo. A purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica, utilizando clorofórmio e metanol a 95:5 originou 1,02 g (65%) do composto do título. P.f.

(base) 139,0-140,5 °C. I3C RMN (CDC13): δ 26,8, 29,1, 39,1, 45,3, 50,8, 54,6, 58,6,60,6, 66,2,107,7,120,1,137,1,146,2, 157,6.

Lisboa, 14 de Dezembro de 2001

ALRFRTO CAMFLAS Agente Oficia! da Propriedade industriai RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (24)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula Ar-A-(CH2)n

   I “Ar1 em que Ar é fenilo, nafitilo, benzoxazolonilo, indolilo, indolonilo, benzimidazolilo, quinolilo, furilo, benzofurilo, tienilo, benzotienilo, oxazolilo ou benzoxazolilo; Ar1 é fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidilo ou pirazinilo; A é O, S, SO, S02, C=0, CHOH, ou -(CR3R4)-; n é 0,1 ou 2; cada um dos grupos Ar e Ar1 pode ser, independentemente e opcionalmente, substituído com um ou mais de quatro substituintes seleccionados independentemente do grupo consistindo em fluoro, cloro, bromo, iodo, ciano, nitro, tiociano, -SR, -SOR, -S02R, -NHS02R, -alcoxilo (Ci-Cô), -NR^2, -NRCOR1, -CONR'R2, fenilo, -COR, -COOR, -alquilo (CrC6), -alquilo(CrC6) substituído com um até 6 halogéneos, -cicloalquilo (C3-C6) e trifluorometoxilo; todos e cada um dos grupos R, R1 e R2 são independentemente seleccionados dc um grupo consistindo cm hidrogénio, -alquilo(C| C6), -2- -alquilo(Ci-C6) substituído com de um até 13 halogéneos seleccionados de fluor, cloro, bromo e iodo, fenilo, benzilo, -alquenilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-C6) e -alcoxilo (CpCó); todos e cada um dos grupos R3 e R4 são independentemente seleccionados de um grupo consistindo em hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo ou i-propilo; dos seus isómeros ópticos e diastereoisómeros; e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. 2. Um composto da Reivindicação 1, em que A é O, S, SO, S02, C=0, CHOH, ou CH2; n é 0,1 ou 2; em que cada um dos grupos Ar e Ar1 pode ser independentemente substituído com até três substituintes seleccionados independentemente do grupo consistindo em fluoro, cloro, ciano, -NR^2, -alcoxilo ,-COOR, -CONR*R2, E -alquilo (Ci-Cô), e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
3. 3. Um composto da Reivindicação 2, em que A é O ou S; n é 1; -3- Ar é um grupo fenilo ou fenilo substituído e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
4. 4. Um composto da Reivindicação 2, em que A é CH2;

   n é 0; Ar é um grupo benzoxazolonilo ou benzoxazolonilo substituído e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
5. 5. Um composto da Reivindicação 2, em que A é CH2;

   Ar é um grupo indolilo ou indolilo substituído e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
6. 6. Um composto da Reivindicação 2, em que A é OO ou CHOH; n é 0 ou 1; Ar é um grupo fenilo ou fenilo substituído e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
7. 7. Um composto da Reivindicação 3, em que AéO; Ar é um grupo fluorofenilo, difluorofenilo ou cianofenilo; Ar1 é cloropiridinilo; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
8. 8. Um composto da Reivindicação 3, em que AéO; Ar é um grupo fluorofenilo, difluorofenilo ou cianofenilo; Ar1 é fluoropiridiniloou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
9. 9. Um composto da Reivindicação 3, em que AéO; Ar é um grupo fluorofenilo, difluorofenilo ou cianofenilo; Ar1 é fluorofenilo; e um seu sal farmaceuticamente aceitável.
10. 10. Um composto da Reivindicação 4, em que Ar1 é 5-cloro-2-piridinilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
11. 11. Um composto da Reivindicação 4, em que Ar1 é 5-fluoro-2-pirimidinilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
12. 12. Um composto da Reivindicação 5, em que Ar1 é 5-fluoro-2-pirimidinilo.
13. 13. Um composto da Reivindicação 7, em que Ar1 é 5-cloro-2-piridinilo
14. 14. Um composto da Reivindicação 8, em que Ar1 é 5-fluoro-2-pirimidinilo
15. 15. Um composto da Reivindicação 1, seleccionado de um grupo consistindo em (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoxi)-metil-2-(5-cloro-2-piridinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirido[ 1,2-a]-pirazina; (7R,9aS)-7-(3,5-difluorofenoxi)-metil-2-(5-cloro-2-piridinil)- -6-

    2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina; 3-[(7R,9aS)-2-(5-cloro-2-piridinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[ 1,2-a]-7-pirazinil-metil]-3H-benzoxazol-2-ona; 3-[(7R,9aS)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[ 1,2-a]-7-pirazinil-metil]-3H-benzoxazol-2-ona; (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoxi)-metil-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina; (7R,9aS)-7-(3,5-difluorofenoxi)-metil-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirido[ 1,2-a]-pirazina; (7R,9aS)-7-(3,4-difluorofenoxi)-metil-2-(5-fluoro-2-pirimidmil)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina; (7R,9aS)-7-(3-cianofenoxi)-metil-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina; (7R,9aS)-7-(4-cianofenoxi)-metil-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina; (7R,9aS)-7-(4-iodofenoxi)-metil-2-(5-tluorO'2-pirimidinil)- 2,3,4,6,7,8j9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina; (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoxi)-metil-2-(4-fluorofenil)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina; (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoxi)-metil-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina; (7S,9aS)-7-(2-carbometoxi-4-fluorofenoxi)-metil-2-(5-fluoro-2- pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina; (7S,9aS)-7-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-metil-2-(5-fluoro-2- pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina; (7S,9aS)-7-(4-fluoro-2-trifluorometilfenoxi)-metil-2-(5-fluoro-2- pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina; (7S,9aS)-7-(3,5-difluorofenoxi)-metil-2-(5-cloro-2-piridinil)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina; (7S,9aS)-7-(4-fluorofenoxi)-metil-2-(5-cloro-2-piridinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirido[ 1,2-a]-pirazina; (7S,9aS)-7-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-metil-2-(5-cloro-2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirido[ 1,2-a]-pirazina; (7S,9aS)-7-(2,4-difluorofenoxi)-metil-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina; (7S,9aS)-7-(3-metilfenoxi)-metil-2-(5-fluoro-2-pmmidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirido[l ,2-a]-pirazina; (7S,9aS)-7-(3,4-difluorofenoxi)-metil-2-(5-fluoro-2-pirimidiml)- -8- Ί 2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirido[ 1,2-a]-pirazina; (7S,9aS)-7-(3,5-difluorofenoxi)-metil-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pindo[l,2-a]-pirazina; (7S,9aS)-7-(3-cianofenoxi)-metil-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirido[ 1,2-a]-pirazina; (7S,9aS)-7-(3-trifluorometilfenoxi)-metil-2-(5-fluoro-2- pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina; (7S,9aS)-7-(4-trifluorometilfenoxi)-metil-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1 H-pirido[ 1,2-a] -pirazina; (7S,9aS)-7-(4-trifluorometoxifenoxi)-metil-2-(5-fluoro-2- pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina; (7S,9aS)-7-(3-metoxifenoxi)-metil-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina; (7S,9aS)-7-(4-metoxifenoxi)-metil-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazina; e os seus sais farmaceuticamenle aceitáveis.
16. 16. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a Reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável. -9-
17. 17. Utilização de ura composto de acordo com a Reivindicação 1, na manufactura de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição, a qual pode ser efectuado ou atenuado pela alteração da neurotransmissão mediada pela dopamina.
18. 18. Utilização de um composto de acordo com a Reivindicação 1, na manufactura de um medicamento para o tratamento ou prevenção ou diagnóstico de distúrbios psicóticos, tais coma psicoses afectivas, esquizofrenia ou distúrbios esquizo-afectivos.
19. 19. Utilização de um composto de acordo com a Reivindicação 1, na manufactura de um medicamento para o tratamento ou prevenção ou diagnóstico de distúrbios do movimento, tais como os efeitos extrapiramidais dos agentes neurolépticos, síndroma maligno neuroléptico, desquinésias tardias, síndroma de Gilles de la Tourette, doença de Parkinson, ou doença de Huntington.
20. 20. Utilização de um composto de acordo com a Reivindicação 1, na manufactura de um medicamento para o tratamento ou prevenção ou diagnóstico de distúrbios gastrointestinais tais como secreções ácidos no estômago, ou emesis.
21. 21. Utilização de um composto de acordo com a Reivindicação 1, na manufactura de um medicamento para o tratamento ou prevenção ou diagnóstico de distúrbios por abuso de químicos, dependência química ou abusos de drogas. -10-
22. 22. Utilização de um composto de acordo com a Reivindicação 1, na manufactura de um medicamento para o tratamento ou prevenção ou diagnóstico de distúrbios vasculares ou cardiovasculares, tais como falha congestiva do coração e hipertensão.
23. 23. Utilização de um composto de acordo com a Reivindicação 1, na manufactura de um medicamento para o tratamento ou prevenção ou diagnóstico de distúrbios oculares.
24. 24. Utilização de um composto de acordo com a Reivindicação 1, na manufactura de um medicamento para o tratamento ou prevenção ou diagnóstico de distúrbios do sono. Lisboa, 14 de Dezembro de 2001 K d... Li ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade industrial RUA V1CTOR CORDON, 14 1200 LISBOA