PL180899B1 - Nowe pochodne 2,7-podstawionej oktahydro-1H-pirydo[1,2-a]pirazyny i środek farmaceutyczny je zawierający - Google Patents

Abstract

1. Nowe pochodne 2,7-podstawionej oktahydro-1H-pirydo[1,2-a]pirazyny o wzorze w którym Ar oznacza fenyl, naftyl, benzoksazolonyl, indolil, indolonyl, benzimidazolil, chinolil, iuryl, benzofiiryl, tienyl, benzotienyl, oksazolil lub benzoksazolil, Ar1 oznacza fenyl, pirydynyl, pirydazynyl, pirymi- dynyl lub pirazynyl, A oznacza O, S, SO, SO2, C=O, CHOH lub -(CR3R4)-, n jest 0,1 lub 2, kazdy Ar i Ar1 moze byc niezaleznie i ewentualnie podstawiony jednym do czterech podstawników niezaleznie wybranych z grupy zlozonej z fluoru, chloru, bromu, jodu grupy cyjano, nitro, tiocyjano, -SR, -SOR, -SO2R. -NHSO2R, -(C1 -C6)al- koksylu, -NR'r2, -NRCOR1 , -CONR R2, fenylu, -COR, -COOR, -(C1-C6)alkilu, -(C1 -C6)alkilu podstawionego jednym do szesciu chlorowców, -(C3-C6)cykloalkilu i trifluorometoksylu, kazdy i wszystkie R, R i R2 jest nieza- leznie wybrany z grupy obejmujacej wodór, -(C1 -C6)alkil, -(C1 -C6)alkil podstawiony jednym do trzynastu chlo- rowców wybranych z fluoru, chloru, bromu i jodu, fenyl, benzyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C3-C6)cykloalkil i -(C1 -C6)alkoksyl, kazdy i wszystkie R i R4 jest wybrany niezaleznie z grupy obejmujacej wodór, metyl, etyl, n-propyl lub i-propyl, jego izomery diastereomeryczne i optyczne i jego dopuszczalne farmaceutycznie sole. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy nowych, aktywnych farmaceutycznie pochodnych oktahydro-IH-pirydo[l,2-a]pirazyny, ich kwasowych soli addycyjnych i niektórych ich prekursorów. Związki według wynalazku są ligandami dla podtypów receptora dopaminy, zwłaszcza receptora D4 dopaminy, w ciele zwierzęcia i dlatego są użyteczne w leczeniu zaburzeń układu dopaminowego.

Tło wynalazku

Techniki biologii molekularnej ujawniły istnienie kilku podtypów receptora dopaminy. Wykazano występowanie podtypu receptora Dl dopaminy w co najmniej dwóch oddzielnych formach. Odkryto również dwie formy podtypu receptora D2 i co najmniej jedną formę podtypu receptora D3. Ostatnio opisano podtypy receptora D4 [Van Tol i wsp., Naturę (Londyn), 1991, 350, 610] i D5 [Sunahara i wsp., Naturę (Londyn), 1991, 350, 614].

Związki według wynalazku będące ligandami dla podtypów receptora dopaminy, zwłaszcza receptora D4 dopaminy, w ciele, są zgodnie z tym użyteczne w leczeniu, zapobieganiu i/lub diagnozowaniu zaburzeń układu dopaminowego.

Od czasu regulacji receptorów dopaminy dużą liczbą środków farmakologicznych, chociaż z drugiej strony nie wszystkie te środki są obecnie znane, jest możliwość, że związki, które działająna receptor D4 dopaminy, mogą wywierać na zwierzęta szerokągamę działań farmaceutycznych.

WO 94/10162 i WO 94/10145 podają że ligandy dopaminy mają zastosowanie w leczeniu i/lub zapobieganiu zaburzeniom systemu dopaminowego, wliczając schizofrenię, nudności, chorobę Parkinsoną opóźnione dyskinezje i pozapiramidowe działania uboczne związane z leczeniem znanymi czynnikami neuroleptycznymi, złośliwy zespół neuroleptyczny i zaburzenia funkcji powzgórzowo-przysadkowej, takiej jak hiperprolaktynemia i brak miesiączki.

Ruchliwość wyższego odcinka przewodu żołądkowo jelitowego jest przypuszczalnie pod kontrolą układu dopaminowego. Dlatego też związki według wynalazku mogą być użyteczne w zapobieganiu i/lub leczeniu chorób żołądkowo jelitowych i ułatwianiu opróżniania żołądka.

Wykazano, że środki wywołujące uzależnienie, takie jak kokaina i amfetamina, oddziały wuj ą wzajemnie z układem dopaminowym. Związki zdolne do takiego efektu wzajemnego oddziaływania, wliczając związki według wynalazku, mogąbyć zgodnie z tym cenne w zapobieganiu lub ograniczaniu zależności od czynnika wywołującego uzależnienie.

Dopamina jest znana jako środek rozszerzający naczynia obwodowe. Wykazano na przykład, że przejawiają działanie rozszerzające nerkowego łożyska naczyniowego. To implikuje, że związki według wynalazku mogąbyć korzystne w regulowaniu naczyniowego przepływu krwi.

180 899

Stwierdzono umiejscowienie mRNA receptora dopaminy w sercu szczura i dużych naczyniach. To sugeruje znaczenie dla ligandów receptora dopaminy w regulowaniu funkcji sercowo naczyniowej albo przez powodowanie kurczliwości serca i mięśnia gładkiego lub modulowanie wydzielania substancji naczyniowo czynnych. Dlatego też wiązki według wynalazku mogą być pomocne w zapobieganiu i/lub leczeniu takich stanów jak nadciśnienie i zastoinowa niewydolność serca.

Zauważono obecność mRNA receptora D4 w siatkówce szczura (Cohen i wsp., Proc. Nat. Acad. Sci., 1992, 89,12093), sugerując, że dopamina i receptory D4 grająrolę w funkcji ocznej. Związki według wynalazku mogą więc być użyteczne w leczeniu zaburzeń ocznych. Ponadto receptory D4 wpływają na biosyntezę melatoniny w siatkówce pisklęcia (Zawilska, Nowak, Neuroscience Lett., 1994,166,203), a ponieważ melatonina jest używana do leczenia zaburzeń snu, związki według wynalazku mogą być również użyteczne do leczenia zaburzeń snu.

Saleh i wsp., Tetrahedron, 1994, 50,1811 opisują związki o wzorze.

w którym R₁ oznacza H lub OH a R₂ oznacza 2-pirydynyl lub 4-FC₆H₄CO.

Bright i Desai (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,122,525, scedowany cesjobiorcy niniejszego) opisują czynne optycznie lub racemiczne pochodne pirydo[l,2-a]pirazyny o wzorze

w którym X oznacza N lub CH a Y oznacza pewne rodniki pirazolo, triazolo, tetrazolo lub cykloimido. Związki te są czynnikami anksjolitycznymi.

Godek i wsp. (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,185,449, scedowany cesjobiorcy niniejszego) opisują estry (C_rC₃)alkilo-4,6,7,8,9,9a-heksahydro-2H, 3H-pirydo[l,2-a]pirazyn-l-ono-7-karboksy łanu, które są prekursorami bis azabicyklo anksjolityków.

WO 93/25552, który scedowano cesjobiorcy niniejszego, ujawnia procesy i związki pośrednie do syntezy oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazynylo etylokarbonamidowych czynników anksjolitycznych i czynników anksjolitycznych (+) i (-)-3-okso-N-[2-[7-(2-(3-(l,2-benzizoksazolilo)-2,3,4,6,(7S), 8,9,(9aS)-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazynylo]-etylo]2-oksaspiro-[4,4]-nonano-1 -karbonamidu.

WO 92/13858, który scedowano cesjobiorcy niniejszego dotyczy sposobu rozdzielania enancjomerów 7-(hydroksymetylo)-2-(2-pirymidynylo)-oktahydro-2H-pirydo[l,2-a]pirazyny o wzorze

HO

180 899 przez reakcję mieszaniny racemicznej z kwasem D-(-) lub L-(+)winowym, rozdzielenie otrzymanych, diastereomerycznych soli winianowych i przekształcenie soli winianowej każdego enancjomeru w wolna zasadę.

Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,326,874 dotyczy sposobów wytwarzania trans-piperydyno-2,5-dikarboksylanu dialkilu przez trans podstawioną pochodną piperydyny o wzorze

RO₂C

w którym R oznacza (Ci-C₃)alkil. Te pochodne trans-piperydyny są szczególnie użyteczne jako związki pośrednie w syntezie pewnych neuroleptycznych, racemicznych lub optycznie czynnych perhydro-lH-pirydo[l ,2-a]pirazyn, które opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,157,034, mających względny wzór stereochemiczny:

w którym Z oznacza H lub Cl, Y oznacza O lub S, n jest 1,2, 3 lub 4, a L i X są wzięte albo razem albo oddzielnie i oznaczaj ąróżne grupy H, alkil, aryl, karbocykliczne lub heterocykliczne.

Podsumowanie wynalazku

Wynalazek dotyczy nowych związków o wzorze

Ar^-A^—(CH₂)_n

Ar¹ w którym Ar oznacza fenyl, naftyl, benzoksazolonyl, indolil, indolonyl, benzimidazolil, chinolil, furyl, benzofuryl, tienyl, benzotienyl, oksazolil lub benzoksazolil, Ar¹ oznacza fenyl, pirydyny!, pirydazynyl, pirymidyny! lub pirazynyl, A oznacza O, S, SO, SO2, C=O, CHOH lub -(CR³R⁴)-, n jest 0,1 lub 2, każdy Ar i Ar¹ może być niezależnie i ewentualnie podstawiony jednym do czterech podstawników niezależnie wybranych z grupy złożonej z fluoru, chloru, bromu, jodu, grupy cyjano, nitro, tiocyjano, -SR, -SOR, -SO2R. -NHSO₂R, -(C]-C₆)alkoksylu, -NR*R², -NRCOR¹, -CONR'R², fenylu, -COR, -COOR, -(Cj-C^jalkilu, -(CpC^alkilu podstawionego jednym do sześciu chlorowców, -(C3-C6)cykloalkilu i trifluorometoksylu, każdy i wszystkie R, R¹ i R² jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej wodór, -(C]-C6)alkil, -(Cj-C^alkil, podstawiony jednym do trzynastu chlorowców wybranych z fluoru, chloru, bromu i jodu, fenyl, benzyl, -(C₂-C₆)alkenyl, -(C₃-C₆)cykloalkil i -(Ci-C₆)alkoksyl, każdy i wszystkie R³ i R⁴ jest wybrany niezależnie z grupy obejmującej wodór, metyl, etyl, n-propyl lub i-propyl, ich izomerów diastereomerycznych i optycznych i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli.

180 899

W innym aspekcie, wynalazek dotyczy związków o wzorze I, w którym Ar oznacza fenyl, naftyl, benzoksazolonyl, indolil, indolonyl, benzimidazolil lub chinolil, A oznacza O, S, SO₂, C=O, CHOH lub CH₂, n jest 0 lub 1, w którym Ar i Ar¹ mogąbyć niezależnie podstawione od jednego do trzech podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej fluor, chlor, grupę cyjano, -NR'R², -(Cj-C6)alkoksy, -COOR, -CONR‘R² i -(CrC₆)alkil, i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli.

W innym aspekcie, wynalazek dotyczy związków o wzorze I, w którym A oznacza O lub S, n jest 1, Ar oznacza fenyl lub podstawiony fenyl, i ich dopuszczalnych farmaceutyczne soli.

W innym aspekcie, wynalazek dotyczy związków o wzorze I, w którym A oznacza CH₂, n jest 0, Ar oznacza benzoksazolonyl lub podstawiony benzoksazolonyl, i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli.

W innym aspekcie, wynalazek dotyczy związków o wzorze I, w którym A oznacza CH₂, n jest 0, Ar oznacza indolil lub podstawiony indolil, i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli.

W innym aspekcie, wynalazek dotyczy związków o wzorze I, w którym A oznacza OO lub CHOH, n jest 0 lub 1, Ar oznacza fenyl lub podstawiony fenyl, i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli.

W innym aspekcie, wynalazek dotyczy związków o wzorze I, w którym A oznacza O, Ar oznacza fluorofenyl, difluorofenyl lub cyjanofenyl, Ar¹ oznacza chloropirydynyl, i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli.

W innym aspekcie, wynalazek dotyczy związków o wzorze I, w którym A oznacza O, Ar oznacza fluorofenyl, difluorofenyl lub cyjanofenyl, Ar¹ oznacza fluoropirymidynyl, i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli.

W innym aspekcie, wynalazek dotyczy związków o wzorze I, w którym A oznacza O, Ar oznacza fluorofenyl, difluorofenyl lub cyjanofenyl, Ar¹ oznacza fluorofenyl, i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli.

W innym aspekcie, wynalazek dotyczy związków o wzorze I, w którym Ar¹ oznacza 5-chloropirydynyl-2, i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli.

W innym aspekcie, wynalazek dotyczy związków o wzorze I, w którym Ar¹ oznacza 5-fluoropirymidynyl-2, i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli.

W korzystnym aspekcie wynalazku A oznacza O.

W innym aspekcie wynalazku A oznacza S, SO lub SO₂.

W innym aspekcie wynalazku A oznacza C=O lub CHOH.

W innym, korzystnym aspekcie wynalazku A oznacza CH₂.

W innym, korzystnym aspekcie wynalazku Ar oznacza fenyl lub podstawiony fenyl.

W innym, korzystnym aspekcie wynalazku Ar oznacza naftyl lub podstawiony naftyl.

W innym, korzystnym aspekcie wynalazku Ar oznacza benzoksazolonyl lub podstawiony benzoksazolonyl.

W innym, korzystnym aspekcie wynalazku Ar oznacza indolil lub podstawiony indolil.

W innym, korzystnym aspekcie wynalazku Ar oznacza indolonyl lub podstawiony indolonyl.

W innym, korzystnym aspekcie wynalazku Ar oznacza benzimidazolil lub podstawiony benzimidazolil.

W innym, korzystnym aspekcie wynalazku Ar oznacza chinolil lub podstawiony chinolil.

W innym, korzystnym aspekcie wynalazku Ar¹ oznacza fenyl lub podstawiony fenyl.

W innym, korzystnym aspekcie wynalazku Ar¹ oznacza pirydynyl lub podstawiony pirydynyl.

W innym, korzystnym aspekcie wynalazku Ar¹ oznacza pirydazynyl lub podstawiony pirydazynyl.

W innym, korzystnym aspekcie wynalazku Ar¹ oznacza pirymidynyl lub podstawiony pirymidynyl.

W innym, korzystnym aspekcie wynalazku Ar¹ oznacza pirazynyl lub podstawiony pirazynyl.

180 899

Korzystnymi związkami według wynalazku są:

(7R, 9aS)-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2-(5-chloro-pirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-IH-piry do [1,2-a]pirazyna, (7R, 9aS)-7-(3,5-difluorofenoksy)metylo-2-(5-chloropirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyna,

3-[(7R, 9aS)-2-(5-chloro-pirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-IH-pirydo[l,2-a]pirazynylo-7-metylo]-3H-benzoksazolon-2,

3-[(7R, 9aS)-2-(5-fluoro-pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazynylo-7-metylo]-3H-benzoksazolon-2, (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2-(5-fluoro-pirymidynyło-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [1,2-a]pirazyna, (7R, 9aS)-7-(3,5-difluorofenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyna, (7R, 9aS)-7-(3,5-difluorofenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[ 1,2-a]pirazyna, (7R, 9aS)-7-(3-cyjanofenoksy)metylo-2-(5-fluoro-pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyna, (7R, 9aS)-7-(4-cyjanofenoksy)metylo-2-(5-fluoro-pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyna, (7R, 9aS)-7-(4-jodofenoksy)metylo-2-(5-fluoro-pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[ 1,2-a]pirazyna, (7R, 9aS)-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2-(4-fluorofenylo)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-piry do [ 1,2-a]pirazyna, (7S, 9aS)-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2-(5-fhioro-pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro- lH-pirydo[l ,2-a]pirazyna, (7S, 9aS)-7-(2-karbometoksy-4-fluoro-fenoksy)metylo-2-(5-fluoro-pirymidynylo-2)-23,4,6,7,8,9,9a·

-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyna, (7S, 9aS)-7-(2-bromo-4-fluorofenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[ 1,2-a]pirazyna, (7S, 9aS)-7-(4-fluoio-2-trifluorometylofenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-23,4,6,7,8^,9a-oktahydro-1 H-pirydo[ 1,2-a]pirazyna, (7S,9aS)-7-(3,5-difluorofenoksy)metylo-2-(5-chloropirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[l ,2-a]pirazyna, (7S, 9aS)-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2-(5-chloro-pirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyna, (7S, 9aS)-7-(4-fluoro-2-metylofenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyna, (7S, 9aS)-7-(2,4-difluorofenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[ 1,2-a]pirazyna, (7S, 9aS)-7-(3-metylo-fenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[ 1,2-a]pirazyna, (7S, 9aS)-7-(3,4-difluoro-fenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[l ,2-a]pirazyna, (7S, 9aS)-7-(3,5-difluoro-fenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyna, (7S, 9aS)-7-(3-cyjano-fenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyna, (7S, 9aS)-7-(3-trifluorometylo-fenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyna, (7S, 9aS)-7-(4-trifluorometylo-fenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyna,

180 899 (7S,9aS)-7-(3-trifluorometoksyfenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[ 1,2-a]pirazyna, (7S,9aS)-7-(3-metoksyfenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-okta-hydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyna, (7S, 9aS)-7-(4-metoksyfenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[ 1,2-a]pirazyna, i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.

Wynalazek również dotyczy dopuszczalnych farmaceutycznie, kwasowych soli addycyjnych związków o wzorze I. Związki o wzorze I są zasadowe i są zdolne do tworzenia szerokiej gamy soli z różnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Kwasami, które mogą być używane do wytwarzania dopuszczalnych farmaceutycznie, kwasowych soli addycyjnych związków o wzorze I są te, które tworząnietoksyczne, kwasowe sole addycyjne, czyli sole zawierające dopuszczalne farmakologicznie aniony, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, azotan, siarczan, wodorosiarczan, fosforan, kwaśny fosforan, izonikotynian, octan, mleczan, salicylan, cytrynian, kwaśny cytrynian, winian, pentotenian, dwuwinian, askorbinian, bursztynian, maleinian, fumaran, glikonian, cukrzan, mrówczan, benzoesan, glutaminian, metanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfonian i p-toluenosulfonian.

Używane w tekście określenie Jeden lub kilka podstawników” oznacza od jednego do maksymalnej liczby możliwych podstawników, wynikających z liczby dostępnych miejsc wiązania.

Przeciętnie biegły chemik zauważy, że pewne kombinacje podstawników mogą być nietrwałe chemicznie i będzie unikał takich kombinacji albo przeciwnie chronił wrażliwe grupy dobrze znanymi grupami ochronnymi.

Uważane w tekście określenie „alkil”, o ile nie wskazano inaczej, obejmuje nasycone, jedno wartościowe rodniki węglowodorowe mające ugrupowania o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub cykliczne albo ich kombinacje.

Używane w tekście określenie „alkoksy”, o ile nie wskazano inaczej, dotyczy rodników mających wzór -O-alkil, w którym „alkil” jest określony wyżej.

Związki o wzorze I zawierają centra chiralne i dlatego istniejąw różnych postaciach enancjomerycznych. Wynalazek dotyczy wszystkich izomerów optycznych i wszystkich stereoizomerów związków o wzorze I i ich mieszanin.

Związki według wynalazku będące Ugandami dla podtypów receptora dopaminy, zwłaszcza receptora D4 dopaminy w ciele, są zgodnie z tym użyteczne w leczeniu, zapobieganiu lub diagnozowaniu chorób układu dopaminowego.

Jest ogólnie przyjętą wiedzą, że receptory dopaminy są ważne dla wielu funkcji w ciele zwierzęcia. Na przykład zmienione funkcje tych receptorów uczestniczą w pochodzeniu psychozy, uzależnienia, snu, karmienia, uczenia, pamięci, zachowań seksualnych i ciśnienia krwi.

Wynalazek dostarcza ligandów dopaminy, które są użyteczne w leczeniu i/lub zapobieganiu chorobom układu dopaminowego, wliczając schizofrenię, nudności, chorobę Parkinsona, opóźnione dyskinezje i pozapiramidowe działania uboczne związane z leczeniem znanymi czynnikami neuroleptycznymi, złośliwy zespół neuroleptyczny i zaburzenia funkcji podwzgórzowo-przysadkowej, takiej jak hiperprolaktynemia i brak miesiączki.

Ruchliwość górnego odcinka przewodu żołądkowo jelitowego jest przypuszczalnie pod kontrolą układu dopaminowego. Związki według wynalazku są użyteczne w zapobieganiu lub leczeniu chorób żołądkowo jelitowych i opróżnianiu żołądka.

Wykazano, że środki wywołujące uzależnienie, takie jak kokaina i amfetamina, oddziały wuj ą wzajemnie z układem dopaminowym. Związki zdolne do takiego skutku wzajemnego oddziaływania, wliczając związki według wynalazku, są zgodnie z tym cenne w zapobieganiu lub zmniejszaniu uzależnienia od środka wywołującego uzależnienie.

Dopamina jest znana jako środek rozszerzający naczynia obwodowe. Wykazano na przykład, że przejawiają działanie rozszerzające nerkowego łożyska naczyniowego. To dowodzi, że związki według wynalazku są korzystne w regulowaniu naczyniowego przepływu krwi.

180 899

Stwierdzono umiejscowienie mRNA receptora dopaminy w sercu szczura i dużych naczyniach. To sugeruje znaczenie Hgandów receptora dopaminy w regulowaniu funkcji sercowo naczyniowej albo przez powodowanie kurczliwości serca i mięśnia gładkiego lub modulowanie wydzielania substancji naczyniowo czynnych. Dlatego też związki według wynalazku mogąbyć pomocne w zapobieganiu i/lub leczeniu takich stanów jak nadciśnienie i zastoinowa niewydolność serca.

Zauważono obecność mRNA receptora D4 w siatkówce szczura (Cohen i wsp., Proc. Nat. Acad. Sci., 1992,89,12093), co sugeruje, że dopamina i receptory D4 grająrolę w frmkcji ocznej. Związki według wynalazku mogą więc być użyteczne w leczeniu zaburzeń ocznych. Ponadto, receptory D4 wpływająna biosyntezę melatoniny w siatkówce pisklęcia (Zawilska, Nowak, Neuroscience Lett., 1994,166,203), a ponieważ melatonina jest używana do leczenia zaburzeń snu, związki według wynalazku mogąbyć również użyteczne do leczenia zaburzeń snu. Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego do leczenia lub zapobiegania chorobie lub stanowi, których leczenie lub zapobieganie może być spowodowane lub ułatwione przez zmianę przenoszenia nerwowego za pośrednictwem dopaminy u ssaka, zawierającego skutecznądopaminergicznie ilość związku według zastrzeżenia 1 lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.

Wynalazek dotyczy również sposobu leczenia lub zapobiegania chorobie lub stanowi, których leczenie lub zapobieganie może być spowodowane lub ułatwione przez zmianę przenoszenia nerwowego za pośrednictwem dopaminy u ssaka, polegającego na podawaniu temu ssakowi skutecznej dopaminergicznie ilości związku według zastrzeżenia 1 lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli.

Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego do leczenia lub zapobiegania chorobie lub stanowi, których leczenie lub zapobieganie może być spowodowane lub ułatwione przez zmianę przenoszenia nerwowego za pośrednictwem dopaminy u ssaka, zawieraj ącego skutecznie wiążącą receptor D4 ilość związku według zastrzeżenia 1 lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.

Wynalazek dotyczy również sposobu leczenia lub zapobiegania chorobie lub stanowi, których leczenie lub zapobieganie może być spowodowane lub ułatwione przez zmianę przenoszenia nerwowego za pośrednictwem dopaminy u ssaka, polegającego na podawaniu temu ssakowi skutecznie wiążącej receptor D4 ilości związku według zastrzeżenia 1 lub jego dopuszczalnej farmaceutycznej soli.

Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego do leczenia lub zapobiegania chorobie lub stanowi, których leczenie lub zapobieganie może być spowodowane lub ułatwione przez zmianę przenoszenia nerwowego za pośrednictwem dopaminy u ssaka, za pomocąktórego podaj e się ssakowi skuteczną w leczeniu lub zapobieganiu takiemu stanowi ilość związku według zastrzeżenia 1 lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli.

Środek farmaceutyczny stosowany jest do leczenia lub zapobiegania chorobie łub stanowi, których leczenie lub zapobieganie może być spowodowane lub ułatwione przez zmianę przenoszenia nerwowego za pośrednictwem dopaminy u ssaka, polegającego na podawaniu temu ssakowi skutecznej w leczeniu lub zapobieganiu takiemu stanowi ilości związku według zastrzeżenia 1 lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli; do leczenia, zapobiegania lub diagnozowania chorób psychotycznych, takich jak psychoza maniakalno-depresyjna, schizofrenia i schizofrenia afektywna; do leczenia, zapobiegania lub diagnozowania zaburzeń ruchowych, takich jak pozapiramidowe działania uboczne środków neuroleptycznych, złośliwy zespół neuroleptyczny, opóźniona dyskineza lub zespół Gillesa De La Tourette; do leczenia, zapobiegania lub diagnozowania zaburzeń ruchowych, takich jak choroba Parkinsona lub choroba Huntingtona; do leczenia, zapobiegania lub diagnozowania zaburzeń żołądkowo jelitowych, takich jak wydzielanie soku żołądkowego; do leczenia, zapobiegania lub diagnozowania zaburzeń żołądkowo jelitowych, takich jak wymioty; do leczenia, zapobiegania lub diagnozowania nadużywania substancji chemicznych, uzależnienia chemicznego lub nadużywania związków chemicznych; do leczenia, zapobiegania lub diagnozowania zaburzeń naczyniowych lub sercowo naczynio

180 899 wych, takich jak zastoinowa niewydolność serca i nadciśnienie; do leczenia, zapobiegania lub diagnozowania chorób oczu; do leczenia, zapobiegania lub diagnozowania zaburzeń snu.

Używane w tekście określenie „ilość skuteczna dopaminergicznie” dotyczy ilości związku odpowiedniej do hamowania wiązania dopaminy do receptora dopaminy dającego efekt zmiany (czyli zwiększenia lub zmniejszenia) przenoszenia nerwowego, w którym pośredniczy dopamina.

Używane w tekście określenie „ilość skutecznie wiążąca receptor D4” dotyczy ilości związku odpowiedniej do hamowania wiązania dopaminy do receptora D4 dopaminy dającego efekt zmiany (czyli zwiększenia lub zmniejszenia) przenoszenia nerwowego, w którym pośredniczy dopamina.

Związki pośrednie o wzorze

w którym Ar¹ oznacza 5-fluoropirymidynyl-2 lub 5-chloropirydynyl-2 a A oznacza 4-fluorofenyl i ich izomery i stereoizomery optyczne są użyteczne przy wytwarzaniu związków o wzorze I.

Szczegółowy opis wynalazku

Związki o wzorze I wytwarza się łatwo wieloma metodami, które są zestawione w schematach 1-10.

Chociaż cały tok postępowania i różne związki pośrednie w schematach 1 - 10 są nowe, to poszczególne etapy chemiczne są zwykle analogiczne do znanych przekształceń chemicznych. Na ogół odpowiednie warunki można znaleźć w stanie techniki. Wyodrębnianie i oczyszczanie produktów wykonuje się standardowymi metodami, które są znane przeciętnym fachowcom w dziedzinie chemii. Szczególnie dobrze przystosowane warunki są zilustrowane w poniższych przykładach.

Pośrednie związki znane ze stanu techniki są zestawione w tabeli 1. Enancjomery niektórych związków pośrednich można wytwarzać znanymi metodami, dobrze znanymi przeciętnemu fachowemu chemikowi.

Używane dalej wyrażenie „rozpuszczalnik obojętny wobec reakcji” dotyczy układu rozpuszczalnikowego, w którym składniki nie odziaływująwzajemnie z materiałami wyjściowymi, reagentami, pośrednimi związkami do wytwarzania produktów w sposób, który działa szkodliwie na wydajność pożądanego produktu.

Podczas dowolnej z następującej sekwencji reakcji może być konieczne i/lub pożądane chronienie wrażliwych lub reaktywnych grup w dowolnych cząsteczkach uczestniczących w reakcji. Można to osiągnąć z użyciem znanych grup ochronnych, takich jak opisane w T. W. Greene, Protective Groups in Organie Chemistry, John Wiley & Sons, 1981 i T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organie Chemistry, John Wiley & Sons, 1991.

Wyrażenie „grupa ochronna azotu” używane w dalszym tekście oznacza ugrupowanie, które w połączeniu z zasadowym azotem pozostaje obojętne podczas gdy prowadzone sąinne reakcje. Grupa ochronna azotu może być następnie usunięta w łagodnych warunkach, dając wolną grupę aminową. Wynalazek przewiduje dwa typy grup ochronnych azotu: te, które mogą być usunięte przez działanie mocnego kwasu i te, które mogą być usunięte przez uwodornienie.

Przykładami grup ochronnych azotu usuwanych przez mocny kwas są t-butoksykarbonyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, trimetylosililoetoksykarbonyl, 1-adamantylokarbonyl, winyloksykarbonyl, difenylometoksykarbonyl, trityl, acetyl i benzoil. Korzystnągrupąjest t-butoksykarbonyl (BOC).

180 899

Przykładami grup ochronnych azotu usuwanych przez uwodornienie sąbenzyloksykarbonyl, 9-iluorenylometyloksykarbonyl, 2-fenyłoetyloksykarbonyl, benzyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl i p-nitrobenzyloksykarbonyl. Korzystną grupą jest benzyloksykarbonyl.

Usunięcie grupy ochronnej BOC ze związków o wzorze II lub V (schemat 1) może być przeprowadzone w warunkach bezwodnych gazowym HC1, w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, takim jak octan etylu, eter lub chloroform. Alternatywnie, grupa BOC może być usunięta w roztworze wodnym działaniem mocnego kwasu, na przykład kwasu solnego lub trifluorooctowego. Temperatura tych reakcji nie jest krytyczna i dla wygody prowadzi się ją w temperaturze otoczenia.

Aminy o wzorach III lub VI mogą być sprzężone z aktywną postacią Ar¹ (schemat 1), tworząc odpowiednio związki o wzorach IV lub I, przy zastosowaniu metod, które są zupełnie analogiczne do opisanych przez Brighta i Desai (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,122,525). Określenie „aktywna postać Ar¹” oznacza pochodną chemiczną

w której L jest grupą odszczepialną. Określenie „grupa odszczepialna” (L) dotyczy grup, które mogąbyć zastąpione przez inne grupy w odpowiednich warunkach i obejmują, na przykład chlorowiec, niższy-alkilosulfonyl i arylosulfonyl. Aktywnye postacie Ar¹ mogąbyć również pochodnymi benzenu mającymi grupę odciągającą elektron (EWG) i grupę odszczepialną (L) w pozycjach orto- lub para- we wzajemnym stosunku:

Jeżeli aktywna postać Ar¹ jest pochodną benzenu, to chlorowce są korzystną grupą odszczepialną, zwłaszcza jeśli jest to fluor, a grupa nitrowa lub cyjanowa są przykładami korzystnych grup odciągającymi elektrony. Reakcję prowadzi się dogodnie w rozpuszczalnikach obojętnych wobec reakcji, takichjak woda, niższe alkohole lub dimetylosulfotlenek i temperatury od około 30°C do około 170°C. Obecność akceptora kwasu, takiegojak trialkiloamina lub węglan alkilu może być użyteczna.

Związki o wzorze IV lub I mogąbyć również wytwarzane przez sprzęganie odpowiednio związków o wzorze III lub VI z aktywnymi postaciami Ar¹, w których grupą odszczepialną (L) jest niższy alkoksyl lub aryloksyl, według metody podanej przez Wyberga i wsp. (J. Org. Chem. 1993,58,5101). Aminy o wzorze III lub VI najpierw przekształca się w ich amidy alkilowe przez działanie silnego akceptora atomu wodoru, takiegojak butylolit, w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, korzystnie względnie polarnym eterze, takim jak tetrahydrofuran, 1,4-dioksan lub 1,2-dimetoksyetan, następnie dodanie aktywnej postaci Ar¹, w której grupą odszczepialną (L) jest niższy alkoksyl lub aryloksyl. Tworzenie amidu alkilowego w pierwszym etapie jest prowadzone w temperaturze od około -70°C do około 10°C i dodanie aktywnej postaci Ar¹ w drugim etapie jest prowadzone w temperaturze od około 20°C do około 1ÓO°C.

Użyteczny sposób sprzęgania alkoholi o wzorze II lub IV z fenolami o wzorze ArOH w celu otrzymania odpowiednio związków o wzorze V lub I polega na konwersji ugrupowania

180 899 alkoholowego związków o wzorach II lub IV w grupę odszczepialną taką jak ester niższy alkilosulfonylowy lub ester arylosulfonylowy jako pierwszy etap procesu dwuetapowego. Ester alkilo- lub arylosulfonylowy wytwarza się przez reakcję chlorku alkilo- lub arylosulfonylu z alkoholem o wzorze II lub IV, w obecności trialkiloaminy, w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji (np. chlorku metylenu), w temperaturze od około -10°Ć do około 60°C. W drugim etapie ArOH przekształca się w sól metalu alkalicznego (ArOM) odpowiednim akceptorem atomu wodoru, korzystnie wodorkiem metalu alkalicznego, i tę alkaliczną sól ArOM poddaje się reakcji z pochodną alkilo- lub aryłosulfonyIowa, w polarnym rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, takim jak dimetyloformamid (DMF) lub dimetylosulfotlenek (DMSO) w temperaturze od około 0°C do około 150°C. Przez zastąpienie aromatycznych heterocykli umiarkowanie kwaśnymi podstawnikami NH, takimi jak 5-fluoroindol lub 5-chloro-2-metylobenzoimidazol w miejsce fenolu ArOH w drugim etapie, postępowanie takie może być użyte do wytwarzania przykładów związku o wzorze I, w którym Ar oznacza 5-fluoroindolil-l lub 5-chloro-2-metylobenzoimidazolil-1. Ponadto indole, takie jak 5-fluoroindol mogą być stosowane z halogenkiem alkilomagnezowym, takim jak bromek etylomagnezowy, jako akceptor atomu wodoru w drugim etapie w celu otrzymania przykładów związku o wzorze I, w którym Ar oznacza 5-fluoroindolil-3 (schemat 10).

Związki o wzorze V lub I mogą być również otrzymane przez połączenie w przybliżeniu równomolowych ilości alkoholi o wzorach II lub IV, fenolu ArOH lub tiolu ArSH, triarylofosfmy [np. trifenylofosfina (Ph₃P) i azodikarboksylanu dialkilu [np. azodikarboksylanu dietylu (DEAD] we względnie polarnym rozpuszczalniku eterowym, takim jak tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioksan lub 1,2-dimetoksyetan, w temperaturze od około 0°C do około 100°C.

Przykłady związków o wzorze I, w którym A oznacza CHOH a n jest 0, mogą być wytwarzane przez konwersję funkcji alkoholowej związku o wzorze IV w aldehyd o wzorze VII przez reakcję z łagodnym utleniaczem, takim jak dimetylosulfotlenek/chlorek oksalilu, w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, takim jak chlorek metylenu, w temperaturze od około -80°C do około -40°C (schemat 2). W drugim etapie aldehyd o wzorze VII może następnie być traktowany arylowąpochodną metalu, takąjak halogenek fenylomagnezowy, w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, korzystnie eterze, w celu otrzymania związku o wzorze I, w którym A oznacza CHOH a n jest 0. Związki o wzorze I, w którym A oznacza CHOH można przekształcić w związki o wzorze I, w którym A oznacza C=O przez działanie czynnika utleniającego. Wiele znanych utleniaczy jest odpowiednich do przekształcenia I (A oznacza CHOH) w I (A oznacza C=O), a tym, który jest korzystny jest połączenie dimetylosulfotlenku z chlorkiem oksalilu, w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, takim jak chlorek metylenu, w temperaturze od około -80°C do około -40°C. ,

Przykłady związków o wzorze I, w którym A oznacza C-0 a n jest 1 lub w którym A oznacza CHOH a n jest 1, można otrzymać przez przekształcenie funkcji alkoholowej związku o wzorze IV w nitryl o wzorze VIII drogą konwersji ugrupowania alkoholowego związków o wzorze IV w grupę odszczepialną takąjak ester niższy-alkilosulfonylowy lub ester arylosulfonylowy jako pierwszego etapu (schemat 3). Ester alkilo- lub arylosulfonylowy otrzymuje się przez reakcję chlorku alkilo- lub arylosulfonylu z alkoholem o wzorze IV, w obecności trialkiloaminy, w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji (np. chlorku metylenu), w temperaturze od około -10°C do około 60°C. W drugim etapie, ester alkilo- lub arylosulfonowy traktuje się cyjankiem alkilowym, w polarnym rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, takim jak dimetyloformamid (DMF) lub dimetylosulfotlenek (DMSO), w temperaturze od około 0°C do około 150°C, otrzymując nitryl o wzorze VIII.

Nitryl o wzorze VIII może być traktowany arylową pochodną metalu, takąjak halogenek fenylomagnezowy i halogenek miedzi, w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, korzystnie eterze, w temperaturze od około 0°C do około 150°C, następnie poddany hydrolizie w wodnym roztworze mocnego kwasu, takiego jak kwas siarkowy, w temperaturze od około 20°C do około 120°C, dając związki o wzorze I, w którym A oznacza C=O a n jest 1 (schemat 3).

180 899

Nitryl o wzorze VIII można traktować wodorkowym czynnikiem redukującym, takim jak wodorek diizobutyloglinu, przy czym otrzymuje się aldehyd o wzorze IX (schemat 3). Aldehyd o wzorze IX można następnie traktować arylometalem, takim jak halogenek fenylomagnezowy, w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, korzystnie eterze, w temperaturze od około -70°C do około 50°C, otrzymując związek o wzorze I, w którym A oznacza CHOH a njest 1 (schemat 3).

Związki o wzorze I, w którym A oznacza O a njest 0, można otrzymać w kilkuetapowym procesie wychodząc ze związku o wzorze X, który syntetyzuje się według metody opisanej przez Compemolle i in. (J. Org. Chem., 1991,56,5192) (schemat 4). Związek o wzorze X można przekształcić w związek o wzorze XI z zastosowaniem metody analogicznej do opisanej przez Brighta i Desai (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,122,252) przez połączenie związku o wzorze X z aktywną postacią Ar¹, takąjak 2-chloropirymidyna, karboksylan alkilu i rozpuszczalnik obojętny wobec reakcji, taki jak woda, w temperaturze od około 25°C do około 150°C. Usunięcie grupy ochronnej ketalu etylenowego wykonuje się w innym etapie przez zastosowanie standardowych warunków, korzystnie mocnym kwasem w rozpuszczalniku takim jak woda, przy czym otrzymuje się keton o wzorze XII. Redukcję ketonu o wzorze XII do alkoholu o wzorze XIII można przeprowadzić w innym etapie przez reakcję z wodorkowym czynnikiem redukującym glinowym lub borowodorowym, w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, których wiele odpowiednich przykładów jest znanych z literatury. Borodo worek sodu albo sam albo z tlenkiem glinu, w polarnym rozpuszczalniku protycznym, takim jak niższy alkohol jest korzystnym przykładem. Połączenie w przybliżeniu równomolowych ilości alkoholu o wzorze XIII i fenolu ArOH, triarylofosfiny [np. trifenylofosfina (Ph₃P)], azodikarboksylan dialkilu [np. azodikarboksylan dietylowy (DEAD)] we względnie polarnym rozpuszczalniku eterowym, takim jak tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioksan lub 1,2-dimetoksy etan, w temperaturze od około 0°C do około 100°C jest użyteczną metodą wytwarzania związków o wzorze I, w którym A oznacza O a njest 0 (schemat 4).

Niektóre przykładowe związki o wzorze I można przekształcić w inne przykładowe związki o wzorze I przez reakcje ich grup fukcyjnych.

Na przykład, związek o wzorze I, w którym Ar¹ oznacza 5-fluoro-2-pirydynyl można otrzymać przez podanie związku o wzorze I, w którym Ar¹ oznacza 5-bromo-2-pirydynyl, w warunkach odpowiednich do wymienienia bromu na atom metalu, taki jak buty lilit, w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, korzystnie w eterze, takim jak THF, w temperaturze od około -120°C do około 0°C, następnie dodanie elektrolitowego źródła fluoru, takiego jak N-fluorobis(benzenosulfonamid) (schemat 5).

Związki o wzorze I, w którym Ar lub Ar¹ ma jako podstawnik chlor, brom lub jod, można przekształcić w analogiczne związki o wzorze I, w którym te atomy chlor, brom lub jod, są wymieniane na izotop wodoru. Na przykład mieszaninę związku o wzorze I, w którym Ar¹ oznacza 6-chloro-3-pirydazynyl i katalizator z metalu szlachetnego, taki jak pallad na węglu, w niższym alkoholu jako rozpuszczalniku, pod ciśnieniem 98,07 do 980,7 kPa gazowego wodoru, daje związek o wzorze I, w którym Ar¹ oznacza 3-pirydazynyl (schemat 6). Podobne traktowanie związku o wzorze I, w którym Ar¹ oznacza 2-chloro-4-pirymidynyl, daje związek o wzorze I, w którym Ar¹ oznacza 4-pirymidynyl.

Związki o wzorze I, w którym A oznacza S można przekształcić w związki o wzorze I, w którym A oznacza SO₂ przez reakcję ze środkiem utleniającym, takim jak kwas m-chloronadbenzoesowy, w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, takimjak chlorek metylenu, w temperaturze od około -10°C do około 50°C (schemat 7).

Związki o wzorze I, w którym Ar¹ ma podstawnik aminowy, można przekształcić w analogiczne związki o wzorze I, w którym podstawnik aminowy jest zastępowany przez wodór. Na przykład mieszanina związku o wzorze I, w którym Ar¹ oznacza 4-aminofenyl z azotynem izoamylu i THF, w temperaturze od około 25°C do około 125°C, daje związek o wzorze I, w którym Ar¹ oznacza fenyl (schemat 8). Podobne traktowanie związku o wzorze I, w którym Ar¹ oznacza 2-amino-4-fluorofenyl daje związki o wzorze I, w którym Ar¹ oznacza 4-fluorofenyl (schemat 9).

180 899

Tabela

Związki pośrednie znalezione w stanie techniki

Wzór	R	Izomer	Odnośnik
Π	BOC	(7R, 9aS)	PC WO 93/25552
Π	BOC	(7S, 9aS)	PC WO 93/25552
III	H	(7SR, 9aSR)	opis patentowy St. Zjedn. Am.
			nr 5,122,525
III	H	(7RS, 9aSR)	opis patentowy St. Zjedn. Am.
			nr 5,326,874
IV	1 1	(7SR, 9aSR)	opis patentowy St. Zjedn. Am.
			nr 5,122,525
IV		(7SR, 9aSR)	opis patentowy St. Zjedn. Am.
			nr 5,122,525
IV		(7S, 9aS)	opis patentowy St. Zjedn. Am.
			nr 5,122,525
IV		(7S, 9aS)	WO 92/13858
IV		(7R, 9aR)	WO 92/13858
IV	(I J	(7SR, 9aSR)	WO 93/25552
IV		(7S, 9aS)	WO 93/25552
IV		(7R, 9aS)	WO 93/25552

180 899

Schemat 1. A jest O lub S, n jest 1

Schemat 2. A jest CHOH lub C=O, n jest 0

Schemat 3. A jest CHOH lub C=O, n jest 1

180 899

Schemat 4. A jest O, n jest 0

Schemat 5.

180 899

Schemat 8.

Schemat 10. A jest CH₂, n jest 0

R = Me

Nowe związki o wzorze I i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole (tu „związki lecznicze według wynalazku”) są użyteczne jako środki dopaminergiczne, czyli majązdolność do zmiany przenoszenia nerwowego u ssaków, w tym u ludzi, odbywającego się za pośrednictwem dopaminy. Dlatego więc są one zdolne do działania jako czynniki terapeutyczne w leczeniu różnych stanów chorobowych u ssaków, przy czym leczenie lub zapobieganie jest powodowane lub ułatwione przez wzrost lub spadek przenoszenia nerowowego za pośrednictwem dopaminy.

180 899

Związki o wzorze I, które mają charakter zasadowy są zdolne do tworzenia szerokiej gamy różnych soli z różnymi kwasami organicznymi i nieorganicznymi. Chociaż takie sole muszą być dopuszczalne farmaceutycznie, aby mogły być podawane ssakom, to często jest pożądane w praktyce początkowe wyodrębnienie związku o wzorze I z mieszaniny reakcyjnej jako soli niedopuszczalnej farmaceutycznie, a następnie zwykłe przekształcenie tej ostatniej soli w związek w postaci wolnej zasady przez działanie reagentem alkalicznym i następne przekształcenie tej wolnej zasady w dopuszczalną farmaceutycznie, kwasową sól addycyjną. Kwasowe sole addycyjne zasadowych związków według wynalazku wytwarza się łatwo przez traktowanie zasadowego związku zasadniczo równomolową ilością wybranego kwasu mineralnego lub organicznego, w środowisku wodnego rozpuszczalnika lub w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol lub etanol. Po ostrożnym odparowaniu rozpuszczalnika, pożądaną stałą sól otrzymuje się łatwo. Pożądana sól kwasowa może również być wytrącona z roztworu wolnej zasady w organicznym rozpuszczalniku przez dodanie do takiego roztworu odpowiedniego kwasu mineralnego lub organicznego.

Związki terapeutyczne według wynalazku mogą być podawane doustnie, przez skórę (np. przez zastosowanie plastra), pozajelitowe lub zewnętrznie. Podawanie doustne jest korzystne. Na ogół omawiane związki najlepiej poddaje się w dawkach zawartych w zakresie od około 0,1 mg do około 1000 mg dziennie, albo 1 mg do 1000 mg dziennie w pewnych przypadkach, chociaż mogą być odstępstwa zależne od ciężaru ciała i stanu leczonej osoby i konkretnej, wybranej drogi podawania. W pewnych przypadkach, poziomy dawkowania poniżej niższej granicy podanego wyżej zakresu mogą być bardziej niż odpowiednie, natomiast w innych przypadkach]eszcze wyższe dawki mogąbyć stosowane nie powodując żadnych szkodliwych skutków ubocznych, pod warunkiem, że takie większe dawki zostaną uprzednio podzielone na kilka mniejszych dawek do podawania w ciągu dnia.

Terapeutyczne związki według wynalazku mogąbyć podawane same lub w połączeniu z dopuszczalnymi farmaceutycznie nośnikami lub rozcieńczalnikami dowolną z dwóch podanych wyżej dróg podawania, i takie podawanie może być prowadzone w dawkach pojedynczych lub podzielonych. Bardziej szczegółowo, nowe związki terapeutyczne według wynalazku można podawać w szerokiej gamie różnych postaci dawkowania, czyli mogą być łączone z różnymi, dopuszczalnymi farmaceutycznie, obojętnymi nośnikami w postaci tabletek, kapsułek, pastylek do ssania, kołaczyków, twardych cukierków, proszków, sprayów, kremów, balsamów, czopków, galaretek, żeli, past, płynów do przemywania, maści, eliksirów, syropów i podobnych. Takie nośniki obejmują na przykład stałe rozcieńczalniki lub wypełniacze, jałowe środowiska wodne i różne, nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne. Ponadto, doustne środki farmaceutyczne mogąbyć odpowiednio słodzone i/lub aromatyzowane.

Do podawania doustnego stosuje się tabletki zawierające różne rozczynniki, takie jak mikrokrystaliczna celuloza, cytrynian sodu, węglan wapnia, fosforan dwuwapniowy i glicyna, wraz z różnymi czynnikami dezintegrującymi, takimi jak skrobia (a korzystnie skrobia kukurydziana, ziemniaczana lub tapiokowa), kwas alginowy i niektóre komleksy krzemianowe, wraz ze spoiwami granulacji, typu poliwinylopirolidonu, sacharozy, żelatyny i akacji. Dodatkowo, często bardzo użyteczne dla celów tabletkowania są środki smarujące, takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk. Stałe kompozycje podobnego typu mogą być również stosowane jako wypełnienia kapsułek żelatynowych; korzystnymi materiałami w związku z tym sąrównież laktoza lub cukier mleczny, jak również wysokocząsteczkowe glikole polietylenowe. Jeżeli potrzebne są wodne zawiesiny i/lub eliksiry do podawania doustnego, to składnik czynny może być połączony z różnymi środkami słodzącymi lub aromatyzującymi, substancjami barwiącymi lub barwnikami, a w razie potrzeby, środkami emulgującymi i/lub suspendującymi, jak również razem z takimi rozcieńczalnikami, j ak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i różne podobne ich kombinacje.

Do podawania pozajelitowego można stosować roztwory związku według wynalazku albo w oleju sezamowym lub z orzeszków ziemnych albo w wodnym glikolu propylenowym. Roztwory wodne powinny być, w razie potrzeby, odpowiednio buforowane, a ciekły rozcieńczalnik

180 899 powinien być uprzednio doprowadzony do izotoniczności. Takie roztwory wodne są odpowiednie do wstrzykiwania dożylnego. Roztwory olejowe są odpowiednie do wstrzykiwania dostawowego, domięśniowego i podskórnego. Wytwarzanie wszystkich tych roztworów w warunkach jałowych jest łatwe do przeprowadzenia standardowymi technikami farmaceutycznymi dobrze znanymi fachowcowi z tej dziedziny.

Dodatkowo, możliwe jest również zewnętrzne podawanie związków według wynalazku do leczenia stanów zapalnych skory i można to korzystnie zrobić zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną stosując kremy, galaretki, żele, pasty, maści i podobne.

Dopaminergiczna aktywność jest związana ze zdolnościązwiązków do wiązania się z receptorami dopaminowymi ssaków i względną zdolnością związków według wynalazku do hamowania wiązania [³H]-spiperonu do podtypów receptora D4 dopaminy ludzkiej w klonalnych liniach komórkowych mierzono stosując następujące postępowanie.

Oznaczenie zdolności wiązania receptora D4 zostało opisane przez Van Tola i wsp., Naturę (Londyn), 1991, 350, 610. Klonalne linie komórkowe wyrażające receptor D4 dopaminy ludzkiej zbierano i homogenizowano (polytron) w buforze 50 mM TrisrHCl (pH 7,4 w 4^PC) zawierającym 5 mM EDTA, 1,5 mM chlorku wapnia (CaCl₂), 5 mM chlorku magnezu (MgCl₂), 5 mM chlorku potasu (KC1) i 120 mM chlorku sodu (NaCl). Homogenaty wirowano przez 10-15 minut przy 48.000 g i otrzymanąpeletkę ponownie suspendowano w buforze o stężeniu 150-250 mg/ml. Do doświadczeń nasycenia, porcje o objętości homogenatu tkankowego inkubowano w. trzech powtórzeniach z wzrastającymi stężeniami [³H]-spiperonu(70,3 kiur/mmol, 10-3000 pM końcowego stężenia) przez 30-120 minut w 22°C w całkowitej objętości 1 ml. Dla doświadczeń konkurencyjnego wiązania, próbki inicjowano przez dodanie 0,75 ml membrany i inkubowano w dwóch powtórzeniach ze wskazanymi stężeniami konkurencyjnych ligandów (10'¹⁴-l O'³ M) i/lub [³H]-spiperon (100-300 pM) przez 60-120 minut w 22°C. Próbki kończy się przez szybką filtrację przez zbieracz komórkowy Brandella i filtry kolejno monitoruje się na tryt jak opisał SunaharaR. K. i wsp., Naturę (Londyn), 1990,346,76. Dla wszystkich doświadczeń specyficzne wiązanie [³H]-spiperonu jako inhibitowane przez. 1-10 mM (+)-butaklamolu. Dane dotyczące wiązania zanalizowano przez interpolowanie krzywej metodą najmniejszych kwadratów.

Przykład I (7R9aS)-7-(Fenoksy)metylo-(2-pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pixydo[l^-a]pirazyna

Roztwór 0,385 g (1,55 mola) (7R, 9aS)-7-hydroksymetylo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (preparat 4), 0,220 g (2,34 mmola) fenolu i 0,488 g (1,86 mmola) trifenylofosfiny w 30 ml suchego THF zadano 0,324 g (1,86 mmola) azodikarboksylanu dietylu i mieszaninę tę mieszano 16 h w 23 °C. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozpuszczono w eterze etylowym i zadano HC1 (g) w eterze. Osad oddzielono na lejku Buchnera i przemyto trzykrotnie eterem:octanem etylu 1:1. Ciało stałe rozpuszczono w wodzie, zalkalizowano 1 M NaOH i ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną przemyto 1 M NaOH (2x) i wodą (lx), osuszono (siarczanem magnezu), przesączono i odparowano, otrzymując 0,310 g (7R, 9aS)-7-(fenoksy)metylo-(2-pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny. T.t. (temperatura topnienia) (-HC1) 203-205°C. ¹³C NMR (zasada, CDC1₃): 527,0, 29,0, 36,4, 43,6, 49,1, 54,9, 58,8, 60,8, 70,9, 109,8, 114,5, 120,6, 129,4,157,7, 159,0, 161,5. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₄N₄O: 324, 195, znaleziono: 324, 194.

180 899

Przykład II

7-(Podstawione-fenoksy)mety lo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9 a- oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyny

Związki o powyższym wzorze otrzymano z izomerów 7-hydroksymetylo-(2-pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (preparat 4, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,122,525 i WO 92/13858) według przykładu I, stosując odpowiedni fenol. Oczyszczanie na ogół prowadzono przez rzutową chromatografię na żelu krzemionkowym, stosując mieszaniny octanu etylu i heksanu lub mieszaniny chloroformu i metanolu jako rozpuszczalnik eluujący. Podano konfigurację stereochemiczną, podstawnik 7-(ewentualnie podstawiony fenoksy)metylowy, temperaturę topnienia soli jednochlorowodorowej i dane spektroskopii masowej wysokiej rozdzielczości (HRMS).

Przykład Ha (7SR, 9aSR)-7-Fenoksymetylo. T.t.l 19-122°C. Analiza: obliczono dlaC₁₉H₂₄N₄O HC1: C 63,23, H 6,98, N 15,53, znaleziono: C 63,19, H 7,30, N 15,66.

Przykład Ilb (7R, 9aR)-7-Fenoksymetylo. T.t. 226-231°C. HRMS obliczono dlaC₁₉H₂₄N₄0:324,1945, znaleziono: 324, 1920.

Przykład lic (7RS, 9aSR)-7-(4-Fluorofenoksy)metylo. T.t. 263-266°C. HRMS obliczono dla C₁₉H23FN₄O: 342,1851, znaleziono: 342,1796.

Przykład lid (7RS, 9aSR)-7-[2,4-(Difluoro)fenoksymetylo]. T.t. 242,5-244°C. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₂F₂N₄O: 360, 1762, znaleziono: 360, 1775.

Przykład Ile (7RS,9aSR)-7-[3,4-{DifluoK)fenoksy)metylo]. T.t 239-240°C. HRMS obliczono dla C^^F^O: 360,1762, znaleziono: 360, 1745.

Przykład Hf (7RS, 9aSR)-7-[(3-Fluoro)fenoksymetylo], T.t. 242-243°C. HRMS obliczono dla C₁₉H23FN₄O: 342,1856, znaleziono: 342, 1851.

Przykład lig (7RS, 9aSR)-7-(2-Naftoksymetylo). T.t. 143-145°C. HRMS obliczono dla C₂₃H₂₆N₄O: 374, 2107, znaleziono: 374, 2097.

Przykład Ilh (7RS, 9aSR)-7-(l-Naftoksymetylo). T.t 243-245°C. HRMS obliczono dla C₂₃H₂₆N₄O: 374, 2107, znaleziono: 374, 2098.

Przykład Ili (7RS, 9aSR)-7-(4-Fluoro-3-metylofenoksy)metylo. T.t. 232-233°C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₅FN₄O: 356, 2012, znaleziono: 356, 1992.

Przykład Ilj (7RS, 9aSR)-7-[(3-Karbometoksy)fenoksymetylo]. T.t. 194-196°C. HRMS obliczono dla C₂₁H₂₆N₄O₃: 382, 2005, znaleziono: 382, 2010.

Przykład lik (7RS, 9aSR)-7-(5-Fłuorochinolinyl-8-oksy)metylo. T.t. 218-220°C. HRMS obliczono dla C₂₂H₂₅FN₅O (MH+): 394, 2043, znaleziono: 394, 2059.

180 899

Przykład III (7RS, 9aSR)-7-{[2-Metoksy-5-(l-metyIo)etylo]fenoksy}metylo. T.t. 94-99°C. HRMS obliczono dla C₂₃H₃₂N₄O₂: 396, 2518, znaleziono: 396, 2504.

Przykład lim (7RS, 9aSR)-7-{[2-Metoksy-3-(l-metylo)etylo]fenoksy}metylo. T.t. 219-221°C. HRMS obliczono dla C₂₃H₃₂N₄O₂: 396,2518, znaleziono: 396,2522.

Przykład lin (7RS, 9aSR)-7-[2-Metoksy-4-acetylo)fenoksy]metylo. T.t. 224°C (rozkład). HRMS obliczono dla Ć₂₂H₂₈N₄O₃: 396, 215, znaleziono: 396,210.

Przykład IIo (7R, 9aS)-7-[3-(l-Metylo)etylofenoksy]metylo. T.t. 70-120°C (rozkład). HRMS obliczono dla C₂₂H₃₀N₄O: 366, 2413, znaleziono: 366,2420.

Przykład lip (7R, 9aS)-7-[(2-Metoksy)fenoksy]metylo. T.t 213-215°C. HRMS obliczono dlaC₂₀H₂₆N₄O₂: 354,2050, znaleziono: 354, 2093.

Przykład IIq (7R, 9aS)-7-[(2-Acetarnido)fenoksy]metylo. T.t. 192°C. HRMS obliczono dla C_2]H₂₇NcO₂: 381,2159, znaleziono: 381, 2120.

Przykład lir (7R, 9aS)-7-[4-(l,l-Dimetylo)etylo-fenoksy]metylo. T.t. 237-244°C (rozkład). HRMS obliczono dla C₂₃H₃₂N₄O: 380,2576, znaleziono: 380,2674.

Przykład lis (7R, 9aS)-7-[3-(l,l-Dimetylo)etylo-fenoksy]metylo. T.t. 229-230°C. HRMS obliczono dla C₂₃H₃₂N₄O: 380, 2576, znaleziono: 380,2577.

Przykra Ut (7R, 9aS) -7-[2-(l,l-Dimetylo)etylo-fenoksy]metylo. T.t. 240-241°C. HRMS obliczono dla C₂₃H₃₂N₄O: 380,2576, znaleziono: 380,2580.

Przykład Ilu (7R, 9aS)-7-(4-Metoksy-fenoksy)metylo. T.t. 219-222°C. HRMS obliczono dlaC₂₀H₂₆N₄O: 354, 2050, znaleziono: 354, 2063.

Przykład IIv (7R, 9aS)-7-(3-Metoksy-fenoksy)metylo. T.t. 113-115°C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₆N₄O₂: 354, 2056, znaleziono: 354, 2041.

Przykład IIw (7R, 9aS)-7-(3-Acetamido-fenoksy)metylo. T.t 156-158°C. HRMS obliczono dla C^jH^N^: 381,2165, znaleziono: 381, 2160.

Przykład IIx (7R, 9aS)-7-(2-Cyjano-fenoksy)metylo. T.t. 250-252°C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₃N₅O: 349,1903, znaleziono: 349,1932.

Przykład Iły (7R, 9aS)-7-(3-Cyiano-fenoksy)metylo. T.t. 241,5-243°C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₃N₅O: 349, 1903, znaleziono: 349, 1897.

Przykład IIz (7RS, 9aSR)-7-(3-Dimetyloamino-fenoksy)metylo. T.t. 80-82°C. HRMS obliczono dla C₂₁H₂₉N₅O: 367, 2372, znaleziono: 367, 2357.

Przykład Ilaa (7R, 9aS) -7-(3,4-Difluoro-fenoksy)metylo. T.t 252-254°C. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₂F₂N₄O: 360, 1762, znaleziono: 360, 1763.

Przykład Ilab (7S, 9aR)-7-(4-Fluoro-fenoksy)metylo. T.t. 281-282°C. HRMS obliczono dla C₁₉H23FN₄O: 342, 1856, znaleziono: 342, 1841.

180 899

Przykład III (7R, 9aS)-7-(Podstawione)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-piry do[ 1,2-a]pirazyny

Związki o powyższym wzorze otrzymano według przykładu I stosując (7R, 9aS)-7-hydroksymetylo-2-(5-fluoropiiymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazynę (preparat 5) i odpowiedni fenol. Oczyszczanie na ogół prowadzono przez rzutową chromatografię na żelu krzemionkowym, stosując mieszaniny octanu etylu i heksanu lub mieszaniny chloroformu i metanolu jako rozpuszczalnik eluujący. Podano konfigurację stereochemiczną podstawnik 7-, temperaturę topnienia soli jednochlorowodorowej i dane HRMS lub ¹³C NMR.

Przykład Ilia (7R, 9aS)-7-(3-Cyjanofenoksy)metylo. T.t. 192-194°C. HRMS obliczono dla C_9nH„FN_sO: 367,1808, znaleziono: 367, 1821.

Przykład Illb (7R, 9aS)-7-(4-Cyjanofenoksy)metylo. T.t. 256-257°C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₂FN₅O: 367, 1808, znaleziono: 367, 1793.

Przykład IIIc (7R, 9aS)-7-[2-Metoksy-3-(l-metylo)etylo-fenoksy]metylo. T.t.>286°C. HRMS obliczono dla C₂₃H₃₁FN₄O₂: 414, 2424, znaleziono: 414, 2418.

Przykład Illd (7R, 9aS)-7-(3-Fluorofenoksy)metylo. T.t. 209-210°C. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₂F₂N₄O: 360,1762, znaleziono: 360, 1767.

Przykład Ule (7R, 9aS)-7-(3-Fluorofenoksy)metylo. T.t. 229-232°C. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₂F₂N₄O: 360, 1767, znaleziono: 360,1755.

Przykład Illf (7R, 9aS)-7-(4-Fluorofenoksy)metylo. T.t. 249-254°C. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₂F₂N₄O: 360, 1767, znaleziono: 360, 1741.

Przykład Ulg (7R, 9aS)-7-(3,4-Difluorofenoksy)metylo. T.t. 229-236°C. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₁F₃N₄O: 378, 1667, znaleziono: 378, 1660.

Przykład Illh (7R, 9aS)-7-(3,5-Difluorofenoksy)metylo. T.t. 248-250°C. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₁F₃N₄O: 378, 1667, znaleziono: 378, 1680.

Przykład Uli (7R, 9aS)-7-(4-Jodofenoksy)metylo. T.t. 284-286°C. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₂FIN₄O: 468, 0822, znaleziono: 468, 0785.

Przykład IV (7RS, 9aSR)-7-Fenoksymetylo-2-(5-fluoro-4-tiometylopirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-piry do [1,2-a]pirazyna

180 899

Tytułowy związek otrzymano według przykładu I, stosując fenol i (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2-(5-fluoro-4-tiometylopirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-piry do [ 1,2-a]pirazynę (preparat 6). T.t. ( HC1) 192-198°C.

Analiza: obliczono dla Ć₂₀H₂₅FN₄OS: C 61,82, H6,49, N 14,41, znaleziono: C 61,52, H6,56, N 14,42.

Przykład V (7RS, 9aSR)-7-Fenoksymetylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[l ,2-a]pirazyna

Roztwór 3,74 g (0,63 mmola) (7RS, 9aSR)-7-fenoksymetylo-2-(5-fluoro-4-tiometylopirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l ,2-a]pirazyny (przykład 4) w 200 ml etanolu zadano 0,3 g niklu Raneya i mieszaninę ogrzewano 2 h w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Dodano dodatkowe 0,3 g katalizatora i ogrzewanie pod chłodnicą zwrotną kontynuowano 24 h. Dodano trzecią porcję katalizatora (0,3 g) i kontynuowano ogrzewanie do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez dalsze 24 h. Dodano czwartą porcję katalizatora (0,3 g) i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicązwrotnąprzez 4 h. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono przez Celite, przemyto etanolem a przesącz odparowano. Oczyszczanie przez chromatografię na żelu krzemionkowym chlorkiem metylenu i chlorkiem metylenu: metanolem 99:1 dało 1,30 g (39%) tytułowego związku. T.t. ( HC1)215-217°C. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₃FN₄O: 342,1851, znaleziono: 342, 1853.

Przykład VI (7RS, 9aSR)-7-(4-Fluorofenoksy)metylo-2-(5-fluoro-4-tiometylo-piiymidynylo-2)-23,4,6,7,8,9,9a-oktahydro- lH-pirydo[l ,2-a]pirazyna

180 899

Tytułowy związek otrzymano według przykładu I, stosując 4-fluorofenol i (7RS, 9aSR)-7-hydroksymety lo-2-(5-fluoro-4-tiometylopirymidyny lo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-l H-pirydo[l,2-a]pirazynę (preparat 6). T.t. ( HC1) 201-210°C. ¹³CNMR (zasada, CDC1₃): δ 11,5,27,0, 29,0,36,4,44,3,49,8,54,8,58,8,60,7,71,6,115,35,115,45,115,59,115,90,140,4,140,7,150,9, 155,1,158,8. HRMS obliczono dla C₂₀H₂4F₂N₄OS: 406,166, znaleziono: 406,161.

Przykład VII (7RS, 9aSR)-7-(4-Fluorofenylo)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyna

Stosowano postępowanie opisane w przykładzie V i 8,23 g (20,3 mmola) (7RS, 9aSR>7-(4-fluorofenoksy)metylo-2-(5-fluoro-4-tiometylopirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny dało 3,4 g tytułowego związku. T.t. ( HC1) 249-253°C.

Analiza: obliczono dla C₁₉H₂₂F₂N₄O Hel: C 57,50, H 5,84, N 14,12, znaleziono: C 57,40, H 5,84, N 13,99.

Przykład VIII (7SR, 9aSR)-7-(4-Fluorofenoksy)metylo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyna

Roztwór 0,600 g (2,43 mmola) (7SR, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,122,525) i 0,34 ml (2,7 mmola) trietyloaminy w 10 ml chlorku metylenu w 0°C zadano 0,20 ml (2,5 mmola) chlorku metanosulfonylu. Po 10 minutach mieszaninę rozcieńczono wodą, zalkalizowano 1M NaOH, rozdzielono i mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu (2x). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą(lx), osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano i otrzymano 0,77 g (2,6 mmola) mesylanu.

Roztwór 0,82 g (7,3 mmola) 4-fluorofenolu w 8 ml DMF zadano 0,35 g (8,8 mmola) wodorku sodu (60% dyspersji olejowej) i pozwolono aby reakcja biegła przez 2 h w 40-50°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano roztwór 0,77 g (2,6 mmola) powyższego mezylanu w 8 ml DMF. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano 16 h w 100°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, odparowano rozpuszczalnik, pozostałość rozpuszczono w wodzie, pH doprowadzono do 2 1 M HC1 i przemyto octanem etylu. Fazę wodnązalkalizowano (pH 11) 1 M NaOH i ekstrahowano octanem etylu (3x). Połączone warstwy organiczne osuszono (siarczanmagnezu), przesączono i odparowano, otrzymując 0,430 g

180 899 surowego produktu. Oczyszczanie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym eluowanym octanem etylu: heksanem 90:10 dała 0,340 g (38%) tytułowego związku. Sól otrzymano przez mieszanie roztworu w etanolu-octanie etylu 0,29 g wolnej zasady z roztworem 98 mg kwasu maleinowego w etanolu i odparowano do sucha. Białe ciało stałe roztarto z eterem i osuszono w próżni, otrzymując 0,35 g soli. T.t. ( C₄H₄O₄) 128-139°C. ¹³C NMR (zasada, CDC1₃): δ 24,8, 25,2, 33,8,43,6,49,1, 54,9, 56,6, 61,1, 69,5,109,7,115,48,115,25,115,58,115,83,155,4, 157,7,161,5.

Analiza: obliczono dla C₁₉H₂₃N₄OF: C 66,64, H 6,77, N 16,36, znaleziono: C 66,28, H7,02, N 16,45.

Przykład IX (7RS, 9aSR)-7-Fenoksymetylo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyna

Roztwór 1,0 g (4,0 mmola) (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (preparat 3) w 20 ml suchego chlorku metylenu ochłodzono do 0°C i zadano kroplami 0,57 ml (4,4 mmola) trietyloaminy i 0,33 ml (4,2 mmola) chlorku metylenu. Po 15 minutach dodano wodąi pH doprowadzono do 111N NaOH. Warstwy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (2x). Połączoną fazę organiczną osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano i otrzymano 1,0 g (76%) mezylanu.

Mieszaninę 10 ml DMF, 0,90 g (9,6 mmola) fenolu i 0,45 g (10,2 mmola) NaH (60% dyspersja w oleju) w suchej kolbie mieszano 1,5 h w 40-50°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokoj owej, dodano powyższy mezyłan w 10 ml DMF i roztwór ogrzewano w 100-110°C przez 16 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, dodano wodę, pH doprowadzono do 11 IN NaOH i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3x), osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Surowy produkt roztarto z kilkoma ml wody, ponownie rozpuszczono w octanie etylu, osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym z octanem etylu dała 0,68 g wolnej zasady jako białego ciała stałego. T.t. (-2HC1) 218-223°C. ¹³C NMR (zasada, CDC1₃): δ 27,0, 29,0, 36,4, 43,6, 49,1, 54,9, 58,8, 60,8, 70,9, 109,8,114,5,120,6,129,4,157,7,159,0,161,5.

Obliczono dla C₁₉H₂₄N₄AO -2HC1: C 57,43, H 6,60, N 14,10, znaleziono: C 57,54, H 6,88, N 13,83.

Przykład X 7-(Podstawione-fenoksymetylo)-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-piry do [ 1,2-a]pirazyny

180 899

Związki o powyższym wzorze otrzymano zgodnie z przykładem VIII z (7SR, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,122,525) i odpowiedniego fenolu. Oczyszczanie prowadzono na ogół przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym, stosując mieszaniny octanu etylu i heksanu lub mieszaniny chloroformu i metanolu jako rozpuszczalnik eluujący. Podano konfigurację stereochemiczną, podstawnik 7-fenoksymetylowy, temperaturę topnienia soli jednochlorowodorowej i dane HRMS lub analizy elementarnej lub ¹³C NMR.

Przykład Xa (7SR, 9aSR)-7-(4-Acetamidofenoksy)metylo. T.t. 123°C (rozkład). ^l3C NMR (zasada, CDC1₃): δ 24,3, 24,8, 25,1,33,7, 43,6, 49,1,54,8, 56,6,61,1,69,1, 109,7, 114,9, 121,9, 130,9, 156,2, 157,7,161,5,168,3.

Przykład Xb (7SR, 9aSR)-7-[(4-Trifluorometylo)fenoksy]metylo. T.t. 104-119°C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₃F₃N₄O: 392, 1819, znaleziono: 392, 1833.

Przykład Xc (7SR, 9aSR)-7-[(4-Metoksy)fenoksy]metylo. T.t. 112-114°C. Analiza: obliczono dla C₂₀H₂₆N₄O₂ HC1: C 61,44, H 6,96, N 14,33, znaleziono: C 61,23, H 7,29, N 14,51.

Przykład Xd (7SR, 9aSR)-7-[(4-Karboetoksy)fenoksy]metylo. T.t. 189-191 °C. HRMS obliczono dla C₂₂H₂₈N₄O₃: 396, 2162, znaleziono: 396,2179.

Przykład XI (7R, 9aS)-7-(4-Fluorofenoksy)metylo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[l ,2-a]pirazyna

Tytułowy związek otrzymano według preparatu 3 z 2-chloropirymidyny i (7R, 9aS)-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[ 1,2-a]pirazyny preparat 8). T.t. ( HC1) 283-285°C. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₃FN₄O: 342,1856, znaleziono: 342,1867.

P r z y k ł a d XII (7R, 9aS)-7-(2-Fenylo)etylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[ 1,2-a]pirazyna

180 899

Mieszaninę 3,75 g (14,1 mmola) (7R, 9aS)-7-hydroksyetylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (preparat 5), 2,48 g (21,2 mmola) N-tlenkuN-metylomorfoliny, 5,0 g sit molekularnych 4.10'¹ nm, 0,495 g (1,41 mmola) rutenianu tetrapropyloamoniowego i 365 ml chlorku metylenu mieszano 2 h w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną zamrożono nasyconym tiosiarczanem sodu i przesączono przez Celite. Przesącz przemyto solanką, osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczanie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym z chlororformem: metanolem 95:5 dało 2,27 g (61%) (7R, 9aS)-7-formylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[l ,2-a]pirazyny.

Roztwór 1,70 g (4,38 mmola) chlorku benzylo trifenylofosfoniowego w 20 ml suchego THF zamrożono do -78°C i zadano 1,75 ml (4,38 mmola) n-butylolitu (2,5 M w heksanie). Po 15 minutach dodano kroplami, w ciągu 30 minut 1,05 g (3,98 mmola) (7R, 9aS)-7-formylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny w 20 ml suchego THF, usunięto łaźnię chłodzącą i pozwolono, żeby roztwór ogrzał się powoli przez noc (16 h) do temperatury otoczenia. Roztwór odparowano w próżni a pozostałość podzielono pomiędzy eter etylowy i wodę. Warstwę organiczną osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczanie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym eterem naftowym: eterem etylowym w stosunkach od 4:1 do 3:1 dało następujące izomery 7-(2-fenylo)etenylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo-[l,2-a]pirazyny: E-(7S, 9aS), 0,19 g (Rf = 0,75 z heksanem octanem etylu 3:1), Z-(7R, 9aS), 0,16 g (Rf = 0,47 z heksanem octanem etylu 3:1), E-(7R, 9aS), 0,46 g (Rf = 23 z heksanem octanem etylu 3:1).

Mieszaninę 0,15 g (0,44 mmola) Z-(7R, 9aS)-7-(2-fenylo)etenylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny, 0,015 g 10% palladu na węglu i 25 ml etanolu wstrząsano 6 godzin w aparacie Parra pod ciśnieniem 275,6 kPa. Mieszaninę przesączono przez Celite i przesącz odparowano, otrzymując 0,124 g (83%) (7R, 9aS)-7-(2-fenylo)etylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny. T.t. ( HC1) 250-252°C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₆FN₄ O (MH+): 341,2142, znaleziono: 341, 2126.

Przykład XIII (7SR, 9aSR)-7-Fenoksymetylo-2-(pirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyna

Tytułowy związek otrzymano według przykładu VIII z fenolu i (7SR, 9aSR)-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-2-pirydynylo-2-lH-pirydo[l ,2-a]pirazyny (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,122,525). ¹³C NMR (zasada, CDC1₃): δ 24,8,25,3,33,8,45,1, 50,7,54,8,56,6,61,0,68,8,107,1,113,1,114,7,120,5,129,4,137,4,148,0,159,3,159,4. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₅N₃O: 323, 2000, znaleziono: 323, 2003.

Przykład XIV (7RS, 9aSR)-7-Fenoksymetylo-2-(pirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyna

180 899

Tytułowy związek otrzymano według przykładu IX z (7RS, 9aSR)-hydroksymetylo-2-(pirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (preparat 11) i fenolu. T.t. ( HC1) 238-241°C. ¹³C NMR (zasadą CDC1₃): δ 27,0, 29,2, 36,4, 45,2, 50,8, 54,8, 58,8, 60,7,70,9,107,0,113,2,114,5,120,7,113,2,114,5,120,7,129,4,137,5,148,0,159,0,159,4.

Analiza: obliczono dla C₂₀H₂₅N₃O: C 74,26, H 7,79, N 12,99, znaleziono: C 74,12, H 7,84, N 12,86.

Przykład XV (7RS, 9aSR)-7-(4-Fluorofenoksy)metylo-2-(3,5-dichloropirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l ,2-a]pirazyna

Mieszaninę 0,75 g (4,4 mmola) (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny, 4,02 g (22,1 mmola) 2,3,5-trichloropirydyny, 1,12 g (10,6 mmola) węglanu sodu i 30 ml alkoholu izoamylowego ogrzewano 72 h w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i odparowano w próżni. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto nasyconym roztworem węglanu sodu. Warstwę organiczną osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano, a surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym eluowanym chloroformem: metanolem 95:5, otrzymując 1,10 g (80%) (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2-(3,5-dichloropirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny.

Roztwór 0,50 g (1,58 mmola) (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2-(3,5-dichloropirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny w 40 ml THF z 0,266 g (2,32 mmola) 4-fluorofenolu, 0,498 g (1,90 mmola) trifenylofosfiny i 0,30 ml (1,90 mmola) azodikarboksylanu dietylu mieszano 16 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i zadano nadmiarem HC1 (g) w eterze. Rozpuszczalnik odparowano a pozostałość przemyto kilkakrotnie octanem etylu: eterem 1:1. Biały proszek rozpuszczono w chloroformie, przemyto 1 M NaOH (2x), osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym eluowanym octanem etylu: heksanem 50:50, otrzymując 0,566 g (87%) tytułowego związku. T.t. ( HC1) 247-248°C. ¹³CNMR (zasada, CDC1₃): δ 27,1,29,0, 36,4,49,0, 54,4, 54,8, 58,6,60,7, 71,7,115,36,115,47, 115,59, 115,89, 122,3, 124,0, 138,2, 155,1, 155,6, 156,6, 158,8. HRMS obliczono dla C_7nH„Cl,FN₃O: 409, 1124, znaleziono: 409, 1141.

180 899

Przykład XVI

7-(4-Fluorofenoksy)metylo-2-(podstawione-pirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[ 1,2-a]pirazyny

Związki otrzymano według przykładu XV z (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,326,874), stosując odpowiednią 2-chloro- lub 2-bromopirydynę w pierwszym etapie i 4-fluorofenol w drugim etapie. Oczyszczanie prowadzono na ogół przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym stosując mieszaniny octanu etylu i heksanu lub mieszaniny chloroformu i metanolu jako rozpuszczalnik eluujący. Podano konfigurację stereochemiczną, podstawnik podstawionego pirydynylu-2, temperaturę topnienia soli jednochlorowodorowej i dane HRMS.

Przykład XVIa (7RS, 9aSR), 2-(3-Cyjanopirydynyl-2). T.t. 194-195°C. HRMS obliczono dla C₂₁H₂₃FN₄O: 366, 1855, znaleziono: 366, 1845.

Przykład XVb (7RS, 9aSR), 2-(4-Metylopirydynyl-2). T.t. 264-266°C. HRMS obliczono dla C₂₁H₂₆FN₃O: 355, 2060, znaleziono: 355, 2075.

Przykład XVIc (7RS, 9aSR), 2-(5-Bromopirydynyl-2). T.t. 214-215°C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₃BrFN₃O: 419,1008, znaleziono: 419,1037.

Przykład XVId (7RS, 9aSR), 2-(3-Chloropirydynyl-2). T.t. 174-175°C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₃ClFN₃O: 375, 1514, znaleziono: 375,1528.

Przykład XVII (7RS, 9aSR)-7-Fenoksymetylo-2-(5-chloropirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-piry do [ 1,2-a]pirazyna

Tytułowy związek otrzymano według przykładu XV, stosując 2,5-dichloropirydynę, (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazynę (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,326,874) i fenol. T.t. ( HC1) 218-224°C. ¹³C NMR

180 899 (zasada, CDC1₃): δ 27,0,29,1,36,4,45,3,50,9,54,6,58,8,60,5,70,9,107,8,114,5,120,1,120,7, 129,4, 137,1,146,2, 157,6,159,0.

Analiza: obliczono dla C₂₀H₂₄ClN₃O: C 67,12, H6,76, N 11,74, znaleziono: C 67,22, H 6,85, N 11,49.

Przykład XVIII (7R, 9aS)-7-(4-Fluorofenoksy)metylo-2-(pirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyna

Tytułowy związek syntetyzowano według preparatu 11 stosując 2-bromopirydynę i (7R, 9aS)-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazynę (preparat 8). T.t. ( HC1) 261-263°C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₄FN₃0:341,1903, znaleziono: 341, 1928.

Przykład XIX (7R, 9aS)-7-(4-Fluorofenoksy)metylo-2-(5-chloropirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[l ,2-a]pirazyna

Tytułowy związek otrzymano według preparatu 11 stosując 2-dichloropirydynę i (7R, 9aS)-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazynę (preparat 8). T.t. ( HC1)237-238°C. ^l3C NMR (zasadą CDC1₃): 627,0,29,1,36,4,45,3,50,9,54,6,58,7, 60,5,71,6,107,7,115,36,115,47,115,60,115,90,120,1,137,1,146,3,155,1,155,6,157,6,158,8. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₃ClFN₃O: 375,1514, znaleziono: 375, 1544.

Przykład XX (7R, 9aS)-7-(4-Fluorofenoksy)metylo-2-(6-chloropirydazynylo-3)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[ 1,2-a]pirazyna

180 899

Tytułowy związek otrzymano według preparatu 3 z 3,6-dichloropirydazyny i (7R, 9aS)-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny. T.t. (· HC1) 265-270°C. ¹³C NMR (zasada, CDC1₃): δ 26,8, 29,0, 36,4, 45,1, 50,4, 54,4, 58,6, 60,3, 71,5, 115,2,115,3,115,4,115,6,115,9,128,7, 146,7,155,0,155,6,158,76,158,82. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₂C1FN₄O: 376, 14161, znaleziono: 376, 1453.

Przykład XXI (7S,9aR)-7-(4-Fluorofenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-piry do [ 1,2-a]pirazyna

Tytułowy związek otrzymano według preparatu 3 z 2-chloro-5-fluoropirymidyny i (7S, 9aR)-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (preparat 9). T.t. ( HC1)251-252°C. ¹³C NMR(zasada, CDC1₃): δ27,0,29,0,36,4,44,3,49,8,54,8,58,8, 60,7,71,6,115,35,115,45,115,59,115,89,145,0,145,3,149,9,153,2,155,1,155,6,158,7,158,8. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₂F₂N₄O:P 360, 1762, znaleziono: 360, 1763.

Przykład XXII (7R,9aR)-7-(4-Fluorofenoksy)metylo-2-(5-fhioropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [1,2-a]pirazyna

Tytułowy związek otrzymano według preparatu 3 z 2-chloro-5-fluoropirymidyny i (7R, 9aR)-(4-fluorofenoksy)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l ,2-a]pirazyny (preparat 10). T.t. (-HC1) 232,5-234°C. ¹³C NMR (zasada, CDC1₃): δ 24,8,25,1, 33,8,44,3, 49,7, 54,8, 56,6, 61,0, 69,5, 115,48, 115,53, 115,59, 115,83, 145,0, 145,3, 149,9, 153,1, 155,4, 155,5, 158,69, 158,74. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₂F₂N₄O: 360,1762, znaleziono: 360,1755.

Przykład XXIII (7RS, 9aSR)-7-(4-Fluorofenoksy)metylo-2-(2-cyjano-4-fluorofenylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l ,2-a]pirazyna

180 899 33

Mieszaninę 1,05 g (6,17mmola) (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (opis patentowy Stanów Zjednoczonych /Ameryki nr 5,326,874) i 1,29 g (9,25 mmola) 2,5-difluorobenzonitrylu w 20 ml DMSO ogrzewano 16 h w 100°C. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, zakwaszano 1 M HC1, przemyto eterem (3x), zalkalizowano stężonym roztworem wodorotlenku amonu i ekstrahowano octanem etylu (3x). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (3x), osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczanie na żelu krzemionkowym MPLC (chromatografia cieczowa średniociśnieniowa) z chloroformemrmetanolem 90:10 dało 0,51 g (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2-(2-cyjano-4-fluorofenylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyny.

Roztwór 0,51 g (1,8 mmola) (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2-(2-cyjano-4-fluorofenylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny, 0,555 g (2,12 mmola) trifenylofosfiny i 0,296 g (2,64 mmola) 4-fluorofenolu w 8 ml suchego THF zadano 0,368 g (2,12mmola) azodikarboksylanu diety lu i mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 h. Mieszaninę rozcieńczono eterem i dodawano 1 M HC1 do czasu utworzenia się żywicznej pozostałości. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną przemyto eterem (3x). Warstwę wodną połączono z żywiczną pozostałością i rozpuszczono w mieszaninie octanu etylu i 10% wodorotlenku amonu, warstwy oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano dalszą ilością octanu etylu (2x). Warstwę organiczną odparowano, pozostałość rozpuszczono w chloroformie, przemyto 1 M NaOH (3x), osuszono (siarczan magnezu), odsączono i odparowano. Produkt rozpuszczono w absolutnym etanolu, przesączono i odparowano, otrzymując 0,21 g tytułowego związku. T.t. (· HC1) 235-240°C. HRMS obliczono dla C^H^F^N^O: 383,1809, znaleziono: 383,1796.

Przykład XXIV (7R,9aS)-7-(4-Fluorofenoksy)metyIo-2-(2-amino-4-fluorofenylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyna

Roztwór 4,38 g (25,8 mmola) (7R, 9aS)-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (preparat 1), 4,19 g ml (38,7 mmola) 2,5-difluoronitrobenzonu i 5,46 g (51,5 mmola) węglanu sodu w 25 ml DMSO ogrzewano 16 h w 95°C. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, zakwaszono 1M HC1 i przemyto eterem etylowym (3x). Warstwę wodną zalkalizowano stężonym roztworem wodorotlenku amonu i ekstrahowano octanem etylu (3x). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (3x), osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczanie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym eluowanym chlorofonnem:metanolem 90:10 dało 6,19 g (78%) (7R, 9aS)-7-hydroksymetylo-2-(4-fluoro-2-nitrofenylo)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny.

Roztwór 3,0 g (9,7 mmola) (7R, 9aS)-7-hydroksymetylo-2-(4-fluoro-2-nitrofenylo)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny w 50 ml metanolu i 50 ml THF zadano 0,30 g 10% Pd/C i traktowano 1,5 h wodorem w aparacie Parrapod ciśnieniem 206,7 kPa. Katalizator usunięto przez odsączenie i czerwony roztwór zatężono, otrzymując 2,65 g (98%) (7R, 9aS)-7-hydroksymetylo-2-(2-amino-4-fluorofenylo)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro- IH-pi- rydo [ 1,2-a]pirazyny.

Roztwór 4,12 g (14,8 mmola) (7R, 9aS)-7-hydroksymetylo-2-(2-amino-4-fluorofenylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny, 2,48 g (22,2 mmola) 4-fluorofenolu i 4,65 g (17,7 mmola) trifenylofosfiny w 225 ml THF zadano 2,79 g (17,7 mmola) azodikarbo

180 899 ksylanu dietylu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu:eterze etylowym 1:1 i roztwór zadano HC1 (g) w eterze do czasu zakończenia wytrącania. Mieszaninę przesączono i ciało stałe kilkakrotnie przemyto octanem etylu. Ciało stałe rozpuszczono w mieszaninie chloroformu i 1 M wodorotlenku sodu, warstwy oddzielono i fazę organiczną osuszono (siarczan magnezu) odsączono i odparowano. Oczyszczanie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym octanem etylu:heksanem 60:40 dało 1,69 g (30%) tytułowego związku. T.t. ( · HC1) 144-149°C. HRMS obliczono dla C₂₁H₂₅F₂N₃O: 373,1966, znaleziono: 373,1958.

Przykład XXV (7RS,9aSR)-7-(4-Fluorofenoksy)metylo-2-(4-fluorofenylo)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyna

Roztwór 1,53 g (4,10 mmola) (7R, 9aS)-7-hydroksymetylo-2-(2-amino-4-fluorofenylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyna(przykładXXIV)wl60 ml THF dodano do roztworu 1,21 ml (9,02 mmola) 97% azotynu izoamylu w 100 ml THF w okresie 2 h. Po zakończeniu dodawania, roztwór ogrzewano 4 dni w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto 1 M roztworem wodorotlenku sodu (3x). Fazę organicznąosuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczanie przez rzutową chromatografię na żelu krzemionkowym eluowanym octanem etylu:heksanem 50:50 dało 0,75 g (52%) żółtego ciała stałego. T.t. ( · HC1) 221-223°C. HRMS obliczono dla C^H^F^O: 358,1857, znaleziono: 358,1875.

Przykład XXVI (7R, 9aS)-7-Fenoksymetylo-2-fenylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyna

Mieszaninę 0,500 g (1,89 mmola) (7R, 9aS)-7-(4-fhiorofenoksy)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (preparat 8), 0,400 g (2,84 mmola) 4-fluoronitrobenzenu i 0,401 g (3,78 mmola) węglanu sodu w 15 ml DMSO ogrzewano 16 h w 95°C. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, zakwaszono 1 M HC1, przemyto eterem etylowym (3x), zalkalizowano stężonym wodorotlenkiem amonu i ekstrahowano octanem etylu (3x). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i solanką, osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano, otrzymując 0,614 g (7R, 9aS)-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2-(4-aminofenylo)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny.

180 899

Mieszaninę 0,600 g (1,56 mmola) (7R, 9aS)-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2-(4-nitrofenylo)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny i 90 mg 10%Pd/C w 25 ml THF umieszczono w uwodomiaczu Parra na 4 h przy 206,7 kPa. Katalizator usunięto przez filtrację przez Celite i przesącz odparowano, otrzymując 0,45 g (82% (7R, 9aS)-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2-(4-aminofenylo)-2,3,4,6,7,8,9,9a-okrahydro-1 H-pirydo[l ,2-a]pirazyny.

Roztwór 0,400 g (1,13 mmola) (7R, 9aS)-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2-(4-aminofenylo)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro- lH-pirydo[l ,2-a]pirazyny w 20 ml THF dodano kroplami do roztworu 0,33 ml (2,48 mmola) azotynu izoamylu w 15 ml THF. Po zakończeniu dodawania, roztwór ogrzewano 24 h w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto 1 M roztworem wodorotlenku sodu (3x), przemyto solanką (lx), osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczanie przez rzutowąchromatografię na żelu krzemionkowym eluowanym octanem etylu dało 0,060 g (16%) tytułowego związku. T.t. ( · HC1) 247-252°C. HRMS obliczono dla C₂₁H₂₅FN₂O: 340,1951, znaleziono: 340,1989.

Przykład XXVII (7RS, 9aSR)-7-(4-Fluorofenoksy)metylo-2-(6-metoksypirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahy dro-1 H-piry do [ 1,2-a]pirazyna

Według postępowania opisanego przez Wynberga (J. Org. Chem. 1993, 58, 5101), a roztwór 0,50 g (2,9 mmola) racemicznej (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny w 10 ml suchego THF w 0°C zadano 2,59 ml (6,5 mmola) n-butylilitu (2,5 M w heksanie). Mieszaninę utrzymywano w 0°C przez 30 minut i w temperaturze pokojowej przez 2 h, dodano 0,39 ml (2,94 mmola) 2,6-dimetoksypirydyny i roztwór ogrzewano 16 h do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę wylano do 1 M HC1 i przemyto toluenem (3x). Warstwę wodną zalkalizowano 1 M NaOH i ekstrahowano toluenem (lx) i octanem etylu (lx). Połączone warstwy organiczne osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano, otrzymując żółty olej. Oczyszczenie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym z chloroformem:metanolem 9:1 dało 0,304 g (37%) (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2-(6-metoksypirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-piry do [ 1,2-a]pirazyny.

Roztwór 0,30 g (1,1 mmola) (7RS, 9aSR)-7-hydrokymetylo-2-(6-metoksypirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny, 0,182 g (1,62 mmola) 4-fluorofenolu, 0,340 g (1,30 mmola) trifluorofosfiny i 0,205 g (1,30 mmola) azodikarboksylanu dietylu w 20 ml THF mieszano 16 h w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozpuszczono w eterze i ekstrahowano 1 M HC1 (2x). Połączone warstwy organiczne zalkalizowano stężonym wodorotlenkiem amonu i ekstrahowano octanem etylu (3x). Połączone warstwy organiczne osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczenie przez chromatografię rzutowąna żelu krzemionkowym z acetonem:heksanem 50:50 dało 0,300 g (75%) żółtych kryształów. T.t. ( HC1) 228-230°C. HRMS obliczono dla C₂₁H₂₆FN₃O₂: 371, 2009, znaleziono: 371, 2001.

180 899

Przykład XXVIII (7RS, 9aSR)-7-(4-Fluorofenoksy)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-aktahydro-2-(5-fluoropirydynylo-2)-1 H-pirydo[l ,2-a]pirazyna

Według postępowania opisanego przez Schwartza (J. Am. Chem. Soc. 1986,108,2445), roztwór 0,300 g (0,714 mmola) (7RS, 9aSR)-7-(4-fluorofenoksy)metylo-(5-bromopirydynylo-2-)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (przykład XVI) w 6,5 ml THF: heksan:eter etylowy (4:1:1) w atmosferze azotu ochłodzono do -100°C. Dodano kroplami n-butylolit (0,57 ml, 2,5 M w heksanie) i mieszaninę mieszano 15 minut. Dodano N-fluorodibenzenosulfonamid (0,34 g, 1,07 mmola) w eterze etylowym, roztwór mieszano 20 minut a następnie pozwolono mu ogrzać się do temperatury pokojowej w ciągu 20 h. Dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3x), osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczenie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym z octanem etylu:heksanem 50:50 dało 0,038 g (15%) tytułowego związku. T.t. (-HC1) 214-215°C. HRMS obliczono dla C_2nH₂₃F₂N₃O: 359,1809, znaleziono: 359,1795.

Przykład XXIX (7RS, 9aSR)-7-Fenoksymetylo-2-(2-chloropirymidynylo-4)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[l ,2-a]pirazyna

Mieszaninę (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,326,874) i 2,4-dichloropirymidyny połączono według preparatu 3. Produkt tej reakcji sprzęgano z fenolem według przykładu I otrzymując tytułowy związek. T.t. (-HC1) 227-233°C (rozkład). HRMS obliczono dla C₁₉H₂₃C1N₄O: 358,1560, znaleziono: 358, 1560.

Przykład XXX (7RS, 9aSR)-7-Fenoksymetylo-2-(pirazynyIo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo [ 1,2-a]pirazyna

180 899

Mieszaninę (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[l ,2-a]pirazyny (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,326,874) i 2-chloropirazyny połączono według przykładu i otrzymując tytułowy związek. T.t. (· HC1) 217-219°C. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₄N₄O: 324,1945, znaleziono: 324, 1981.

Przykład XXXI (7RS, 9aSR)-7-Fenoksymetylo-2-(6-chloropirazynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydofl ,2-a]pirazyna

Mieszaninę (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l ,2-a]pirazyny (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,326,874) i 2,6-dichloropirazyny połączono według preparatu 3. Produkt tej reakcji sprzęgano z fenolem według przykładu I otrzymując tytułowy związek. T.t. (· HC1) 247°C (rozkład). HRMS obliczono dla C₁₉H₂₃C1N₄O: 358, 1560, znaleziono: 358, 160.

Przykład XXXII (7RS, 9aSR)-7-(4-Fluorofenoksy)metylo-2-(6-chloropirydazynylo-3)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l ,2-a]pirazyna

Mieszaninę (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,326,874) i 3,6-dichloropirydazyny połączono według preparatu 3. Produkt tej reakcji sprzęgano z 4-fluorofenolem według przykładu I otrzymując tytułowy związek. T.t. (HC1) 255°C (rozkład). HRMS obliczono dla C₁₉H₂₂C1FN₄O: 376,1461, znaleziono: 376,1458.

Przykład XXXIII (7RS, 9aSR)-7-Fenoksymetylo-2-(6-chloropirydazynylo-3)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[ 1,2-a]pirazyna

180 899

Mieszaninę (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,326,874) i 3,6-dichloropirydazyny połączono według preparatu 3. Produkt tej reakcji sprzęgano z fenolem według przykładu I otrzymując tytułowy związek. T.t. ( HC1)>265°C (rozkład). HRMS obliczono dla C₁₉H₂₃C1FN₄O: 358, 1555, znaleziono: 358, 1550.

Przykład XXXIV (7RS, 9aSR)-7-Fenoksymetylo-2-(pirymidynylo-4-)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-piry do [ 1,2-a]pirazyna

Mieszaninę 0,110 g (0,307 mmola) (7RS, 9aSR)-7-fenoksymetylo-2-(2-chloropirymidynylo-4)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (przykład XXIX), 20 mg 10%Pd/C i kilka kropli stężonego kwasu chlorowodorowego w 30 ml etanolu wstrząsano 6 h w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem gazowego wodoru 344,5 kPa. Mieszaninę przesączono przez Celite i przesącz odparowano. Pozostałość zalkalizowano stężonym wodorotlenkiem amonu, ekstrahowano chloroformem, osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczenie przez chromatografię rzutowąna żelu krzemionkowym z gradientem rozpuszczalnika o 100% chloroformu o 95:5 chloroformu:metanolu dało 0,020 g (20%) tytułowego związku. T.t. ( HC1)> 265°C (rozkład). HRMS obliczono dla C₁₉H₂₄N₄O: 324, 1945, znaleziono: 324, 1970.

Przykład XXXV (7RS, 9aSR)-7-(4-Fluorofenoksy)metylo-2-(pirydazynylo-3)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[ 1,2-a]pirazyna

Mieszaninę 0,150 g (0,363 mmola) (7RS, 9aSR)-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2-(6-chloropirydazynylo-3)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (przykład XXXII), 0,10 ml (0,72 mmola) trietyloaminy i 20 mg 10% Pd/C i w 10 ml etanolu wstrząsano 18 h pod ciśnieniem gazowego wodoru 344,5 kPa. Mieszaninę przesączono przez Celite i przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie, przemyto wodą, osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. T.t. ( · HC1) 246-250°C. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₃FN₄O: 342, 1851, znaleziono: 342,1826.

Przykład XXXVI (7R,9aS)-7-(3,5-Difluorofenoksy)metylo-2-(6-chloropirydazynylo-3)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l ,2-a]pirazyna

180 899

Mieszaninę (7R, 9aS)-N-BOC-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (WO 93/25552) i 3,5-difluorofenolu sprzęgano a następnie dokonywano odblokowania N-BOC według preparatu 9. Produkt tej reakcji sprzęgano z 3,6-dichloropirydazyną według preparatu 3, otrzymując tytułowy związek. T.t. (HĆ1) 254-259°C. ¹³C NMR (zasada, CDC1₃): δ 26,7,28,9, 36,1,45,1, 50,4, 54,3,58,4,60,3, 71,4,96,3, 95,0, 98,4,115,2,128,8, 146,8,158,8.

Przykład XXXVII (7R, 9aS)-7-Fenoksymetylo-2-(6-chloropirydynylo-3)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l ,2-a]pirazyna

Mieszaninę (7SR, 9aSR)-N-BOC-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydofl ,2-a]pirazyny (WO 93/25552) i 3,5-difluorofenolu sprzęgano a następnie dokonywano odblokowaniaN-BOC według preparatu 9. Produkt tej reakcji sprzęgano z 2,5-dichloropirydyną według preparatu 11, otrzymując tytułowy związek. T.t. ( HC1) 260-261°C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₂ClF₂N₃O: 393,1419, znaleziono: 393,1410.

Przykład XXXVIII

3-[(7R, 9aS)-2-Heteroarylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazynylo-7-mety lo] -3 H-benzoksazolony-2

O

Związki o powyższym wzorze syntetyzowano z 3-[(7R, 9aS)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazynylo-7-metylo]-3H-benzoksazolonu-2 (preparat 12) i odpowiedniego chlorku heteroarylu według preparatu 5. Oczyszczanie prowadzono na ogół przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym, stosując mieszaniny octanu etylu i heksanu lub mieszaniny

180 899 chloroformu i metanolu jako rozpuszczalnika eluującego. Podano podstawnik 2-, temperaturę topnienia jednochlorowodorku i dane spektroskopii masowej wysokiej rozdzielczości.

Przykład XXXVIIIa

2-(Pirymidynylo-2), T.t. 165-167°C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₃N₅O₂: 365,1852, znaleziono: 365, 1850.

Przykład XXXVIIIb

2-(5-Fluropirymidynylo-2), T.t. 170-171°C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₂FN_sO₂: 383, 1758, znaleziono: 383, 1809.

Przykład XXXVIIIc

2-(6-Chloropirydazynylo-2), T.t. 176°C (rozkład). HRMS obliczono dla C₂₀H₂₂C1N_sO₂: 399,1457, znaleziono: 399, 1519.

Przykład XXXIX

3-[(7SR, 9aSR)-2-(5-Chloropirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazynylo-7-metylo]-3H-benzoksazolon-2

Tytułowy związek syntetyzowano według preparatu 11 z 3-[(7R, 9aS)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazynylo-7-metylo]-3H-benzoksazolonu-2 (preparat 12) i 2,5-dichloropirydyny. T.t. (-HC1) 247-248°C. HRMS obliczono dla C₂₁H₂₃C1N₄O₂: 398,1510, znaleziono: 398,1484.

Przykład XL (7RS, 9aSR)-7-(5-Fluoroindolilo-l-metylo)-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-piry do [ 1,2-a]pirazyna

Tytułowy związek syntetyzowano według przykładu IX z (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (preparat 3) i 5-fluoroindolu. T.t. ( HC1) 70-72°C. HRMS obliczono dla C₂₁H₂₅FN₅MH+): 366,2094, znaleziono: 366, 2104.

Przykład XLI (7RS, 9aSR)-7-(4-Fluorofenylosulfanylo)metylo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahy dro-1 H-piry do [ 1,2-a]pirazy na

180 899

Tytułowy związek otrzymano według przykładu I z (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2-(2-pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (preparat 3) i 4-fluorotiofenolu. T.t. (·ΗΟ)99-101°0. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₃FN₄S: 358,1627, znaleziono: 358,1683.

Przykład XLII (7RS, 9aSR)-7-(4-Fluorofenylosulfonylo)metylo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyna

Roztwór 0,50 g (1,40 mmola) (7RS, 9aSR)-7-(4-fluorofenylosulfanylo)metylo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (przykład XLI) i 1,13 g (5,59 mmola) kwasu 3-chloronadbenzoesowego w 30 ml chloroformu mieszano 20 h w temperaturze pokojowej. Roztwór podzielono z 1 M wodorotlenkiem sodu, warstwy oddzielono, fazę organiczną osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczenie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym chloroformem:metanolem 67:33 dało 0,18 g (33%) tytułowego związku. T.t. (-HC1) 155-157°C. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₃FN₄O₂S: 390, 1526, znaleziono: 390, 1483.

Przykład XLIII (7R, 9aS)-7-(5-Fluoroindolilo-l)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2-)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[ 1,2-a]pirazyna

Roztwór 6,0 g (22 mmole) (7R, 9aS)-2-BOC-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (WO 93/25552) i 3,41 ml (24,4 mmola) trietyloaminy w 225 ml

180 899 suchego chlorku metylenu ochłodzono do 0°C i zadano 1,80 ml (23,3 mmola) chlorku metanosuIfonylu w 75 ml chlorku metylenu. Po mieszaniu przez 1 h dodano wodę i pH doprowadzono do 12,15% wodorotlenkiem sodu. Warstwy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone fazy organiczne osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano, otrzymując 7,73 g (100%) (7R, 9aS)-2-BOC-7-(metanosulfonyloksy)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[l ,2-a]pirazyny.

Roztwór 8,41 g (62 mmola) 5-fluoroindolu w 250 ml DMA zadano 2,46 g (62 mmola) wodorku sodu (60% dyspersja w oleju) i mieszaniną mieszano 1,5 h w 50°C. Ogrzewanie chwilowo przerwano, dodano 7,73 g (22,2 mmola) (7R, 9aS)-2-BOC-7-(metanosulfonyloksy)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny w 250 ml DMF i mieszaninę mieszano 2 h w 100°C. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą zakwaszono do pH 2 6 M kwasem chlorowodorowym i przemyto octanem etylu. Fazę wodną zalkalizowano do pH 12 stężonym wodorotlenkiem amonu i ekstrahowano octanem etylu (3x). Połączoną fazę organiczną osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczanie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym z octanem etylu dało 3,09 g (3 6%) (7R, 9aS)-2-BOC-7-(5-fhioroindolilo-l)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny.

Roztwór 3,0 g (7,75 mmola) (7R, 9aS)-2-BOC-7-(5- fluoroindolilo-l)metylo-23,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny w 200 ml kwasu trifluorooctowego:wody 70:30 mieszano 1 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę odparowano w próżni, zalkalizowano 15% wodorotlenkiem sodu i ekstrahowano octanem etylu (2x). Połączone warstwy organiczne osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano, otrzymując 2,0 g (90%) (7R, 9aS)-7-(5-fluoroindolilo-l)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny.

Mieszaninę 2,20 g (7,67 mmola) (7R, 9aS)-7-(5-fluoroindolilo-l)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny 1,02 g (7,76 mmola) 2-chloro-5-fluoropirymidyny i 1,95 g (18,4 mmola) węglanu sodu w 100 ml wody mieszano 72 h w 95°C. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, ekstrahowano chloroformem (3x), połączoną fazę organiczną przemyto solanką osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczanie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym z octanem etylu:heksanem 50:50 dało 1,17 g (40%) tytułowego związku. T.t. (-HC1) 180-182°C. HRMS obliczono dla C₇₁H₇₃F₇N: 383,1922, znaleziono: 383,1924.

Przykład XLIV

1-[(7R, 9aS)-2-(Pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazynylo-7-metylo]-1,3-dihydroindolon-2

O

Roztwór 6,0 g (22 mmole) (7R, 9aS)-2-BOC-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (WO 93/25552) i 3,41 ml (24,4 mmola) trietyloaminy w 225 ml suchego chlorku metylenu ochłodzono do 0°C i zadano 1,80 ml (23,3 mmola) chlorku metanosulfonylu w 75 ml chloru metylenu. Po mieszaniu przez 1 h dodano wodę i pH doprowadzono do 12 15% wodorotlenkiem sodu. Warstwy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączoną fazę organiczną osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano,

180 899 otrzymując 7,73 g (100%) (7R, 9aS)-2-BOC-7-(metanosulfonyloksy)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l ,2-a]pirazyny.

Roztwór 2,75 g (10,7 mmola) oksindolu w 85 DMF zadano 0,82 g (21 mmoli) wodorku sodu (60% dyspersja w oleju) i mieszaninę mieszano 1,5 h w 50°C. Ogrzewanie chwilowo przerwano, dodano 2,56 g (7,38 mmola) (7R, 9aS)-2-BOC-7-(metanosulfonyloksy)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l ,2-a]pirazyny w 85 ml DMF i mieszaninę mieszano 2 h w 100°C. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą, zakwaszono do pH 2 6 M kwasem chlorowodorowym i przemyto octanem etylu. Fazę wodną zalkalizowano do pH 12 stężonym wodorotlenkiem amonu i ekstrahowano octanem etylu (3x). Połączoną fazę organiczną osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczanie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym z octanem etylu dało 0,677 g (24%) 1-[(7SR, 9aS)-2-BOC-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazynylo-7-metylo)]-l,3-dihyfo-indolonu-2.

Roztwór 0,53 g (1,38 mmola) 1-[(7R, 9aS)-2-BOC-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazynylo-7-metylo)]-l,3-dihyro-indolonu-2 w 10 ml chloroformu zadano nadmiarem HC1 (g) w eterze etylowym i mieszano 1 h w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 0,49 g (100%) dwuchlorowodorku 1-[(7R, 9aS)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l ,2-a]pirazynylo-7-metylo)]-l ,3-dihyro-indolonu-2.

Mieszaninę 0,49 g (1,38 mmola) dwuchlorowodorku 1-[(7R, 9aS)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[l ,2-a]pirazynylo-7-metylo)]-l ,3-dihyro-indolonu-2,0,157 g (1,37 mmola) 2-chloropirymidyny i 0,64 g (6,02 mmola) węglanu sodu w 20 ml wody mieszano 16 h w 95°C. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, ekstrahowano chloroformem (3x) połączoną fazę organiczną przemyto solanką, osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczanie przez chromatografią rzutową na żelu krzemionkowym z acetonem:metanolem 95:5 dało 0,181 g (30%) tytułowego związku. T.t. (· HC1) 174-176°C. HRMS obliczono dla C₂₁H₂5N₅O: 363,2059, znaleziono: 363, 2032.

Przykład XLV (7RS, 9aSR)-7-Fenoksy-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyna

Roztwór 0,600 g (3,03 mmola) (9aSR)-7-(etylenodioksy)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (Compemolle F., Slaeh M.A., Toppet S., Hoomaert G., J. Org. Chem., 1991,56,5192), 0,35 g (3,0 mmołe) 2-chloropirymidyny i 0,77 g (7,3 mmola) węglanu sodu w 6 ml wody ogrzewano 21 h w temperaturze wrzenia od chłodnicą zwrotną. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, ekstrahowano chlorkiem metylenu (3x), połączoną fazę organiczną przemyto wodąi solanką, osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczenie przez filtrowanie przez 30 g zatyczkę z rzutu żelu krzemionkowego z octanem etylu:etanolem 95:5 dało 0,624 g (75%) (9aSR)-7-(etylenodioksy)-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny. T.t. (zasada) 121-122°C. Analiza: obliczono dla C₁₄H₂₀N₄O₂: C 60,85, H 7,29, N 20,27. Znaleziono: C 60,84, H 7,26, N 20,42.

Roztwór 0,60 g (2,2 mmola) (9aSR)-7-(etylenodioksy)-2-(piiymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny otrzymano przez rozpuszczenie w 8 ml 6 M HC1 i ogrze

180 899 wano 3 h w temperaturze wrzenia od chłodnicą zwrotną. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej, rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu, mieszano z wodnym roztworem węglanu potasu, warstwy podzielono i warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (2x). Połączoną fazę organiczną osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Przesączenie przez zatyczkę z rzutu żelu krzemionkowego z octanem etylu:etanolem 95:5 dało 0,205 g (41%) pochodnej 7-keto. Pochodną7-keto rozpuszczono w 10 ml metanolu i zadano 0,33 g (0,88 mmola) 105 borowodorku sodu na tlenku glinu. Pomieszaniu 1 h, mieszaninę przesączono i odparowano, otrzymując 0,156 g (75%) surowej pochodnej 7-hydroksy. Surowąpochodną7-hydroksy, 0,094 g (1,0 mmol) fenolu i 0,209 g (0,799 mmola) trifenylofosfmy rozpuszczono w 1,4 ml suchego THF. Mieszaninę zadano 0,13 ml (0,80 mmola) azodikarboksylanu dietylu i mieszano 24 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono eterem etylowym, ekstrahowano 0,1M HC1 (3x), połączoną fazę wodnąprzemyto eterem etylowym (2x), zalkalizowano stężonym roztworem wodorotlenku amonu i ekstrahowano octanem etylu (3x). Połączone warstwy octanu etylu osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczanie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym z octanem etylu:heksanem 50:50 dało 0,036 g (17%) tytułowego związku. T.t. (zasada) 147-148°C. HRMS obliczono dla C₁₈H22N₄O: 310,1794, znaleziono: 310,1819.

Przykład XLVI (4-Fluoro)fenylo-[(7RS, 9aSR)-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l ,2-a]pirazynylo-7]-metanoł

Osuszoną w płomieniu 3-szyjną kolbę połączono do pułapki bielącej i umieszczono w niej 20 ml chloru metylenu i 0,77 ml (1,1 mmola) chlorku oksalilu. Roztwór ochłodzono do -78°C dodano kroplami bezwodny DMSO (1,38 ml, 1,93 mmola) z taką szybkością, żeby utrzymać temperaturę wewnętrzną na poziomie łub poniżej -50°C. Dodano roztwór w chlorku metylenu (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (2,5 g, 9,1 mmola), następnie powoli dodano 5,2 ml (37 mmoli) trietyloaminy. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej dodano 40 ml wody, warstwy oddzielono i fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (4x). Połączoną fazę organiczną osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano, otrzymując 2,24 g (90%) aldehydu. ¹³C NMR (zasada, CDC1₃): 824,0, 28,5,43,5,48,8,49,0, 55,4, 54,7, 60,3,109,9,157,7,161,3,202,3. HRMS obliczono dla C₁₃H₁₈N₄O: 346, 1481, znaleziono: 246, 1484.

Roztwór surowego aldehydu (0,44 g, 1,6 mmola) w 45 ml suchego THF oziębiono do -10°C i zadano 8,8 ml (18 mmoli, 2 M w THF) bromku 4-fluorofenylomagnezowego. Pozwolono, żeby roztwór ogrzał się do temperatury pokojowej i dodano ostrożnie 10 ml lodowatej wody a następnie 100 ml nasyconego roztworu chlorku amonu. Fazę wodną ekstrahowano eterem etylowym (lx), osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczanie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym z chlorkiem metylenu:metanolem: stężonym wodorotlenkiem amonu 12:1:0,04 dało 0,037 g (6,7%) tytułowego związku. ¹³C NMR(zasada, CDC1₃): 8 26,1, 28,8, 43,2, 43,3, 46,1, 48,8, 54,8, 57,8, 58,0, 60,9, 76,4, 109,9, 115,09, 115,38, 127,98, 128,09,138,7,157,7,160,6,161,4,163,4. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₄FN₄O (MH+): 343,1934, znaleziono: 343, 1938.

180 899

Przykład XLVII (4-Fluoro)fenylo-[(7SR, 9aSR)-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l ,2-a]pirazynylo-7]metanol

HO

Tytułowy związek otrzymano według przykładu XLVI wychodząc z (7SR, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny. HRMS obliczono dla Cj₉H₂₄FN₄O (MH+): 343,1934, znaleziono: 343,1934.

Przykład XLVIII (4-Fluoro)fenylo-[(7RS, 9aSR)-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazynylo-7]metanon

Tytułowy związek otrzymano według etapu utleniania chlorek oksalilu/DMSO z przykładu XLVI wychodząc z (4-fluoro)fenylo-[(7RS, 9aSR)-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazynylo-7]-metanolu (przykład XLVI). ¹³C NMR (zasada, CDC1₃): δ 27,3,28,3,48,6,54,1,56,7,59,9,110,1,115,77,116,05, 131,20,131,32,132,4,158,0, 161,1,163,4,166,7. HRMS obliczono dla C₁₉H_2łFN₄O: 340,1699, znaleziono: 340, 1539.

Przykład XLIX (7S, 9aS)-7-(4-Fluorofenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[ 1,2-a]pirazyna

Roztwór 0,82 g (3,08 mmola) (7S, 9aS)-7-hydroksymetylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (preparat 13), 0,52 g (4,62 mmola) 4-fluorofenolu, 0,97 g (3,70 mmola) trifenylofosfiny w suchym THF zadano 0,64 g (3,70 mmola)

180 899 azodikarboksylanu dietylu i mieszano 72 h w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu:eterze etylowym 50:50 i zadawano HC1 (g) w eterze etylowym do czasu zakończenia wytrącania. Ciało stałe oddzielono przez odsączenie, rozpuszczono w chloroformie, dodano 1 M wodorotlenek sodu i warstwy oddzielono. Warstwę organiczną osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczenie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym z heksanem:octanem etylu 90:10 dało 0,49 g (44%) tytułowego związku. T.t. (-HC1) 225-228°C. ¹³C NMR (zasada, CDC1₃): δ 24,8,25,2,33,8,44,3, 49,7, 54,8, 56,6, 61,0, 69,5, 115,48, 115,53, 115,59, 115,83, 144,97, 145,26, 149,85, 153,15, 155,42,155,54,158,69,158,74. HRMS obliczono dla C_I9H₂₂F₂N₄O:360,1762, znaleziono: 360, 1752.

Przykład L (7RS, 9aSR)-7-(5-Fluoro-lH-indolilo-3)metylo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[ 1,2-a]pirazyna

Roztwór 2,22 g (8,1 mmola) (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2-(2-pirymidynylo)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (preparat 3) i trietyloaminy (1,34 ml, 9,7 mmola) w 15 ml chlorku metylenu oziębiono do 0°C i zadano roztworem 0,64 ml (8,3 mmola) chlorku metanosulfonylu w 7 ml chlorku metylenu. Roztwór mieszano 1 h w 0°C a następnie pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej. Dodano wodę (30 ml) i pH doprowadzono do 9,5 2 M wodorotlenkiem sodu. Warstwy oddzielono i fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (30 ml). Połączoną fazę organicznąosuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano, otrzymując 2,05 g (78%) mesylanu.

W osuszonej płomieniem kolbie umieszczono 0,2 g (1,5 mmola) 5-fluoroindolu, 8 ml benzenu i 0,49 ml (1,5 mmola) bromku etylomagnezowego (3 M w THF). Podczas energicznego mieszania dodano powyższy mezylan (0,53 g, 1,6 mmola) i mieszaninę mieszano 18 h w temperaturze pokojowej. Dodano wodę (15 ml), octan etylu (10 ml) i nasycony wodorowęglan sodu i warstwy oddzielono. Fazę organicznąosuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Po początkowym oczyszczaniu przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym z octanem etylu metanolem 95:5 nastąpiło drugie oczyszczanie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym z octanem etylu:heksanem:metanolem 30:70:2, które dało 80 mg tytułowego związku. ¹³C NMR (zasada, CDC1₃): δ 29,5,30,2,30,8,37,1,43,6,49,1,54,8,60,9,103,8,104,1, 109,0,109,4,109,8,110,7,110,9,114,4,114,5,123,7,132,8,156,1,157,7,159,2,161,5. HRMS obliczono dla C₂₁H₂₄FN₅: 365,2011, znaleziono: 365, 1985.

Przykład LI (7RS, 9aSR)-7-(5-Fluoro-lH-metylo-lH-indolilo-3)metylo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahy dro-1 H-piry do [ 1,2-a]pirazyna

180 899

W osuszonej płomienie kolbie umieszczono 0,103 g (0,28 mmola) (7RS, 9aSR)-7-(5-Fluoro-lH-indolilo-3)metylo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (przykład L), bezwodny DMF (1 ml) i 12 mg (0,30 mmola) wodorku sodu (60% dyspersja w oleju). Zawiesinę zadano 0,019 ml (0,31 mmola) jodku metylu i mieszaninę ogrzewano 16 h w 50°C. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, odparowano w próżni i rozcieńczono chlorkiem metylenu (25 ml) i wodą (25 ml) i warstwy oddzielono. Fazę organiczną osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano do stałej pozostałości. Ciało stałe przemyto octanem etylu (2x), octan ten odparowano, otrzymując 50 mg tytułowego związku. *H NMR (CDC1₃): δ 1,00-1,31 (m, 3H), 1,64-2,23 (m, 6H), 2,54-3,1 (m, 5H), 3,69 (s, 3H), 4,51-4,56 (m, 2H), 6,43 (dd, J=1 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 8,27 (d, J=1 Hz, 2H). TLC R_f: 0,81 (chlorek metylenu:metanol:wodorotlenek amonu 90:10:1).

Przykład LII (7RS, 9aSR)-7-(5-Chloro- i -(6-Chloro-2-metylo-bezoimidazolilo-l)metylo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyna

Me

Roztwór 2,22 g (8,1 mmola (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (preparat 3) i trietyloaminy (1,34 ml, 9,7 mmola) w 15 ml chlorku metylenu oziębiono do 0°Ć i zadano roztworem 0,64 ml (8,3 mmola) chlorku metanosulfonylu w 7 ml chlorku metylenu. Roztwór mieszano 1 h w 0°C a następnie pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej. Dodano wodę (30 ml) i pH doprowadzono do 9,5 2 M wodorotlenkiem sodu. Warstwy oddzielono i fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (30 ml). Połączoną fazę organiczną osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano, otrzymując 2,05 g (78%) mezylanu.

W osuszonej płomieniem kolbie umieszczono 0,11 g (0,67 mmola) 5-chloro-2-metylobenzimidazolu, 3 ml suchego DMF i 29 mg (0,74 mmola) wodorku sodu (60% dyspersja w oleju). Roztwór ogrzewano 3 0 minut w 50°C a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano powyższy mezylan (0,20 g, 0,61 mola) i mieszaninę ogrzewano 16 h w 100°C. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i odparowano w próżni. Dodano octan etylu (30 ml) i wodę (30 ml), warstwy oddzielono i fazę organicznąosuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczanie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym z octanem etylu dało 130 g mieszaniny tytułowych związków. 'HNMRtCDC^ól^m^H), 1,9 (m,5H), 2,2 (m, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 4,55 (m, 2H), 6,45 (dd, J=1 Hz, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 8,25 (d, J=1 Hz, 2H). TLC R_f: 0,32 (chlorek metylenu:metanol 90:10). HRMS obliczono dla C₂₁H₂₅C1N₆: 396,1829, znaleziono: 396, 1809.

Przykład LIII l-(4-Fluorofenylo)-2-[(7RS, 9aSR)-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l ,2-a]pirazynylo-7]-etanol

180 899

Roztwór 2,2 g (8,1 mmola) (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny i 1,3 ml (9,7 mmola) trietyloaminy 15 ml chlorku metylenu w 0°C zadano roztworem 0,64 ml (8,3 mmola) chlorku metanosulfonylu w 7 ml chlorku metylenu i roztwór mieszano 1 h. Dodano wodę (30 ml) i pH doprowadzono do 9,5 2 M wodorotlenkiem sodu. Warstwy oddzielono i fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (30 ml), a połączoną fazę organiczną osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano, otrzymując 2,05 g (78%) mezylanu.

Powyższy mezylan (2,05 g, 6 mmoli) rozpuszczono w 50 ml suchego DMF, dodano 0,31 g (6 mmoli) cyjanku sodu i mieszaninę ogrzewano 16 h w 110°C w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano 1 ml nasyconego roztworu węglanu sodu. Rozpuszczalnik usunięto w próżni, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (100 ml) i wodzie (50 ml) i warstwy oddzielono. Warstwę organicznąprzemyto nasyconym węglanem sodu (2x), osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano, otrzymując 1,4 g (91%) nitrylu. HRMS obliczono dla C^H^Nj: 257,1640, znaleziono: 257,1630.

W osuszonej płomieniem kolbie zawierającej 0,350 g (1,36 mmola) powyższego nitrylu umieszczono 1,8 ml (1,8 mmola) i 1 M wodorku diizobutyloglinu. Roztwór mieszano 2 h w temperaturze pokojowej, następnie mieszano 1 h w 50°C. Mieszaninę reakcyjnąochłodzono do temperatury pokojowej i dodawano powoli, do czasu aż wywiązywał się gaz 2 M kwas chlorowodorowy. Doprowadzono pH do 8 2 M wodorotlenkiem sodu i mieszaninę rozcieńczono 50 ml eteru etylowego i 50 ml wody. Warstwy oddzielono, fazę organiczną osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczanie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym chlorek metylu:metanol;stężony wodorotlenek amonu 18:1:0,04 dało 31 mg (9%) aldehydu.

W osuszonej płomieniem kolbie zawierające 30 mg (0,10 mmola) powyższego aldehydu w 1 ml suchego THF oziębiono do -10°C i dodano 0,075 ml (0,15 mmola) bromku 4-fluorofenylomagnezu (2 M w THF). Mieszaninie reakcyjnej pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej i mieszano 1 h. Dodano wodę (1 ml), nasycony chlorek amonu (1 ml) i eter etylowy (5 ml) i warstwy rozdzielono. Fazę organiczną osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczanie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym z chlorkiem metylu:metanolem:stężonym wodorotlenkiem amonu dało 11 mg (39%) tytułowego związku. 'HNMR(CDCl₃):60,97-l,05(m, 1H), 1,23-1,61 (m,2H), 1,64-1,86 (m,6H), 2,14-2,23 (m, 1H), 2,54-2,78(m, 1H), 2,81-3,02 (m,3H), 4,49-4,61 (m,2H), 4,77-4,71 (m, lH),6,45(t, J=1 Hz, 1H), 6,97-7,03 (m, 2H), 7,25-7,32 (m, 2H), 8,27 (d, J=1 Hz, 2H). HRMS obliczono dla C₂₀H₂₅FN₄O: 356, 2012, znaleziono: 356, 2009.

Przykład LIV l-(4-Fłuorofenylo)-2-[(7SR, 9aSR)-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpi- rydo[l,2-a]pirazynylo-7]-etanon

Roztwór 38,1 g (117 mmola) (7SR, 9aSR)-7-(metanosulfonyloksy)metylo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (otrzymanej według opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,122,525) i 6,01 g (122 mmola) cyjanku sodu w 500 ml suchego DMF ogrzewano 16 h w 110°C. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej,

180 899 dodano 10 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę odparowano w próżni. Do stałej pozostałości dodano wodę (1000 ml) i octan etylu (10.00 ml), pH doprowadzono do 11 i warstwy oddzielono. Fazę organiczną przemyto wodą (2x), osuszono (siarczan magnezu) przesączono i odparowano. Rekrystalizacja z octanu etylu-heksanu dała 14,5 g [(7SR, 9aSR)-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazynylo-7]-acetonitrylu. ¹³CNMR(CDC1₃):ó 19,5,24,1,26,9,31,3,33,1,43,6,48,9,54,5,109,8119,8,157,7,161,4.

Roztwór 0,200 g (0,78 mmola) [(7SR, 9aSR)-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazynylo-7]-acetonitrylu w 4 ml suchego THF zadano 4,3 mg (0,03 mmola) bromku miedziawego i 0,85 ml (0,85 mmola) bromku 4-fluorofenylomagnezowego (IM w THF) i mieszaninę ogrzewano 48 h do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano ostrożnie 0,75 ml wody a następnie 3,5 ml 15% kwasu siarkowego. Mieszaninę ogrzewano 24 h do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i dodawano 10% roztwór węglanu sodu do czasu zakończenia wydzielania się gazu. Dodano eter etylowy (10 ml), warstwy oddzielono i fazę wodną ekstrahowano eterem etylowym (2x10 ml). Połączone fazy organiczne osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczenie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym z octanem etylu:heksanem:metanolem:stężonym wodorotlenkiem amonu (1:1:0,01:0,01) dało 30 mg tytułowego związku. ¹³CNMR(CDCl₃):825,l,28,3,29,9,40,2,43,7, 49,1, 54,8, 59,1, 61,1, 109,7, 115,4, 115,7, 130,8, 130,9, 134,0, 157,7, 161,5, 164,0, 167,4. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₃FN₄O: 354,1856, znaleziono: 354,1847.

Przykład LV (7S, 9aS)-7-(Podstawione-fenoksy)metylo-2-(5-fluoropnymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyny

Związki o powyższym wzorze otrzymano według przykładu XLIX stosując (7S, 9aS)-7-hydroksymetylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazynę (preparat 13) i odpowiedni fenol. Oczyszczenie przeprowadzano na ogół przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym, stosując mieszaniny octanu etylu i heksanu jako rozpuszczalnik eluujący. Podano konfigurację stereochemiczną, podstawnik 7-(podstawiony-fenoksy)metylowy, temperaturę topnienia soli jednochlorowodorowej i dane HRMS.

Przykład LVa (7S, 9aS)-7-(4-Fluoro-2-metylo-fenoksy)metyl. T.t. 237-243°C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₄F₂N₄O: 374 1913, znaleziono: 374, 1874.

Przykład LVb (7S, 9aS)-7-(3-Cyjano-fenoksy)metyl. T.t. 209-211 °C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₃FN₅O (MH+): 368, 1887, znaleziono: 368, 1884.

Przykład LVc (7S, 9aS)-7-[3-(Karbometoksy)metylo-fenoksy]metyl. T.t. 158-161°C. HRMS obliczono dla C₂₂H_2gFN₄O₃ (MH+): 415, 2139, znaleziono: 415, 2123.

Przykład LVI (7S, 9aS)-7-(Podstawione-fenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyny

180 899

Następujące związki otrzymano według przykładu VIII z (7S, 9aS)-7-hydroksymetylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l ,2-a]pirazynę (preparat 13) i odpowiedniego fenolu. Oczyszczenie przeprowadzano na ogół przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym, stosując mieszaniny octanu etylu i heksanu lub mieszaniny chloroformu i metanolu jako rozpuszczalnik eluujący. Podano konfigurację stereochemiczną, podstawnik 7-(podstawiony-fenoksy)metylowy, temperaturę topnienia soli jednochlorowodorowej i dane HRMS.

Przykład LVIa (7S, 9aS)-7-(4-Fluoro-2-trifluorometylofenoksy)metyl. T.t. 205-206°C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂iF₅N₄O: 428,1636, znaleziono: 428,1633.

Przykład LVIb (7S, 9aS)-7-(2-Bromo-4-Fluorofenoksy)metyl. T.t. 228-230°. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₁BrF₂N₄O: 438, 0867, znaleziono: 438, 0862.

Przykład LVIc (7S, 9aS)-7-(2-Karbometoksy-4-fluorofenoksy)metyl. T.t. 204-205°C. HRMS obliczono dla C₂₁H₂₄F₂N₄O: 418,1816, znaleziono: 418,1836.

Przykład LVId (7S, 9aS)-7-(3,4-Difluorofenoksy)metyl. T.t. 226-227°C. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₁F₃N₄O: 378,1667, znaleziono: 378,1640.

Przykład LVIe (7S, 9aS)-7-(3,5-Difluorofenoksy)metyl. T.t. 208-211°C. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₁F₃N₄O: 378,1667, znaleziono: 378,1703.

Przykład LVIf (7S, 9aS)-7-(3-Trifluorometoksyfenoksy)metyl. T.t. 180-184°C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₃F₄N₄O₂ (MH+): 427,1757, znaleziono: 427, 1776.

Przykład LVIg (7S, 9aS)-7-(4-Trifluorometylofenoksy)metyl. T.t. 188-193°C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₃F₄N₄O (MH+): 411,1803, znaleziono: 411,1803.

Przykład LVIh (7S, 9aS)-7-(3-Metoksyfenoksy)metyl. T.t. 229-230°C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₆FN₄O₂ (MH+): 373, 2040, znaleziono: 373, 2051.

Przykład LVIi (7S, 9aS)-7-(4-Metoksyfenoksy)metyl. T.t. 220-224°C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₆FN₄O₂ (MH+): 373, 2040, znaleziono: 373, 2055.

Przykład LVIj (7S, 9aS)-7-(4-Etylofenoksy)metyl. T.t. 227-229°C. HRMS obliczono dla C₂₁H₂₈FN₄O (MH+): 371, 2247, znaleziono: 371, 2228.

Przykład LVIk (7S, 9aS)-7-(2,4-Difluorofenoksy)metyl. T.t. 222-224°C. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₂F₃N₄O (ΜΉ+): 379, 1746, znaleziono: 379, 1759.

180 899

Przykład LVI1 (7S, 9aS)-7-(4-Karboetoksy-fenoksy)metyl. T.t. 230-232°C. HRMS obliczono dla C₂2H₂₈FN₄O4 (MH+): 415, 2145, znaleziono: 415,2130.

Przykład LVIm (7S, 9aS)-7-(4-Bromo-2-metoksy-fenoksy)metyl. T.t. 214-216°C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₅BrFN₄O₂ (MH+): 451, 1145, znaleziono: 451,1108.

Przykład LVIn (7S, 9aS)-7-(3,4,5-Trifluoro-fenoksy)metyl. T.t. 188-191°C. RMS obliczono dla C₁₉H₂₁F₄N₄O (MH+): 397, 1651, znaleziono: 397, 1667.

Przykład LVIo (7S, 9aS)-7-(3-Nitro-fenoksy)metyl. T.t. 114-119°C. T.t. 263-266°C. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₃FN₅O₄ (MH+): 388,1785, znaleziono: 388,1799.

Przykład LVIp (7S, 9aS)-7-(3-Acetamido-fenoksy)metyl. T.t. 162-165°C. HRMS obliczono dla C₂₁H₂₇FN₅O₂ (MH+): 400, 2149, znaleziono: 400,2131.

Przykład LVIq (7S, 9aS)-7-(3-Trifluorometylofenoksy)metyl. T.t. 200-202°C. HRMS obliczono dla C₂oH2₃F₄N₄0 (MH+): 411,1808, znaleziono: 411,1781.

Przykład LVIr (7S, 9aS)-7-(3-Karbometoksy-fenoksy)metyl. T.t. 225-226°C. HRMS obliczono dla C₂₁H₂₆FN₄O₃ (MH+): 401,1989, znaleziono: 401,1989.

Przykład LVIs (7S, 9aS)-7-[3-(4-Morfolino)-fenoksy]metyl. T.t. 233-236°C. HRMS obliczono dla C₂₃H₃₁FN₅O₂ (MH+): 428,2462, znaleziono: 428,2477.

Przykład LVIt (7S, 9aS)-7-[3-(l,l-Dimetylo)etylo-fenoksy]metyl. T.t. 252-254°C. HRMS obliczono dla C₂₃H₃₇FN₄O (MH+): 399,2560, znaleziono: 399,2528.

Przykład LVIu (7S, 9aS)-7-(4-Fluoro-2-propylo-fenoksy)metyl. T.t. 165-170°C. HRMS obliczono dla C₂2H2₈F₂N₄O: 402,2225, znaleziono: 402, 2183.

Przykład LVIv (7S, 9aS)-7-(3-Metylo-fenoksy)metyl. T.t. 90-92°C. HRMS obliczono dla C₂oH₂₆FN₄0 (MH+): 357, 2091, znaleziono: 357,2088.

Przykład LVIw (7S, 9aS)-7-(3-Dimetyloamino-fenoksy)metyl. T.t. 216-220°C. HRMS obliczono dla C₂₁H₂9FN₅O (MH+): 386,2356, znaleziono: 386,2368.

Przykład LVIx (7S, 9aS)-7-[2-Metoksy-3-(l-Metylo)etylo-fenoksy]metyl. T.t. 221-223°C (rozkład). HRMS obliczono dla C₂₃H₃2FN₄O2 (MH+): 415,2505, znaleziono: 415,2467.

Przykład LVIy (7S, 9aS)-7-(4-Acetamido-fenoksy)metyl. T.t. 220-223°C. HRMS obliczono dla C₇₁H₇₇FN_SO₇ (MH+): 400, 2143, znaleziono: 400, 2136.

Przykład LVII (7S,9aS)-7-(Podstawione-fenoksy)metylo-2-(5-chloropirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[l ,2-a]pirazyny

Cl

180 899

Związki o powyższym wzorze otrzymano według przykładu VIII z (7S, 9aS)-7-hydrokymetylo-2-(5-chloropirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazynę (preparat 14) i odpowiedniego fenolu. Oczyszczanie przeprowadzano na ogół przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym, stosując mieszaniny octanu etylu i heksanu lub mieszaniny chloroformu i metanolu jako rozpuszczalnik eluujący. Podano konfigurację stereochemiczną, podstawnik 7-(podstawiony-fenoksy)metylowy, temperaturę topnienia soli jednochlorowodorowej i dane HRMS.

Przykład LVIIa (7S, 9aS)-7-(4-Fluorofenoksy)metyl. T.t. 244-249°C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₃ClFN₃O: 375,1508, znaleziono: 375,1490.

Przykład LVIIb (7S, 9aS)-7-(3,5-Difluorofenoksy)metyl. T.t. 230-233°C. HRMS obliczono dla C_2nH„ClF₂N₃O: 393, 1414, znaleziono: 393,1389.

Preparat 1 (7R, 9aS)-7-Hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyna · 2 HC1

•2HC1

Roztwór 4,0 g (15 mmoli) (7R, 9aS)-2-BOC-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l ,2-a]pirazyny (WO 93/25552) w 40 ml chloroformu zadano nadmiarem HC1 (g) w eterze. Po mieszaniu przez 1 h rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 3,1 g (86%) higroskopijnej soli dwuchlorowodorkowej, którąbez dalszego oczyszczania używano w następnych reakcjach. ¹³C NMR ( 2HC1, d-₆ DMSO): δ 26,9, 28,8, 30,5, 44,9, 50,6, 54,7, 59,0, 61,1, 64,5. HRMS obliczono dla C₉H₁₈N₂O: 170,1419, znaleziono: 170,1414.

Preparat 2 (7S, 9aS)-7-Hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyna

Roztwór 5,84 g (21,6 mmola) (7S, 9aS)-2-BOC-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (WO 93/25552) w 140 ml kwasu trifluorooctowego i 60 ml wody mieszano 16 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę odparowano a pozostałość rozpuszczono w wodzie. Fazę wodną nasycono stałym węglanem sodu i ekstrahowano chloroformem (3x). Połączone warstwy organiczne osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano, otrzymując 3,39 g (92%) tytułowego związku. Materiał ten bez dalszego oczyszczani używano w następnych reakcjach. ¹³C NMR (zasada, d-₆ DMSO): 524,8,25,1,36,0,45,7,51,9, 56,1,56,7,62,0, 62,7.

Preparat 3 (7RS, 9aSR)-7-Hydroksymetylo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-l-H-pirydo[l ,2-a]pirazyna

180 899

Mieszaninę 4,5 g (26 mmoli) (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,326,874), 3,0 g (26 mmoli) 2-chloropirymidyny i 6,7 g (63 mmoli) węglanu potasu w 100 ml wody ogrzewano 16 h w 95°C. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, ekstrahowano chlorkiem metylenu (3x), połączone warstwy organiczne przemyto wodąi solanką, osuszono, przesączono i odparowano, otrzymując 4,68 g (72%) tytułowego związku, który był używany bez dalszego oczyszczania w następnych reakcjach.

Preparat 4 (7R, 9aS)-7-Hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-2-(pnymidynylo-2)-lH-pnydo[l ,2-a]pi razyna

Mieszaninę 2,52 g (14,8 mmola) (7R, 9aS)-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (preparat 1), 1,70 g (14,8 mmola) 2-chloropirymidyny i 6,91 g (65,2 mmola) węglanu sodu w 150 ml wody ogrzewano 16 h w 90°C, następnie ochłodzono i ekstrahowano chloroformem (3x). Warstwę organiczną osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano, otrzymując 3,25 g (89%) tytułowego związku, który bez dalszego oczyszczania był używany w następnych reakcjach.

Preparat 5 (7R, 9aS)-7-Hydroksymetylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[ 1,2-a]pirazyna

Roztwór 4,41 g (18,2 mmola) dwuchlorowodorku (7R, 9aS)-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (preparat 1), 3,78 g (28,5 mmola) 2-chloro-5-fluoropirymidyny (B. Baasner, E. Klauke J. Fluorine Chem., 1989, 45, 417-430) i 9,07 g (85,6 mmola) węglanu sodu w 180 ml wody ogrzewano 16 h w 95°C. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, ekstrahowano chloroformem (2x), osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczanie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym z użyciem chloroformu:metanolu 95:5 dało 5,56 g (81%) tytułowego związku. T.t. 148-149,5°C. ¹³C NMR (CDC1₃): 626,8,29,0,39,1,44,2,49,7,54,8,58,7,60,8,66,2,145,0, 145,0,145,3,149,9,153,2,158,7. Analiza: obliczono dlaC₁₃H₁₉FN₄O:C58,63,H7,19,N21,04, znaleziono: C 58,36, H 7,18, N 20,87.

Preparat 6 (7RS, 9aSR)-7-Hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-2-(5-fluoro-4-tiometylopirymidynylo-2-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyna

180 899

Tytułowy związek syntetyzowano według preparatu 5 z (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,326,874) i 2-chloro-5-fluoro-4-triometylopirymidyny (Uchytilova V., Holy A., Cech D., Gut, J. Coli. Czech. Chem. Commun., 1975, 40, 2347. Ueda T., Fox J., J. Med. Chem., 1963, 6, 697) i używano do dalszych reakcji bez oczyszczania.

Preparat 7 (7R, 9aS)-2-BOC-7-(4-Fluorofenoksy)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyna

Roztwór 12,0 g (44,4 mmola) (7R, 9aS)-2-BOC-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahy dro-lH-piry do [ 1,2-a]pirazyny (WO 93/25552), 7,47 g (66,7 mmola) 4-fluorofenolu, 14,0 g (53,3 mola) trifenylofosfiny w 450 ml THF zadano 8,40 ml (53,3 mmola) azodikarboksylanu diety lu i mieszano 16 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i zadano HC1 (g) w eterze etylowym do czasu zakończenia wytrącania. Rozpuszczalnik odparowano a stałą pozostałość powtarzalnie przemywano octanem etylu:eterem etylowym 1:1. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie i przemyto 15% NaOH. Fazę organicznąosuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano, otrzymując 15,9 g żółto-białych kryształów. Surowy produkt rozpuszczono w heksanie :octanie etylu 1:1 i przesączono przez zatyczkę z żelu krzemionkowego, otrzymując 13,3 g (82%) tytułowego związku. T.t. 90-92°C. ¹³C NMR (CDC1₃): δ 26,9,28,4, 28,8, 54,8, 58,7, 60,8, 71,6, 79,7, 115,33, 115,44, 115,58, 115,89, 154,6, 155,1, 155,6, 158,8. Analiza: obliczono dla C₂₀H₂₉FN₂O₃: C 65,91, H 8,02, H 7,69, znaleziono: C 65,90, H 8,06, N 7,77.

Preparat 8 (7R, 9aS)-7-(4-Fluorofenoksy)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyna

Roztwór 44,4 g (122 mmole) (7R, 9aS)-2-BOC-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (preparat 7) w 500 ml kwasu trifluorooctowego i 200 ml wody mieszano 16 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatężono przez odparowanie, pozostałość rozpuszczono w wodzie, zalkalizowano 15% NaOH i ekstrahowano octanem etylu (2x). Warstwy organiczne osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano, otrzymując 31,4 g (96%) (7R, 9aS)-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny, która była odpowiednia do stosowania w następnych reakcjach. Oczyszczenie 0,40 g próbki przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym eluowanym chloroformem:metanolem 90:10 dało 0,38 g bezbarwnych kryształów. T.t. ( -2HC1) 200-201°C. ^I3C NMR (zasada, CDC1₃): δ 27,2,29,1,36,3,45,9,51,9,56,0,59,1,62,5,71,7,115,4 (d, J_CF = 8), 115,7, (d, J_CF = 23). HRMS obliczono dla C₁₅H₂₁FN₂O: 264,1638, znaleziono: 264, 1660.

180 899

Preparat 9 (7S, 9aR)-7-(4-Fluorofenoksy)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyna · 2HC1

•2HCI

Roztwór 0,39 g (1,4 mmola) (7S, 9aR)-2-BOC-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny, 0,24 g (2,2 mmola) 4-fluorofenolu i 0,45 g (1,7 mmola) trifenylofosfiny w 20 ml suchego THF zadano 0,27 ml (1,7 mmola) azodikarboksylanu dietylu i mieszano 16 h w temperaturze pokojowej. Roztwór rozcieńczono octanem etylu i zadano nadmiarem HC1 (g) w eterze etylowym. Rozpuszczalnik odparowano a białą, stałąpozostałość przemyto octanem etlyu:eterem etylowym 1:1. Pozostałe ciało stałe rozpuszczono w chloroformie i przemyto 1 M NaOH, osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano, otrzymując 0,45 g (7S,9aR)-2-BOC-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny.

Roztwór 0,44 g (1,2 mmola) (7S, 9aR)-2-BOC-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny w 25 ml chloroformu zadano nadmiarem HC1 (g) w eterze etylowym i mieszano 2 h w temperaturze otoczenia. Rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 0,40 g tytułowego związku jako soli dwuchlorowodorowej, którą używano do dalszych reakcji bez oczyszczania.

Preparat 10 (7R, 9aR)-7-(4-Fluorofenoksy)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[l,2-a]pirazyna

Roztwór 0,71 g (2,63 mmola) (7R, 9aR)-2-BOC-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny, 0,44 g (3,94mmola)4-fluorofenolui 0,83 g (3,16mmola) trifenylofosfiny w 25 ml THF zadano 0,50 ml (3,16 mmola) azodikarboksylanu dietylu i mieszano 16 h w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto 1 M NaOH (2x). Warstwę organiczną osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczanie przez chromatografię rzutową octanem etylu:heksanem 72:25 dało 0,5 g lepkiego ciała stałego. Materiał ten rozpuszczono w chloroformie, przemyto 1 M NaOH, osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano otrzymując 0,20 g (7R, 9aR)-2-BOC-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny.

Roztwór 0,20 g (0,55 mmola) (7R, 9aR)-2-BOC-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny w 10 ml kwasu trifluorooctowego i 3 ml wody mieszano 4 h w temperaturze otoczenia. Mieszaninę odparowano w próżni a pozostałość rozcieńczono wodą. Roztwór doprowadzono do pH 12 15% NaOH i ekstrahowano octanem etylu (2x). Fazę organiczną osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano, otrzymując 0,149 g tytułowego związku, który używano do dalszych reakcji bez oczyszczania.

180 899

Preparat 11 (7RS, 9aSR)-7-Hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-2-(pirydynylo-2)-lH-pirydo[l ,2-a]pirazyna

Mieszaninę 1,0 g (5,9 mmola) (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,326,874), 4,6 g (29 mmola) 2- bromopirydyny, 1,5 g (14 mmoli) węglanu sodu i 50 ml alkoholu izoamylowego ogrzewano 18 h do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i odparowano w próżni. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto nasyconym roztworem węglanu sodu. Pastwę organiczną osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano, a surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym eluowanym najpierw chloroformem, następnie chloroformem:metanolem 95:5, otrzymując 0,61 g (42%) tytułowego związku. ¹³C NMR (zasadą CDC1₃): δ 26,8, 29,0, 39,0,45,1,50,7, 54,8, 58,7,60,8,66,0,107,1,113,3,137,5,147,9,159,3.

Preparat 12

3-[(7R, 9aS)-2,3,4,6,7,8,9,9a-Oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazynylo-7-metylo]-3H-benzoksazolon-2

Roztwór 5,0 g (18,5 mmola) (7R, 9aS)-2-BOC-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (WO 93/25552) i 2,84 ml (20,4 mmola) trietyloaminy w 200 ml suchego chlorku metylenu oziębiono do 0°C i zadano roztworem 1,50 ml (19,4 mmola) chlorku metanosulfonylu w 75 ml chlorku metylenu. Po 1 h mieszaninę rozcieńczono wodą zalkalizowano do pH 12 15% wodorotlenku sodu, warstwy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączoną fazę organiczną przemyto solanką osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano, otrzymując 6,4 g (100%) mezylanu.

Roztwór 7,00 g (51,8 mmola) 2-benzoksazolinonu w 180 ml DMF zadano 2_;05 g (51,8 mmola) wodorku sodu (60% dyspersja w oleju) i mieszaninę mieszano 1,5 h w 50°C. Źródło ciepła tymczasem usunięto, dodano roztwór 6,4 g (18 mmoli) powyższego mezylanu w 180 ml DMF i mieszaninę ogrzewano 2 h w 100°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą zakwaszono do pH 2 6 M kwasem chlorowodorowym i przemyto octanem etylu (2x). Doprowadzono pH do 12 stężonym wodorotlenkiem amonu i fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (3x). Połączone fazy organiczne osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczanie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym z octanem etylu dało 3,55 g (50%) 3-[(7R, 9aS)-2-BOC-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-piry do [ 1,2-a]pirazynylo-7-metylo] -3 H-benzoksazolonu-2.

Roztwór 3,1 g (8,01 mmola) 3-[(7R, 9aS)-2-BOC-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l ,2-a]pirazynylo-7-metylo]-3H-benzoksazolonu-2 w 40 ml chloroformu mieszano 2 h z nad

180 899 miarem HC1 (g) w eterze etylowym w temperaturze otoczenia. Rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 2,3 g (100%) tytułowego związku dwuchlorowodorkowego, który używano do dalszych reakcji bez oczyszczania.

Preparat 13 (7S, 9aS)-7-Hydroksymetylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyna

Mieszaninę 2,31 g (13,6 mmola) (7S, 9aS)-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyny (preparat 2), 1,98 g (15,0 mmoli 2-chloro-5-fluoropirymidyny (B. Baasner, E. Klauke, J. Fluorine Chem., 1989,45,417), 4,32 g (40,8 mmola) węglanu sodu i 50 ml wody i ogrzewano 16 h w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i ekstrahowano chloroformem (3x). Połączone warstwy organiczne osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczanie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym chloroformem:metanolem 95:5 dało 2,7 g (75%) tytułowego związku. T.t. (zasada) 111-112°C. ¹³C NMR (zasada, CDC1₃): δ 26,5,27,3,34,2,44,3,49,8,54,8, 58,8, 60,7, 68,2, 145,0, 145,3, 149,9, 153,2, 158,6. HRMS obliczono C₁₃H₁₉FN₄O: 266, 1543, znaleziono: 266,1530.

Preparat 14 (7S, 9aS)-7-Hydroksymetylo-2-(5-chloropirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo [ 1,2-a]pirazy na

Mieszaninę 2,5 g (10,3 mmola) dwuchlorowodorku (7S, 9aS)-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny, 7,62 g (51,5 mmola) 2,5-dichloropirydyny, 5,45 g (51,5 mmola) węglanu sodu i 100 ml alkoholu izoamylowego ogrzewano 72 h w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę ochłodzono, przesączono w celu usunięcia ciał stałych i rozpuszczalnik odparowano w próżni. Oczyszczanie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym z użyciem chloroformu:metanolu 95:5 dało 1,72 g (59%) tytułowego związku. T.t. (zasada) 61 -62°C. ¹³CNMR (zasada, CDC1₃): δ 26,6,27,2,34,3, 45,4, 50,9, 54,6, 58,5, 60,5, 68,0, 107,7, 120,1, 137,1, 146,2, 157,5. HRMS obliczono dla C₁₄H₂₀ClN₃O: 281,1295, znaleziono: 281, 1298.

Preparat 15 (7R, 9aS)-7-Hydroksymetylo-2-(5-chloropirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo [ 1,2-a]pirazyna

180 899

Mieszaninę 1,35 g (5,56 mmola) dwuchlorowodorku (7R, 9aS)-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (preparat 1), 4,11 (27,8 mmola) 2,5-dichloropirydyny, 2,94 g (27,8 mmola węglanu sodu i 60 ml alkoholu izoamylowego ogrzewano 48 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę ochłodzono i rozpuszczalnik usunięto w próżni. Oczyszczenie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym z chloroformemimetanolem 95:5 dało 1,02 g (65%) tytułowego związku. T.t. (zasada) 139,0-140,5°C. ¹³C NMR (zasada, CDC1₃): δ 26,8,29,1,39,1,45,3,50,8,54,6,58,6,60,6,66,2, 107,7,120,1,137,1,146,2, 157,6.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Claims (16)

1. Nowe pochodne 2,7-podstawionej oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny o wzorze

Ar A (CH₂)n

Ar¹ w którym Ar oznacza fenyl, naftyl, benzoksazolonyl, indolil, indolonyl, benzimidazolil, chinolil, furyl, benzoftiryl, tienyl, benzotienyl, oksazolil lub benzoksazolil, Ar¹ oznacza fenyl, pirydynyl, pirydazynyl, pirymidynyl lub pirazynyl, A oznacza O, S, SO, SO2, C=O, CHOH lub -(CR³R⁴)-, n jest 0,1 lub 2, każdy Ar i Ar¹ może być niezależnie i ewentualnie podstawiony jednym do czterech podstawników niezależnie wybranych z grupy złożonej z fluoru, chloru, bromu, jodu, grupy cyjano, nitro, tiocyjano, -SR, -SOR, -SO2R. -NHSO₂R, -(C^C^alkoksylu, -NR’R², -NRCOR¹, -CONR‘R², fenylu, -COR, -COOR, -(Ci-C6)alkilu, -(CrC6)alkilu podstawionego jednym do sześciu chlorowców, -(C3-C6)cykloalkilu i trifluorometoksylu, każdy i wszystkie R, R¹ i R² jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej wodór, -(CpC^alkil, -(Cj-C^alkil podstawiony jednym do trzynastu chlorowców wybranych z fluoru, chloru, bromu i jodu, fenyl, benzyl, -(C2-C₆)alkenyl, -(C₃-C₆)cykloalkil i -(C]-C₆)alkoksyl, każdy i wszystkie R³ i R⁴ jest wybrany niezależnie z grupy obejmującej wodór, metyl, etyl, n-propyl lub i-propyl, jego izomery diastereomery czne i optyczne i jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.

2. Związek według zastrz. 1, w którym Ar oznacza fenyl, naftyl, benzoksazolonyl, indolil, indolonyl, benzimidazolil lub chinolil, A oznacza O, S, SO₂, C=O, CHOH lub CH₂, n jest 0 lub 1, w którym Ar i Ar¹ mogą być niezależnie podstawione od jednego do trzech podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej fluor, chlor, grupę cyjano, -NR^², -(C_rC₆)alkoksy, -COOR, -CONR'R² i -(Ci-C^alkil, lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.

3. Związek według zastrz. 2, w którym A oznacza O lub S, n jest 1, Ar oznacza fenyl lub podstawiony fenyl, lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.

4. Związek według zastrz. 2, w którym A oznacza CH₂, n jest 0, Ar oznacza benzoksazolonyl lub podstawiony benzoksazolonyl, lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.

5. Związek według zastrz. 2, w którym A oznacza CH₂, n jest 0, Ar oznacza indolil lub podstawiony indolil, lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.

6. Związek według zastrz. 2, w którym A oznacza C=O lub CHOH, n jest 0 lub 1, Ar oznacza fenyl lub podstawiony fenyl, lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.

7. Związek według zastrz. 3, w którym A oznacza O, Ar oznacza fluorofenyl, difluorofenyl lub cyjanofenyl, Ar¹ oznacza chloropirydynyl, lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.

8. Związek według zastrz. 3, w którym A oznacza O, Ar oznacza fluorofenyl, difluorofenyl lub cyjanofenyl, Ar¹ oznacza fluoropirymidynyl, lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.

9. Związek według zastrz. 3, w którym A oznacza O, Ar oznacza fluorofenyl, difluorofenyl lub cyjanofenyl, Ar¹ oznacza fluorofenyl, lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.

10. Związek według zastrz. 4, w którym Ar¹ oznacza 5-chloropirydynyl-2, lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól.

180 899

11. Związek według zastrz. 4, w którym Ar¹ oznacza 5-fluoropirymidynyl-2, lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól.

12. Związek według zastrz. 5, w którym Ar¹ oznacza 5-fluoropirymidynyl-2.

13. Związek według zastrz. 7, w którym Ar¹ oznacza 5-chloropirydyny 1-2.

14. Związek według zastrz. 8,. w.którym Ar¹ oznacza 5-fluoropirymidynyl-2.

15. Związek według zastrz. 1 wybrany z grupy obejmującej (7R, 9aS)-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2-(5-chloropnydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-piry do [ 1,2-a] pirazynę, (7R, 9aS)-7-(3,5-difluorofenoksy)metylo-2-(5-chloropirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[l ,2-a]pirazynę,

3 -[(7R, 9aS)-2-(5-chloro-pirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 -H-piry do [ 1,2-a]pirazynylo-7-metylo]-3H-benzoksazolon-2,3-[(7R, 9aS)-2-(5-fluoro-pirymicfynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro- lH-pirydo[l ,2-a]pirazynylo-7-metylo-3H-benzoksazolon-2, (7R, 9aS)-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2-(5-fluoro-pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-piry do [ 1,2-a]pirazynę, (7R, 9aS)-7-(3,5-difluorofenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahy dro-1 H-piry do [ 1,2-a]pirazynę, (7R, 9aS)-7-(3,5-difluorofenoksy)metylo-2-(5-fluoro-pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazynę, (7R, 9aS)-7-(3-cyjanofenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [1,2-a]pirazynę, (7R, 9aS)-7-(4-cyjanofenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l ,2-a]pirazynę, (7R, 9aS)-7-(4-jodofenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[l ,2-a]pirazynę, (7R, 9aS)-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2-(4-fluorofenylo)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1H-pirydo [ 1,2-a]pirazynę, (7S, 9aS)-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2-(5-fluoro-pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazynę, (7S,9aS)-7-(2-karbometoksy=^:l-fluorofenoksy)metylo-2-(5-fluoro-pnymidynylo-2)-23,4,6,7,8/)/)a-oktahy dro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazynę, (7S, 9aS)-7-(2-bromo-4-fluorofenoksy)metylo-2-(5-fluoro-pirymidynylo-2)-23,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazynę, (7S, 9aS)-7-{4-fluoiO-2-trifluorometylofenoksy)metylo-2-(5-fluoro-piiymidynylo-2)-23,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a] pirazynę, (7S, 9aS)-7-(3,5-difluorofenoksy)metylo-2-(5-chloro-pirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-piry do[ 1,2-a]pirazynę, (7S, 9aS)-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2-(5-chloro-pirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[ 1,2-a]pirazynę, (7S, 9aS)-7-(4-fluoro-2-metylofenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[ 1,2-a]pirazynę, (7S, 9aS)-7-(2,4-difluorofenoksy)metylo-2-(5-fluoro-piiymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[ 1,2-a]pirazynę, (7S, 9aS)-7-(3-metylofenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazynę, (7S, 9aS)-7-(3,4-difluorofenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazynę, (7S, 9aS)-7-(3,5-difluorofenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[ 1,2-a]pirazynę, (7S, 9aS)-7-(3-cyjanofenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazynę,

180 899 (7S, 9aS>7-(3-trifluorometylo-fenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazynę, (7S, 9aS)-7-(4-trifluorometylo-fenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[ 1,2-a]pirazynę, (7S,9aS>7-(3-trifluorometoksy-fenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[ 1,2-a]pirazynę, (7S, 9aS)-7-(3-metoksy-fenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l ,2-a]pirazynę, (7S, 9aS)-7-(4-metoksy-fenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pitydo[l,2-a]pirazynę, i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.

16. Środek farmaceutyczny do leczenia lub zapobiegania chorobie lub stanowi, których leczenie lub zapobieganie może być spowodowane lub ułatwione przez zmianę przenoszenia nerwowego za pośrednictwem dopaminy u ssaka zawierający substancję aktywną znamienny tym, że jako substancję aktywną zawiera skuteczną dopaminergicznie lub skutecznie wiążącą receptor D4 ilość nowego związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.

* * *

Wynalazek dotyczy nowych, aktywnych farmaceutycznie pochodnych oktahydro-IH-pirydo[l,2-a]pirazyny, ich kwasowych soli addycyjnych i niektórych ich prekursorów. Związki według wynalazku są ligandami dla podtypów receptora dopaminy, zwłaszcza receptora D4 dopaminy, w ciele zwierzęcia i dlatego są użyteczne w leczeniu zaburzeń układu dopaminowego.

Tło wynalazku

Techniki biologii molekularnej ujawniły istnienie kilku podtypów receptora dopaminy. Wykazano występowanie podtypu receptora Dl dopaminy w co najmniej dwóch oddzielnych formach. Odkryto również dwie formy podtypu receptora D2 i co najmniej jedną formę podtypu receptora D3. Ostatnio opisano podtypy receptora D4 [Van Tol i wsp., Naturę (Londyn), 1991, 350, 610] i D5 [Sunahara i wsp., Naturę (Londyn), 1991, 350, 614].

Związki według wynalazku będące ligandami dla podtypów receptora dopaminy, zwłaszcza receptora D4 dopaminy, w ciele, są zgodnie z tym użyteczne w leczeniu, zapobieganiu i/lub diagnozowaniu zaburzeń układu dopaminowego.

Od czasu regulacji receptorów dopaminy dużą liczbą środków farmakologicznych, chociaż z drugiej strony nie wszystkie te środki są obecnie znane, jest możliwość, że związki, które działająna receptor D4 dopaminy, mogą wywierać na zwierzęta szerokągamę działań farmaceutycznych.

WO 94/10162 i WO 94/10145 podają że ligandy dopaminy mają zastosowanie w leczeniu i/lub zapobieganiu zaburzeniom systemu dopaminowego, wliczając schizofrenię, nudności, chorobę Parkinsoną opóźnione dyskinezje i pozapiramidowe działania uboczne związane z leczeniem znanymi czynnikami neuroleptycznymi, złośliwy zespół neuroleptyczny i zaburzenia funkcji powzgórzowo-przysadkowej, takiej jak hiperprolaktynemia i brak miesiączki.

Ruchliwość wyższego odcinka przewodu żołądkowo jelitowego jest przypuszczalnie pod kontrolą układu dopaminowego. Dlatego też związki według wynalazku mogą być użyteczne w zapobieganiu i/lub leczeniu chorób żołądkowo jelitowych i ułatwianiu opróżniania żołądka.

Wykazano, że środki wywołujące uzależnienie, takie jak kokaina i amfetamina, oddziały wuj ą wzajemnie z układem dopaminowym. Związki zdolne do takiego efektu wzajemnego oddziaływania, wliczając związki według wynalazku, mogąbyć zgodnie z tym cenne w zapobieganiu lub ograniczaniu zależności od czynnika wywołującego uzależnienie.

Dopamina jest znana jako środek rozszerzający naczynia obwodowe. Wykazano na przykład, że przejawiają działanie rozszerzające nerkowego łożyska naczyniowego. To implikuje, że związki według wynalazku mogąbyć korzystne w regulowaniu naczyniowego przepływu krwi.

180 899

Stwierdzono umiejscowienie mRNA receptora dopaminy w sercu szczura i dużych naczyniach. To sugeruje znaczenie dla ligandów receptora dopaminy w regulowaniu funkcji sercowo naczyniowej albo przez powodowanie kurczliwości serca i mięśnia gładkiego lub modulowanie wydzielania substancji naczyniowo czynnych. Dlatego też wiązki według wynalazku mogą być pomocne w zapobieganiu i/lub leczeniu takich stanów jak nadciśnienie i zastoinowa niewydolność serca.

Zauważono obecność mRNA receptora D4 w siatkówce szczura (Cohen i wsp., Proc. Nat. Acad. Sci., 1992, 89,12093), sugerując, że dopamina i receptory D4 grająrolę w funkcji ocznej. Związki według wynalazku mogą więc być użyteczne w leczeniu zaburzeń ocznych. Ponadto receptory D4 wpływają na biosyntezę melatoniny w siatkówce pisklęcia (Zawilska, Nowak, Neuroscience Lett., 1994,166,203), a ponieważ melatonina jest używana do leczenia zaburzeń snu, związki według wynalazku mogą być również użyteczne do leczenia zaburzeń snu.

Saleh i wsp., Tetrahedron, 1994, 50,1811 opisują związki o wzorze.

w którym R₁ oznacza H lub OH a R₂ oznacza 2-pirydynyl lub 4-FC₆H₄CO.

Bright i Desai (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,122,525, scedowany cesjobiorcy niniejszego) opisują czynne optycznie lub racemiczne pochodne pirydo[l,2-a]pirazyny o wzorze

w którym X oznacza N lub CH a Y oznacza pewne rodniki pirazolo, triazolo, tetrazolo lub cykloimido. Związki te są czynnikami anksjolitycznymi.

Godek i wsp. (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,185,449, scedowany cesjobiorcy niniejszego) opisują estry (C_rC₃)alkilo-4,6,7,8,9,9a-heksahydro-2H, 3H-pirydo[l,2-a]pirazyn-l-ono-7-karboksy łanu, które są prekursorami bis azabicyklo anksjolityków.

WO 93/25552, który scedowano cesjobiorcy niniejszego, ujawnia procesy i związki pośrednie do syntezy oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazynylo etylokarbonamidowych czynników anksjolitycznych i czynników anksjolitycznych (+) i (-)-3-okso-N-[2-[7-(2-(3-(l,2-benzizoksazolilo)-2,3,4,6,(7S), 8,9,(9aS)-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazynylo]-etylo]2-oksaspiro-[4,4]-nonano-1 -karbonamidu.

WO 92/13858, który scedowano cesjobiorcy niniejszego dotyczy sposobu rozdzielania enancjomerów 7-(hydroksymetylo)-2-(2-pirymidynylo)-oktahydro-2H-pirydo[l,2-a]pirazyny o wzorze

HO

180 899 przez reakcję mieszaniny racemicznej z kwasem D-(-) lub L-(+)winowym, rozdzielenie otrzymanych, diastereomerycznych soli winianowych i przekształcenie soli winianowej każdego enancjomeru w wolna zasadę.

Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,326,874 dotyczy sposobów wytwarzania trans-piperydyno-2,5-dikarboksylanu dialkilu przez trans podstawioną pochodną piperydyny o wzorze

RO₂C

w którym R oznacza (Ci-C₃)alkil. Te pochodne trans-piperydyny są szczególnie użyteczne jako związki pośrednie w syntezie pewnych neuroleptycznych, racemicznych lub optycznie czynnych perhydro-lH-pirydo[l ,2-a]pirazyn, które opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,157,034, mających względny wzór stereochemiczny:

w którym Z oznacza H lub Cl, Y oznacza O lub S, n jest 1,2, 3 lub 4, a L i X są wzięte albo razem albo oddzielnie i oznaczaj ąróżne grupy H, alkil, aryl, karbocykliczne lub heterocykliczne.

Podsumowanie wynalazku

Wynalazek dotyczy nowych związków o wzorze

Ar^-A^—(CH₂)_n

Ar¹ w którym Ar oznacza fenyl, naftyl, benzoksazolonyl, indolil, indolonyl, benzimidazolil, chinolil, furyl, benzofuryl, tienyl, benzotienyl, oksazolil lub benzoksazolil, Ar¹ oznacza fenyl, pirydyny!, pirydazynyl, pirymidyny! lub pirazynyl, A oznacza O, S, SO, SO2, C=O, CHOH lub -(CR³R⁴)-, n jest 0,1 lub 2, każdy Ar i Ar¹ może być niezależnie i ewentualnie podstawiony jednym do czterech podstawników niezależnie wybranych z grupy złożonej z fluoru, chloru, bromu, jodu, grupy cyjano, nitro, tiocyjano, -SR, -SOR, -SO2R. -NHSO₂R, -(C]-C₆)alkoksylu, -NR*R², -NRCOR¹, -CONR'R², fenylu, -COR, -COOR, -(Cj-C^jalkilu, -(CpC^alkilu podstawionego jednym do sześciu chlorowców, -(C3-C6)cykloalkilu i trifluorometoksylu, każdy i wszystkie R, R¹ i R² jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej wodór, -(C]-C6)alkil, -(Cj-C^alkil, podstawiony jednym do trzynastu chlorowców wybranych z fluoru, chloru, bromu i jodu, fenyl, benzyl, -(C₂-C₆)alkenyl, -(C₃-C₆)cykloalkil i -(Ci-C₆)alkoksyl, każdy i wszystkie R³ i R⁴ jest wybrany niezależnie z grupy obejmującej wodór, metyl, etyl, n-propyl lub i-propyl, ich izomerów diastereomerycznych i optycznych i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli.

180 899

W innym aspekcie, wynalazek dotyczy związków o wzorze I, w którym Ar oznacza fenyl, naftyl, benzoksazolonyl, indolil, indolonyl, benzimidazolil lub chinolil, A oznacza O, S, SO₂, C=O, CHOH lub CH₂, n jest 0 lub 1, w którym Ar i Ar¹ mogąbyć niezależnie podstawione od jednego do trzech podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej fluor, chlor, grupę cyjano, -NR'R², -(Cj-C6)alkoksy, -COOR, -CONR‘R² i -(CrC₆)alkil, i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli.

W innym aspekcie, wynalazek dotyczy związków o wzorze I, w którym A oznacza O lub S, n jest 1, Ar oznacza fenyl lub podstawiony fenyl, i ich dopuszczalnych farmaceutyczne soli.

W innym aspekcie, wynalazek dotyczy związków o wzorze I, w którym A oznacza CH₂, n jest 0, Ar oznacza benzoksazolonyl lub podstawiony benzoksazolonyl, i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli.

W innym aspekcie, wynalazek dotyczy związków o wzorze I, w którym A oznacza CH₂, n jest 0, Ar oznacza indolil lub podstawiony indolil, i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli.

W innym aspekcie, wynalazek dotyczy związków o wzorze I, w którym A oznacza OO lub CHOH, n jest 0 lub 1, Ar oznacza fenyl lub podstawiony fenyl, i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli.

W innym aspekcie, wynalazek dotyczy związków o wzorze I, w którym A oznacza O, Ar oznacza fluorofenyl, difluorofenyl lub cyjanofenyl, Ar¹ oznacza chloropirydynyl, i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli.

W innym aspekcie, wynalazek dotyczy związków o wzorze I, w którym A oznacza O, Ar oznacza fluorofenyl, difluorofenyl lub cyjanofenyl, Ar¹ oznacza fluoropirymidynyl, i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli.

W innym aspekcie, wynalazek dotyczy związków o wzorze I, w którym A oznacza O, Ar oznacza fluorofenyl, difluorofenyl lub cyjanofenyl, Ar¹ oznacza fluorofenyl, i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli.

W innym aspekcie, wynalazek dotyczy związków o wzorze I, w którym Ar¹ oznacza 5-chloropirydynyl-2, i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli.

W innym aspekcie, wynalazek dotyczy związków o wzorze I, w którym Ar¹ oznacza 5-fluoropirymidynyl-2, i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli.

W korzystnym aspekcie wynalazku A oznacza O.

W innym aspekcie wynalazku A oznacza S, SO lub SO₂.

W innym aspekcie wynalazku A oznacza C=O lub CHOH.

W innym, korzystnym aspekcie wynalazku A oznacza CH₂.

W innym, korzystnym aspekcie wynalazku Ar oznacza fenyl lub podstawiony fenyl.

W innym, korzystnym aspekcie wynalazku Ar oznacza naftyl lub podstawiony naftyl.

W innym, korzystnym aspekcie wynalazku Ar oznacza benzoksazolonyl lub podstawiony benzoksazolonyl.

W innym, korzystnym aspekcie wynalazku Ar oznacza indolil lub podstawiony indolil.

W innym, korzystnym aspekcie wynalazku Ar oznacza indolonyl lub podstawiony indolonyl.

W innym, korzystnym aspekcie wynalazku Ar oznacza benzimidazolil lub podstawiony benzimidazolil.

W innym, korzystnym aspekcie wynalazku Ar oznacza chinolil lub podstawiony chinolil.

W innym, korzystnym aspekcie wynalazku Ar¹ oznacza fenyl lub podstawiony fenyl.

W innym, korzystnym aspekcie wynalazku Ar¹ oznacza pirydynyl lub podstawiony pirydynyl.

W innym, korzystnym aspekcie wynalazku Ar¹ oznacza pirydazynyl lub podstawiony pirydazynyl.

W innym, korzystnym aspekcie wynalazku Ar¹ oznacza pirymidynyl lub podstawiony pirymidynyl.

W innym, korzystnym aspekcie wynalazku Ar¹ oznacza pirazynyl lub podstawiony pirazynyl.

180 899

Korzystnymi związkami według wynalazku są:

(7R, 9aS)-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2-(5-chloro-pirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-IH-piry do [1,2-a]pirazyna, (7R, 9aS)-7-(3,5-difluorofenoksy)metylo-2-(5-chloropirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyna,

3-[(7R, 9aS)-2-(5-chloro-pirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-IH-pirydo[l,2-a]pirazynylo-7-metylo]-3H-benzoksazolon-2,

3-[(7R, 9aS)-2-(5-fluoro-pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazynylo-7-metylo]-3H-benzoksazolon-2, (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2-(5-fluoro-pirymidynyło-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [1,2-a]pirazyna, (7R, 9aS)-7-(3,5-difluorofenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyna, (7R, 9aS)-7-(3,5-difluorofenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[ 1,2-a]pirazyna, (7R, 9aS)-7-(3-cyjanofenoksy)metylo-2-(5-fluoro-pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyna, (7R, 9aS)-7-(4-cyjanofenoksy)metylo-2-(5-fluoro-pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyna, (7R, 9aS)-7-(4-jodofenoksy)metylo-2-(5-fluoro-pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[ 1,2-a]pirazyna, (7R, 9aS)-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2-(4-fluorofenylo)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-piry do [ 1,2-a]pirazyna, (7S, 9aS)-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2-(5-fhioro-pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro- lH-pirydo[l ,2-a]pirazyna, (7S, 9aS)-7-(2-karbometoksy-4-fluoro-fenoksy)metylo-2-(5-fluoro-pirymidynylo-2)-23,4,6,7,8,9,9a·

-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyna, (7S, 9aS)-7-(2-bromo-4-fluorofenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[ 1,2-a]pirazyna, (7S, 9aS)-7-(4-fluoio-2-trifluorometylofenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-23,4,6,7,8^,9a-oktahydro-1 H-pirydo[ 1,2-a]pirazyna, (7S,9aS)-7-(3,5-difluorofenoksy)metylo-2-(5-chloropirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[l ,2-a]pirazyna, (7S, 9aS)-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2-(5-chloro-pirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyna, (7S, 9aS)-7-(4-fluoro-2-metylofenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyna, (7S, 9aS)-7-(2,4-difluorofenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[ 1,2-a]pirazyna, (7S, 9aS)-7-(3-metylo-fenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[ 1,2-a]pirazyna, (7S, 9aS)-7-(3,4-difluoro-fenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[l ,2-a]pirazyna, (7S, 9aS)-7-(3,5-difluoro-fenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyna, (7S, 9aS)-7-(3-cyjano-fenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyna, (7S, 9aS)-7-(3-trifluorometylo-fenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyna, (7S, 9aS)-7-(4-trifluorometylo-fenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyna,

180 899 (7S,9aS)-7-(3-trifluorometoksyfenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[ 1,2-a]pirazyna, (7S,9aS)-7-(3-metoksyfenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-okta-hydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyna, (7S, 9aS)-7-(4-metoksyfenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[ 1,2-a]pirazyna, i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.

Wynalazek również dotyczy dopuszczalnych farmaceutycznie, kwasowych soli addycyjnych związków o wzorze I. Związki o wzorze I są zasadowe i są zdolne do tworzenia szerokiej gamy soli z różnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Kwasami, które mogą być używane do wytwarzania dopuszczalnych farmaceutycznie, kwasowych soli addycyjnych związków o wzorze I są te, które tworząnietoksyczne, kwasowe sole addycyjne, czyli sole zawierające dopuszczalne farmakologicznie aniony, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, azotan, siarczan, wodorosiarczan, fosforan, kwaśny fosforan, izonikotynian, octan, mleczan, salicylan, cytrynian, kwaśny cytrynian, winian, pentotenian, dwuwinian, askorbinian, bursztynian, maleinian, fumaran, glikonian, cukrzan, mrówczan, benzoesan, glutaminian, metanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfonian i p-toluenosulfonian.

Używane w tekście określenie Jeden lub kilka podstawników” oznacza od jednego do maksymalnej liczby możliwych podstawników, wynikających z liczby dostępnych miejsc wiązania.

Przeciętnie biegły chemik zauważy, że pewne kombinacje podstawników mogą być nietrwałe chemicznie i będzie unikał takich kombinacji albo przeciwnie chronił wrażliwe grupy dobrze znanymi grupami ochronnymi.

Uważane w tekście określenie „alkil”, o ile nie wskazano inaczej, obejmuje nasycone, jedno wartościowe rodniki węglowodorowe mające ugrupowania o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub cykliczne albo ich kombinacje.

Używane w tekście określenie „alkoksy”, o ile nie wskazano inaczej, dotyczy rodników mających wzór -O-alkil, w którym „alkil” jest określony wyżej.

Związki o wzorze I zawierają centra chiralne i dlatego istniejąw różnych postaciach enancjomerycznych. Wynalazek dotyczy wszystkich izomerów optycznych i wszystkich stereoizomerów związków o wzorze I i ich mieszanin.

Związki według wynalazku będące Ugandami dla podtypów receptora dopaminy, zwłaszcza receptora D4 dopaminy w ciele, są zgodnie z tym użyteczne w leczeniu, zapobieganiu lub diagnozowaniu chorób układu dopaminowego.

Jest ogólnie przyjętą wiedzą, że receptory dopaminy są ważne dla wielu funkcji w ciele zwierzęcia. Na przykład zmienione funkcje tych receptorów uczestniczą w pochodzeniu psychozy, uzależnienia, snu, karmienia, uczenia, pamięci, zachowań seksualnych i ciśnienia krwi.

Wynalazek dostarcza ligandów dopaminy, które są użyteczne w leczeniu i/lub zapobieganiu chorobom układu dopaminowego, wliczając schizofrenię, nudności, chorobę Parkinsona, opóźnione dyskinezje i pozapiramidowe działania uboczne związane z leczeniem znanymi czynnikami neuroleptycznymi, złośliwy zespół neuroleptyczny i zaburzenia funkcji podwzgórzowo-przysadkowej, takiej jak hiperprolaktynemia i brak miesiączki.

Ruchliwość górnego odcinka przewodu żołądkowo jelitowego jest przypuszczalnie pod kontrolą układu dopaminowego. Związki według wynalazku są użyteczne w zapobieganiu lub leczeniu chorób żołądkowo jelitowych i opróżnianiu żołądka.

Wykazano, że środki wywołujące uzależnienie, takie jak kokaina i amfetamina, oddziały wuj ą wzajemnie z układem dopaminowym. Związki zdolne do takiego skutku wzajemnego oddziaływania, wliczając związki według wynalazku, są zgodnie z tym cenne w zapobieganiu lub zmniejszaniu uzależnienia od środka wywołującego uzależnienie.

Dopamina jest znana jako środek rozszerzający naczynia obwodowe. Wykazano na przykład, że przejawiają działanie rozszerzające nerkowego łożyska naczyniowego. To dowodzi, że związki według wynalazku są korzystne w regulowaniu naczyniowego przepływu krwi.

180 899

Stwierdzono umiejscowienie mRNA receptora dopaminy w sercu szczura i dużych naczyniach. To sugeruje znaczenie Hgandów receptora dopaminy w regulowaniu funkcji sercowo naczyniowej albo przez powodowanie kurczliwości serca i mięśnia gładkiego lub modulowanie wydzielania substancji naczyniowo czynnych. Dlatego też związki według wynalazku mogąbyć pomocne w zapobieganiu i/lub leczeniu takich stanów jak nadciśnienie i zastoinowa niewydolność serca.

Zauważono obecność mRNA receptora D4 w siatkówce szczura (Cohen i wsp., Proc. Nat. Acad. Sci., 1992,89,12093), co sugeruje, że dopamina i receptory D4 grająrolę w frmkcji ocznej. Związki według wynalazku mogą więc być użyteczne w leczeniu zaburzeń ocznych. Ponadto, receptory D4 wpływająna biosyntezę melatoniny w siatkówce pisklęcia (Zawilska, Nowak, Neuroscience Lett., 1994,166,203), a ponieważ melatonina jest używana do leczenia zaburzeń snu, związki według wynalazku mogąbyć również użyteczne do leczenia zaburzeń snu. Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego do leczenia lub zapobiegania chorobie lub stanowi, których leczenie lub zapobieganie może być spowodowane lub ułatwione przez zmianę przenoszenia nerwowego za pośrednictwem dopaminy u ssaka, zawierającego skutecznądopaminergicznie ilość związku według zastrzeżenia 1 lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.

Wynalazek dotyczy również sposobu leczenia lub zapobiegania chorobie lub stanowi, których leczenie lub zapobieganie może być spowodowane lub ułatwione przez zmianę przenoszenia nerwowego za pośrednictwem dopaminy u ssaka, polegającego na podawaniu temu ssakowi skutecznej dopaminergicznie ilości związku według zastrzeżenia 1 lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli.

Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego do leczenia lub zapobiegania chorobie lub stanowi, których leczenie lub zapobieganie może być spowodowane lub ułatwione przez zmianę przenoszenia nerwowego za pośrednictwem dopaminy u ssaka, zawieraj ącego skutecznie wiążącą receptor D4 ilość związku według zastrzeżenia 1 lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.

Wynalazek dotyczy również sposobu leczenia lub zapobiegania chorobie lub stanowi, których leczenie lub zapobieganie może być spowodowane lub ułatwione przez zmianę przenoszenia nerwowego za pośrednictwem dopaminy u ssaka, polegającego na podawaniu temu ssakowi skutecznie wiążącej receptor D4 ilości związku według zastrzeżenia 1 lub jego dopuszczalnej farmaceutycznej soli.

Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego do leczenia lub zapobiegania chorobie lub stanowi, których leczenie lub zapobieganie może być spowodowane lub ułatwione przez zmianę przenoszenia nerwowego za pośrednictwem dopaminy u ssaka, za pomocąktórego podaj e się ssakowi skuteczną w leczeniu lub zapobieganiu takiemu stanowi ilość związku według zastrzeżenia 1 lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli.

Środek farmaceutyczny stosowany jest do leczenia lub zapobiegania chorobie łub stanowi, których leczenie lub zapobieganie może być spowodowane lub ułatwione przez zmianę przenoszenia nerwowego za pośrednictwem dopaminy u ssaka, polegającego na podawaniu temu ssakowi skutecznej w leczeniu lub zapobieganiu takiemu stanowi ilości związku według zastrzeżenia 1 lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli; do leczenia, zapobiegania lub diagnozowania chorób psychotycznych, takich jak psychoza maniakalno-depresyjna, schizofrenia i schizofrenia afektywna; do leczenia, zapobiegania lub diagnozowania zaburzeń ruchowych, takich jak pozapiramidowe działania uboczne środków neuroleptycznych, złośliwy zespół neuroleptyczny, opóźniona dyskineza lub zespół Gillesa De La Tourette; do leczenia, zapobiegania lub diagnozowania zaburzeń ruchowych, takich jak choroba Parkinsona lub choroba Huntingtona; do leczenia, zapobiegania lub diagnozowania zaburzeń żołądkowo jelitowych, takich jak wydzielanie soku żołądkowego; do leczenia, zapobiegania lub diagnozowania zaburzeń żołądkowo jelitowych, takich jak wymioty; do leczenia, zapobiegania lub diagnozowania nadużywania substancji chemicznych, uzależnienia chemicznego lub nadużywania związków chemicznych; do leczenia, zapobiegania lub diagnozowania zaburzeń naczyniowych lub sercowo naczynio

180 899 wych, takich jak zastoinowa niewydolność serca i nadciśnienie; do leczenia, zapobiegania lub diagnozowania chorób oczu; do leczenia, zapobiegania lub diagnozowania zaburzeń snu.

Używane w tekście określenie „ilość skuteczna dopaminergicznie” dotyczy ilości związku odpowiedniej do hamowania wiązania dopaminy do receptora dopaminy dającego efekt zmiany (czyli zwiększenia lub zmniejszenia) przenoszenia nerwowego, w którym pośredniczy dopamina.

Używane w tekście określenie „ilość skutecznie wiążąca receptor D4” dotyczy ilości związku odpowiedniej do hamowania wiązania dopaminy do receptora D4 dopaminy dającego efekt zmiany (czyli zwiększenia lub zmniejszenia) przenoszenia nerwowego, w którym pośredniczy dopamina.

Związki pośrednie o wzorze

w którym Ar¹ oznacza 5-fluoropirymidynyl-2 lub 5-chloropirydynyl-2 a A oznacza 4-fluorofenyl i ich izomery i stereoizomery optyczne są użyteczne przy wytwarzaniu związków o wzorze I.

Szczegółowy opis wynalazku

Związki o wzorze I wytwarza się łatwo wieloma metodami, które są zestawione w schematach 1-10.

Chociaż cały tok postępowania i różne związki pośrednie w schematach 1 - 10 są nowe, to poszczególne etapy chemiczne są zwykle analogiczne do znanych przekształceń chemicznych. Na ogół odpowiednie warunki można znaleźć w stanie techniki. Wyodrębnianie i oczyszczanie produktów wykonuje się standardowymi metodami, które są znane przeciętnym fachowcom w dziedzinie chemii. Szczególnie dobrze przystosowane warunki są zilustrowane w poniższych przykładach.

Pośrednie związki znane ze stanu techniki są zestawione w tabeli 1. Enancjomery niektórych związków pośrednich można wytwarzać znanymi metodami, dobrze znanymi przeciętnemu fachowemu chemikowi.

Używane dalej wyrażenie „rozpuszczalnik obojętny wobec reakcji” dotyczy układu rozpuszczalnikowego, w którym składniki nie odziaływująwzajemnie z materiałami wyjściowymi, reagentami, pośrednimi związkami do wytwarzania produktów w sposób, który działa szkodliwie na wydajność pożądanego produktu.

Podczas dowolnej z następującej sekwencji reakcji może być konieczne i/lub pożądane chronienie wrażliwych lub reaktywnych grup w dowolnych cząsteczkach uczestniczących w reakcji. Można to osiągnąć z użyciem znanych grup ochronnych, takich jak opisane w T. W. Greene, Protective Groups in Organie Chemistry, John Wiley & Sons, 1981 i T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organie Chemistry, John Wiley & Sons, 1991.

Wyrażenie „grupa ochronna azotu” używane w dalszym tekście oznacza ugrupowanie, które w połączeniu z zasadowym azotem pozostaje obojętne podczas gdy prowadzone sąinne reakcje. Grupa ochronna azotu może być następnie usunięta w łagodnych warunkach, dając wolną grupę aminową. Wynalazek przewiduje dwa typy grup ochronnych azotu: te, które mogą być usunięte przez działanie mocnego kwasu i te, które mogą być usunięte przez uwodornienie.

Przykładami grup ochronnych azotu usuwanych przez mocny kwas są t-butoksykarbonyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, trimetylosililoetoksykarbonyl, 1-adamantylokarbonyl, winyloksykarbonyl, difenylometoksykarbonyl, trityl, acetyl i benzoil. Korzystnągrupąjest t-butoksykarbonyl (BOC).

180 899

Przykładami grup ochronnych azotu usuwanych przez uwodornienie sąbenzyloksykarbonyl, 9-iluorenylometyloksykarbonyl, 2-fenyłoetyloksykarbonyl, benzyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl i p-nitrobenzyloksykarbonyl. Korzystną grupą jest benzyloksykarbonyl.

Usunięcie grupy ochronnej BOC ze związków o wzorze II lub V (schemat 1) może być przeprowadzone w warunkach bezwodnych gazowym HC1, w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, takim jak octan etylu, eter lub chloroform. Alternatywnie, grupa BOC może być usunięta w roztworze wodnym działaniem mocnego kwasu, na przykład kwasu solnego lub trifluorooctowego. Temperatura tych reakcji nie jest krytyczna i dla wygody prowadzi się ją w temperaturze otoczenia.

Aminy o wzorach III lub VI mogą być sprzężone z aktywną postacią Ar¹ (schemat 1), tworząc odpowiednio związki o wzorach IV lub I, przy zastosowaniu metod, które są zupełnie analogiczne do opisanych przez Brighta i Desai (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,122,525). Określenie „aktywna postać Ar¹” oznacza pochodną chemiczną

w której L jest grupą odszczepialną. Określenie „grupa odszczepialna” (L) dotyczy grup, które mogąbyć zastąpione przez inne grupy w odpowiednich warunkach i obejmują, na przykład chlorowiec, niższy-alkilosulfonyl i arylosulfonyl. Aktywnye postacie Ar¹ mogąbyć również pochodnymi benzenu mającymi grupę odciągającą elektron (EWG) i grupę odszczepialną (L) w pozycjach orto- lub para- we wzajemnym stosunku:

Jeżeli aktywna postać Ar¹ jest pochodną benzenu, to chlorowce są korzystną grupą odszczepialną, zwłaszcza jeśli jest to fluor, a grupa nitrowa lub cyjanowa są przykładami korzystnych grup odciągającymi elektrony. Reakcję prowadzi się dogodnie w rozpuszczalnikach obojętnych wobec reakcji, takichjak woda, niższe alkohole lub dimetylosulfotlenek i temperatury od około 30°C do około 170°C. Obecność akceptora kwasu, takiegojak trialkiloamina lub węglan alkilu może być użyteczna.

Związki o wzorze IV lub I mogąbyć również wytwarzane przez sprzęganie odpowiednio związków o wzorze III lub VI z aktywnymi postaciami Ar¹, w których grupą odszczepialną (L) jest niższy alkoksyl lub aryloksyl, według metody podanej przez Wyberga i wsp. (J. Org. Chem. 1993,58,5101). Aminy o wzorze III lub VI najpierw przekształca się w ich amidy alkilowe przez działanie silnego akceptora atomu wodoru, takiegojak butylolit, w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, korzystnie względnie polarnym eterze, takim jak tetrahydrofuran, 1,4-dioksan lub 1,2-dimetoksyetan, następnie dodanie aktywnej postaci Ar¹, w której grupą odszczepialną (L) jest niższy alkoksyl lub aryloksyl. Tworzenie amidu alkilowego w pierwszym etapie jest prowadzone w temperaturze od około -70°C do około 10°C i dodanie aktywnej postaci Ar¹ w drugim etapie jest prowadzone w temperaturze od około 20°C do około 1ÓO°C.

Użyteczny sposób sprzęgania alkoholi o wzorze II lub IV z fenolami o wzorze ArOH w celu otrzymania odpowiednio związków o wzorze V lub I polega na konwersji ugrupowania

180 899 alkoholowego związków o wzorach II lub IV w grupę odszczepialną taką jak ester niższy alkilosulfonylowy lub ester arylosulfonylowy jako pierwszy etap procesu dwuetapowego. Ester alkilo- lub arylosulfonylowy wytwarza się przez reakcję chlorku alkilo- lub arylosulfonylu z alkoholem o wzorze II lub IV, w obecności trialkiloaminy, w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji (np. chlorku metylenu), w temperaturze od około -10°Ć do około 60°C. W drugim etapie ArOH przekształca się w sól metalu alkalicznego (ArOM) odpowiednim akceptorem atomu wodoru, korzystnie wodorkiem metalu alkalicznego, i tę alkaliczną sól ArOM poddaje się reakcji z pochodną alkilo- lub aryłosulfonyIowa, w polarnym rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, takim jak dimetyloformamid (DMF) lub dimetylosulfotlenek (DMSO) w temperaturze od około 0°C do około 150°C. Przez zastąpienie aromatycznych heterocykli umiarkowanie kwaśnymi podstawnikami NH, takimi jak 5-fluoroindol lub 5-chloro-2-metylobenzoimidazol w miejsce fenolu ArOH w drugim etapie, postępowanie takie może być użyte do wytwarzania przykładów związku o wzorze I, w którym Ar oznacza 5-fluoroindolil-l lub 5-chloro-2-metylobenzoimidazolil-1. Ponadto indole, takie jak 5-fluoroindol mogą być stosowane z halogenkiem alkilomagnezowym, takim jak bromek etylomagnezowy, jako akceptor atomu wodoru w drugim etapie w celu otrzymania przykładów związku o wzorze I, w którym Ar oznacza 5-fluoroindolil-3 (schemat 10).

Związki o wzorze V lub I mogą być również otrzymane przez połączenie w przybliżeniu równomolowych ilości alkoholi o wzorach II lub IV, fenolu ArOH lub tiolu ArSH, triarylofosfmy [np. trifenylofosfina (Ph₃P) i azodikarboksylanu dialkilu [np. azodikarboksylanu dietylu (DEAD] we względnie polarnym rozpuszczalniku eterowym, takim jak tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioksan lub 1,2-dimetoksyetan, w temperaturze od około 0°C do około 100°C.

Przykłady związków o wzorze I, w którym A oznacza CHOH a n jest 0, mogą być wytwarzane przez konwersję funkcji alkoholowej związku o wzorze IV w aldehyd o wzorze VII przez reakcję z łagodnym utleniaczem, takim jak dimetylosulfotlenek/chlorek oksalilu, w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, takim jak chlorek metylenu, w temperaturze od około -80°C do około -40°C (schemat 2). W drugim etapie aldehyd o wzorze VII może następnie być traktowany arylowąpochodną metalu, takąjak halogenek fenylomagnezowy, w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, korzystnie eterze, w celu otrzymania związku o wzorze I, w którym A oznacza CHOH a n jest 0. Związki o wzorze I, w którym A oznacza CHOH można przekształcić w związki o wzorze I, w którym A oznacza C=O przez działanie czynnika utleniającego. Wiele znanych utleniaczy jest odpowiednich do przekształcenia I (A oznacza CHOH) w I (A oznacza C=O), a tym, który jest korzystny jest połączenie dimetylosulfotlenku z chlorkiem oksalilu, w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, takim jak chlorek metylenu, w temperaturze od około -80°C do około -40°C. ,

Przykłady związków o wzorze I, w którym A oznacza C-0 a n jest 1 lub w którym A oznacza CHOH a n jest 1, można otrzymać przez przekształcenie funkcji alkoholowej związku o wzorze IV w nitryl o wzorze VIII drogą konwersji ugrupowania alkoholowego związków o wzorze IV w grupę odszczepialną takąjak ester niższy-alkilosulfonylowy lub ester arylosulfonylowy jako pierwszego etapu (schemat 3). Ester alkilo- lub arylosulfonylowy otrzymuje się przez reakcję chlorku alkilo- lub arylosulfonylu z alkoholem o wzorze IV, w obecności trialkiloaminy, w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji (np. chlorku metylenu), w temperaturze od około -10°C do około 60°C. W drugim etapie, ester alkilo- lub arylosulfonowy traktuje się cyjankiem alkilowym, w polarnym rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, takim jak dimetyloformamid (DMF) lub dimetylosulfotlenek (DMSO), w temperaturze od około 0°C do około 150°C, otrzymując nitryl o wzorze VIII.

Nitryl o wzorze VIII może być traktowany arylową pochodną metalu, takąjak halogenek fenylomagnezowy i halogenek miedzi, w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, korzystnie eterze, w temperaturze od około 0°C do około 150°C, następnie poddany hydrolizie w wodnym roztworze mocnego kwasu, takiego jak kwas siarkowy, w temperaturze od około 20°C do około 120°C, dając związki o wzorze I, w którym A oznacza C=O a n jest 1 (schemat 3).

180 899

Nitryl o wzorze VIII można traktować wodorkowym czynnikiem redukującym, takim jak wodorek diizobutyloglinu, przy czym otrzymuje się aldehyd o wzorze IX (schemat 3). Aldehyd o wzorze IX można następnie traktować arylometalem, takim jak halogenek fenylomagnezowy, w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, korzystnie eterze, w temperaturze od około -70°C do około 50°C, otrzymując związek o wzorze I, w którym A oznacza CHOH a njest 1 (schemat 3).

Związki o wzorze I, w którym A oznacza O a njest 0, można otrzymać w kilkuetapowym procesie wychodząc ze związku o wzorze X, który syntetyzuje się według metody opisanej przez Compemolle i in. (J. Org. Chem., 1991,56,5192) (schemat 4). Związek o wzorze X można przekształcić w związek o wzorze XI z zastosowaniem metody analogicznej do opisanej przez Brighta i Desai (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,122,252) przez połączenie związku o wzorze X z aktywną postacią Ar¹, takąjak 2-chloropirymidyna, karboksylan alkilu i rozpuszczalnik obojętny wobec reakcji, taki jak woda, w temperaturze od około 25°C do około 150°C. Usunięcie grupy ochronnej ketalu etylenowego wykonuje się w innym etapie przez zastosowanie standardowych warunków, korzystnie mocnym kwasem w rozpuszczalniku takim jak woda, przy czym otrzymuje się keton o wzorze XII. Redukcję ketonu o wzorze XII do alkoholu o wzorze XIII można przeprowadzić w innym etapie przez reakcję z wodorkowym czynnikiem redukującym glinowym lub borowodorowym, w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, których wiele odpowiednich przykładów jest znanych z literatury. Borodo worek sodu albo sam albo z tlenkiem glinu, w polarnym rozpuszczalniku protycznym, takim jak niższy alkohol jest korzystnym przykładem. Połączenie w przybliżeniu równomolowych ilości alkoholu o wzorze XIII i fenolu ArOH, triarylofosfiny [np. trifenylofosfina (Ph₃P)], azodikarboksylan dialkilu [np. azodikarboksylan dietylowy (DEAD)] we względnie polarnym rozpuszczalniku eterowym, takim jak tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioksan lub 1,2-dimetoksy etan, w temperaturze od około 0°C do około 100°C jest użyteczną metodą wytwarzania związków o wzorze I, w którym A oznacza O a njest 0 (schemat 4).

Niektóre przykładowe związki o wzorze I można przekształcić w inne przykładowe związki o wzorze I przez reakcje ich grup fukcyjnych.

Na przykład, związek o wzorze I, w którym Ar¹ oznacza 5-fluoro-2-pirydynyl można otrzymać przez podanie związku o wzorze I, w którym Ar¹ oznacza 5-bromo-2-pirydynyl, w warunkach odpowiednich do wymienienia bromu na atom metalu, taki jak buty lilit, w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, korzystnie w eterze, takim jak THF, w temperaturze od około -120°C do około 0°C, następnie dodanie elektrolitowego źródła fluoru, takiego jak N-fluorobis(benzenosulfonamid) (schemat 5).

Związki o wzorze I, w którym Ar lub Ar¹ ma jako podstawnik chlor, brom lub jod, można przekształcić w analogiczne związki o wzorze I, w którym te atomy chlor, brom lub jod, są wymieniane na izotop wodoru. Na przykład mieszaninę związku o wzorze I, w którym Ar¹ oznacza 6-chloro-3-pirydazynyl i katalizator z metalu szlachetnego, taki jak pallad na węglu, w niższym alkoholu jako rozpuszczalniku, pod ciśnieniem 98,07 do 980,7 kPa gazowego wodoru, daje związek o wzorze I, w którym Ar¹ oznacza 3-pirydazynyl (schemat 6). Podobne traktowanie związku o wzorze I, w którym Ar¹ oznacza 2-chloro-4-pirymidynyl, daje związek o wzorze I, w którym Ar¹ oznacza 4-pirymidynyl.

Związki o wzorze I, w którym A oznacza S można przekształcić w związki o wzorze I, w którym A oznacza SO₂ przez reakcję ze środkiem utleniającym, takim jak kwas m-chloronadbenzoesowy, w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, takimjak chlorek metylenu, w temperaturze od około -10°C do około 50°C (schemat 7).

Związki o wzorze I, w którym Ar¹ ma podstawnik aminowy, można przekształcić w analogiczne związki o wzorze I, w którym podstawnik aminowy jest zastępowany przez wodór. Na przykład mieszanina związku o wzorze I, w którym Ar¹ oznacza 4-aminofenyl z azotynem izoamylu i THF, w temperaturze od około 25°C do około 125°C, daje związek o wzorze I, w którym Ar¹ oznacza fenyl (schemat 8). Podobne traktowanie związku o wzorze I, w którym Ar¹ oznacza 2-amino-4-fluorofenyl daje związki o wzorze I, w którym Ar¹ oznacza 4-fluorofenyl (schemat 9).

180 899

Tabela

Związki pośrednie znalezione w stanie techniki

Wzór R Izomer Odnośnik Π BOC (7R, 9aS) PC WO 93/25552 Π BOC (7S, 9aS) PC WO 93/25552 III H (7SR, 9aSR) opis patentowy St. Zjedn. Am.

nr 5,122,525 III H (7RS, 9aSR) opis patentowy St. Zjedn. Am.

nr 5,326,874 IV 1 1 (7SR, 9aSR) opis patentowy St. Zjedn. Am.

nr 5,122,525

IV (7SR, 9aSR) opis patentowy St. Zjedn. Am.

nr 5,122,525 IV (7S, 9aS) opis patentowy St. Zjedn. Am.

nr 5,122,525 IV (7S, 9aS) WO 92/13858 IV (7R, 9aR) WO 92/13858 IV (I J (7SR, 9aSR) WO 93/25552

IV (7S, 9aS) WO 93/25552 IV (7R, 9aS) WO 93/25552

180 899

Schemat 1. A jest O lub S, n jest 1

Schemat 2. A jest CHOH lub C=O, n jest 0

Schemat 3. A jest CHOH lub C=O, n jest 1

180 899

Schemat 4. A jest O, n jest 0

Schemat 5.

180 899

Schemat 8.

Schemat 10. A jest CH₂, n jest 0

R = Me

Nowe związki o wzorze I i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole (tu „związki lecznicze według wynalazku”) są użyteczne jako środki dopaminergiczne, czyli majązdolność do zmiany przenoszenia nerwowego u ssaków, w tym u ludzi, odbywającego się za pośrednictwem dopaminy. Dlatego więc są one zdolne do działania jako czynniki terapeutyczne w leczeniu różnych stanów chorobowych u ssaków, przy czym leczenie lub zapobieganie jest powodowane lub ułatwione przez wzrost lub spadek przenoszenia nerowowego za pośrednictwem dopaminy.

180 899

Związki o wzorze I, które mają charakter zasadowy są zdolne do tworzenia szerokiej gamy różnych soli z różnymi kwasami organicznymi i nieorganicznymi. Chociaż takie sole muszą być dopuszczalne farmaceutycznie, aby mogły być podawane ssakom, to często jest pożądane w praktyce początkowe wyodrębnienie związku o wzorze I z mieszaniny reakcyjnej jako soli niedopuszczalnej farmaceutycznie, a następnie zwykłe przekształcenie tej ostatniej soli w związek w postaci wolnej zasady przez działanie reagentem alkalicznym i następne przekształcenie tej wolnej zasady w dopuszczalną farmaceutycznie, kwasową sól addycyjną. Kwasowe sole addycyjne zasadowych związków według wynalazku wytwarza się łatwo przez traktowanie zasadowego związku zasadniczo równomolową ilością wybranego kwasu mineralnego lub organicznego, w środowisku wodnego rozpuszczalnika lub w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol lub etanol. Po ostrożnym odparowaniu rozpuszczalnika, pożądaną stałą sól otrzymuje się łatwo. Pożądana sól kwasowa może również być wytrącona z roztworu wolnej zasady w organicznym rozpuszczalniku przez dodanie do takiego roztworu odpowiedniego kwasu mineralnego lub organicznego.

Związki terapeutyczne według wynalazku mogą być podawane doustnie, przez skórę (np. przez zastosowanie plastra), pozajelitowe lub zewnętrznie. Podawanie doustne jest korzystne. Na ogół omawiane związki najlepiej poddaje się w dawkach zawartych w zakresie od około 0,1 mg do około 1000 mg dziennie, albo 1 mg do 1000 mg dziennie w pewnych przypadkach, chociaż mogą być odstępstwa zależne od ciężaru ciała i stanu leczonej osoby i konkretnej, wybranej drogi podawania. W pewnych przypadkach, poziomy dawkowania poniżej niższej granicy podanego wyżej zakresu mogą być bardziej niż odpowiednie, natomiast w innych przypadkach]eszcze wyższe dawki mogąbyć stosowane nie powodując żadnych szkodliwych skutków ubocznych, pod warunkiem, że takie większe dawki zostaną uprzednio podzielone na kilka mniejszych dawek do podawania w ciągu dnia.

Terapeutyczne związki według wynalazku mogąbyć podawane same lub w połączeniu z dopuszczalnymi farmaceutycznie nośnikami lub rozcieńczalnikami dowolną z dwóch podanych wyżej dróg podawania, i takie podawanie może być prowadzone w dawkach pojedynczych lub podzielonych. Bardziej szczegółowo, nowe związki terapeutyczne według wynalazku można podawać w szerokiej gamie różnych postaci dawkowania, czyli mogą być łączone z różnymi, dopuszczalnymi farmaceutycznie, obojętnymi nośnikami w postaci tabletek, kapsułek, pastylek do ssania, kołaczyków, twardych cukierków, proszków, sprayów, kremów, balsamów, czopków, galaretek, żeli, past, płynów do przemywania, maści, eliksirów, syropów i podobnych. Takie nośniki obejmują na przykład stałe rozcieńczalniki lub wypełniacze, jałowe środowiska wodne i różne, nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne. Ponadto, doustne środki farmaceutyczne mogąbyć odpowiednio słodzone i/lub aromatyzowane.

Do podawania doustnego stosuje się tabletki zawierające różne rozczynniki, takie jak mikrokrystaliczna celuloza, cytrynian sodu, węglan wapnia, fosforan dwuwapniowy i glicyna, wraz z różnymi czynnikami dezintegrującymi, takimi jak skrobia (a korzystnie skrobia kukurydziana, ziemniaczana lub tapiokowa), kwas alginowy i niektóre komleksy krzemianowe, wraz ze spoiwami granulacji, typu poliwinylopirolidonu, sacharozy, żelatyny i akacji. Dodatkowo, często bardzo użyteczne dla celów tabletkowania są środki smarujące, takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk. Stałe kompozycje podobnego typu mogą być również stosowane jako wypełnienia kapsułek żelatynowych; korzystnymi materiałami w związku z tym sąrównież laktoza lub cukier mleczny, jak również wysokocząsteczkowe glikole polietylenowe. Jeżeli potrzebne są wodne zawiesiny i/lub eliksiry do podawania doustnego, to składnik czynny może być połączony z różnymi środkami słodzącymi lub aromatyzującymi, substancjami barwiącymi lub barwnikami, a w razie potrzeby, środkami emulgującymi i/lub suspendującymi, jak również razem z takimi rozcieńczalnikami, j ak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i różne podobne ich kombinacje.

Do podawania pozajelitowego można stosować roztwory związku według wynalazku albo w oleju sezamowym lub z orzeszków ziemnych albo w wodnym glikolu propylenowym. Roztwory wodne powinny być, w razie potrzeby, odpowiednio buforowane, a ciekły rozcieńczalnik

180 899 powinien być uprzednio doprowadzony do izotoniczności. Takie roztwory wodne są odpowiednie do wstrzykiwania dożylnego. Roztwory olejowe są odpowiednie do wstrzykiwania dostawowego, domięśniowego i podskórnego. Wytwarzanie wszystkich tych roztworów w warunkach jałowych jest łatwe do przeprowadzenia standardowymi technikami farmaceutycznymi dobrze znanymi fachowcowi z tej dziedziny.

Dodatkowo, możliwe jest również zewnętrzne podawanie związków według wynalazku do leczenia stanów zapalnych skory i można to korzystnie zrobić zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną stosując kremy, galaretki, żele, pasty, maści i podobne.

Dopaminergiczna aktywność jest związana ze zdolnościązwiązków do wiązania się z receptorami dopaminowymi ssaków i względną zdolnością związków według wynalazku do hamowania wiązania [³H]-spiperonu do podtypów receptora D4 dopaminy ludzkiej w klonalnych liniach komórkowych mierzono stosując następujące postępowanie.

Oznaczenie zdolności wiązania receptora D4 zostało opisane przez Van Tola i wsp., Naturę (Londyn), 1991, 350, 610. Klonalne linie komórkowe wyrażające receptor D4 dopaminy ludzkiej zbierano i homogenizowano (polytron) w buforze 50 mM TrisrHCl (pH 7,4 w 4^PC) zawierającym 5 mM EDTA, 1,5 mM chlorku wapnia (CaCl₂), 5 mM chlorku magnezu (MgCl₂), 5 mM chlorku potasu (KC1) i 120 mM chlorku sodu (NaCl). Homogenaty wirowano przez 10-15 minut przy 48.000 g i otrzymanąpeletkę ponownie suspendowano w buforze o stężeniu 150-250 mg/ml. Do doświadczeń nasycenia, porcje o objętości homogenatu tkankowego inkubowano w. trzech powtórzeniach z wzrastającymi stężeniami [³H]-spiperonu(70,3 kiur/mmol, 10-3000 pM końcowego stężenia) przez 30-120 minut w 22°C w całkowitej objętości 1 ml. Dla doświadczeń konkurencyjnego wiązania, próbki inicjowano przez dodanie 0,75 ml membrany i inkubowano w dwóch powtórzeniach ze wskazanymi stężeniami konkurencyjnych ligandów (10'¹⁴-l O'³ M) i/lub [³H]-spiperon (100-300 pM) przez 60-120 minut w 22°C. Próbki kończy się przez szybką filtrację przez zbieracz komórkowy Brandella i filtry kolejno monitoruje się na tryt jak opisał SunaharaR. K. i wsp., Naturę (Londyn), 1990,346,76. Dla wszystkich doświadczeń specyficzne wiązanie [³H]-spiperonu jako inhibitowane przez. 1-10 mM (+)-butaklamolu. Dane dotyczące wiązania zanalizowano przez interpolowanie krzywej metodą najmniejszych kwadratów.

Przykład I (7R9aS)-7-(Fenoksy)metylo-(2-pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pixydo[l^-a]pirazyna

Roztwór 0,385 g (1,55 mola) (7R, 9aS)-7-hydroksymetylo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (preparat 4), 0,220 g (2,34 mmola) fenolu i 0,488 g (1,86 mmola) trifenylofosfiny w 30 ml suchego THF zadano 0,324 g (1,86 mmola) azodikarboksylanu dietylu i mieszaninę tę mieszano 16 h w 23 °C. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozpuszczono w eterze etylowym i zadano HC1 (g) w eterze. Osad oddzielono na lejku Buchnera i przemyto trzykrotnie eterem:octanem etylu 1:1. Ciało stałe rozpuszczono w wodzie, zalkalizowano 1 M NaOH i ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną przemyto 1 M NaOH (2x) i wodą (lx), osuszono (siarczanem magnezu), przesączono i odparowano, otrzymując 0,310 g (7R, 9aS)-7-(fenoksy)metylo-(2-pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny. T.t. (temperatura topnienia) (-HC1) 203-205°C. ¹³C NMR (zasada, CDC1₃): 527,0, 29,0, 36,4, 43,6, 49,1, 54,9, 58,8, 60,8, 70,9, 109,8, 114,5, 120,6, 129,4,157,7, 159,0, 161,5. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₄N₄O: 324, 195, znaleziono: 324, 194.

180 899

Przykład II

7-(Podstawione-fenoksy)mety lo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9 a- oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyny

Związki o powyższym wzorze otrzymano z izomerów 7-hydroksymetylo-(2-pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (preparat 4, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,122,525 i WO 92/13858) według przykładu I, stosując odpowiedni fenol. Oczyszczanie na ogół prowadzono przez rzutową chromatografię na żelu krzemionkowym, stosując mieszaniny octanu etylu i heksanu lub mieszaniny chloroformu i metanolu jako rozpuszczalnik eluujący. Podano konfigurację stereochemiczną, podstawnik 7-(ewentualnie podstawiony fenoksy)metylowy, temperaturę topnienia soli jednochlorowodorowej i dane spektroskopii masowej wysokiej rozdzielczości (HRMS).

Przykład Ha (7SR, 9aSR)-7-Fenoksymetylo. T.t.l 19-122°C. Analiza: obliczono dlaC₁₉H₂₄N₄O HC1: C 63,23, H 6,98, N 15,53, znaleziono: C 63,19, H 7,30, N 15,66.

Przykład Ilb (7R, 9aR)-7-Fenoksymetylo. T.t. 226-231°C. HRMS obliczono dlaC₁₉H₂₄N₄0:324,1945, znaleziono: 324, 1920.

Przykład lic (7RS, 9aSR)-7-(4-Fluorofenoksy)metylo. T.t. 263-266°C. HRMS obliczono dla C₁₉H23FN₄O: 342,1851, znaleziono: 342,1796.

Przykład lid (7RS, 9aSR)-7-[2,4-(Difluoro)fenoksymetylo]. T.t. 242,5-244°C. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₂F₂N₄O: 360, 1762, znaleziono: 360, 1775.

Przykład Ile (7RS,9aSR)-7-[3,4-{DifluoK)fenoksy)metylo]. T.t 239-240°C. HRMS obliczono dla C^^F^O: 360,1762, znaleziono: 360, 1745.

Przykład Hf (7RS, 9aSR)-7-[(3-Fluoro)fenoksymetylo], T.t. 242-243°C. HRMS obliczono dla C₁₉H23FN₄O: 342,1856, znaleziono: 342, 1851.

Przykład lig (7RS, 9aSR)-7-(2-Naftoksymetylo). T.t. 143-145°C. HRMS obliczono dla C₂₃H₂₆N₄O: 374, 2107, znaleziono: 374, 2097.

Przykład Ilh (7RS, 9aSR)-7-(l-Naftoksymetylo). T.t 243-245°C. HRMS obliczono dla C₂₃H₂₆N₄O: 374, 2107, znaleziono: 374, 2098.

Przykład Ili (7RS, 9aSR)-7-(4-Fluoro-3-metylofenoksy)metylo. T.t. 232-233°C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₅FN₄O: 356, 2012, znaleziono: 356, 1992.

Przykład Ilj (7RS, 9aSR)-7-[(3-Karbometoksy)fenoksymetylo]. T.t. 194-196°C. HRMS obliczono dla C₂₁H₂₆N₄O₃: 382, 2005, znaleziono: 382, 2010.

Przykład lik (7RS, 9aSR)-7-(5-Fłuorochinolinyl-8-oksy)metylo. T.t. 218-220°C. HRMS obliczono dla C₂₂H₂₅FN₅O (MH+): 394, 2043, znaleziono: 394, 2059.

180 899

Przykład III (7RS, 9aSR)-7-{[2-Metoksy-5-(l-metyIo)etylo]fenoksy}metylo. T.t. 94-99°C. HRMS obliczono dla C₂₃H₃₂N₄O₂: 396, 2518, znaleziono: 396, 2504.

Przykład lim (7RS, 9aSR)-7-{[2-Metoksy-3-(l-metylo)etylo]fenoksy}metylo. T.t. 219-221°C. HRMS obliczono dla C₂₃H₃₂N₄O₂: 396,2518, znaleziono: 396,2522.

Przykład lin (7RS, 9aSR)-7-[2-Metoksy-4-acetylo)fenoksy]metylo. T.t. 224°C (rozkład). HRMS obliczono dla Ć₂₂H₂₈N₄O₃: 396, 215, znaleziono: 396,210.

Przykład IIo (7R, 9aS)-7-[3-(l-Metylo)etylofenoksy]metylo. T.t. 70-120°C (rozkład). HRMS obliczono dla C₂₂H₃₀N₄O: 366, 2413, znaleziono: 366,2420.

Przykład lip (7R, 9aS)-7-[(2-Metoksy)fenoksy]metylo. T.t 213-215°C. HRMS obliczono dlaC₂₀H₂₆N₄O₂: 354,2050, znaleziono: 354, 2093.

Przykład IIq (7R, 9aS)-7-[(2-Acetarnido)fenoksy]metylo. T.t. 192°C. HRMS obliczono dla C_2]H₂₇NcO₂: 381,2159, znaleziono: 381, 2120.

Przykład lir (7R, 9aS)-7-[4-(l,l-Dimetylo)etylo-fenoksy]metylo. T.t. 237-244°C (rozkład). HRMS obliczono dla C₂₃H₃₂N₄O: 380,2576, znaleziono: 380,2674.

Przykład lis (7R, 9aS)-7-[3-(l,l-Dimetylo)etylo-fenoksy]metylo. T.t. 229-230°C. HRMS obliczono dla C₂₃H₃₂N₄O: 380, 2576, znaleziono: 380,2577.

Przykra Ut (7R, 9aS) -7-[2-(l,l-Dimetylo)etylo-fenoksy]metylo. T.t. 240-241°C. HRMS obliczono dla C₂₃H₃₂N₄O: 380,2576, znaleziono: 380,2580.

Przykład Ilu (7R, 9aS)-7-(4-Metoksy-fenoksy)metylo. T.t. 219-222°C. HRMS obliczono dlaC₂₀H₂₆N₄O: 354, 2050, znaleziono: 354, 2063.

Przykład IIv (7R, 9aS)-7-(3-Metoksy-fenoksy)metylo. T.t. 113-115°C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₆N₄O₂: 354, 2056, znaleziono: 354, 2041.

Przykład IIw (7R, 9aS)-7-(3-Acetamido-fenoksy)metylo. T.t 156-158°C. HRMS obliczono dla C^jH^N^: 381,2165, znaleziono: 381, 2160.

Przykład IIx (7R, 9aS)-7-(2-Cyjano-fenoksy)metylo. T.t. 250-252°C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₃N₅O: 349,1903, znaleziono: 349,1932.

Przykład Iły (7R, 9aS)-7-(3-Cyiano-fenoksy)metylo. T.t. 241,5-243°C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₃N₅O: 349, 1903, znaleziono: 349, 1897.

Przykład IIz (7RS, 9aSR)-7-(3-Dimetyloamino-fenoksy)metylo. T.t. 80-82°C. HRMS obliczono dla C₂₁H₂₉N₅O: 367, 2372, znaleziono: 367, 2357.

Przykład Ilaa (7R, 9aS) -7-(3,4-Difluoro-fenoksy)metylo. T.t 252-254°C. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₂F₂N₄O: 360, 1762, znaleziono: 360, 1763.

Przykład Ilab (7S, 9aR)-7-(4-Fluoro-fenoksy)metylo. T.t. 281-282°C. HRMS obliczono dla C₁₉H23FN₄O: 342, 1856, znaleziono: 342, 1841.

180 899

Przykład III (7R, 9aS)-7-(Podstawione)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-piry do[ 1,2-a]pirazyny

Związki o powyższym wzorze otrzymano według przykładu I stosując (7R, 9aS)-7-hydroksymetylo-2-(5-fluoropiiymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazynę (preparat 5) i odpowiedni fenol. Oczyszczanie na ogół prowadzono przez rzutową chromatografię na żelu krzemionkowym, stosując mieszaniny octanu etylu i heksanu lub mieszaniny chloroformu i metanolu jako rozpuszczalnik eluujący. Podano konfigurację stereochemiczną podstawnik 7-, temperaturę topnienia soli jednochlorowodorowej i dane HRMS lub ¹³C NMR.

Przykład Ilia (7R, 9aS)-7-(3-Cyjanofenoksy)metylo. T.t. 192-194°C. HRMS obliczono dla C_9nH„FN_sO: 367,1808, znaleziono: 367, 1821.

Przykład Illb (7R, 9aS)-7-(4-Cyjanofenoksy)metylo. T.t. 256-257°C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₂FN₅O: 367, 1808, znaleziono: 367, 1793.

Przykład IIIc (7R, 9aS)-7-[2-Metoksy-3-(l-metylo)etylo-fenoksy]metylo. T.t.>286°C. HRMS obliczono dla C₂₃H₃₁FN₄O₂: 414, 2424, znaleziono: 414, 2418.

Przykład Illd (7R, 9aS)-7-(3-Fluorofenoksy)metylo. T.t. 209-210°C. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₂F₂N₄O: 360,1762, znaleziono: 360, 1767.

Przykład Ule (7R, 9aS)-7-(3-Fluorofenoksy)metylo. T.t. 229-232°C. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₂F₂N₄O: 360, 1767, znaleziono: 360,1755.

Przykład Illf (7R, 9aS)-7-(4-Fluorofenoksy)metylo. T.t. 249-254°C. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₂F₂N₄O: 360, 1767, znaleziono: 360, 1741.

Przykład Ulg (7R, 9aS)-7-(3,4-Difluorofenoksy)metylo. T.t. 229-236°C. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₁F₃N₄O: 378, 1667, znaleziono: 378, 1660.

Przykład Illh (7R, 9aS)-7-(3,5-Difluorofenoksy)metylo. T.t. 248-250°C. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₁F₃N₄O: 378, 1667, znaleziono: 378, 1680.

Przykład Uli (7R, 9aS)-7-(4-Jodofenoksy)metylo. T.t. 284-286°C. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₂FIN₄O: 468, 0822, znaleziono: 468, 0785.

Przykład IV (7RS, 9aSR)-7-Fenoksymetylo-2-(5-fluoro-4-tiometylopirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-piry do [1,2-a]pirazyna

180 899

Tytułowy związek otrzymano według przykładu I, stosując fenol i (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2-(5-fluoro-4-tiometylopirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-piry do [ 1,2-a]pirazynę (preparat 6). T.t. ( HC1) 192-198°C.

Analiza: obliczono dla Ć₂₀H₂₅FN₄OS: C 61,82, H6,49, N 14,41, znaleziono: C 61,52, H6,56, N 14,42.

Przykład V (7RS, 9aSR)-7-Fenoksymetylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[l ,2-a]pirazyna

Roztwór 3,74 g (0,63 mmola) (7RS, 9aSR)-7-fenoksymetylo-2-(5-fluoro-4-tiometylopirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l ,2-a]pirazyny (przykład 4) w 200 ml etanolu zadano 0,3 g niklu Raneya i mieszaninę ogrzewano 2 h w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Dodano dodatkowe 0,3 g katalizatora i ogrzewanie pod chłodnicą zwrotną kontynuowano 24 h. Dodano trzecią porcję katalizatora (0,3 g) i kontynuowano ogrzewanie do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez dalsze 24 h. Dodano czwartą porcję katalizatora (0,3 g) i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicązwrotnąprzez 4 h. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono przez Celite, przemyto etanolem a przesącz odparowano. Oczyszczanie przez chromatografię na żelu krzemionkowym chlorkiem metylenu i chlorkiem metylenu: metanolem 99:1 dało 1,30 g (39%) tytułowego związku. T.t. ( HC1)215-217°C. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₃FN₄O: 342,1851, znaleziono: 342, 1853.

Przykład VI (7RS, 9aSR)-7-(4-Fluorofenoksy)metylo-2-(5-fluoro-4-tiometylo-piiymidynylo-2)-23,4,6,7,8,9,9a-oktahydro- lH-pirydo[l ,2-a]pirazyna

180 899

Tytułowy związek otrzymano według przykładu I, stosując 4-fluorofenol i (7RS, 9aSR)-7-hydroksymety lo-2-(5-fluoro-4-tiometylopirymidyny lo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-l H-pirydo[l,2-a]pirazynę (preparat 6). T.t. ( HC1) 201-210°C. ¹³CNMR (zasada, CDC1₃): δ 11,5,27,0, 29,0,36,4,44,3,49,8,54,8,58,8,60,7,71,6,115,35,115,45,115,59,115,90,140,4,140,7,150,9, 155,1,158,8. HRMS obliczono dla C₂₀H₂4F₂N₄OS: 406,166, znaleziono: 406,161.

Przykład VII (7RS, 9aSR)-7-(4-Fluorofenylo)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyna

Stosowano postępowanie opisane w przykładzie V i 8,23 g (20,3 mmola) (7RS, 9aSR>7-(4-fluorofenoksy)metylo-2-(5-fluoro-4-tiometylopirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny dało 3,4 g tytułowego związku. T.t. ( HC1) 249-253°C.

Analiza: obliczono dla C₁₉H₂₂F₂N₄O Hel: C 57,50, H 5,84, N 14,12, znaleziono: C 57,40, H 5,84, N 13,99.

Przykład VIII (7SR, 9aSR)-7-(4-Fluorofenoksy)metylo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyna

Roztwór 0,600 g (2,43 mmola) (7SR, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,122,525) i 0,34 ml (2,7 mmola) trietyloaminy w 10 ml chlorku metylenu w 0°C zadano 0,20 ml (2,5 mmola) chlorku metanosulfonylu. Po 10 minutach mieszaninę rozcieńczono wodą, zalkalizowano 1M NaOH, rozdzielono i mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu (2x). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą(lx), osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano i otrzymano 0,77 g (2,6 mmola) mesylanu.

Roztwór 0,82 g (7,3 mmola) 4-fluorofenolu w 8 ml DMF zadano 0,35 g (8,8 mmola) wodorku sodu (60% dyspersji olejowej) i pozwolono aby reakcja biegła przez 2 h w 40-50°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano roztwór 0,77 g (2,6 mmola) powyższego mezylanu w 8 ml DMF. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano 16 h w 100°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, odparowano rozpuszczalnik, pozostałość rozpuszczono w wodzie, pH doprowadzono do 2 1 M HC1 i przemyto octanem etylu. Fazę wodnązalkalizowano (pH 11) 1 M NaOH i ekstrahowano octanem etylu (3x). Połączone warstwy organiczne osuszono (siarczanmagnezu), przesączono i odparowano, otrzymując 0,430 g

180 899 surowego produktu. Oczyszczanie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym eluowanym octanem etylu: heksanem 90:10 dała 0,340 g (38%) tytułowego związku. Sól otrzymano przez mieszanie roztworu w etanolu-octanie etylu 0,29 g wolnej zasady z roztworem 98 mg kwasu maleinowego w etanolu i odparowano do sucha. Białe ciało stałe roztarto z eterem i osuszono w próżni, otrzymując 0,35 g soli. T.t. ( C₄H₄O₄) 128-139°C. ¹³C NMR (zasada, CDC1₃): δ 24,8, 25,2, 33,8,43,6,49,1, 54,9, 56,6, 61,1, 69,5,109,7,115,48,115,25,115,58,115,83,155,4, 157,7,161,5.

Analiza: obliczono dla C₁₉H₂₃N₄OF: C 66,64, H 6,77, N 16,36, znaleziono: C 66,28, H7,02, N 16,45.

Przykład IX (7RS, 9aSR)-7-Fenoksymetylo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyna

Roztwór 1,0 g (4,0 mmola) (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (preparat 3) w 20 ml suchego chlorku metylenu ochłodzono do 0°C i zadano kroplami 0,57 ml (4,4 mmola) trietyloaminy i 0,33 ml (4,2 mmola) chlorku metylenu. Po 15 minutach dodano wodąi pH doprowadzono do 111N NaOH. Warstwy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (2x). Połączoną fazę organiczną osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano i otrzymano 1,0 g (76%) mezylanu.

Mieszaninę 10 ml DMF, 0,90 g (9,6 mmola) fenolu i 0,45 g (10,2 mmola) NaH (60% dyspersja w oleju) w suchej kolbie mieszano 1,5 h w 40-50°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokoj owej, dodano powyższy mezyłan w 10 ml DMF i roztwór ogrzewano w 100-110°C przez 16 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, dodano wodę, pH doprowadzono do 11 IN NaOH i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3x), osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Surowy produkt roztarto z kilkoma ml wody, ponownie rozpuszczono w octanie etylu, osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym z octanem etylu dała 0,68 g wolnej zasady jako białego ciała stałego. T.t. (-2HC1) 218-223°C. ¹³C NMR (zasada, CDC1₃): δ 27,0, 29,0, 36,4, 43,6, 49,1, 54,9, 58,8, 60,8, 70,9, 109,8,114,5,120,6,129,4,157,7,159,0,161,5.

Obliczono dla C₁₉H₂₄N₄AO -2HC1: C 57,43, H 6,60, N 14,10, znaleziono: C 57,54, H 6,88, N 13,83.

Przykład X 7-(Podstawione-fenoksymetylo)-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-piry do [ 1,2-a]pirazyny

180 899

Związki o powyższym wzorze otrzymano zgodnie z przykładem VIII z (7SR, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,122,525) i odpowiedniego fenolu. Oczyszczanie prowadzono na ogół przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym, stosując mieszaniny octanu etylu i heksanu lub mieszaniny chloroformu i metanolu jako rozpuszczalnik eluujący. Podano konfigurację stereochemiczną, podstawnik 7-fenoksymetylowy, temperaturę topnienia soli jednochlorowodorowej i dane HRMS lub analizy elementarnej lub ¹³C NMR.

Przykład Xa (7SR, 9aSR)-7-(4-Acetamidofenoksy)metylo. T.t. 123°C (rozkład). ^l3C NMR (zasada, CDC1₃): δ 24,3, 24,8, 25,1,33,7, 43,6, 49,1,54,8, 56,6,61,1,69,1, 109,7, 114,9, 121,9, 130,9, 156,2, 157,7,161,5,168,3.

Przykład Xb (7SR, 9aSR)-7-[(4-Trifluorometylo)fenoksy]metylo. T.t. 104-119°C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₃F₃N₄O: 392, 1819, znaleziono: 392, 1833.

Przykład Xc (7SR, 9aSR)-7-[(4-Metoksy)fenoksy]metylo. T.t. 112-114°C. Analiza: obliczono dla C₂₀H₂₆N₄O₂ HC1: C 61,44, H 6,96, N 14,33, znaleziono: C 61,23, H 7,29, N 14,51.

Przykład Xd (7SR, 9aSR)-7-[(4-Karboetoksy)fenoksy]metylo. T.t. 189-191 °C. HRMS obliczono dla C₂₂H₂₈N₄O₃: 396, 2162, znaleziono: 396,2179.

Przykład XI (7R, 9aS)-7-(4-Fluorofenoksy)metylo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[l ,2-a]pirazyna

Tytułowy związek otrzymano według preparatu 3 z 2-chloropirymidyny i (7R, 9aS)-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[ 1,2-a]pirazyny preparat 8). T.t. ( HC1) 283-285°C. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₃FN₄O: 342,1856, znaleziono: 342,1867.

P r z y k ł a d XII (7R, 9aS)-7-(2-Fenylo)etylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[ 1,2-a]pirazyna

180 899

Mieszaninę 3,75 g (14,1 mmola) (7R, 9aS)-7-hydroksyetylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (preparat 5), 2,48 g (21,2 mmola) N-tlenkuN-metylomorfoliny, 5,0 g sit molekularnych 4.10'¹ nm, 0,495 g (1,41 mmola) rutenianu tetrapropyloamoniowego i 365 ml chlorku metylenu mieszano 2 h w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną zamrożono nasyconym tiosiarczanem sodu i przesączono przez Celite. Przesącz przemyto solanką, osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczanie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym z chlororformem: metanolem 95:5 dało 2,27 g (61%) (7R, 9aS)-7-formylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[l ,2-a]pirazyny.

Roztwór 1,70 g (4,38 mmola) chlorku benzylo trifenylofosfoniowego w 20 ml suchego THF zamrożono do -78°C i zadano 1,75 ml (4,38 mmola) n-butylolitu (2,5 M w heksanie). Po 15 minutach dodano kroplami, w ciągu 30 minut 1,05 g (3,98 mmola) (7R, 9aS)-7-formylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny w 20 ml suchego THF, usunięto łaźnię chłodzącą i pozwolono, żeby roztwór ogrzał się powoli przez noc (16 h) do temperatury otoczenia. Roztwór odparowano w próżni a pozostałość podzielono pomiędzy eter etylowy i wodę. Warstwę organiczną osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczanie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym eterem naftowym: eterem etylowym w stosunkach od 4:1 do 3:1 dało następujące izomery 7-(2-fenylo)etenylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo-[l,2-a]pirazyny: E-(7S, 9aS), 0,19 g (Rf = 0,75 z heksanem octanem etylu 3:1), Z-(7R, 9aS), 0,16 g (Rf = 0,47 z heksanem octanem etylu 3:1), E-(7R, 9aS), 0,46 g (Rf = 23 z heksanem octanem etylu 3:1).

Mieszaninę 0,15 g (0,44 mmola) Z-(7R, 9aS)-7-(2-fenylo)etenylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny, 0,015 g 10% palladu na węglu i 25 ml etanolu wstrząsano 6 godzin w aparacie Parra pod ciśnieniem 275,6 kPa. Mieszaninę przesączono przez Celite i przesącz odparowano, otrzymując 0,124 g (83%) (7R, 9aS)-7-(2-fenylo)etylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny. T.t. ( HC1) 250-252°C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₆FN₄ O (MH+): 341,2142, znaleziono: 341, 2126.

Przykład XIII (7SR, 9aSR)-7-Fenoksymetylo-2-(pirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyna

Tytułowy związek otrzymano według przykładu VIII z fenolu i (7SR, 9aSR)-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-2-pirydynylo-2-lH-pirydo[l ,2-a]pirazyny (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,122,525). ¹³C NMR (zasada, CDC1₃): δ 24,8,25,3,33,8,45,1, 50,7,54,8,56,6,61,0,68,8,107,1,113,1,114,7,120,5,129,4,137,4,148,0,159,3,159,4. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₅N₃O: 323, 2000, znaleziono: 323, 2003.

Przykład XIV (7RS, 9aSR)-7-Fenoksymetylo-2-(pirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyna

180 899

Tytułowy związek otrzymano według przykładu IX z (7RS, 9aSR)-hydroksymetylo-2-(pirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (preparat 11) i fenolu. T.t. ( HC1) 238-241°C. ¹³C NMR (zasadą CDC1₃): δ 27,0, 29,2, 36,4, 45,2, 50,8, 54,8, 58,8, 60,7,70,9,107,0,113,2,114,5,120,7,113,2,114,5,120,7,129,4,137,5,148,0,159,0,159,4.

Analiza: obliczono dla C₂₀H₂₅N₃O: C 74,26, H 7,79, N 12,99, znaleziono: C 74,12, H 7,84, N 12,86.

Przykład XV (7RS, 9aSR)-7-(4-Fluorofenoksy)metylo-2-(3,5-dichloropirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l ,2-a]pirazyna

Mieszaninę 0,75 g (4,4 mmola) (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny, 4,02 g (22,1 mmola) 2,3,5-trichloropirydyny, 1,12 g (10,6 mmola) węglanu sodu i 30 ml alkoholu izoamylowego ogrzewano 72 h w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i odparowano w próżni. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto nasyconym roztworem węglanu sodu. Warstwę organiczną osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano, a surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym eluowanym chloroformem: metanolem 95:5, otrzymując 1,10 g (80%) (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2-(3,5-dichloropirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny.

Roztwór 0,50 g (1,58 mmola) (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2-(3,5-dichloropirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny w 40 ml THF z 0,266 g (2,32 mmola) 4-fluorofenolu, 0,498 g (1,90 mmola) trifenylofosfiny i 0,30 ml (1,90 mmola) azodikarboksylanu dietylu mieszano 16 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i zadano nadmiarem HC1 (g) w eterze. Rozpuszczalnik odparowano a pozostałość przemyto kilkakrotnie octanem etylu: eterem 1:1. Biały proszek rozpuszczono w chloroformie, przemyto 1 M NaOH (2x), osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym eluowanym octanem etylu: heksanem 50:50, otrzymując 0,566 g (87%) tytułowego związku. T.t. ( HC1) 247-248°C. ¹³CNMR (zasada, CDC1₃): δ 27,1,29,0, 36,4,49,0, 54,4, 54,8, 58,6,60,7, 71,7,115,36,115,47, 115,59, 115,89, 122,3, 124,0, 138,2, 155,1, 155,6, 156,6, 158,8. HRMS obliczono dla C_7nH„Cl,FN₃O: 409, 1124, znaleziono: 409, 1141.

180 899

Przykład XVI

7-(4-Fluorofenoksy)metylo-2-(podstawione-pirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[ 1,2-a]pirazyny

Związki otrzymano według przykładu XV z (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,326,874), stosując odpowiednią 2-chloro- lub 2-bromopirydynę w pierwszym etapie i 4-fluorofenol w drugim etapie. Oczyszczanie prowadzono na ogół przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym stosując mieszaniny octanu etylu i heksanu lub mieszaniny chloroformu i metanolu jako rozpuszczalnik eluujący. Podano konfigurację stereochemiczną, podstawnik podstawionego pirydynylu-2, temperaturę topnienia soli jednochlorowodorowej i dane HRMS.

Przykład XVIa (7RS, 9aSR), 2-(3-Cyjanopirydynyl-2). T.t. 194-195°C. HRMS obliczono dla C₂₁H₂₃FN₄O: 366, 1855, znaleziono: 366, 1845.

Przykład XVb (7RS, 9aSR), 2-(4-Metylopirydynyl-2). T.t. 264-266°C. HRMS obliczono dla C₂₁H₂₆FN₃O: 355, 2060, znaleziono: 355, 2075.

Przykład XVIc (7RS, 9aSR), 2-(5-Bromopirydynyl-2). T.t. 214-215°C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₃BrFN₃O: 419,1008, znaleziono: 419,1037.

Przykład XVId (7RS, 9aSR), 2-(3-Chloropirydynyl-2). T.t. 174-175°C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₃ClFN₃O: 375, 1514, znaleziono: 375,1528.

Przykład XVII (7RS, 9aSR)-7-Fenoksymetylo-2-(5-chloropirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-piry do [ 1,2-a]pirazyna

Tytułowy związek otrzymano według przykładu XV, stosując 2,5-dichloropirydynę, (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazynę (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,326,874) i fenol. T.t. ( HC1) 218-224°C. ¹³C NMR

180 899 (zasada, CDC1₃): δ 27,0,29,1,36,4,45,3,50,9,54,6,58,8,60,5,70,9,107,8,114,5,120,1,120,7, 129,4, 137,1,146,2, 157,6,159,0.

Analiza: obliczono dla C₂₀H₂₄ClN₃O: C 67,12, H6,76, N 11,74, znaleziono: C 67,22, H 6,85, N 11,49.

Przykład XVIII (7R, 9aS)-7-(4-Fluorofenoksy)metylo-2-(pirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyna

Tytułowy związek syntetyzowano według preparatu 11 stosując 2-bromopirydynę i (7R, 9aS)-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazynę (preparat 8). T.t. ( HC1) 261-263°C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₄FN₃0:341,1903, znaleziono: 341, 1928.

Przykład XIX (7R, 9aS)-7-(4-Fluorofenoksy)metylo-2-(5-chloropirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[l ,2-a]pirazyna

Tytułowy związek otrzymano według preparatu 11 stosując 2-dichloropirydynę i (7R, 9aS)-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazynę (preparat 8). T.t. ( HC1)237-238°C. ^l3C NMR (zasadą CDC1₃): 627,0,29,1,36,4,45,3,50,9,54,6,58,7, 60,5,71,6,107,7,115,36,115,47,115,60,115,90,120,1,137,1,146,3,155,1,155,6,157,6,158,8. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₃ClFN₃O: 375,1514, znaleziono: 375, 1544.

Przykład XX (7R, 9aS)-7-(4-Fluorofenoksy)metylo-2-(6-chloropirydazynylo-3)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[ 1,2-a]pirazyna

180 899

Tytułowy związek otrzymano według preparatu 3 z 3,6-dichloropirydazyny i (7R, 9aS)-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny. T.t. (· HC1) 265-270°C. ¹³C NMR (zasada, CDC1₃): δ 26,8, 29,0, 36,4, 45,1, 50,4, 54,4, 58,6, 60,3, 71,5, 115,2,115,3,115,4,115,6,115,9,128,7, 146,7,155,0,155,6,158,76,158,82. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₂C1FN₄O: 376, 14161, znaleziono: 376, 1453.

Przykład XXI (7S,9aR)-7-(4-Fluorofenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-piry do [ 1,2-a]pirazyna

Tytułowy związek otrzymano według preparatu 3 z 2-chloro-5-fluoropirymidyny i (7S, 9aR)-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (preparat 9). T.t. ( HC1)251-252°C. ¹³C NMR(zasada, CDC1₃): δ27,0,29,0,36,4,44,3,49,8,54,8,58,8, 60,7,71,6,115,35,115,45,115,59,115,89,145,0,145,3,149,9,153,2,155,1,155,6,158,7,158,8. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₂F₂N₄O:P 360, 1762, znaleziono: 360, 1763.

Przykład XXII (7R,9aR)-7-(4-Fluorofenoksy)metylo-2-(5-fhioropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [1,2-a]pirazyna

Tytułowy związek otrzymano według preparatu 3 z 2-chloro-5-fluoropirymidyny i (7R, 9aR)-(4-fluorofenoksy)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l ,2-a]pirazyny (preparat 10). T.t. (-HC1) 232,5-234°C. ¹³C NMR (zasada, CDC1₃): δ 24,8,25,1, 33,8,44,3, 49,7, 54,8, 56,6, 61,0, 69,5, 115,48, 115,53, 115,59, 115,83, 145,0, 145,3, 149,9, 153,1, 155,4, 155,5, 158,69, 158,74. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₂F₂N₄O: 360,1762, znaleziono: 360,1755.

Przykład XXIII (7RS, 9aSR)-7-(4-Fluorofenoksy)metylo-2-(2-cyjano-4-fluorofenylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l ,2-a]pirazyna

180 899 33

Mieszaninę 1,05 g (6,17mmola) (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (opis patentowy Stanów Zjednoczonych /Ameryki nr 5,326,874) i 1,29 g (9,25 mmola) 2,5-difluorobenzonitrylu w 20 ml DMSO ogrzewano 16 h w 100°C. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, zakwaszano 1 M HC1, przemyto eterem (3x), zalkalizowano stężonym roztworem wodorotlenku amonu i ekstrahowano octanem etylu (3x). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (3x), osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczanie na żelu krzemionkowym MPLC (chromatografia cieczowa średniociśnieniowa) z chloroformemrmetanolem 90:10 dało 0,51 g (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2-(2-cyjano-4-fluorofenylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyny.

Roztwór 0,51 g (1,8 mmola) (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2-(2-cyjano-4-fluorofenylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny, 0,555 g (2,12 mmola) trifenylofosfiny i 0,296 g (2,64 mmola) 4-fluorofenolu w 8 ml suchego THF zadano 0,368 g (2,12mmola) azodikarboksylanu diety lu i mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 h. Mieszaninę rozcieńczono eterem i dodawano 1 M HC1 do czasu utworzenia się żywicznej pozostałości. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną przemyto eterem (3x). Warstwę wodną połączono z żywiczną pozostałością i rozpuszczono w mieszaninie octanu etylu i 10% wodorotlenku amonu, warstwy oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano dalszą ilością octanu etylu (2x). Warstwę organiczną odparowano, pozostałość rozpuszczono w chloroformie, przemyto 1 M NaOH (3x), osuszono (siarczan magnezu), odsączono i odparowano. Produkt rozpuszczono w absolutnym etanolu, przesączono i odparowano, otrzymując 0,21 g tytułowego związku. T.t. (· HC1) 235-240°C. HRMS obliczono dla C^H^F^N^O: 383,1809, znaleziono: 383,1796.

Przykład XXIV (7R,9aS)-7-(4-Fluorofenoksy)metyIo-2-(2-amino-4-fluorofenylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyna

Roztwór 4,38 g (25,8 mmola) (7R, 9aS)-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (preparat 1), 4,19 g ml (38,7 mmola) 2,5-difluoronitrobenzonu i 5,46 g (51,5 mmola) węglanu sodu w 25 ml DMSO ogrzewano 16 h w 95°C. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, zakwaszono 1M HC1 i przemyto eterem etylowym (3x). Warstwę wodną zalkalizowano stężonym roztworem wodorotlenku amonu i ekstrahowano octanem etylu (3x). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (3x), osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczanie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym eluowanym chlorofonnem:metanolem 90:10 dało 6,19 g (78%) (7R, 9aS)-7-hydroksymetylo-2-(4-fluoro-2-nitrofenylo)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny.

Roztwór 3,0 g (9,7 mmola) (7R, 9aS)-7-hydroksymetylo-2-(4-fluoro-2-nitrofenylo)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny w 50 ml metanolu i 50 ml THF zadano 0,30 g 10% Pd/C i traktowano 1,5 h wodorem w aparacie Parrapod ciśnieniem 206,7 kPa. Katalizator usunięto przez odsączenie i czerwony roztwór zatężono, otrzymując 2,65 g (98%) (7R, 9aS)-7-hydroksymetylo-2-(2-amino-4-fluorofenylo)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro- IH-pi- rydo [ 1,2-a]pirazyny.

Roztwór 4,12 g (14,8 mmola) (7R, 9aS)-7-hydroksymetylo-2-(2-amino-4-fluorofenylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny, 2,48 g (22,2 mmola) 4-fluorofenolu i 4,65 g (17,7 mmola) trifenylofosfiny w 225 ml THF zadano 2,79 g (17,7 mmola) azodikarbo

180 899 ksylanu dietylu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu:eterze etylowym 1:1 i roztwór zadano HC1 (g) w eterze do czasu zakończenia wytrącania. Mieszaninę przesączono i ciało stałe kilkakrotnie przemyto octanem etylu. Ciało stałe rozpuszczono w mieszaninie chloroformu i 1 M wodorotlenku sodu, warstwy oddzielono i fazę organiczną osuszono (siarczan magnezu) odsączono i odparowano. Oczyszczanie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym octanem etylu:heksanem 60:40 dało 1,69 g (30%) tytułowego związku. T.t. ( · HC1) 144-149°C. HRMS obliczono dla C₂₁H₂₅F₂N₃O: 373,1966, znaleziono: 373,1958.

Przykład XXV (7RS,9aSR)-7-(4-Fluorofenoksy)metylo-2-(4-fluorofenylo)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyna

Roztwór 1,53 g (4,10 mmola) (7R, 9aS)-7-hydroksymetylo-2-(2-amino-4-fluorofenylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyna(przykładXXIV)wl60 ml THF dodano do roztworu 1,21 ml (9,02 mmola) 97% azotynu izoamylu w 100 ml THF w okresie 2 h. Po zakończeniu dodawania, roztwór ogrzewano 4 dni w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto 1 M roztworem wodorotlenku sodu (3x). Fazę organicznąosuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczanie przez rzutową chromatografię na żelu krzemionkowym eluowanym octanem etylu:heksanem 50:50 dało 0,75 g (52%) żółtego ciała stałego. T.t. ( · HC1) 221-223°C. HRMS obliczono dla C^H^F^O: 358,1857, znaleziono: 358,1875.

Przykład XXVI (7R, 9aS)-7-Fenoksymetylo-2-fenylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyna

Mieszaninę 0,500 g (1,89 mmola) (7R, 9aS)-7-(4-fhiorofenoksy)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (preparat 8), 0,400 g (2,84 mmola) 4-fluoronitrobenzenu i 0,401 g (3,78 mmola) węglanu sodu w 15 ml DMSO ogrzewano 16 h w 95°C. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, zakwaszono 1 M HC1, przemyto eterem etylowym (3x), zalkalizowano stężonym wodorotlenkiem amonu i ekstrahowano octanem etylu (3x). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i solanką, osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano, otrzymując 0,614 g (7R, 9aS)-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2-(4-aminofenylo)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny.

180 899

Mieszaninę 0,600 g (1,56 mmola) (7R, 9aS)-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2-(4-nitrofenylo)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny i 90 mg 10%Pd/C w 25 ml THF umieszczono w uwodomiaczu Parra na 4 h przy 206,7 kPa. Katalizator usunięto przez filtrację przez Celite i przesącz odparowano, otrzymując 0,45 g (82% (7R, 9aS)-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2-(4-aminofenylo)-2,3,4,6,7,8,9,9a-okrahydro-1 H-pirydo[l ,2-a]pirazyny.

Roztwór 0,400 g (1,13 mmola) (7R, 9aS)-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2-(4-aminofenylo)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro- lH-pirydo[l ,2-a]pirazyny w 20 ml THF dodano kroplami do roztworu 0,33 ml (2,48 mmola) azotynu izoamylu w 15 ml THF. Po zakończeniu dodawania, roztwór ogrzewano 24 h w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto 1 M roztworem wodorotlenku sodu (3x), przemyto solanką (lx), osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczanie przez rzutowąchromatografię na żelu krzemionkowym eluowanym octanem etylu dało 0,060 g (16%) tytułowego związku. T.t. ( · HC1) 247-252°C. HRMS obliczono dla C₂₁H₂₅FN₂O: 340,1951, znaleziono: 340,1989.

Przykład XXVII (7RS, 9aSR)-7-(4-Fluorofenoksy)metylo-2-(6-metoksypirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahy dro-1 H-piry do [ 1,2-a]pirazyna

Według postępowania opisanego przez Wynberga (J. Org. Chem. 1993, 58, 5101), a roztwór 0,50 g (2,9 mmola) racemicznej (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny w 10 ml suchego THF w 0°C zadano 2,59 ml (6,5 mmola) n-butylilitu (2,5 M w heksanie). Mieszaninę utrzymywano w 0°C przez 30 minut i w temperaturze pokojowej przez 2 h, dodano 0,39 ml (2,94 mmola) 2,6-dimetoksypirydyny i roztwór ogrzewano 16 h do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę wylano do 1 M HC1 i przemyto toluenem (3x). Warstwę wodną zalkalizowano 1 M NaOH i ekstrahowano toluenem (lx) i octanem etylu (lx). Połączone warstwy organiczne osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano, otrzymując żółty olej. Oczyszczenie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym z chloroformem:metanolem 9:1 dało 0,304 g (37%) (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2-(6-metoksypirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-piry do [ 1,2-a]pirazyny.

Roztwór 0,30 g (1,1 mmola) (7RS, 9aSR)-7-hydrokymetylo-2-(6-metoksypirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny, 0,182 g (1,62 mmola) 4-fluorofenolu, 0,340 g (1,30 mmola) trifluorofosfiny i 0,205 g (1,30 mmola) azodikarboksylanu dietylu w 20 ml THF mieszano 16 h w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozpuszczono w eterze i ekstrahowano 1 M HC1 (2x). Połączone warstwy organiczne zalkalizowano stężonym wodorotlenkiem amonu i ekstrahowano octanem etylu (3x). Połączone warstwy organiczne osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczenie przez chromatografię rzutowąna żelu krzemionkowym z acetonem:heksanem 50:50 dało 0,300 g (75%) żółtych kryształów. T.t. ( HC1) 228-230°C. HRMS obliczono dla C₂₁H₂₆FN₃O₂: 371, 2009, znaleziono: 371, 2001.

180 899

Przykład XXVIII (7RS, 9aSR)-7-(4-Fluorofenoksy)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-aktahydro-2-(5-fluoropirydynylo-2)-1 H-pirydo[l ,2-a]pirazyna

Według postępowania opisanego przez Schwartza (J. Am. Chem. Soc. 1986,108,2445), roztwór 0,300 g (0,714 mmola) (7RS, 9aSR)-7-(4-fluorofenoksy)metylo-(5-bromopirydynylo-2-)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (przykład XVI) w 6,5 ml THF: heksan:eter etylowy (4:1:1) w atmosferze azotu ochłodzono do -100°C. Dodano kroplami n-butylolit (0,57 ml, 2,5 M w heksanie) i mieszaninę mieszano 15 minut. Dodano N-fluorodibenzenosulfonamid (0,34 g, 1,07 mmola) w eterze etylowym, roztwór mieszano 20 minut a następnie pozwolono mu ogrzać się do temperatury pokojowej w ciągu 20 h. Dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3x), osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczenie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym z octanem etylu:heksanem 50:50 dało 0,038 g (15%) tytułowego związku. T.t. (-HC1) 214-215°C. HRMS obliczono dla C_2nH₂₃F₂N₃O: 359,1809, znaleziono: 359,1795.

Przykład XXIX (7RS, 9aSR)-7-Fenoksymetylo-2-(2-chloropirymidynylo-4)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[l ,2-a]pirazyna

Mieszaninę (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,326,874) i 2,4-dichloropirymidyny połączono według preparatu 3. Produkt tej reakcji sprzęgano z fenolem według przykładu I otrzymując tytułowy związek. T.t. (-HC1) 227-233°C (rozkład). HRMS obliczono dla C₁₉H₂₃C1N₄O: 358,1560, znaleziono: 358, 1560.

Przykład XXX (7RS, 9aSR)-7-Fenoksymetylo-2-(pirazynyIo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo [ 1,2-a]pirazyna

180 899

Mieszaninę (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[l ,2-a]pirazyny (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,326,874) i 2-chloropirazyny połączono według przykładu i otrzymując tytułowy związek. T.t. (· HC1) 217-219°C. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₄N₄O: 324,1945, znaleziono: 324, 1981.

Przykład XXXI (7RS, 9aSR)-7-Fenoksymetylo-2-(6-chloropirazynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydofl ,2-a]pirazyna

Mieszaninę (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l ,2-a]pirazyny (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,326,874) i 2,6-dichloropirazyny połączono według preparatu 3. Produkt tej reakcji sprzęgano z fenolem według przykładu I otrzymując tytułowy związek. T.t. (· HC1) 247°C (rozkład). HRMS obliczono dla C₁₉H₂₃C1N₄O: 358, 1560, znaleziono: 358, 160.

Przykład XXXII (7RS, 9aSR)-7-(4-Fluorofenoksy)metylo-2-(6-chloropirydazynylo-3)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l ,2-a]pirazyna

Mieszaninę (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,326,874) i 3,6-dichloropirydazyny połączono według preparatu 3. Produkt tej reakcji sprzęgano z 4-fluorofenolem według przykładu I otrzymując tytułowy związek. T.t. (HC1) 255°C (rozkład). HRMS obliczono dla C₁₉H₂₂C1FN₄O: 376,1461, znaleziono: 376,1458.

Przykład XXXIII (7RS, 9aSR)-7-Fenoksymetylo-2-(6-chloropirydazynylo-3)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[ 1,2-a]pirazyna

180 899

Mieszaninę (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,326,874) i 3,6-dichloropirydazyny połączono według preparatu 3. Produkt tej reakcji sprzęgano z fenolem według przykładu I otrzymując tytułowy związek. T.t. ( HC1)>265°C (rozkład). HRMS obliczono dla C₁₉H₂₃C1FN₄O: 358, 1555, znaleziono: 358, 1550.

Przykład XXXIV (7RS, 9aSR)-7-Fenoksymetylo-2-(pirymidynylo-4-)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-piry do [ 1,2-a]pirazyna

Mieszaninę 0,110 g (0,307 mmola) (7RS, 9aSR)-7-fenoksymetylo-2-(2-chloropirymidynylo-4)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (przykład XXIX), 20 mg 10%Pd/C i kilka kropli stężonego kwasu chlorowodorowego w 30 ml etanolu wstrząsano 6 h w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem gazowego wodoru 344,5 kPa. Mieszaninę przesączono przez Celite i przesącz odparowano. Pozostałość zalkalizowano stężonym wodorotlenkiem amonu, ekstrahowano chloroformem, osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczenie przez chromatografię rzutowąna żelu krzemionkowym z gradientem rozpuszczalnika o 100% chloroformu o 95:5 chloroformu:metanolu dało 0,020 g (20%) tytułowego związku. T.t. ( HC1)> 265°C (rozkład). HRMS obliczono dla C₁₉H₂₄N₄O: 324, 1945, znaleziono: 324, 1970.

Przykład XXXV (7RS, 9aSR)-7-(4-Fluorofenoksy)metylo-2-(pirydazynylo-3)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[ 1,2-a]pirazyna

Mieszaninę 0,150 g (0,363 mmola) (7RS, 9aSR)-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2-(6-chloropirydazynylo-3)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (przykład XXXII), 0,10 ml (0,72 mmola) trietyloaminy i 20 mg 10% Pd/C i w 10 ml etanolu wstrząsano 18 h pod ciśnieniem gazowego wodoru 344,5 kPa. Mieszaninę przesączono przez Celite i przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie, przemyto wodą, osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. T.t. ( · HC1) 246-250°C. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₃FN₄O: 342, 1851, znaleziono: 342,1826.

Przykład XXXVI (7R,9aS)-7-(3,5-Difluorofenoksy)metylo-2-(6-chloropirydazynylo-3)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l ,2-a]pirazyna

180 899

Mieszaninę (7R, 9aS)-N-BOC-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (WO 93/25552) i 3,5-difluorofenolu sprzęgano a następnie dokonywano odblokowania N-BOC według preparatu 9. Produkt tej reakcji sprzęgano z 3,6-dichloropirydazyną według preparatu 3, otrzymując tytułowy związek. T.t. (HĆ1) 254-259°C. ¹³C NMR (zasada, CDC1₃): δ 26,7,28,9, 36,1,45,1, 50,4, 54,3,58,4,60,3, 71,4,96,3, 95,0, 98,4,115,2,128,8, 146,8,158,8.

Przykład XXXVII (7R, 9aS)-7-Fenoksymetylo-2-(6-chloropirydynylo-3)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l ,2-a]pirazyna

Mieszaninę (7SR, 9aSR)-N-BOC-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydofl ,2-a]pirazyny (WO 93/25552) i 3,5-difluorofenolu sprzęgano a następnie dokonywano odblokowaniaN-BOC według preparatu 9. Produkt tej reakcji sprzęgano z 2,5-dichloropirydyną według preparatu 11, otrzymując tytułowy związek. T.t. ( HC1) 260-261°C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₂ClF₂N₃O: 393,1419, znaleziono: 393,1410.

Przykład XXXVIII

3-[(7R, 9aS)-2-Heteroarylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazynylo-7-mety lo] -3 H-benzoksazolony-2

O

Związki o powyższym wzorze syntetyzowano z 3-[(7R, 9aS)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazynylo-7-metylo]-3H-benzoksazolonu-2 (preparat 12) i odpowiedniego chlorku heteroarylu według preparatu 5. Oczyszczanie prowadzono na ogół przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym, stosując mieszaniny octanu etylu i heksanu lub mieszaniny

180 899 chloroformu i metanolu jako rozpuszczalnika eluującego. Podano podstawnik 2-, temperaturę topnienia jednochlorowodorku i dane spektroskopii masowej wysokiej rozdzielczości.

Przykład XXXVIIIa

2-(Pirymidynylo-2), T.t. 165-167°C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₃N₅O₂: 365,1852, znaleziono: 365, 1850.

Przykład XXXVIIIb

2-(5-Fluropirymidynylo-2), T.t. 170-171°C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₂FN_sO₂: 383, 1758, znaleziono: 383, 1809.

Przykład XXXVIIIc

2-(6-Chloropirydazynylo-2), T.t. 176°C (rozkład). HRMS obliczono dla C₂₀H₂₂C1N_sO₂: 399,1457, znaleziono: 399, 1519.

Przykład XXXIX

3-[(7SR, 9aSR)-2-(5-Chloropirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazynylo-7-metylo]-3H-benzoksazolon-2

Tytułowy związek syntetyzowano według preparatu 11 z 3-[(7R, 9aS)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazynylo-7-metylo]-3H-benzoksazolonu-2 (preparat 12) i 2,5-dichloropirydyny. T.t. (-HC1) 247-248°C. HRMS obliczono dla C₂₁H₂₃C1N₄O₂: 398,1510, znaleziono: 398,1484.

Przykład XL (7RS, 9aSR)-7-(5-Fluoroindolilo-l-metylo)-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-piry do [ 1,2-a]pirazyna

Tytułowy związek syntetyzowano według przykładu IX z (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (preparat 3) i 5-fluoroindolu. T.t. ( HC1) 70-72°C. HRMS obliczono dla C₂₁H₂₅FN₅MH+): 366,2094, znaleziono: 366, 2104.

Przykład XLI (7RS, 9aSR)-7-(4-Fluorofenylosulfanylo)metylo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahy dro-1 H-piry do [ 1,2-a]pirazy na

180 899

Tytułowy związek otrzymano według przykładu I z (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2-(2-pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (preparat 3) i 4-fluorotiofenolu. T.t. (·ΗΟ)99-101°0. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₃FN₄S: 358,1627, znaleziono: 358,1683.

Przykład XLII (7RS, 9aSR)-7-(4-Fluorofenylosulfonylo)metylo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyna

Roztwór 0,50 g (1,40 mmola) (7RS, 9aSR)-7-(4-fluorofenylosulfanylo)metylo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (przykład XLI) i 1,13 g (5,59 mmola) kwasu 3-chloronadbenzoesowego w 30 ml chloroformu mieszano 20 h w temperaturze pokojowej. Roztwór podzielono z 1 M wodorotlenkiem sodu, warstwy oddzielono, fazę organiczną osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczenie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym chloroformem:metanolem 67:33 dało 0,18 g (33%) tytułowego związku. T.t. (-HC1) 155-157°C. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₃FN₄O₂S: 390, 1526, znaleziono: 390, 1483.

Przykład XLIII (7R, 9aS)-7-(5-Fluoroindolilo-l)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2-)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[ 1,2-a]pirazyna

Roztwór 6,0 g (22 mmole) (7R, 9aS)-2-BOC-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (WO 93/25552) i 3,41 ml (24,4 mmola) trietyloaminy w 225 ml

180 899 suchego chlorku metylenu ochłodzono do 0°C i zadano 1,80 ml (23,3 mmola) chlorku metanosuIfonylu w 75 ml chlorku metylenu. Po mieszaniu przez 1 h dodano wodę i pH doprowadzono do 12,15% wodorotlenkiem sodu. Warstwy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone fazy organiczne osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano, otrzymując 7,73 g (100%) (7R, 9aS)-2-BOC-7-(metanosulfonyloksy)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[l ,2-a]pirazyny.

Roztwór 8,41 g (62 mmola) 5-fluoroindolu w 250 ml DMA zadano 2,46 g (62 mmola) wodorku sodu (60% dyspersja w oleju) i mieszaniną mieszano 1,5 h w 50°C. Ogrzewanie chwilowo przerwano, dodano 7,73 g (22,2 mmola) (7R, 9aS)-2-BOC-7-(metanosulfonyloksy)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny w 250 ml DMF i mieszaninę mieszano 2 h w 100°C. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą zakwaszono do pH 2 6 M kwasem chlorowodorowym i przemyto octanem etylu. Fazę wodną zalkalizowano do pH 12 stężonym wodorotlenkiem amonu i ekstrahowano octanem etylu (3x). Połączoną fazę organiczną osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczanie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym z octanem etylu dało 3,09 g (3 6%) (7R, 9aS)-2-BOC-7-(5-fhioroindolilo-l)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny.

Roztwór 3,0 g (7,75 mmola) (7R, 9aS)-2-BOC-7-(5- fluoroindolilo-l)metylo-23,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny w 200 ml kwasu trifluorooctowego:wody 70:30 mieszano 1 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę odparowano w próżni, zalkalizowano 15% wodorotlenkiem sodu i ekstrahowano octanem etylu (2x). Połączone warstwy organiczne osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano, otrzymując 2,0 g (90%) (7R, 9aS)-7-(5-fluoroindolilo-l)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny.

Mieszaninę 2,20 g (7,67 mmola) (7R, 9aS)-7-(5-fluoroindolilo-l)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny 1,02 g (7,76 mmola) 2-chloro-5-fluoropirymidyny i 1,95 g (18,4 mmola) węglanu sodu w 100 ml wody mieszano 72 h w 95°C. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, ekstrahowano chloroformem (3x), połączoną fazę organiczną przemyto solanką osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczanie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym z octanem etylu:heksanem 50:50 dało 1,17 g (40%) tytułowego związku. T.t. (-HC1) 180-182°C. HRMS obliczono dla C₇₁H₇₃F₇N: 383,1922, znaleziono: 383,1924.

Przykład XLIV

1-[(7R, 9aS)-2-(Pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazynylo-7-metylo]-1,3-dihydroindolon-2

O

Roztwór 6,0 g (22 mmole) (7R, 9aS)-2-BOC-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (WO 93/25552) i 3,41 ml (24,4 mmola) trietyloaminy w 225 ml suchego chlorku metylenu ochłodzono do 0°C i zadano 1,80 ml (23,3 mmola) chlorku metanosulfonylu w 75 ml chloru metylenu. Po mieszaniu przez 1 h dodano wodę i pH doprowadzono do 12 15% wodorotlenkiem sodu. Warstwy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączoną fazę organiczną osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano,

180 899 otrzymując 7,73 g (100%) (7R, 9aS)-2-BOC-7-(metanosulfonyloksy)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l ,2-a]pirazyny.

Roztwór 2,75 g (10,7 mmola) oksindolu w 85 DMF zadano 0,82 g (21 mmoli) wodorku sodu (60% dyspersja w oleju) i mieszaninę mieszano 1,5 h w 50°C. Ogrzewanie chwilowo przerwano, dodano 2,56 g (7,38 mmola) (7R, 9aS)-2-BOC-7-(metanosulfonyloksy)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l ,2-a]pirazyny w 85 ml DMF i mieszaninę mieszano 2 h w 100°C. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą, zakwaszono do pH 2 6 M kwasem chlorowodorowym i przemyto octanem etylu. Fazę wodną zalkalizowano do pH 12 stężonym wodorotlenkiem amonu i ekstrahowano octanem etylu (3x). Połączoną fazę organiczną osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczanie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym z octanem etylu dało 0,677 g (24%) 1-[(7SR, 9aS)-2-BOC-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazynylo-7-metylo)]-l,3-dihyfo-indolonu-2.

Roztwór 0,53 g (1,38 mmola) 1-[(7R, 9aS)-2-BOC-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazynylo-7-metylo)]-l,3-dihyro-indolonu-2 w 10 ml chloroformu zadano nadmiarem HC1 (g) w eterze etylowym i mieszano 1 h w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 0,49 g (100%) dwuchlorowodorku 1-[(7R, 9aS)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l ,2-a]pirazynylo-7-metylo)]-l ,3-dihyro-indolonu-2.

Mieszaninę 0,49 g (1,38 mmola) dwuchlorowodorku 1-[(7R, 9aS)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[l ,2-a]pirazynylo-7-metylo)]-l ,3-dihyro-indolonu-2,0,157 g (1,37 mmola) 2-chloropirymidyny i 0,64 g (6,02 mmola) węglanu sodu w 20 ml wody mieszano 16 h w 95°C. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, ekstrahowano chloroformem (3x) połączoną fazę organiczną przemyto solanką, osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczanie przez chromatografią rzutową na żelu krzemionkowym z acetonem:metanolem 95:5 dało 0,181 g (30%) tytułowego związku. T.t. (· HC1) 174-176°C. HRMS obliczono dla C₂₁H₂5N₅O: 363,2059, znaleziono: 363, 2032.

Przykład XLV (7RS, 9aSR)-7-Fenoksy-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyna

Roztwór 0,600 g (3,03 mmola) (9aSR)-7-(etylenodioksy)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (Compemolle F., Slaeh M.A., Toppet S., Hoomaert G., J. Org. Chem., 1991,56,5192), 0,35 g (3,0 mmołe) 2-chloropirymidyny i 0,77 g (7,3 mmola) węglanu sodu w 6 ml wody ogrzewano 21 h w temperaturze wrzenia od chłodnicą zwrotną. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, ekstrahowano chlorkiem metylenu (3x), połączoną fazę organiczną przemyto wodąi solanką, osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczenie przez filtrowanie przez 30 g zatyczkę z rzutu żelu krzemionkowego z octanem etylu:etanolem 95:5 dało 0,624 g (75%) (9aSR)-7-(etylenodioksy)-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny. T.t. (zasada) 121-122°C. Analiza: obliczono dla C₁₄H₂₀N₄O₂: C 60,85, H 7,29, N 20,27. Znaleziono: C 60,84, H 7,26, N 20,42.

Roztwór 0,60 g (2,2 mmola) (9aSR)-7-(etylenodioksy)-2-(piiymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny otrzymano przez rozpuszczenie w 8 ml 6 M HC1 i ogrze

180 899 wano 3 h w temperaturze wrzenia od chłodnicą zwrotną. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej, rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu, mieszano z wodnym roztworem węglanu potasu, warstwy podzielono i warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (2x). Połączoną fazę organiczną osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Przesączenie przez zatyczkę z rzutu żelu krzemionkowego z octanem etylu:etanolem 95:5 dało 0,205 g (41%) pochodnej 7-keto. Pochodną7-keto rozpuszczono w 10 ml metanolu i zadano 0,33 g (0,88 mmola) 105 borowodorku sodu na tlenku glinu. Pomieszaniu 1 h, mieszaninę przesączono i odparowano, otrzymując 0,156 g (75%) surowej pochodnej 7-hydroksy. Surowąpochodną7-hydroksy, 0,094 g (1,0 mmol) fenolu i 0,209 g (0,799 mmola) trifenylofosfmy rozpuszczono w 1,4 ml suchego THF. Mieszaninę zadano 0,13 ml (0,80 mmola) azodikarboksylanu dietylu i mieszano 24 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono eterem etylowym, ekstrahowano 0,1M HC1 (3x), połączoną fazę wodnąprzemyto eterem etylowym (2x), zalkalizowano stężonym roztworem wodorotlenku amonu i ekstrahowano octanem etylu (3x). Połączone warstwy octanu etylu osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczanie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym z octanem etylu:heksanem 50:50 dało 0,036 g (17%) tytułowego związku. T.t. (zasada) 147-148°C. HRMS obliczono dla C₁₈H22N₄O: 310,1794, znaleziono: 310,1819.

Przykład XLVI (4-Fluoro)fenylo-[(7RS, 9aSR)-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l ,2-a]pirazynylo-7]-metanoł

Osuszoną w płomieniu 3-szyjną kolbę połączono do pułapki bielącej i umieszczono w niej 20 ml chloru metylenu i 0,77 ml (1,1 mmola) chlorku oksalilu. Roztwór ochłodzono do -78°C dodano kroplami bezwodny DMSO (1,38 ml, 1,93 mmola) z taką szybkością, żeby utrzymać temperaturę wewnętrzną na poziomie łub poniżej -50°C. Dodano roztwór w chlorku metylenu (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (2,5 g, 9,1 mmola), następnie powoli dodano 5,2 ml (37 mmoli) trietyloaminy. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej dodano 40 ml wody, warstwy oddzielono i fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (4x). Połączoną fazę organiczną osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano, otrzymując 2,24 g (90%) aldehydu. ¹³C NMR (zasada, CDC1₃): 824,0, 28,5,43,5,48,8,49,0, 55,4, 54,7, 60,3,109,9,157,7,161,3,202,3. HRMS obliczono dla C₁₃H₁₈N₄O: 346, 1481, znaleziono: 246, 1484.

Roztwór surowego aldehydu (0,44 g, 1,6 mmola) w 45 ml suchego THF oziębiono do -10°C i zadano 8,8 ml (18 mmoli, 2 M w THF) bromku 4-fluorofenylomagnezowego. Pozwolono, żeby roztwór ogrzał się do temperatury pokojowej i dodano ostrożnie 10 ml lodowatej wody a następnie 100 ml nasyconego roztworu chlorku amonu. Fazę wodną ekstrahowano eterem etylowym (lx), osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczanie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym z chlorkiem metylenu:metanolem: stężonym wodorotlenkiem amonu 12:1:0,04 dało 0,037 g (6,7%) tytułowego związku. ¹³C NMR(zasada, CDC1₃): 8 26,1, 28,8, 43,2, 43,3, 46,1, 48,8, 54,8, 57,8, 58,0, 60,9, 76,4, 109,9, 115,09, 115,38, 127,98, 128,09,138,7,157,7,160,6,161,4,163,4. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₄FN₄O (MH+): 343,1934, znaleziono: 343, 1938.

180 899

Przykład XLVII (4-Fluoro)fenylo-[(7SR, 9aSR)-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l ,2-a]pirazynylo-7]metanol

HO

Tytułowy związek otrzymano według przykładu XLVI wychodząc z (7SR, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny. HRMS obliczono dla Cj₉H₂₄FN₄O (MH+): 343,1934, znaleziono: 343,1934.

Przykład XLVIII (4-Fluoro)fenylo-[(7RS, 9aSR)-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazynylo-7]metanon

Tytułowy związek otrzymano według etapu utleniania chlorek oksalilu/DMSO z przykładu XLVI wychodząc z (4-fluoro)fenylo-[(7RS, 9aSR)-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazynylo-7]-metanolu (przykład XLVI). ¹³C NMR (zasada, CDC1₃): δ 27,3,28,3,48,6,54,1,56,7,59,9,110,1,115,77,116,05, 131,20,131,32,132,4,158,0, 161,1,163,4,166,7. HRMS obliczono dla C₁₉H_2łFN₄O: 340,1699, znaleziono: 340, 1539.

Przykład XLIX (7S, 9aS)-7-(4-Fluorofenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[ 1,2-a]pirazyna

Roztwór 0,82 g (3,08 mmola) (7S, 9aS)-7-hydroksymetylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (preparat 13), 0,52 g (4,62 mmola) 4-fluorofenolu, 0,97 g (3,70 mmola) trifenylofosfiny w suchym THF zadano 0,64 g (3,70 mmola)

180 899 azodikarboksylanu dietylu i mieszano 72 h w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu:eterze etylowym 50:50 i zadawano HC1 (g) w eterze etylowym do czasu zakończenia wytrącania. Ciało stałe oddzielono przez odsączenie, rozpuszczono w chloroformie, dodano 1 M wodorotlenek sodu i warstwy oddzielono. Warstwę organiczną osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczenie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym z heksanem:octanem etylu 90:10 dało 0,49 g (44%) tytułowego związku. T.t. (-HC1) 225-228°C. ¹³C NMR (zasada, CDC1₃): δ 24,8,25,2,33,8,44,3, 49,7, 54,8, 56,6, 61,0, 69,5, 115,48, 115,53, 115,59, 115,83, 144,97, 145,26, 149,85, 153,15, 155,42,155,54,158,69,158,74. HRMS obliczono dla C_I9H₂₂F₂N₄O:360,1762, znaleziono: 360, 1752.

Przykład L (7RS, 9aSR)-7-(5-Fluoro-lH-indolilo-3)metylo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[ 1,2-a]pirazyna

Roztwór 2,22 g (8,1 mmola) (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2-(2-pirymidynylo)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (preparat 3) i trietyloaminy (1,34 ml, 9,7 mmola) w 15 ml chlorku metylenu oziębiono do 0°C i zadano roztworem 0,64 ml (8,3 mmola) chlorku metanosulfonylu w 7 ml chlorku metylenu. Roztwór mieszano 1 h w 0°C a następnie pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej. Dodano wodę (30 ml) i pH doprowadzono do 9,5 2 M wodorotlenkiem sodu. Warstwy oddzielono i fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (30 ml). Połączoną fazę organicznąosuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano, otrzymując 2,05 g (78%) mesylanu.

W osuszonej płomieniem kolbie umieszczono 0,2 g (1,5 mmola) 5-fluoroindolu, 8 ml benzenu i 0,49 ml (1,5 mmola) bromku etylomagnezowego (3 M w THF). Podczas energicznego mieszania dodano powyższy mezylan (0,53 g, 1,6 mmola) i mieszaninę mieszano 18 h w temperaturze pokojowej. Dodano wodę (15 ml), octan etylu (10 ml) i nasycony wodorowęglan sodu i warstwy oddzielono. Fazę organicznąosuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Po początkowym oczyszczaniu przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym z octanem etylu metanolem 95:5 nastąpiło drugie oczyszczanie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym z octanem etylu:heksanem:metanolem 30:70:2, które dało 80 mg tytułowego związku. ¹³C NMR (zasada, CDC1₃): δ 29,5,30,2,30,8,37,1,43,6,49,1,54,8,60,9,103,8,104,1, 109,0,109,4,109,8,110,7,110,9,114,4,114,5,123,7,132,8,156,1,157,7,159,2,161,5. HRMS obliczono dla C₂₁H₂₄FN₅: 365,2011, znaleziono: 365, 1985.

Przykład LI (7RS, 9aSR)-7-(5-Fluoro-lH-metylo-lH-indolilo-3)metylo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahy dro-1 H-piry do [ 1,2-a]pirazyna

180 899

W osuszonej płomienie kolbie umieszczono 0,103 g (0,28 mmola) (7RS, 9aSR)-7-(5-Fluoro-lH-indolilo-3)metylo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (przykład L), bezwodny DMF (1 ml) i 12 mg (0,30 mmola) wodorku sodu (60% dyspersja w oleju). Zawiesinę zadano 0,019 ml (0,31 mmola) jodku metylu i mieszaninę ogrzewano 16 h w 50°C. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, odparowano w próżni i rozcieńczono chlorkiem metylenu (25 ml) i wodą (25 ml) i warstwy oddzielono. Fazę organiczną osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano do stałej pozostałości. Ciało stałe przemyto octanem etylu (2x), octan ten odparowano, otrzymując 50 mg tytułowego związku. *H NMR (CDC1₃): δ 1,00-1,31 (m, 3H), 1,64-2,23 (m, 6H), 2,54-3,1 (m, 5H), 3,69 (s, 3H), 4,51-4,56 (m, 2H), 6,43 (dd, J=1 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 8,27 (d, J=1 Hz, 2H). TLC R_f: 0,81 (chlorek metylenu:metanol:wodorotlenek amonu 90:10:1).

Przykład LII (7RS, 9aSR)-7-(5-Chloro- i -(6-Chloro-2-metylo-bezoimidazolilo-l)metylo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyna

Me

Roztwór 2,22 g (8,1 mmola (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (preparat 3) i trietyloaminy (1,34 ml, 9,7 mmola) w 15 ml chlorku metylenu oziębiono do 0°Ć i zadano roztworem 0,64 ml (8,3 mmola) chlorku metanosulfonylu w 7 ml chlorku metylenu. Roztwór mieszano 1 h w 0°C a następnie pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej. Dodano wodę (30 ml) i pH doprowadzono do 9,5 2 M wodorotlenkiem sodu. Warstwy oddzielono i fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (30 ml). Połączoną fazę organiczną osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano, otrzymując 2,05 g (78%) mezylanu.

W osuszonej płomieniem kolbie umieszczono 0,11 g (0,67 mmola) 5-chloro-2-metylobenzimidazolu, 3 ml suchego DMF i 29 mg (0,74 mmola) wodorku sodu (60% dyspersja w oleju). Roztwór ogrzewano 3 0 minut w 50°C a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano powyższy mezylan (0,20 g, 0,61 mola) i mieszaninę ogrzewano 16 h w 100°C. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i odparowano w próżni. Dodano octan etylu (30 ml) i wodę (30 ml), warstwy oddzielono i fazę organicznąosuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczanie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym z octanem etylu dało 130 g mieszaniny tytułowych związków. 'HNMRtCDC^ól^m^H), 1,9 (m,5H), 2,2 (m, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 4,55 (m, 2H), 6,45 (dd, J=1 Hz, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 8,25 (d, J=1 Hz, 2H). TLC R_f: 0,32 (chlorek metylenu:metanol 90:10). HRMS obliczono dla C₂₁H₂₅C1N₆: 396,1829, znaleziono: 396, 1809.

Przykład LIII l-(4-Fluorofenylo)-2-[(7RS, 9aSR)-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l ,2-a]pirazynylo-7]-etanol

180 899

Roztwór 2,2 g (8,1 mmola) (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny i 1,3 ml (9,7 mmola) trietyloaminy 15 ml chlorku metylenu w 0°C zadano roztworem 0,64 ml (8,3 mmola) chlorku metanosulfonylu w 7 ml chlorku metylenu i roztwór mieszano 1 h. Dodano wodę (30 ml) i pH doprowadzono do 9,5 2 M wodorotlenkiem sodu. Warstwy oddzielono i fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (30 ml), a połączoną fazę organiczną osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano, otrzymując 2,05 g (78%) mezylanu.

Powyższy mezylan (2,05 g, 6 mmoli) rozpuszczono w 50 ml suchego DMF, dodano 0,31 g (6 mmoli) cyjanku sodu i mieszaninę ogrzewano 16 h w 110°C w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano 1 ml nasyconego roztworu węglanu sodu. Rozpuszczalnik usunięto w próżni, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (100 ml) i wodzie (50 ml) i warstwy oddzielono. Warstwę organicznąprzemyto nasyconym węglanem sodu (2x), osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano, otrzymując 1,4 g (91%) nitrylu. HRMS obliczono dla C^H^Nj: 257,1640, znaleziono: 257,1630.

W osuszonej płomieniem kolbie zawierającej 0,350 g (1,36 mmola) powyższego nitrylu umieszczono 1,8 ml (1,8 mmola) i 1 M wodorku diizobutyloglinu. Roztwór mieszano 2 h w temperaturze pokojowej, następnie mieszano 1 h w 50°C. Mieszaninę reakcyjnąochłodzono do temperatury pokojowej i dodawano powoli, do czasu aż wywiązywał się gaz 2 M kwas chlorowodorowy. Doprowadzono pH do 8 2 M wodorotlenkiem sodu i mieszaninę rozcieńczono 50 ml eteru etylowego i 50 ml wody. Warstwy oddzielono, fazę organiczną osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczanie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym chlorek metylu:metanol;stężony wodorotlenek amonu 18:1:0,04 dało 31 mg (9%) aldehydu.

W osuszonej płomieniem kolbie zawierające 30 mg (0,10 mmola) powyższego aldehydu w 1 ml suchego THF oziębiono do -10°C i dodano 0,075 ml (0,15 mmola) bromku 4-fluorofenylomagnezu (2 M w THF). Mieszaninie reakcyjnej pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej i mieszano 1 h. Dodano wodę (1 ml), nasycony chlorek amonu (1 ml) i eter etylowy (5 ml) i warstwy rozdzielono. Fazę organiczną osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczanie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym z chlorkiem metylu:metanolem:stężonym wodorotlenkiem amonu dało 11 mg (39%) tytułowego związku. 'HNMR(CDCl₃):60,97-l,05(m, 1H), 1,23-1,61 (m,2H), 1,64-1,86 (m,6H), 2,14-2,23 (m, 1H), 2,54-2,78(m, 1H), 2,81-3,02 (m,3H), 4,49-4,61 (m,2H), 4,77-4,71 (m, lH),6,45(t, J=1 Hz, 1H), 6,97-7,03 (m, 2H), 7,25-7,32 (m, 2H), 8,27 (d, J=1 Hz, 2H). HRMS obliczono dla C₂₀H₂₅FN₄O: 356, 2012, znaleziono: 356, 2009.

Przykład LIV l-(4-Fłuorofenylo)-2-[(7SR, 9aSR)-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpi- rydo[l,2-a]pirazynylo-7]-etanon

Roztwór 38,1 g (117 mmola) (7SR, 9aSR)-7-(metanosulfonyloksy)metylo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (otrzymanej według opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,122,525) i 6,01 g (122 mmola) cyjanku sodu w 500 ml suchego DMF ogrzewano 16 h w 110°C. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej,

180 899 dodano 10 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę odparowano w próżni. Do stałej pozostałości dodano wodę (1000 ml) i octan etylu (10.00 ml), pH doprowadzono do 11 i warstwy oddzielono. Fazę organiczną przemyto wodą (2x), osuszono (siarczan magnezu) przesączono i odparowano. Rekrystalizacja z octanu etylu-heksanu dała 14,5 g [(7SR, 9aSR)-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazynylo-7]-acetonitrylu. ¹³CNMR(CDC1₃):ó 19,5,24,1,26,9,31,3,33,1,43,6,48,9,54,5,109,8119,8,157,7,161,4.

Roztwór 0,200 g (0,78 mmola) [(7SR, 9aSR)-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazynylo-7]-acetonitrylu w 4 ml suchego THF zadano 4,3 mg (0,03 mmola) bromku miedziawego i 0,85 ml (0,85 mmola) bromku 4-fluorofenylomagnezowego (IM w THF) i mieszaninę ogrzewano 48 h do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano ostrożnie 0,75 ml wody a następnie 3,5 ml 15% kwasu siarkowego. Mieszaninę ogrzewano 24 h do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i dodawano 10% roztwór węglanu sodu do czasu zakończenia wydzielania się gazu. Dodano eter etylowy (10 ml), warstwy oddzielono i fazę wodną ekstrahowano eterem etylowym (2x10 ml). Połączone fazy organiczne osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczenie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym z octanem etylu:heksanem:metanolem:stężonym wodorotlenkiem amonu (1:1:0,01:0,01) dało 30 mg tytułowego związku. ¹³CNMR(CDCl₃):825,l,28,3,29,9,40,2,43,7, 49,1, 54,8, 59,1, 61,1, 109,7, 115,4, 115,7, 130,8, 130,9, 134,0, 157,7, 161,5, 164,0, 167,4. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₃FN₄O: 354,1856, znaleziono: 354,1847.

Przykład LV (7S, 9aS)-7-(Podstawione-fenoksy)metylo-2-(5-fluoropnymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyny

Związki o powyższym wzorze otrzymano według przykładu XLIX stosując (7S, 9aS)-7-hydroksymetylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazynę (preparat 13) i odpowiedni fenol. Oczyszczenie przeprowadzano na ogół przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym, stosując mieszaniny octanu etylu i heksanu jako rozpuszczalnik eluujący. Podano konfigurację stereochemiczną, podstawnik 7-(podstawiony-fenoksy)metylowy, temperaturę topnienia soli jednochlorowodorowej i dane HRMS.

Przykład LVa (7S, 9aS)-7-(4-Fluoro-2-metylo-fenoksy)metyl. T.t. 237-243°C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₄F₂N₄O: 374 1913, znaleziono: 374, 1874.

Przykład LVb (7S, 9aS)-7-(3-Cyjano-fenoksy)metyl. T.t. 209-211 °C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₃FN₅O (MH+): 368, 1887, znaleziono: 368, 1884.

Przykład LVc (7S, 9aS)-7-[3-(Karbometoksy)metylo-fenoksy]metyl. T.t. 158-161°C. HRMS obliczono dla C₂₂H_2gFN₄O₃ (MH+): 415, 2139, znaleziono: 415, 2123.

Przykład LVI (7S, 9aS)-7-(Podstawione-fenoksy)metylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyny

180 899

Następujące związki otrzymano według przykładu VIII z (7S, 9aS)-7-hydroksymetylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l ,2-a]pirazynę (preparat 13) i odpowiedniego fenolu. Oczyszczenie przeprowadzano na ogół przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym, stosując mieszaniny octanu etylu i heksanu lub mieszaniny chloroformu i metanolu jako rozpuszczalnik eluujący. Podano konfigurację stereochemiczną, podstawnik 7-(podstawiony-fenoksy)metylowy, temperaturę topnienia soli jednochlorowodorowej i dane HRMS.

Przykład LVIa (7S, 9aS)-7-(4-Fluoro-2-trifluorometylofenoksy)metyl. T.t. 205-206°C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂iF₅N₄O: 428,1636, znaleziono: 428,1633.

Przykład LVIb (7S, 9aS)-7-(2-Bromo-4-Fluorofenoksy)metyl. T.t. 228-230°. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₁BrF₂N₄O: 438, 0867, znaleziono: 438, 0862.

Przykład LVIc (7S, 9aS)-7-(2-Karbometoksy-4-fluorofenoksy)metyl. T.t. 204-205°C. HRMS obliczono dla C₂₁H₂₄F₂N₄O: 418,1816, znaleziono: 418,1836.

Przykład LVId (7S, 9aS)-7-(3,4-Difluorofenoksy)metyl. T.t. 226-227°C. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₁F₃N₄O: 378,1667, znaleziono: 378,1640.

Przykład LVIe (7S, 9aS)-7-(3,5-Difluorofenoksy)metyl. T.t. 208-211°C. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₁F₃N₄O: 378,1667, znaleziono: 378,1703.

Przykład LVIf (7S, 9aS)-7-(3-Trifluorometoksyfenoksy)metyl. T.t. 180-184°C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₃F₄N₄O₂ (MH+): 427,1757, znaleziono: 427, 1776.

Przykład LVIg (7S, 9aS)-7-(4-Trifluorometylofenoksy)metyl. T.t. 188-193°C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₃F₄N₄O (MH+): 411,1803, znaleziono: 411,1803.

Przykład LVIh (7S, 9aS)-7-(3-Metoksyfenoksy)metyl. T.t. 229-230°C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₆FN₄O₂ (MH+): 373, 2040, znaleziono: 373, 2051.

Przykład LVIi (7S, 9aS)-7-(4-Metoksyfenoksy)metyl. T.t. 220-224°C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₆FN₄O₂ (MH+): 373, 2040, znaleziono: 373, 2055.

Przykład LVIj (7S, 9aS)-7-(4-Etylofenoksy)metyl. T.t. 227-229°C. HRMS obliczono dla C₂₁H₂₈FN₄O (MH+): 371, 2247, znaleziono: 371, 2228.

Przykład LVIk (7S, 9aS)-7-(2,4-Difluorofenoksy)metyl. T.t. 222-224°C. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₂F₃N₄O (ΜΉ+): 379, 1746, znaleziono: 379, 1759.

180 899

Przykład LVI1 (7S, 9aS)-7-(4-Karboetoksy-fenoksy)metyl. T.t. 230-232°C. HRMS obliczono dla C₂2H₂₈FN₄O4 (MH+): 415, 2145, znaleziono: 415,2130.

Przykład LVIm (7S, 9aS)-7-(4-Bromo-2-metoksy-fenoksy)metyl. T.t. 214-216°C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₅BrFN₄O₂ (MH+): 451, 1145, znaleziono: 451,1108.

Przykład LVIn (7S, 9aS)-7-(3,4,5-Trifluoro-fenoksy)metyl. T.t. 188-191°C. RMS obliczono dla C₁₉H₂₁F₄N₄O (MH+): 397, 1651, znaleziono: 397, 1667.

Przykład LVIo (7S, 9aS)-7-(3-Nitro-fenoksy)metyl. T.t. 114-119°C. T.t. 263-266°C. HRMS obliczono dla C₁₉H₂₃FN₅O₄ (MH+): 388,1785, znaleziono: 388,1799.

Przykład LVIp (7S, 9aS)-7-(3-Acetamido-fenoksy)metyl. T.t. 162-165°C. HRMS obliczono dla C₂₁H₂₇FN₅O₂ (MH+): 400, 2149, znaleziono: 400,2131.

Przykład LVIq (7S, 9aS)-7-(3-Trifluorometylofenoksy)metyl. T.t. 200-202°C. HRMS obliczono dla C₂oH2₃F₄N₄0 (MH+): 411,1808, znaleziono: 411,1781.

Przykład LVIr (7S, 9aS)-7-(3-Karbometoksy-fenoksy)metyl. T.t. 225-226°C. HRMS obliczono dla C₂₁H₂₆FN₄O₃ (MH+): 401,1989, znaleziono: 401,1989.

Przykład LVIs (7S, 9aS)-7-[3-(4-Morfolino)-fenoksy]metyl. T.t. 233-236°C. HRMS obliczono dla C₂₃H₃₁FN₅O₂ (MH+): 428,2462, znaleziono: 428,2477.

Przykład LVIt (7S, 9aS)-7-[3-(l,l-Dimetylo)etylo-fenoksy]metyl. T.t. 252-254°C. HRMS obliczono dla C₂₃H₃₇FN₄O (MH+): 399,2560, znaleziono: 399,2528.

Przykład LVIu (7S, 9aS)-7-(4-Fluoro-2-propylo-fenoksy)metyl. T.t. 165-170°C. HRMS obliczono dla C₂2H2₈F₂N₄O: 402,2225, znaleziono: 402, 2183.

Przykład LVIv (7S, 9aS)-7-(3-Metylo-fenoksy)metyl. T.t. 90-92°C. HRMS obliczono dla C₂oH₂₆FN₄0 (MH+): 357, 2091, znaleziono: 357,2088.

Przykład LVIw (7S, 9aS)-7-(3-Dimetyloamino-fenoksy)metyl. T.t. 216-220°C. HRMS obliczono dla C₂₁H₂9FN₅O (MH+): 386,2356, znaleziono: 386,2368.

Przykład LVIx (7S, 9aS)-7-[2-Metoksy-3-(l-Metylo)etylo-fenoksy]metyl. T.t. 221-223°C (rozkład). HRMS obliczono dla C₂₃H₃2FN₄O2 (MH+): 415,2505, znaleziono: 415,2467.

Przykład LVIy (7S, 9aS)-7-(4-Acetamido-fenoksy)metyl. T.t. 220-223°C. HRMS obliczono dla C₇₁H₇₇FN_SO₇ (MH+): 400, 2143, znaleziono: 400, 2136.

Przykład LVII (7S,9aS)-7-(Podstawione-fenoksy)metylo-2-(5-chloropirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[l ,2-a]pirazyny

Cl

180 899

Związki o powyższym wzorze otrzymano według przykładu VIII z (7S, 9aS)-7-hydrokymetylo-2-(5-chloropirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazynę (preparat 14) i odpowiedniego fenolu. Oczyszczanie przeprowadzano na ogół przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym, stosując mieszaniny octanu etylu i heksanu lub mieszaniny chloroformu i metanolu jako rozpuszczalnik eluujący. Podano konfigurację stereochemiczną, podstawnik 7-(podstawiony-fenoksy)metylowy, temperaturę topnienia soli jednochlorowodorowej i dane HRMS.

Przykład LVIIa (7S, 9aS)-7-(4-Fluorofenoksy)metyl. T.t. 244-249°C. HRMS obliczono dla C₂₀H₂₃ClFN₃O: 375,1508, znaleziono: 375,1490.

Przykład LVIIb (7S, 9aS)-7-(3,5-Difluorofenoksy)metyl. T.t. 230-233°C. HRMS obliczono dla C_2nH„ClF₂N₃O: 393, 1414, znaleziono: 393,1389.

Preparat 1 (7R, 9aS)-7-Hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyna · 2 HC1

•2HC1

Roztwór 4,0 g (15 mmoli) (7R, 9aS)-2-BOC-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l ,2-a]pirazyny (WO 93/25552) w 40 ml chloroformu zadano nadmiarem HC1 (g) w eterze. Po mieszaniu przez 1 h rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 3,1 g (86%) higroskopijnej soli dwuchlorowodorkowej, którąbez dalszego oczyszczania używano w następnych reakcjach. ¹³C NMR ( 2HC1, d-₆ DMSO): δ 26,9, 28,8, 30,5, 44,9, 50,6, 54,7, 59,0, 61,1, 64,5. HRMS obliczono dla C₉H₁₈N₂O: 170,1419, znaleziono: 170,1414.

Preparat 2 (7S, 9aS)-7-Hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyna

Roztwór 5,84 g (21,6 mmola) (7S, 9aS)-2-BOC-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (WO 93/25552) w 140 ml kwasu trifluorooctowego i 60 ml wody mieszano 16 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę odparowano a pozostałość rozpuszczono w wodzie. Fazę wodną nasycono stałym węglanem sodu i ekstrahowano chloroformem (3x). Połączone warstwy organiczne osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano, otrzymując 3,39 g (92%) tytułowego związku. Materiał ten bez dalszego oczyszczani używano w następnych reakcjach. ¹³C NMR (zasada, d-₆ DMSO): 524,8,25,1,36,0,45,7,51,9, 56,1,56,7,62,0, 62,7.

Preparat 3 (7RS, 9aSR)-7-Hydroksymetylo-2-(pirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-l-H-pirydo[l ,2-a]pirazyna

180 899

Mieszaninę 4,5 g (26 mmoli) (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,326,874), 3,0 g (26 mmoli) 2-chloropirymidyny i 6,7 g (63 mmoli) węglanu potasu w 100 ml wody ogrzewano 16 h w 95°C. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, ekstrahowano chlorkiem metylenu (3x), połączone warstwy organiczne przemyto wodąi solanką, osuszono, przesączono i odparowano, otrzymując 4,68 g (72%) tytułowego związku, który był używany bez dalszego oczyszczania w następnych reakcjach.

Preparat 4 (7R, 9aS)-7-Hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-2-(pnymidynylo-2)-lH-pnydo[l ,2-a]pi razyna

Mieszaninę 2,52 g (14,8 mmola) (7R, 9aS)-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (preparat 1), 1,70 g (14,8 mmola) 2-chloropirymidyny i 6,91 g (65,2 mmola) węglanu sodu w 150 ml wody ogrzewano 16 h w 90°C, następnie ochłodzono i ekstrahowano chloroformem (3x). Warstwę organiczną osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano, otrzymując 3,25 g (89%) tytułowego związku, który bez dalszego oczyszczania był używany w następnych reakcjach.

Preparat 5 (7R, 9aS)-7-Hydroksymetylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[ 1,2-a]pirazyna

Roztwór 4,41 g (18,2 mmola) dwuchlorowodorku (7R, 9aS)-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (preparat 1), 3,78 g (28,5 mmola) 2-chloro-5-fluoropirymidyny (B. Baasner, E. Klauke J. Fluorine Chem., 1989, 45, 417-430) i 9,07 g (85,6 mmola) węglanu sodu w 180 ml wody ogrzewano 16 h w 95°C. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, ekstrahowano chloroformem (2x), osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczanie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym z użyciem chloroformu:metanolu 95:5 dało 5,56 g (81%) tytułowego związku. T.t. 148-149,5°C. ¹³C NMR (CDC1₃): 626,8,29,0,39,1,44,2,49,7,54,8,58,7,60,8,66,2,145,0, 145,0,145,3,149,9,153,2,158,7. Analiza: obliczono dlaC₁₃H₁₉FN₄O:C58,63,H7,19,N21,04, znaleziono: C 58,36, H 7,18, N 20,87.

Preparat 6 (7RS, 9aSR)-7-Hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-2-(5-fluoro-4-tiometylopirymidynylo-2-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyna

180 899

Tytułowy związek syntetyzowano według preparatu 5 z (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,326,874) i 2-chloro-5-fluoro-4-triometylopirymidyny (Uchytilova V., Holy A., Cech D., Gut, J. Coli. Czech. Chem. Commun., 1975, 40, 2347. Ueda T., Fox J., J. Med. Chem., 1963, 6, 697) i używano do dalszych reakcji bez oczyszczania.

Preparat 7 (7R, 9aS)-2-BOC-7-(4-Fluorofenoksy)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyna

Roztwór 12,0 g (44,4 mmola) (7R, 9aS)-2-BOC-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahy dro-lH-piry do [ 1,2-a]pirazyny (WO 93/25552), 7,47 g (66,7 mmola) 4-fluorofenolu, 14,0 g (53,3 mola) trifenylofosfiny w 450 ml THF zadano 8,40 ml (53,3 mmola) azodikarboksylanu diety lu i mieszano 16 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i zadano HC1 (g) w eterze etylowym do czasu zakończenia wytrącania. Rozpuszczalnik odparowano a stałą pozostałość powtarzalnie przemywano octanem etylu:eterem etylowym 1:1. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie i przemyto 15% NaOH. Fazę organicznąosuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano, otrzymując 15,9 g żółto-białych kryształów. Surowy produkt rozpuszczono w heksanie :octanie etylu 1:1 i przesączono przez zatyczkę z żelu krzemionkowego, otrzymując 13,3 g (82%) tytułowego związku. T.t. 90-92°C. ¹³C NMR (CDC1₃): δ 26,9,28,4, 28,8, 54,8, 58,7, 60,8, 71,6, 79,7, 115,33, 115,44, 115,58, 115,89, 154,6, 155,1, 155,6, 158,8. Analiza: obliczono dla C₂₀H₂₉FN₂O₃: C 65,91, H 8,02, H 7,69, znaleziono: C 65,90, H 8,06, N 7,77.

Preparat 8 (7R, 9aS)-7-(4-Fluorofenoksy)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyna

Roztwór 44,4 g (122 mmole) (7R, 9aS)-2-BOC-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (preparat 7) w 500 ml kwasu trifluorooctowego i 200 ml wody mieszano 16 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatężono przez odparowanie, pozostałość rozpuszczono w wodzie, zalkalizowano 15% NaOH i ekstrahowano octanem etylu (2x). Warstwy organiczne osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano, otrzymując 31,4 g (96%) (7R, 9aS)-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny, która była odpowiednia do stosowania w następnych reakcjach. Oczyszczenie 0,40 g próbki przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym eluowanym chloroformem:metanolem 90:10 dało 0,38 g bezbarwnych kryształów. T.t. ( -2HC1) 200-201°C. ^I3C NMR (zasada, CDC1₃): δ 27,2,29,1,36,3,45,9,51,9,56,0,59,1,62,5,71,7,115,4 (d, J_CF = 8), 115,7, (d, J_CF = 23). HRMS obliczono dla C₁₅H₂₁FN₂O: 264,1638, znaleziono: 264, 1660.

180 899

Preparat 9 (7S, 9aR)-7-(4-Fluorofenoksy)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyna · 2HC1

•2HCI

Roztwór 0,39 g (1,4 mmola) (7S, 9aR)-2-BOC-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny, 0,24 g (2,2 mmola) 4-fluorofenolu i 0,45 g (1,7 mmola) trifenylofosfiny w 20 ml suchego THF zadano 0,27 ml (1,7 mmola) azodikarboksylanu dietylu i mieszano 16 h w temperaturze pokojowej. Roztwór rozcieńczono octanem etylu i zadano nadmiarem HC1 (g) w eterze etylowym. Rozpuszczalnik odparowano a białą, stałąpozostałość przemyto octanem etlyu:eterem etylowym 1:1. Pozostałe ciało stałe rozpuszczono w chloroformie i przemyto 1 M NaOH, osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano, otrzymując 0,45 g (7S,9aR)-2-BOC-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny.

Roztwór 0,44 g (1,2 mmola) (7S, 9aR)-2-BOC-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny w 25 ml chloroformu zadano nadmiarem HC1 (g) w eterze etylowym i mieszano 2 h w temperaturze otoczenia. Rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 0,40 g tytułowego związku jako soli dwuchlorowodorowej, którą używano do dalszych reakcji bez oczyszczania.

Preparat 10 (7R, 9aR)-7-(4-Fluorofenoksy)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo[l,2-a]pirazyna

Roztwór 0,71 g (2,63 mmola) (7R, 9aR)-2-BOC-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny, 0,44 g (3,94mmola)4-fluorofenolui 0,83 g (3,16mmola) trifenylofosfiny w 25 ml THF zadano 0,50 ml (3,16 mmola) azodikarboksylanu dietylu i mieszano 16 h w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto 1 M NaOH (2x). Warstwę organiczną osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczanie przez chromatografię rzutową octanem etylu:heksanem 72:25 dało 0,5 g lepkiego ciała stałego. Materiał ten rozpuszczono w chloroformie, przemyto 1 M NaOH, osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano otrzymując 0,20 g (7R, 9aR)-2-BOC-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny.

Roztwór 0,20 g (0,55 mmola) (7R, 9aR)-2-BOC-7-(4-fluorofenoksy)metylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny w 10 ml kwasu trifluorooctowego i 3 ml wody mieszano 4 h w temperaturze otoczenia. Mieszaninę odparowano w próżni a pozostałość rozcieńczono wodą. Roztwór doprowadzono do pH 12 15% NaOH i ekstrahowano octanem etylu (2x). Fazę organiczną osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano, otrzymując 0,149 g tytułowego związku, który używano do dalszych reakcji bez oczyszczania.

180 899

Preparat 11 (7RS, 9aSR)-7-Hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-2-(pirydynylo-2)-lH-pirydo[l ,2-a]pirazyna

Mieszaninę 1,0 g (5,9 mmola) (7RS, 9aSR)-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,326,874), 4,6 g (29 mmola) 2- bromopirydyny, 1,5 g (14 mmoli) węglanu sodu i 50 ml alkoholu izoamylowego ogrzewano 18 h do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i odparowano w próżni. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto nasyconym roztworem węglanu sodu. Pastwę organiczną osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano, a surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym eluowanym najpierw chloroformem, następnie chloroformem:metanolem 95:5, otrzymując 0,61 g (42%) tytułowego związku. ¹³C NMR (zasadą CDC1₃): δ 26,8, 29,0, 39,0,45,1,50,7, 54,8, 58,7,60,8,66,0,107,1,113,3,137,5,147,9,159,3.

Preparat 12

3-[(7R, 9aS)-2,3,4,6,7,8,9,9a-Oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazynylo-7-metylo]-3H-benzoksazolon-2

Roztwór 5,0 g (18,5 mmola) (7R, 9aS)-2-BOC-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (WO 93/25552) i 2,84 ml (20,4 mmola) trietyloaminy w 200 ml suchego chlorku metylenu oziębiono do 0°C i zadano roztworem 1,50 ml (19,4 mmola) chlorku metanosulfonylu w 75 ml chlorku metylenu. Po 1 h mieszaninę rozcieńczono wodą zalkalizowano do pH 12 15% wodorotlenku sodu, warstwy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączoną fazę organiczną przemyto solanką osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano, otrzymując 6,4 g (100%) mezylanu.

Roztwór 7,00 g (51,8 mmola) 2-benzoksazolinonu w 180 ml DMF zadano 2_;05 g (51,8 mmola) wodorku sodu (60% dyspersja w oleju) i mieszaninę mieszano 1,5 h w 50°C. Źródło ciepła tymczasem usunięto, dodano roztwór 6,4 g (18 mmoli) powyższego mezylanu w 180 ml DMF i mieszaninę ogrzewano 2 h w 100°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą zakwaszono do pH 2 6 M kwasem chlorowodorowym i przemyto octanem etylu (2x). Doprowadzono pH do 12 stężonym wodorotlenkiem amonu i fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (3x). Połączone fazy organiczne osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczanie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym z octanem etylu dało 3,55 g (50%) 3-[(7R, 9aS)-2-BOC-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-piry do [ 1,2-a]pirazynylo-7-metylo] -3 H-benzoksazolonu-2.

Roztwór 3,1 g (8,01 mmola) 3-[(7R, 9aS)-2-BOC-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l ,2-a]pirazynylo-7-metylo]-3H-benzoksazolonu-2 w 40 ml chloroformu mieszano 2 h z nad

180 899 miarem HC1 (g) w eterze etylowym w temperaturze otoczenia. Rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 2,3 g (100%) tytułowego związku dwuchlorowodorkowego, który używano do dalszych reakcji bez oczyszczania.

Preparat 13 (7S, 9aS)-7-Hydroksymetylo-2-(5-fluoropirymidynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyna

Mieszaninę 2,31 g (13,6 mmola) (7S, 9aS)-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pirydo [ 1,2-a]pirazyny (preparat 2), 1,98 g (15,0 mmoli 2-chloro-5-fluoropirymidyny (B. Baasner, E. Klauke, J. Fluorine Chem., 1989,45,417), 4,32 g (40,8 mmola) węglanu sodu i 50 ml wody i ogrzewano 16 h w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i ekstrahowano chloroformem (3x). Połączone warstwy organiczne osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Oczyszczanie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym chloroformem:metanolem 95:5 dało 2,7 g (75%) tytułowego związku. T.t. (zasada) 111-112°C. ¹³C NMR (zasada, CDC1₃): δ 26,5,27,3,34,2,44,3,49,8,54,8, 58,8, 60,7, 68,2, 145,0, 145,3, 149,9, 153,2, 158,6. HRMS obliczono C₁₃H₁₉FN₄O: 266, 1543, znaleziono: 266,1530.

Preparat 14 (7S, 9aS)-7-Hydroksymetylo-2-(5-chloropirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo [ 1,2-a]pirazy na

Mieszaninę 2,5 g (10,3 mmola) dwuchlorowodorku (7S, 9aS)-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny, 7,62 g (51,5 mmola) 2,5-dichloropirydyny, 5,45 g (51,5 mmola) węglanu sodu i 100 ml alkoholu izoamylowego ogrzewano 72 h w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę ochłodzono, przesączono w celu usunięcia ciał stałych i rozpuszczalnik odparowano w próżni. Oczyszczanie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym z użyciem chloroformu:metanolu 95:5 dało 1,72 g (59%) tytułowego związku. T.t. (zasada) 61 -62°C. ¹³CNMR (zasada, CDC1₃): δ 26,6,27,2,34,3, 45,4, 50,9, 54,6, 58,5, 60,5, 68,0, 107,7, 120,1, 137,1, 146,2, 157,5. HRMS obliczono dla C₁₄H₂₀ClN₃O: 281,1295, znaleziono: 281, 1298.

Preparat 15 (7R, 9aS)-7-Hydroksymetylo-2-(5-chloropirydynylo-2)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo [ 1,2-a]pirazyna

180 899

Mieszaninę 1,35 g (5,56 mmola) dwuchlorowodorku (7R, 9aS)-7-hydroksymetylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pirydo[l,2-a]pirazyny (preparat 1), 4,11 (27,8 mmola) 2,5-dichloropirydyny, 2,94 g (27,8 mmola węglanu sodu i 60 ml alkoholu izoamylowego ogrzewano 48 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę ochłodzono i rozpuszczalnik usunięto w próżni. Oczyszczenie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym z chloroformemimetanolem 95:5 dało 1,02 g (65%) tytułowego związku. T.t. (zasada) 139,0-140,5°C. ¹³C NMR (zasada, CDC1₃): δ 26,8,29,1,39,1,45,3,50,8,54,6,58,6,60,6,66,2, 107,7,120,1,137,1,146,2, 157,6.