CZ284664B6 - Způsob přípravy krystalické laktulózy prosté krystalové vody - Google Patents

Abstract

Řešení se týká způsobu přípravy krystalické laktulózy prosté krystalové vody, spočívajícího v tom, že se vodný roztok laktulózy nebo vodná suspenze laktulózy nepřetržitě míchá a současně zbavuje obsahu vody odpařováním, případně v přítomnosti zárodečných krystalů, až do okamžiku, kdy se získá volně tekutý prášek.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy krystalické laktulózy, prosté krystalové vody.

Dosavadní stav techniky

Laktulóza je cukrem, který může být získán izomerací laktózy, přičemž tato izolace se obvykle provádí za alkalických podmínek ve vodných roztocích.

Bylo prokázáno, že laktulóza je farmaceuticky použitelnou látkou vzhledem k jejímu regulačnímu účinku na intestinální bakteriální flóru. Lze ji zejména použít při portální systemické encefalopatii a při dietních režimech novorozenců.

Laktulóza se připravuje ve formě sirupu, který je po přečištění schopný farmaceutického podání. Bylo by však vhodnější mít k dispozici odpovídající suchou formu laktulózy, která by například mohla být formulována do jednotkových dávek. Základními požadavky, kladenými na takový suchý laktulózový preparát, jsou stabilita, vysoká čistota a nehydroskopičnost.

Některé suché formy laktulózy již byly připraveny. Tyto formy mohou být zatříděny do následujících hlavních skupin:

- laktulóza na pevných nosičích; pevnými nosiči, vhodnými k tomuto účelu, jsou rostlinná vlákna, na která se nanese laktulózový sirup (například technikou sušení rozprašováním), nebo adsorbent, jakým je rozsivková zemina, adsorpční kaolin, aktivovaný lignin, adsorpční syntetická pryskyřice nebo aktivní dřevěné uhlí;

- amorfní laktulóza, která může být získána urychleným nebo pomalým chlazením koncentrovaného sirupu laktulózy technikou sušení rozprašováním, karamelizací sirupu nebo sušením laktulózové pěny;

- krystalická laktulóza, která se obecně získává krystalizaci tohoto cukru z alkoholického roztoku, avšak vážným nedostatkem tohoto typu pevné laktulózy je její obsah organického rozpouštědla (obvykle methanolu) v krystalech.

Laktulóza však může být také krystalizována z vodného roztoku.

Podle japonské patentové přihlášky 61-104800 se pevná laktulóza připraví zahuštěním laktulózového roztoku s obsahem sušiny vyšším než 60% při teplotě mezi 60 a 110°C, následným přidáním laktulózových krystalů a důkladným promísením takto získané směsi k dosažení finální koncentrace 94 až 98% a stárnutím této směsi při teplotě 35 až 70 °C tak dlouho, až se dosáhne úplného ztuhnutí laktulózy, k čemuž zpravidla dochází po 12 až 18 hodinách. Aby se potom získal krystalický prášek, rozdruží se takto získaná pevná laktulóza v následujícím mlecím stupni.

V evropské patentové přihlášce 0348630 je popsána velmi zdlouhavá metoda přípravy krystalické laktulózy, při které se laktulóza krystalizuje při teplotě mezi 5 až 40 °C. Kromě toho, že tento postup je velmi zdlouhavý a trvá až 60 hodin, má tento postup ještě další nevýhodu, spočívající v tom, že se dosáhne pouze nízkého výtěžku krystalického produktu (z roztoku vykrystalizuje méně než 70 % z celkového obsahu laktulózy v roztoku, podrobenému krystalizaci).

- 1 CZ 284664 B6

Nyní byl nalezen postup, kteiý nemá výše uvedené nedostatky. Tento postup, který tvoří podstatu vynálezu, je rychlý a je schopen převést v jediném preparativním stupni veškerou laktulózu, přítomnou ve vodném roztoku nebo ve vodné suspenzi, na krystalický prášek.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je způsob přípravy krystalické laktulózy, prosté krystalové vody, snižováním obsahu vody ve vodném roztoku laktulózy nebo ve vodné suspenzi laktulózy odpařováním, případně v přítomnosti zárodečných krystalů, jehož podstata spočívá v tom, že snižování obsahu vody odpařováním se provádí za současného nepřetržitého míchání a v tomto snižování obsahu vody se pokračuje až do okamžiku, kdy je veškerá míchaná hmota převedena na prášek.

Výhodně se při způsobu podle vynálezu snižování obsahu vody odpařováním provádí za sníženého tlaku.

Výhodně se při způsobu podle vynálezu snižování obsahu vody odpařováním provádí až do okamžiku, kdy je obsah vody v míchané hmotě nižší než 1 % hmotnosti.

Takto získaný prášek je zcela tvořen krystalickou laktulózou, prostou krystalové vody. Získaný produkt je nehygroskopický.

Zárodečné krystaly, které mohou být případně použity v rámci způsobu podle vynálezu, je výhodně tvořeny laktulózou, prostou krystalové vody.

Výchozí roztok laktulózy může mít nízkou koncentraci, přičemž tato koncentrace se potom zvýší v průběhu snižování obsahu vody odpařováním za nepřetržitého míchání. Toto snižování obsahu vody odpařováním se výhodně provádí za sníženého tlaku, zejména za tlaku nižšího než 20 kPa, výhodněji za tlaku nižšího než lOkPa. Obsah laktulózy, vztaženo na celkovou sušinu, může výhodně činit alespoň 80 %, výhodně alespoň 90 % hmotnosti.

Případné přidání zárodečných krystalů by mělo být provedeno při koncentraci a teplotě roztoku nebo suspenze laktulózy, při které nedochází k podstatnému rozpouštění uvedených zárodečných krystalů, výhodně při obsahu sušiny v roztoku mezi 80 až 95 % hmotnosti. V případě, že tento požadavek již splňuje výchozí roztok, potom mohou být zárodečné krystaly případně přidány již v samém počátku odpařování.

Množství přidaných zárodečných krystalů závisí na teplotě, při které jsou tyto krystaly přidány, a toto množství je rovněž závislé na obsahu sušiny laktulózového roztoku.

Výhodně může obsah zárodečných krystalů činit alespoň 1 % z celkového obsahu sušiny laktulózového roztoku, výhodně 1 až 5 % hmotnosti. V průběhu snižování obsahu vody laktulózového roztoku by měla být teplota udržována pod teplotou rozkladu laktulózy a s výhodou by neměla překročit 80 °C.

V průběhu odpařování laktulózového roztoku velmi prudce vzroste viskozita míchané směsi, a to zejména na počátku krystalizačního procesu. Proto je nezbytné použít při způsobu podle vynálezu silné a výkonné míchací zařízení.

Uvedené snižování obsahu vody odpařováním za současného nepřetržitého míchání se provádí až do okamžiku, kdy je veškerá míchaná hmota převedena na prášek, výhodně až do okamžiku, kdy je obsah vody v míchané směsi nižší než 1 % hmotnosti.

-2CZ 284664 B6

Krystalický laktulózový prášek, připravený způsobem podle vynálezu, může být použit pro farmaceutické účely buď ve formě farmaceutické kompozice nebo ve formě krmivového nebo potravinového produktu v humánním nebo veterinárním lékařství.

V následující části popisu bude způsob podle vynálezu blíže objasněn pomocí konkrétního příkladu jeho provedení, přičemž tento příklad provedení má pouze ilustrační charakter a nikterak neomezuje rozsah vynálezu, jednoznačně vymezený definicí patentových nároků.

Příklady provedení vynálezu

Krystalizace laktulózy kg laktulózového sirupu s výchozí koncentrací laktulózy 65,3 % hmotnosti bylo zahuštěno v sušicím zařízení typu MZA100 (Riniker) za tlaku nižšího než 20 kPa a při teplotě nižší než 60 °C na koncentraci 85 % hmotnosti v průběhu 100 minut. K takto zahuštěnému roztoku bylo přidáno 2,4 kg zárodečných krystalů, tvořených krystalickou laktulózou, a v zahušťování odpařováním se pokračovalo po dobu dalších 40 minut při teplotě 65 až 70 °C, přičemž po proběhnutí této doby bylo stanoveno Karl-Fisherovou metodou, že obsah vody v míchaném prášku činí 0,8 % hmotnosti.

Claims (3)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob přípravy krystalické laktulózy, prosté krystalové vody, snižování obsahu vody ve vodném roztoku laktulózy nebo ve vodné suspenzi laktulózy odpařováním, případně v přítomnosti zárodečných krystalů, vyznačený tím, že snižování obsahu vody odpařováním se provádí za současného nepřetržitého míchání a v tomto snižováním obsahu vody se pokračuje až do okamžiku, kdy je veškerá míchaná hmota převedena na prášek.
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že snižování obsahu vody odpařováním se provádí za sníženého tlaku.
3. 3. Způsob podle nároku 1 a 2, vyznačený tím, že se snižováním obsahu vody odpařováním provádí až do okamžiku, kdy je obsah vody v míchané hmotě nižší než 1 % hmotnosti.