CZ282094A3 - Process for preparing substituted quinazoline-2,4-diones - Google Patents
Process for preparing substituted quinazoline-2,4-diones Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282094A3 CZ282094A3 CZ942820A CZ282094A CZ282094A3 CZ 282094 A3 CZ282094 A3 CZ 282094A3 CZ 942820 A CZ942820 A CZ 942820A CZ 282094 A CZ282094 A CZ 282094A CZ 282094 A3 CZ282094 A3 CZ 282094A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- mol
- process according
- reaction
- alkyl group
- Prior art date
Links
- SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazoline-2,4-dione Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)NC2=C1 SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 24
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 11
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- -1 anthranilic acid ester Chemical class 0.000 claims description 9
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N o-aminobenzenecarboxylic acid Natural products NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract description 2
- RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 abstract 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WSABVXQKFNLRDA-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dichlorophenyl)-6-fluoro-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound O=C1C2=CC(F)=CC=C2NC(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl WSABVXQKFNLRDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- OLBJNSPBWLCTOT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C(Cl)=C1 OLBJNSPBWLCTOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HSKOREORSSOUOG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-fluorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(F)=CC=C1N HSKOREORSSOUOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N methyl anthranilate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1N VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- YHCXLABDXGWGIT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2NC1=O YHCXLABDXGWGIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C=C1 ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJMLLUUGJDUPEC-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-(3-methylphenyl)-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound CC1=CC=CC(N2C(C3=CC(F)=CC=C3NC2=O)=O)=C1 YJMLLUUGJDUPEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100387923 Caenorhabditis elegans dos-1 gene Proteins 0.000 description 2
- TWLLPUMZVVGILS-UHFFFAOYSA-N Ethyl 2-aminobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1N TWLLPUMZVVGILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CPPGZWWUPFWALU-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(N=C=O)=C1 CPPGZWWUPFWALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- VAYMIYBJLRRIFR-UHFFFAOYSA-N 2-tolyl isocyanate Chemical compound CC1=CC=CC=C1N=C=O VAYMIYBJLRRIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLPSMOASZOZCLU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2NC1=O YLPSMOASZOZCLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGYGFNQQGAQEON-UHFFFAOYSA-N 4-tolyl isocyanate Chemical compound CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 MGYGFNQQGAQEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVLMNEGVLHYIGW-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-3-(2-methylphenyl)-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2NC(=O)N1C1=CC=CC=C1C VVLMNEGVLHYIGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000006353 environmental stress Effects 0.000 description 1
- HROROICAUUOONX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2,4-dichlorophenyl)carbamoylamino]-5-fluorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1Cl HROROICAUUOONX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STZJGGHHJOPDIT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-chlorophenyl)carbamoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 STZJGGHHJOPDIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTJQWSLMOCZLGQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-fluorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(F)C=C1N OTJQWSLMOCZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- QQFHCCQSCQBKBG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4,5-dimethoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C=C1N QQFHCCQSCQBKBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000004476 plant protection product Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/14—Preparation of carboxylic acid esters from carboxylic acid halides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Způsob výroby substituovaných chinazolin-2,4-dionů
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby substituovaných chinazolin-2 , 4-díonů s vysokými výtěžky a čistotou, technicky jednoduchou cestou a při nepatrném namáhání životního prostředí .
Dosavadní stav techniky
Substituované chinazolin-2,4-diony obecného vzorce
jsou zajímavé meziprodukty pro farmaceutické prostředky a pro prostředky pro ochranu rostlin (US PS 4 405 623 ; GB 1 059 271 ; EP 360 417) .
Výroba sloučenin obecného vzorce I probíhá obvykle ve dvou reakčních stupních :
V prvním stupni se reakcí případně substituované kyseliny anthranilové nebo alkylesterů kyseliny anthranilové obecného vzorce ΓΙ s arylisokyanátem v reakčním mediu, inertním vůči tomuto arylisokyanátu, získá mezistupeň obecného vzorce III
V případě kyselin anthranilových se tak získjí kyseliny N-arylkarbamoylanthranilové (III , R = Η) , které se isolují, popřípadě se čistí rekrystalisací a potom se ve druhém reakčním stupni, například v kyselině polyfosforečné v průběhu 5 hodin při teplotě 150 °C (EP-A1 360 417) , nebo v protickém organickém mediu, jako je například ethylalkohol za přítomnosti přebytečné silné minerální kyseliny, výhodně plynné kyseliny chlorovodíkové, uzavře kruh na chinazolin-2,4-diony obecného vzorce I (GB 1 059 271, příklad 3).
Odpovídajícím způsobem poskytují alkylestery kyseliny
- J anthranilové při reakci s arylisokyanáty alkylesrery kyseliny N-arylkarbaraoylanthranilové (III , R = alkyl) , které se isolují a analogickým způsobem jako u kyselin se mohou cyklisovat na chinazolindiony. Pro sloučeniny vzorce II , ve kterých R = alkyl , je také známé prováděni cyklisace na sloučeniny vzorce I v protických mediích, jako je například methylalkohol nebo ethylalkohol, za přítomnosti vodného hydroxidu sodného (DOS 1 804 391 (příklad 4) ; J. Heterocycl. Chem., 19 (2) str. 269 (1982)].
Tyto způsoby výroby substituovaných chinazolin-2,4-dionů však mají podstatnou nevýhodu v tom, že výroba meziproduktu vzorce II probíhá vždy v jiném reakčním mediu, než probíhá cyklisace sloučeniny vzorce III na sloučeninu vzorce I .
Tato skutečnost spočívá pravděpodobně na předsudku, že uzavření kruhu sloučeniny vzorce III na sloučeninu vzorce I se může provádět pouze v protických, silně polárních mediích, jako například v alkoholech, silných minerálních kyselinách, nebo alkoholicko-vodných alkalických mediích. Tato media jsou však prokazatelně nevhodná pro výrobu sloučenin vzorce III ze sloučenin vzorce II a arylisokyanátů, neboř s isokyanáty sama velmi silně reagují. Tato okolnost tedy vede k použití různých reakčních medií pro výrobu sloučenin vzorce III a I a tím současně ke zvýšeným technickým a hospodářským nákladům, které přirozeně souvisejí se změnou reakčního media a meziisolací reakčního produktu.
V publikaci Europ. J. Med. Chem., 9, str. 263 (1974) je popsáno, že reakce methylesteru kyseliny anthranilové (II, R = CH^, R2, r\ r\ = H) s arylisokyanáty na methylester kyseliny N-arylkarbamoylanthranilové (III, R = CH^) a následující cyklisace na chinazolin-2,4-diony (I) se mohou provádět v tom samém mediu (benzen nebo toluen) . Při tom se používá podstechiometrické množství triethylaminu jako cyklisačního katalysátoru. Reakce může také probíhat bez rozpouštědla. Tento způsob má však nevýhodu v tom, že jsou nutné vysoké reakční teploty, popřípadě dlouhé reakční doby k tomu, aby se převedl meziprodukt, alkylester kyseliny N-arylkarbamoylanthranilové (III, R = alkyl) na chinazolin-2,4-dion (I) . Produkty tohoto způsobu jsou obvykle znečištěné meziproduktem, alkylesterem kyseliny N-arylkarbamoylanthranilové (III, R = alkyl) , Pouze použitím přebytečného triethylaminu se může obvykle dosáhnout úplné cyklisace.
Již uvažovaná cyklisace sloučenin vzorce III (R = alkyl) na sloučeniny vzorce I v methylalkoholu nebo ethylalkoholu jako reakčním mediu a s nadstechioraetrickým množstvím asi 5% až 10% vodného hydroxidu sodného [DOS 1 804 391 (příklad 4, str. 15) ; J. Heterocycl. Chem. 19 (2) str. 269 (1982)] má přes velmi krátké reakční doby a dobré výtěžky tu nevýhodu, že se při tom nejprve získá sodná sůl chinazolin-2,4-díonu, která se potom musí zpracováním s minerálními nebo organickými kyselinami převést na volný dion, přičemž při tom vzniká 1 mol nežádoucí, odpadní vody zatěžující sodné soli minerální nebo organické kyseliny.
Je tedy veliká potřeba vypracování způsobu, který by dovolil získání substituovaných chinazolin-2,4-dionů ve vysokých výtěžcích a Čistotě, jednoduchou cestou a za nepatrného zatěžování životního prostředí.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby chinazolin-2,4-dionů obecného vzorce I
ve kterém značí r! aryíovou skupinu a
R^, R3, R4 a r5 nezávisle na sobě atom halogenu, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu nebo vodíkový atom, jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat ester kyseliny anthranilové obecného vzorce II
S ve kterém značí R alkylovou skupinu a R až R mají výše uvedený význam, v aprotickém reakčním mediu s arylisokyanátero vzorce na ester kyseliny N-arylkarbamoylanthranilove obecného vzorce III
N-R'
H
R a až R^ (III) ve kterém maj i výše uvedený význam, a tento se za přítomnosti alkoholátů, amidů nebo hydridů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo tetraalkylamoniumhydroxidů cyklisuje.
Obzvláště významný je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , ve kterém značí R* fenylovou skupinu, která může být substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, R značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a R až R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo atom fluoru, chloru nebo bromu. Z těchto jsou opět důležité sloučeniny, ve kterých R až R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, nebo methylovou skupinu.
Cyklisace sloučenin vzorce III na sloučeniny vzorce I probíhá s výbornými výtěžky v aprotických reakčních mediích, která jsou jako taková inertní vůči isokyanátům.Výhodné se používají taková reakční media, ve kterých se vyrábějí také sloučeniny vzorce III , jako jsou například
- / aromatické, alifatické nebo cykloalifatické uhlovodíky, heterocykly nebo ketony, obzvláště jednojaderné alkylarornáty, nebo při normálních podmínkách kapalné alkany a cykloalkany. Ve mnoha případech se osvědčil toluen a xyleny v čisté formě nebo jako směsi isomeru.
Tím se dosáhlo výhodné možnosti provádět reakci sloučenin vzorce II s arylisokyanáty na sloučeniny vzorce III a cyklisaci těchto sloučenin na sloučeniny vzorce I v jednom a tom samém reakčním mediu při nízkých teplotách a při velmi krátkých reakčních dobách, přičemž se může upustit od meziisolace sloučeniny vzorce III . Je však také možné sloučeninu vzorce III isolovat, například kvůli dodatečnému čištění a potom znovu v čerstvém reakčním mediu cyklisovat na sloučeniny vzorce I .
Jako estery kyseliny anthranilové se všeobecně používají alkylestery ; výhodně přicházejí v úvahu substituované estery kyí^seliny anthranilové, obzvláště fluorsubstituované estery kyseliny anthranilové, jejichž výroba je například popsaná v německé patentové přihlášce P 43 34 432.1 .
Jako base používané alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin se mohou použít jako substance nebo jako roztoky v odpovídajících alkoholech. V mnoha případech se osvědčilo použití ethylátu sodného v methylalkoholu.
Když se použijí hydridy nebo amidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, mohou se tyto rovněž použít jako substance nebo také jako suspense v aprotickém rozpouštědle .
Base se obvykle používají v množství 1 až 95 % molových, vztaženo na ester kyseliny N-arylkarbamoylanthranilově obecného vzorce III . Jako nej lepší se ukázalo použití 1 až 20 molových, obzvláště 5 až 10 molových.
Ve srovnání se způsobem výroby, popsaným v J. Med. Chem., 9, str, 263 (1974), má způsob výroby chinazolin-2,4-dionů podle předloženého vynálezu podstatné výhody :
Při použití basí podle předloženého vynálezu jsou podstatné kratší reakční doby a nižší teploty, potřebné pro dosažení úplné cyklisace alkylesterů kyseliny N-aryl karbaní oy lan thr anilové obecného vzorce III na chinazolin-2,4-dion obecného vzorce I , než při použití triethylaminu (viz příklad 1 a 5.1 a příklady 5.1 a 6-2) . Kromě toho se chinazolin-2,4-diony vzorce I získají ve vyšších výtěžcích i vetší čistotě,
Reakční teplota pro reakci ethylesteru kyseliny anthranilové s arylisokyanátem jsou obvykle v rozmezí asi 20 °C a teplotou varu použitého reakčního media, výhodně v rozmezí 30 až 120 °C . Reakční teplota cyklisace sloučenin vzorce III na sloučeniny vzorce I se účelně volí tak, aby se uvolňovaný alkohol z reakčního media oddestiloval. V případě výhodného methylesteru nebo ethylesteru vzorce II to odpovídá reakčním teplotám nad teplotou varu methylalkoholu, popřípadě ethylalkoholu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Výroba 3-(4-chlorienyl)-2,4(1H,3H)-chinazolindionu
- y
Do roztoku methylesteru kyseliny anthranilové (15,1 g, 0,10 mol) v toluenu (100 ml) se nadávkuje roztok p-chlorfenylisokyanátu (15,3 g, 0,10 mol) v toluenu (50 ml) při teplotě místnosti. Po ukončení přídavku se vsázka míchá po dobu 2 hodin při teplotě 90 °C , Potom se přidá 1,80 ml 30% roztoku methanolického ethylátu sodného (0,010 mol) a reakční směs se míchá další hodinu při teplotě 90 °C , přičemž se methylalkohol oddestiluje. Po ochlazení se produkt odsaje a promyje se 3 x 20 ml toluenu. Toluenem vlhká sraženina se smísí se zředěnou kyselinou sírovou a zbytkový xylen se odstraní azeotropickou destilací. Produkt se potom odsaje, promyje se vodou a usuší se. Získá se takto 26,8 g 3 -(4-chlorfenyl)-2,4(1H,3H)-chinazolindionu.
Výtěžek : 98,3 % teorie teplota tání : 290 - 292 °C .
Příklad 2
Výroba 3-(4-tolyl)- 2,4(1H,3H)-chinazolindionu
Do roztoku ethylesteru kyseliny anthranilové (165,2 g, 1,00 mol) ve xylenu (600 ml) se přidá roztok p-tolylisokyanátu (133,2 g , 1,00 mol) v xylenu (300 ml) při teplotě místnosti. Po ukončení přídavku se vsázka míchá po dobu 2,5 hodin při teplotě 90 °C . Potom se přidá 18,0 ml 30% roztoku methanolického ethylátu sodného (0,10 mol) a míchá se další 2 hodiny při teplotě 90 °C , přičemž se methylalkohol, popřípadě ethylalkohol oddestiluje.
Po ochlazení se produkt odsaje a promyje se 3 x 75 ml xylenu. Xylenem vlhká sraženina se smísí se zředěnou kyselinou chlorodvodíkovou a zbytkový xylen se odstraní pomocí azeotropické destilace. Produkt se potom odsaje, promyje se vodou a usuší se. Získá se takto 233,0 g 3-(4-tolyl)- LU -2,4(1H,3H)-chinazolindionu.
Výtěžek : 92,4 % teorie teplota tání : 267 °C (lit. 265 - 266 °C).
Příklad 3
Výroba 6-fluor-3-(3-tolyl)-2.4(1H,3H)-chinazolindionu
Do roztoku ethylesteru kyseliny 4-fluoranthranilové (45,8 g, 0,25 mol) ve xylenu (250 ml) se přidá roztok m-tolylisokyanátu (33,3 g , 0,25 mol) v xylenu (100 ml) při teplotě místnosti. Po ukončení přídavku se vsázka míchá po dobu 2,5 hodin při teplotě 90 °C . Potom se přidá 32,5 ml 20% roztoku vodného tetrabutylamoniumhydroxidu (0,025 mol) a míchá se další 2 hodiny při teplotě 90 °C, přičemž se methylalkohol, popřípadě ethylalkohol oddestiluje. Po ochlazení se produkt odsaje a promyje se 3 x 30 ml xylenu. Xylenem vlhká sraženina se smísí se zředěnou kyselinou chlorodvodíkovou a zbytkový xylen se odstraní pomocí azeotropické destilace. Produkt se potom odsaje, promyje se vodou a usuší se. Získá se takto 62,0 g 6-fluor-3-(3-tolyl)- 2,4(1H,3H)-chinazolindionu.
Výtěžek : 91,7 % teorie teplota tání : 278 až 279 °C .
Příklad 4
Výroba 3-(2-tolyl)-6,7-dimethoxy-2,4(1H,3H)-chinazolidonu
Do roztoku methylesteru kyseliny 4,5-dimethoxyanthranilové (21,1 g , 0,10 mol) v toluenu (70 ml) se přidá roztok o-tolylisokyanátu (13,3 g, 0,10 mol) v toluenu (40 ml) při teplotě místnosti. Po ukončení přídavku se vsázka míchá po dobu 2 hodin při teplotě 90 °C . Potom se přidá 1,80 ml 30% roztoku methanolického ethylátu sodného (0,010 mol) a směs se míchá další hodinu při teplotě 90 °C , přičemž methylalkohol oddestiluje. Po ochlazení se produkt odsaje a promnyje se 3 x 30 ml toluenu. Toluenem vlhká sraženina se smísí se zředěnou kyselinou sírovou a zbytkový xylen se odstraní azeotropickou destilací. Produkt se potom odsaje, promyje se vodou a usuší. Získá se takto 29,0 g 3- (2-tolyl)-6,7-dimethoxy-2,4(1H,3H)-chinazolindionu.
Výtěžek : 92,9 % teorie teplota tání : 282 až 284 °C .
Příklady 5.1-5.4
Výroba 3-(2,4-dichlorfenyl)-6-fluor-2,4(1H,3H)-chinazolindionu v různých rozpouštědlech
Příklad 5.1
Výroba 3-(2,4-dichlorfenyl)-6-fluor-2,4(1H, 3H)-chinazolindionu ve xylenu
Do roztoku ethylesteru kyseliny 5-fluoranthranilové (45,2 g, 0,25 mol) v xylenu (210 ml) se při teplotě místnosti přidá roztok 2,4-dichlorfenylisokyanátu (47,0 g, 0,25 mol) v xylenu (130 ml). Po ukončení přídavku se vsázka míchá po dobu 2,5 hodin při teplotě 90 °C . Potom se přidá 4,50 ml 30% roztoku methanolického ethylátu sodného (0,025 mol) a reakční směs se míchá další 2 hodiny při teplotě 90 °C , přičemž ethylalkohol, popřípadě methylalkohol oddestiluje. Po ochlazení se produkt odsaje a promyje se 3 x 30 ml xylenu. Xylenem vlhká sraženina se smísí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a zbytkový xylen se odstraní azeotropíckou destilací. Produkt se potom odsaje, promyje se vodou a usuší. Získá se takto 73,4 g 3-(2,4-dichlorfenyl) -6-fluor-2,4(1H, 3H) -chinazolindionu.
Výtěžek : 90,3 % teorie teplota tání : 313 až 314 °C .
Příklad 5.2
Výroba 3-(2,4-dichlorfenyl)-6-fluor-2,4(1H,3H)-chinazolindionu v acetonu t
Do roztoku ethylesteru kyseliny 5-fluoranthranilové (18,3 g, 0,10 mol) v acetonu (70 ml) se při teplotě místnosti přidá roztok 2,4-dichlorfenylisokyanátu (18,8 g, 0,10 mol) v acetonu (50 ml). Po ukončení přídavku se vsázka míchá po dobu 2,5 hodin při teplotě 90 °C . Potom se přidá 1,80 ml 30% roztoku methanolického ethylátu sodného (0,010 mol) a reakční směs se míchá další 2 hodiny při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se produkt odsaje a promyje se 3 x 15 ml acetonu. Acetonem vlhká sraženina se smísí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a zbytkový aceton se odstraní azeotropíckou destilací. Produkt se potom odsaje, promyje se vodou a usuší. Získá se takto 31,7 g 3-(2,4-dichlorfenyl)-6-fluor-2,4(1H,3H)-chinaz o1ind i onu.
Výtěžek : 97,5 % teorie teplota tání : 313 až 314 °C .
Příklad 5.3
Výroba 3-(2,4-dichlorfenyl)-6-fluor-2,4(1H,3H)-chinazolindionu v hexanu ’ 13 Do roztoku ethylesteru kyseliny 5-fluoranthranilové (18,3 g, 0,10 mol) v hexanu (120 ml) se při teplotě místnosti přidá po částech 2,4-dichlorfenylisokyanát (18,8 g, 0,10 mol) . Po ukončení přídavku se vsázka míchá po dobu 2 hodin za varu pod zpětným chladičem. Potom se přidá 3,60 ml 30% roztoku methanolického methylátu sodného (0,020 mol) a reakční směs se míchá další 2 hodiny při teplotě varu pod zpětným chladičem, přičemž ethylalkohol, popřípadě methylalkohol oddestíluje. Po ochlazení se produkt odsaje a promyje se 3 x 15 ml hexanu. Hexanem vlhká sraženina se smísí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a zbytkový hexan se odstraní azeotropickou destilací.
Produkt se potom odsaje, promyje se vodou a usuší. Získá se takto 31,2 g 3-(2,4-dichlorfenyl)-6-fluor-2,4(1H,3H)-chinazolindionu.
Výtěžek : 96,0 % teorie teplota tání ; 312 až 314 °C .
Příklad 5.4
Výroba 3-(2,4-dichlorfenyl)-6-fluor-2,4(1H,3H)-chinazolindionu v N-methylpyrrolidonu
Do roztoku ethylesteru kyseliny 5-fluoranthranilové (18,3 g, 0,10 mol) v N-methylpyrrolidonu (70 ml) se při teplotě místností přidá 2,4-dichlorfenylisokyanát (18,8 g, 0,10 mol) v N-methylpyrrolidonu (50 ml) . Po ukončení přídavku se vsázka míchá po dobu 2 hodin při teplotě 90 °C. Potom se přidá 1,80 ml 30% roztoku methanolického ethylátu sodného (0,010 mol) a reakční směs se míchá další 2 hodiny při teplotě varu pod zpětným chladičem, přičemž ethylalkohol, popřípadě methylalkohol oddestíluje. Po ochlazení se produkt vysráží přídavkem zředěné kyseliny chlorovodíkové (100 ml) . Produkt se potom odsaje, promyje se vodou a usuší. Získá se takto 29,8 g 3-(2,4-dichlorfenyl) -6-fluor-2,4(lH, 3H) -chinazolíndionu.
Výtěžek : 91,7 % teorie teplota tání : 311 až 314 °C .
Příklad 6.1
Výroba 3-(4-chlorfenyl)-2,4(1H,3H)-chinazolíndionu ve xylenu (katalysátor : triethylamin) - analogicky jako v příkladě 1
Do roztoku ethylesteru kyseliny anthranilové (14,1 g, 0,10 mol) v toluenu (100 ml) se při teplotě místnosti přidá roztok p-chlorfenylisokyanátu (15,3 g, 0,10 mol) v toluenu (50 ml) . Po ukončení přídavku se vsázka míchá po dobu 2 hodin při teplotě 90 °C . Potom se nadávkuje triethylamin a reakční směs se mkíchá další 3 hoduny při teplotě 90 °C . Po ochlazení se produkt odsaje, promyje se 3 x 20 ml toluenu a usuší se. Získá se takto 21,0 g 3- (4-chlorfenyl)- 2,4 (1H,3H)-chinazolíndionu.
Výtěžek : 77,0 % teorie teplota tání : 288 až 290 °C .
Podle chromatografie na tenké vrstvě je produkt znečištěný meziproduktem, ethylesterem kyseliny N- (4-chlorfenylkarbamoyl)-anthranilové .
Příklad 6.2
Zkouška výroby 3-(2,4-dichlorfenyl)-6-fluor-2,4(1H,3H) -chinazolíndionu v xylenu (srovnávací příklad, katalysátor: triethylamin) - analogicky jako v příkladě 5.1
Do roztoku ethylesteru kyseliby 5-fluoranthranilové (45,2 g, 0,25 mol) v xylenu (210 ml) se při teplotě místnosti přidá roztok 2,4-dichlorfenylisokyanátu (47,0 g, 0,25 mol) v xylenu (130 ml). Po ukončení přídavku se vsázka míchá po dobu 2 hodin při teplotě 90 °C . Potom se nadávkuje triethylamin (3,5 ml, 2,55 g, 0,025 mol) a reakční směs se míchá další 2 hodiny při teplotě 90 °C . Po ochlazení se produkt odsaje a promyje se 3 x 30 ml xylenu, načež se usuší. Získá se takto 86,9 g ethylesteru kyseliny N- (2,4-dichlorfenylkarbamoyl)-5-fluoranthranilové.
Teplota tání : 219 až 223 °C (rozklad) .
Produkt cyklisace 3-(2,4-dichlorfenyl)-6-fluor-2,4(1H,3H)-chinazolindion nebyl pomocí chromatografie na tenké vrstvě zj ištěn.
Claims (8)
1. Způsob výroby chinazolin-2,4-dionů obecného vzorce I i
R arylovou skupinu a
R , R , R a R nezávisle na sobě atom halogenu, alkylovou skupinu, aikoxylovou skupinu nebo vodíkový atom, vyznačující se tím, že se nechá reagovat ester kyseliny anthranilové obecného vzorce II (II) ve kterém značí uvedený význam, tem vzorce
2 5
R alkylovou skupinu a R až R maj i výše v aprotickém reakčním mediu s arylisokyaná17 na ester kyseliny N-arylkarbamoylanthranilové obecného vzorce III ve kterém maj í
R a až výše uvedený význam, a tento se za přítomnosti alkoholátů, amidů nebo hydridů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo tetraalkylamoniumhydroxidů cyklisuje.
2. Způsob podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se za použití uvedených výchozích látek vyrobí sloučenina obecného vzorce I , ve kterém značí fenylovou skupinu, která může být substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, R značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a R až R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, al koxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo atom fluoru, chloru nebo bromu, výhodné vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, nebo methylovou skupinu.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2 , vyznačující se tím, že se jako aprotické reakční medium použijí aromatické, cykloalifatické nebo alifatické uhlovodíky, heterocykly nebo ketony.
4. Způsob podle nároku 1 nebo 2 , vyznačující se tím, že se jako aprotické reakční medium použije aromatický uhlovodík, obzvláště alkylbenzen, výhodně xylen nebo jeho isomerní směsi.
5. Způsob podle alespoň jednoho z nároků 1 až 4 , vyznačující se tím, že se alkoholáty, amidy nebo hydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo tetraalkylamoniumhydroxidy používají v množství 1 až 95 % molových, obzvláště 1 až 20 % molových, výhodně 5 až 10 % molových, vztaženo na sloučeninu obecného vzorce III .
6. Způsob podle alespoň jednoho z nároků 1 až 5 , vyznačující se tím, že se použije methylát sodný v methylalkoholu.
7. Způsob podle alespoň jednoho z nároků 1 až 6 , vyznačující se tím, že se reakce arylisokyanátu s esterem kyseliny anthranilové provádí při teplotě v rozmezí 20 až 150 °C , výhodné 30 až 120 °C .
8. Způsob podle alespoň jednoho z nároků 1 až 7 , vyznačující se tím, že se reakční teplota při cyklisaci volí tak, že vznikající alkohol ROH z reakční směsi oddestiluje.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4339208A DE4339208A1 (de) | 1993-11-17 | 1993-11-17 | Verfahren zur Herstellung von Fluorbenzoesäurealkylestern in hoher Reinheit und Ausbeute |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ282094A3 true CZ282094A3 (en) | 1995-06-14 |
Family
ID=6502780
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19942819A CZ288836B6 (cs) | 1993-11-17 | 1994-11-16 | Způsob výroby alkylesterů kyseliny fluorbenzoové s vysokou čistotou a výtěžky |
| CZ942820A CZ282094A3 (en) | 1993-11-17 | 1994-11-16 | Process for preparing substituted quinazoline-2,4-diones |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19942819A CZ288836B6 (cs) | 1993-11-17 | 1994-11-16 | Způsob výroby alkylesterů kyseliny fluorbenzoové s vysokou čistotou a výtěžky |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5446190A (cs) |
| EP (1) | EP0653414B1 (cs) |
| JP (1) | JPH07206777A (cs) |
| CZ (2) | CZ288836B6 (cs) |
| DE (2) | DE4339208A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6235924B1 (en) * | 2000-08-07 | 2001-05-22 | Velsicol Chemical Corporation | Continuous process for preparing benzoic acid esters |
| JP2013028559A (ja) * | 2011-07-28 | 2013-02-07 | Nippon Light Metal Co Ltd | ３−クロロ−４−メチル安息香酸イソプロピル及びその製造方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3223725A (en) * | 1956-05-17 | 1965-12-14 | Marion E Hill | Preparation of esters through the use of friedel-crafts catalysts |
| US3579577A (en) * | 1962-10-29 | 1971-05-18 | Hooker Chemical Corp | Method of preparing 4,5,6, hexachlorotoluyl chloride |
| US3317569A (en) * | 1963-03-01 | 1967-05-02 | Sterling Drug Inc | Esters of monoiodinated benzoyloxyalkanoic acids |
| US3703546A (en) * | 1968-10-24 | 1972-11-21 | Amchem Prod | Preparation of 3-amino-2,5-dichlorobenzoic acid |
| FR2541282B1 (fr) | 1983-02-23 | 1985-10-11 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'hydroxylamine, leur procede de preparation et leur application comme facteurs de croissance des vegetaux |
| JPS63174615A (ja) | 1987-01-13 | 1988-07-19 | 松下電器産業株式会社 | 自動製パン機 |
| JP2527961B2 (ja) * | 1987-04-24 | 1996-08-28 | 日本農薬株式会社 | 安息香酸エステル誘導体及びその製造方法 |
| DE68922353T2 (de) * | 1988-08-26 | 1996-01-18 | Asahi Glass Co Ltd | Kernfluorierte aromatische Carboxylate und ihre Herstellungsverfahren. |
| DE4003014A1 (de) * | 1990-02-02 | 1991-08-08 | Hoechst Ag | Verfahren zur umsetzung einer niedermolekularen hydroxiverbindung mit einem carbonsaeurehalogenid |
| JP3101721B2 (ja) | 1991-08-06 | 2000-10-23 | 大塚製薬株式会社 | 芳香族弗素化合物の製造法 |
| JP3197441B2 (ja) | 1994-10-28 | 2001-08-13 | 沖電気工業株式会社 | 文字認識装置 |
-
1993
- 1993-11-17 DE DE4339208A patent/DE4339208A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-11-03 EP EP94117329A patent/EP0653414B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 DE DE59404088T patent/DE59404088D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-15 US US08/339,761 patent/US5446190A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-16 CZ CZ19942819A patent/CZ288836B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-11-16 CZ CZ942820A patent/CZ282094A3/cs unknown
- 1994-11-16 JP JP6282184A patent/JPH07206777A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0653414B1 (de) | 1997-09-17 |
| CZ281994A3 (en) | 1995-10-18 |
| EP0653414A1 (de) | 1995-05-17 |
| DE59404088D1 (de) | 1997-10-23 |
| JPH07206777A (ja) | 1995-08-08 |
| DE4339208A1 (de) | 1995-05-18 |
| CZ288836B6 (cs) | 2001-09-12 |
| US5446190A (en) | 1995-08-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK283894B6 (sk) | Spôsob výroby 5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-1-ylsulfonyl)- fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-ónu | |
| EP0205879B1 (en) | Process for the preparation of herbicidal 2-(4,4-disubstituted 5-oxo-2-imidazolin-2-yl)benzoic, nicotinic and quinoline-3-carboxylic acids, esters and salts | |
| DK175838B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 2,6-dichlordiphenylamineddikesyrederivater | |
| US4639518A (en) | Substituted quinazolinediones | |
| US4952701A (en) | Preparation of 4-amino-1,2,4-triazol-5-ones | |
| JP3629052B2 (ja) | 置換キナゾリン− ２，４− ジオンの製造方法 | |
| CZ282094A3 (en) | Process for preparing substituted quinazoline-2,4-diones | |
| SU591149A3 (ru) | Способ получени производных триазолоизохинолина | |
| RU2032679C1 (ru) | Производные бензатиазинов | |
| US5710319A (en) | Process for the preparation of substituted quinazoline-2,4-diones | |
| US5977362A (en) | Process for the preparation of quinazoline-2,4-diones | |
| US5731433A (en) | Process for the preparation of rufloxacin and salts thereof | |
| NO853751L (no) | Fremgangsm¨te for fremstilling av 8-halogen-5,6-dialkoksyk inazolin-2,4-dioner og deres salter. | |
| NO830877L (no) | Tricykliske derivater av 5,6-dihydro-11h-dibenzo-(b,e)azepin-6-on med farmakologisk aktivitet og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| US5162529A (en) | Process for the preparation of 5-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-pyrimidine derivatives | |
| US4772747A (en) | Preparation of 2,4,6-trichlorophenylhydrazine | |
| DK156391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater | |
| US5703233A (en) | Quinilone disulfide as intermediates | |
| US5254716A (en) | Intermediates, and processes thereto, for the preparation of 5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidines | |
| US5223622A (en) | Quinazolin-2-ones | |
| KR910003154B1 (ko) | 트리아졸로피라지논 유도체 및 그의 제조방법 | |
| HU201081B (en) | Process for preparing thiazolobenzimidazoles and intermediates used therein | |
| IT202300016653A1 (it) | Processo per preparare mavacamten e intermedio di processo. | |
| KR0159511B1 (ko) | 신규의 퀴놀린유도체 및 그 제조방법 | |
| EP0595467A2 (en) | Process for preparing antifolate 4-hydroxypyrrolo 2,3-d pyrimidine derivatives |