CZ280892A3 - Substituted aminopyrans, process of their preparation and their use - Google Patents

Substituted aminopyrans, process of their preparation and their use Download PDF

Info

Publication number
CZ280892A3
CZ280892A3 CS922808A CS280892A CZ280892A3 CZ 280892 A3 CZ280892 A3 CZ 280892A3 CS 922808 A CS922808 A CS 922808A CS 280892 A CS280892 A CS 280892A CZ 280892 A3 CZ280892 A3 CZ 280892A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
group
alkyl
phenyl
alkenyl
Prior art date
Application number
CS922808A
Other languages
English (en)
Inventor
Reinhard Dr Kirsch
Heinz Dr Hanel
Hariolf Dr Kottmann
Adolf Heinz Dr Linkies
Dieter Bernd Dr Reuschling
Volkmar Dr Wehner
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of CZ280892A3 publication Critical patent/CZ280892A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/34—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/44—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C07C2601/20—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered the ring being twelve-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných aminopropanů níže uvedeného obecného vzorce I, způsobu jejich výroby, jakož i farmaceutických prostředků obsahujících zmíněné sloučeniny a jejich použití jako farmaceutik, zejména jako látek brzdících růst pathogenní fáze dimorfních kvasinkových buněk a jako antimykotik, přičemž sloučeniny podle vynálezu je možno používat jak profylakticky tak terapeuticky.
Dosavadní stav techniky
V DOS č. DE 3330005 A1 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce A
R(3)
I
R(2) - C - (CH_) | 2 n
R( 1 )
R(6) (A)
V tomto DOS je symbol R(3) obecně definován jako arylová, alkylová nebo cykloalkylová skupina, přičemž tyto zbytky mohou být popřípadě substituovány, jakož i jako atom vodíku. Ani v popisné části přihlášky ani v příkladech provedení shora zmíněného spisu však není žádná zmínka o sloučeninách, v nichž R(3) představuje arylovou, alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu, ale jsou zde popsány pouze deriváty kyseliny vinné odpovídající těm sloučeninám v nichž R(3) znamená atom vodíku.
Naproti tomu nejsou známé sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce I, v nichž aminová komponenta obsahuje alifa2 tické, cykloalifatické nebo aromatické zbytky a symbol R(7) současně představuje skupinu navázanou přes atom uhlíku, ani jejich použití jako látek potlačujících exoenzymy (pathogenní faktory) hub a jako antimykotik.
Podstata vynálezu
Vynález popisuje substituované aminopropany obecného vzorce I
0R( 1 )
I
A - X - CH„ - C - CH
I 2
R( 7)
(I)
R(3) způsob jejich výroby a jejich použití jako antimykotik, jakož i jako látek brzdících růst pathogenní fáze dimorfních kvasinkových buněk. Tyto sloučeniny tedy slouží k profylaxi a léčbě houbových onemocnění. Dále vynález popisuje farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a jejich soli s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami a jejich hydrolysovatelné deriváty.
Ve všech obecných vzorcích, pokud není výslovně uvedeno jinak, jsou alkylové, alkoxylové, alkylthio-, alkylenové a alkenylové skupiny přímé nebo rozvětvené a alkenylové řetězce mohou obsahovat jednu nebo několik násobných vazeb. Arylovým zbytkem je zejména fenylová nebo naftylová skupina, arylovým zbytkem může však být i skupina fenanthrylová, fluorenylová nebo anthracenylová.
Ve shora uvedeném obecném vzorci I znamenají:
R( 1 ) atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, benzylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, methoxyskupinu, fenoxyskupinu nebo fenylovou skupinu, dále alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylkarbonylovou skupinu,
R(2) atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové i alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthiofenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyfenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkenylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku, mono-, bi- nebo multicyklickou cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku (jako skupinu norbornylovou, adamantylovou nebo dekahydronaftylovou), fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylový řetězec může být buď nesubstituovaný nebo může nést 1 nebo 2 hydroxylové skupiny, fenylalkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, difenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylovou skupinu, přičemž shora uvedené fenylové zbytky mohou být buď nesubstituované nebo mohou nést jeden nebo několik substituentů vybraných ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru a bromu, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, sulfhydrylovou skupinu, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylendioxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, dimethylaminoethoxyskupinu, alkoxykarbonylmethoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu, thiofenylovou skupinu a zbytky obecného vzorce C Fo kde a má hodnotu 1 až 6, 3 23+ 1 — nebo R(2) znamená indol-3-ylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, thienylovou skupinu nebo thienylmethylovou skupinu, přičemž thienylový kruh může být buď nesubstituovaný nebo substituovaný fluorem, chlorem, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R(2) představuje piperidin-4-ylovou skupinu popřípadě substituovanou 1 až 4 methylovými skupinami a nesoucí na dusíkovém atomu piperidinového kruhu atom vodíku, acetylovou, fenylovou nebo benzylovou skupinu,
R(3) má význam uvedený výše pro R(2), přičemž zbytky ve významu symbolů R(2) a R(3) mohou být stejné nebo rozdílné, nebo R( 3) společně s R(2) tvoří řetězec -(CH,,) -, m
kde m je číslo o hodnotě 4 až 6, v němž jedna skupina CH2 může být nahražena kyslíkem nebo sírou ,
A znamená alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce
kde
R(4) představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku, mono-, bi- nebo multicyklickou cykloalkylovou skupinu se 3 až 20 atomy uhlíku, skupinu Y-alkyl, kde alkylová část obsahuje 1 až 20 atomů uhlíku, skupinu Y-alkenyl, kde alkenylová část obsahuje 2 až 18 atomů uhlíku, skupinu Y-cykloalkyl, kde cykloalkylová část je mono-, bi- nebo multicyklická a obsahuje 3 až 20 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, skupinu Y-fenyl, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, bifenylylovou skupinu, atom fluoru, chloru či bromu, skupinu C Fo kde a je číslo o hodnotě 1 až 8, trichlormethylovou skupinu, skupinu YH, naftylovou skupinu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu, přičemž shora uvedené fenylové části mohou být buď nesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu a skupinu -O-(CH2)i_2-0-' a symbol Y představuje vždy kyslík, síru, skupinu SO nebo SC>2,
R(5)
R(6) má význam uvedený výše pro R(4) s tím, že zbytky ve významu symbolů R(4) a R(5) mohou být stejné nebo rozdílné, nebo R(5) společně s R(4) v případě, že tyto substituenty se nacházejí na fenylovém kruhu v sousedících polohách, tvoří řetězec -(CH2) -, kde r je číslo o hodnotě 3 nebo 4, nebo řetězec -O(CH2)_2~O-, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 15 atomy uhlíku, skupinu Y-alkyl, kde alkylová část obsahuje 1 až 15 atomů uhlíku, skupinu Y-alkenyl, kde alkenylová část obsahuje 2 až 15 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, skupinu Y-fenyl, benzylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, atom fluoru, chloru, bromu či jodu, skupinu caF2a+1' kde — číslo o hodnotě 1 až 8, trichlormethylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo skupinu YH, přičemž Y má shora uvedený význam,
X představuje kyslík nebo síru a
R(7) znamená alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, mono-, bi- nebo multicyklickou cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku (jako skupinu norbornylovou nebo adamantylovou), alkenylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylthiofenylovou skupinu, fenyloxyfenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, fenylmethylfenylovou skupinu, naftylovou skupinu, fenylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, přičemž shora uvedené aromatické a heteroaromatické cyklické systémy jsou buď nesubstituované nebo substituované jedním nebo několika substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru či bromu, alkylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenyloxyskupiny se 2 až 18 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, perfluorethylovou skupinu, kyanoskupinu a alkylthioskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku.
Výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R(1) představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma fluory, chlory či braný, trifluormethyly, alkyl o vými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, methoxyskupinami, fenoxyskupinami nebo fenylovými skupinami, dále alkyl karbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylkarbonylovou skupinu,
R(2) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové i alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthiofenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyfenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkenylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku, mono-, bi- nebo multicyklickou cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, jako skupinu norbornylovou, adamantylovou nebo dekahydronaftylovou, dále fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, v níž alkylový řetězec je popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami, fenylalkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, difenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylovou skupinu, přičemž shora uvedené fenylové zbytky jsou buď nesubstituované nebo substituované jed7 ním nebo několika substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru a bromu, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylendioxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylmethoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu, thiofenylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo R(2) znamená indol-3-ylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, thienylovou nebo thienylmethylovou skupinu, kde thienylový kruh je buď nesubstituovaný nebo substituovaný chlorem, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dále znamená piperidin-4-ylovou skupinu buď nesubstituovanou nebo substituovanou 1 až 4 methylovými skupinami a nesoucí na dusíkovém atomu piperidinového kruhu atom vodíku, acetylovou, fenylovou nebo benzylovou skupinu,
R(3) má význam jako R(2), přičemž zbytky ve významu symbolů R(2) a R(3) mohou být stejné nebo rozdílné,
A představuje alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce
v němž
R(4) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 16 atomy uhlíku, mono-, bi- nebo multicyklickou cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, skupinu Y-alkyl, kde alkylová část obsahuje 1 až 16 atomů uhlíku, skupinu Y-alkenyl, kde alkenylová část obsahuje 3 až 16 atomů uhlíku, skupinu Y-cykloalkyl, kde cykloalkylová část je mono-, bi- nebo multicyklická a obsahuje 3 až 12 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, skupinu Y-fenyl, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, bifenylylovou skupinu, atom fluoru či chloru, trifluormethylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo kyanoskupinu, přičemž shora uvedené fenylové zbytky jsou buď nesubstituované nebo nesou jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a seskupení -0-(CH2)i_2_0~> s tím, že Y představuje atom kyslíku nebo síry,
R(5) má význam uvedený výše pro R(4) s tím, že zbytky ve významu symbolů R(4) a R(5) mohou být stejné nebo rozdílné, nebo R(4) společně s R(5) v případě, že se tyto substi tunety nacházejí v sousedících polohách na fenylovém kruhu, tvoří řetězec -(CH2) -, kde r má hodnotu 3 nebo 4,
R(6) představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu Y-alkyl, kde alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a Y má shora uvedený význam, atom fluoru či chloru nebo trifluormethylovou skupinu,
X znamená atom kyslíku nebo síry a
R(7) znamená alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, mono-, bí- nebo multicyklickou cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku (jako skupinu norbornylovou nebo adamantylovou), alkenylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylthiofenylovou skupinu, fenyloxyfenylovou skupinu, 'bifenylylovou skupinu, fenylmethylfenylovou skupinu, fenylovou nebo thienylovou skupinu, přičemž shora zmíněné aromatické a heteroaromatické systémy jsou buď nesubstituované nebo nesou jeden nebo několik substituentů vy9 braných ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru a bromu, alkylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenyloxyskupiny se 2 až 18 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu,perfluorethylovou skupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku.
Zvlášt výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R( 1 ) představuje atom vodíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylkarbonylovou skupinu,
R(2) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové i alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthiofenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyfenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkenylovou skupinu se 2 až 15 atomy uhlíku, mono-, bi- nebo multicyklickou cykloalkylovou skupinu se až 12 atomy uhlíku (jako skupinu norbornylovou, adamantylovou nebo dekahydronaftylovou), fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, difenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylovou skupinu, přičemž shora uvedené fenylové zbytky jsou buď nesubstituované nebo nesou jeden či dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy fluoru a chloru, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylendioxyskupiny s 1 až atomy uhlíku, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu, thiofenylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, nebo R(2) znamená indol-3-ylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, thienylovou nebo thienylmethylovou skupinu, v nichž thienylový kruh nenese žádný substituent, nebo R(2) znamená piperidin-4-ylový zbytek substituovaný až 4 methylovými skupinami a nesoucí na dusíkovém atomu piperidinového kruhu atom vodíku, acetylovou, fenylovou nebo benzylovou skupinu,
R(3) představuje atom vodíku,
A znamená alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce
v němž
R(4) představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, mono-, bi- nebo multicyklickou cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, zbytek Y-alkyl, kde alkylová část obsahuje 1 až 12 atomů uhlíku, zbytek Y-alkenyl, kde alkenylová část obsahuje 3 až 12 atomů uhlíku, zbytek Y-cykloalkyl, kde cykloalkylem je mono-, bi- nebo multicyklický cykloalkylový zbytek obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, skupinu Y-fenyl, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, bifenylylovou skupinu, atom fluoru či chloru nebo trifluormethylovou skupinu, přičemž shora uvedené fenylové zbytky jsou buď nesubstituované nebo nesou jeden či dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, a Y znamená kyslík nebo síru,
R(5) má význam uvedený výše pro R(4), přičemž zbytky ve význa mu symbolů R(4) a R(5) mohou být stejné nebo rozdílné a
R(6) představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu Y-alkyl, kde Y má shora uvedený význam a alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru nebo atom chloru,
X znamená kyslík nebo síru a
R(7) představuj^alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, mono-, bi- nebo multicyklickou cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku (jako skupinu norbornylovou nebo adamantylovou), fenylthiofenylovou skupinu, fenyloxyfenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, fenylmethylfenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, přičemž shora uvedené aromatické cyklické systémy mohou být buď nesubstituované nebo mohou nést jeden nebo několik substituentů vybraných ze skupiny zahrnující atomy fluoru a chloru, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
Mimořádně výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž
R(1) znamená atom vodíku,
R(2) představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové i alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthiof enylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyfenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkenylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, mono-, bi- nebo multicyklickou cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku (jako skupinu norbornylovou, adamantylovou nebo dekahydronaftylovou), fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo difenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž fenylové zbytky mohou být nesubstituované nebo mohou nést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy fluoru a chloru, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylendioxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu, thiofenylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo R(2) představuje indol-3-ylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, thienylovou nebo thienylmethylovou skupinu, v nichž je thienylový zbytek nesubstltuovaný, nebo R(2) představuje piperidin-4-ylový zbytek substituovaný 1 až 4 methylovými skupinami a nesoucí na dusíkovém atomu piperidinového kruhu atom vodíku, acetylovou nebo benzylovou skupinu,
R(3) znamená atom vodíku,
A představuje zbytek vzorce
R(4)
R(5)
R(6) v němž
R(4) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, mono, bi- nebo multicyklickou cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, skupinu Y-alkyl, kde alkylová část obsahuje 1 až 12 atomů uhlíku, skupinu Y-alkenyl, kde alkenylová část obsahuje 3 až 12 atomů uhlíku, skupinu Y-cykloalkyl, kde cykloalkylová část je mono-, bi- nebo multicyklická a obsahuje 3 až 12 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, skupinu Y-fenyl, fenylalkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku v alkylové části, fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, atom fluoru nebo atom chloru, přičemž Y je kyslík nebo síra a fenylové kruhy mohou být buď nesubstituované nebo mohou nést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
R(5) má význam uvedený výše pro R(4), přičemž zbytky ve význa mu symbolů R(4) a R(5) mohou být stejné nebo rozdílné, a
R(6) představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu Y-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a Y má shora uvedený význam,
X znamená atom kyslíku a
R(7) představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-, bi- nebo multicyklickou cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku (jako skupinu norbornylovou nebo adamantylovou), fenylthiofenylovou skupinu, fenyloxyfenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, přičemž shora uvedené aromatické cyklické systémy mo hou být nesubstituované nebo mohou nést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy fluoru a chloru, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
Vzniklé racemáty je možno obvyklými metodami štěpit na individuální enantiomery, například přípravou soli s opticky aktivní kyselinou, odělením diastereomerních solí a uvolněním čistého enantiomeru z příslušné soli působením báze. Mimoto je možno enantiomery oddělovat rovněž chromatografií na chirálních fázích nebo enzymaticky.
Vynález rovněž popisuje způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
R( 7) ve kterém R(7), A a X mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sirným ylidem obecného vzorce III (H,C)_S = CH (III) (0)
P ve kterém £ má hodnotu 0 nebo 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV 0—7
A - X - CH2-V- R(7) (IV) ve kterém jednotlivé· obecné symboly mají shora uvedený význam, a na tuto sloučeninu se pak působí nukleofilem obecného vzorce
MNR(2)R(3) v němž
R(2) a R(3) mají shora uvedený význam a
M představuje atom vodíku nebo ekvivalent kovu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R(1)·znamená atom vodíku, která se izoluje ve formě volné báze, adični soli s kyselinou nebo fyziologicky hydrolýzovatelného derivátu.
Při výrobě sloučenin obecného vzorce I se v prvním reakčním stupni, vedoucím k vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, keton obecného vzorce II, ve kterém R(7), A a X mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sirným ylidem obecného vzorce
III v inertním rozpouštědle, s výhodou v dimethylsulfoxidu nebo tetrahydrofuranu, nebo ve směsi dimethylsulfoxidu s jinými inertními rozpouštědly, například s tetrahydrofuranem. Při poožití sirného ylidu obecného vzorce III,v němž £ má hodnotu 0, se ucelne pracuje pri teplote v rozmezí od -10 do 50 C, s výhodou od 0 do 30 °c, při použití sirného ylidu obecného vzorce III, v němž £ má hodnotu 1, se účelně pracuje při teplotě od 0 do 80 °C, s výhodou od 20 do 60 °C.
Přeměna meziproduktu obecného vzorce IV na výsledný produkt obecného vzorce I se uskutečňuje ve druhém reakčním stupni reakcí se sloučeninou obecného vzorce
MNR(2)R(3) kde R(2), R(3) a M mají shora uvedený význam.
Tato reakce se provádí při teplotě v rozmezí od 20 do 160 °C, popřípadě v inertním rozpouštědle.
Vhodnými rozpouštědly jsou například N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethgylsulfoxid, sulfolan, N-methyl-2-pyrrolidon, dioxan, tetrahydrofuran, acetonitril, 4-methyl-2-pentanon, methanol, ethanol, isopropylalkohol, propanol, butanol, pentanol, terč.butylalkohol, methylglykol, methylenchlorid nebo aromatický uhlovodík, jako benzen, chlorbenzen, nitrobenzen, toluen nebo xylen, nebo také voda. Lze používat i směsi rozpouštědel jmenovaných jako příklady.
Reakci sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III, vedoucí k vzniku meziproduktů obecného vzorce IV a následující reakci těchto meziproduktů se sloučeninami obecného vzorce MNR(2)R(3), vedoucí k vzniku sloučenin obecného vzorce I s vodíkem ve významu symbolu R(1) lze rovněž provádět v jediné reakční nádobě.
K tomuto učelu se nejprve, jak je uvedeno výše, reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III připraví roztok sloučeniny obecného vzorce IV v některém z výše uvedených inertních rozpouštědel. K tomuto roztoku se pak přidá nejméně ekvivalentní množství sloučeniny obecného vzorce MNR(2)R(3).
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R(1) má shora uvedený’ význam a nepředstavuje vodík, se získají tak, že se na sloučeninu obecného vzorce I, v níž R(1) znamená vodík, působí příslušným alkyl-, alkenyl- nebo benzylhalogenidem, s výhodou -chloridem či bromidem, nebo příslušným tosylátem či mesylátem, v přítomnosti báze, v inertním rozpouštědle, při teplotě v rozmezí od 0 do 100 °C. Jako rozpouštědla se s výhodou používají rozpouštědla uvedená jako vhodná pro reakci sloučenin obecného vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce MNR(2)R(3), jako báze se hodí například anorganické báze, jako uhličitany, hydrogenuhličitany, hydroxidy, alkoxidy nebo hydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, methoxid sodný nebo natriumhydrid, nebo také organické baze, jako terciární aminy, například triethylamin, ethylmorfolin nebo například diazabicykloundecen, imidazol nebo pyridin .
Ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R(1) představuje alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylkarbonylovou skupinu, se získají reakcí sloučeniny obecného vzorce I, obsahující vodík ve významu symbolu R(1), se sloučeninou obecného vzorce Va nebo Vb
R( 1 ) - Q R(1) - O - R(1) (Va) (Vb) kde Q znamená hydroxylovou skupinu, atom halogenu, jako chloru nebo bromu, nebo imidazolidový zbytek. Nejlépe se postupuje tak, že se sloučenina obecného vzorce I, v němž R(1) znamená atom vodíku nechá, popřípadě v inertním aprotickém rozpouštědle, jako v chloroformu, dichlormethanu, tetrahydrofuranu či dioxanu, reagovat s ekvimolárním množstvím nebo s až padesátinásobným přebytkem sloučeniny obecného vzorce Va, popřípadě v přítomnosti báze, s výhodou pyridinu nebo triethylaminu,a to až do ukončení reakce. Nasazuje-li se k reakci sloučenina obecného vzorce Va, kde Q znamená hydroxylovou skupinu, doporučuje se přídavek dicyklohexylkarbodiimidu, popřípadě práce v přítomnosti katalyzátoru, jako Ν,Ν-dimethylaminopyridinu. Používá-li se jako výchozí látka anhydrid kyseliny obecného vzor ce Vb, lze pracovat v nepřítomnosti nebo přítomnosti katalyzátoru, jako Ν,Ν-dimethylaminopyridinu nebo 4-pyrrolidinopyridinu. Reakční teplota se přitom pohybuje mezi -70 °C a + 120 °C, při použití rozpouštědla s výhodou mezi teplotou tuhnutí a teplotou varu rozpouštědla, zejména mezi -30 a +60 °C. Reakční doba činí 1 až 180 hodin, s výhodou 1 až 48 hodin a zvlášt výhodně 1 až 8 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce I, obsahující thioetherovou skupinu, je možno oxidovat na atomu síry na příslušný sulfoxid nebo sulfon. K tomuto účelu se na příslušnou sloučeninu obecného vzorce I působí oxidačním činidlem, například peroxidem vodíku nebo m-chlorperbenzoovou kyselinou, v inertním rozpouštědle, při teplotě v rozmezí od -10 do 80 °C. K přípravě sulfoxidů se k reakci nasazuje jeden ekvivalent oxidačního činidla, k přípravě sulfonů dva molekvivalenty nebo větší nadbytek oxidačního činidla.
Jako rozpouštědla se v popisovaném případě uvádějí stejná rozpouštědla jaká byla uvedena pro reakci sloučenin obecného vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce MNR(2)R(3).
Vynález dále popisuje způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II
R(7) v němž R(7), X a A mají shora uvedený význam, působí fosforyli dem za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
CH.
CH.
(VI)
R(7) která se pak podrobí reakci s peroxidem,vedoucí k vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
X - CH.
R(7) (IV) na kterou se pak, jak již bylo uvedeno výše, působí nukleofilem obecného vzorce MNR(2)R(3), v němž R(2) a R(3) mají shora uvedený význam a M představuje atom vodíku nebo ekvivalent kovu. Tímto způsobem se získá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R(1) znamená atom vodíku, která se pak popřípadě alkyluje, alkenyluje, benzyluje či esterifikuje a popřípadě oxiduje na atomu síry v thioetherovém seskupení za vzniku odpovídajícího sulfoxidu nebo sulfonu, nebo/a se popřípadě převede na sůl s fyziologicky snášitelnou kyselinou nebo na fyziologicky hydrolýzovatelný derivát.
Při výrobě sloučenin obecného vzorce I tímto způsobem se v prvním reakčním stupni, vedoucím k vzniku sloučenin obecného vzorce VI, keton obecného vzorce II, v němž A, X a R(7) mají shora uvedený význam, nechá reagovat s fosforylidem v inertním rozpouštědle při teplotě od -60 do +80 °C.
Používaný fosforylid se připraví reakcí methyltriarylfosfoniové soli, s výhodou methyltrifenylfosfoniumchloridu,
-bromidu nebo -jodidu, se silnou bází v inertním rozpouštědle. Vhodnými bázemi jsou například hydridy, amidy nebo alkoxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, natrium-bistrimethylsilylamid nebo organolithné sloučeniny, jako n-butylnebo fenyllithium.
Jako rozpouštědla se používají rozpouštědla uváděná v souvislosti s reakcí sloučenin obecného vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce MNR(2)R(3).
Ve druhém reakčním stupni, vedoucím k vzniku sloučenin obecného vzorce IV, se na sloučeninu obecného vzorce VI působí oxidačním činidlem v inertním rozpouštědle, při teplotě v rozmezí od -10 do +80 °C, popřípadě v přítomnosti báze a nitrilu, například benzonitrilu, nebo thionyl-bis-imidazolu či -triazolu.
Vhodnými oxidačními činidly jsou například peroxid vodíku nebo perkarboxylové kyseliny, jako kyselina peroctová, trifluorperoctová, perbenzoová nebo m-chlorperbenzoová.
K danému účelu se používají tatáž rozpouštědla, jaká byla uvedena v souvislosti s reakcí sloučenin obecného vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce MNR(2)R(3).
Ve třetím reakčním stupni, v němž se ze sloučenin obecného vzorce IV připravují sloučeniny obecného vzorce I s atomem vodíku ve významu symbolu R(1), se postupuje stejně jako u dříve popsaného způsobu.
Sloučeniny obecného vzorce I, obsahující ve významu symbolu R( 1 ) atom vodíku, je možno popřípadě převádět na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R( 1 ) neznamená vodík, alkylací, alkenylací, benzylací nebo esterifikací, produkty je možno oxidovat a popřípadě převádět na soli s fyziologicky snášitelnými kyselinami jako u předcházejícího způsobu .
V následující části je popsána příprava výchozích látek.
Příprava sloučenin obecného vzorce II je známá z literatury. Tak například se alfa-halogenketon obecného vzorce VII
R( 7 ) (VII) nechá reagovat s fenolem nebo thiofenolem v přítomnosti báze, například uhličitanu draselného, v inertním rozpouštědle, jako v acetonu.
Vhodnými bázemi jsou například uhličitany, hydrogenuhličitany, hydroxidy nebo hydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný nebo natriumhydrid.
Sloučeniny obecného vzorce VII jsou buď komerčně dostupné nebo je lze připravit halogenací odpovídajícího arylmethylketonu za použití postupů známých z literatury.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich adiční soli s kyselinami a jejich fyziologicky hydrolýzovatelné deriváty jsou cennými léčivy. Tyto látky působí zejména antimikrobiálnš a hodí se k profylaxi a léčbě houbových infekcí člověka a různých savců.
Vynález zahrnuje rovněž přípravu a použití sloučenin obecného vzorce I ve formě volných bází nebo adičních solí s kyselinami jako cenných látek účinně potlačujících exoenzymy hub nebo jako antimykotik.
Jako příklady farmaceuticky přijatelných solitvorných kyselin lze uvést anorganické kyseliny, jako kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou a kyselinu dusičnou, a organické kyseliny, jako kyselinu malonovou, kyselinu štavelovou, kyselinu glukonovou, kyselinu kafrsulfonovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu octovou, kyselinu propionovou, kyselinu p-toluensulfonovou nebo kyselinu salicylovou.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují nejméně jeden asymetrický atom uhlíku a mohou se tedy vyskytovat ve formě enantiomerů a diastereomerů. Vynález zahrnuje jak výrobu a použití čistých isomerů tak výrobu a použití jejich směsí. Směsi diastereomerů je možno dělit obvyklými metodami, například selektivní krystalizaci z vhodných rozpouštědel nebo chromatografií na silikagelu nebo na oxidu hlinitém, a získat tak individuální komponenty.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich adiční soli s kyselinami a jejich fyziologicky hydrolýzovatelné deriváty jsou cennými léčivy. Tyto látky působí zejména antimikrobiálnš a hodí se k profylaxi a léčbě houbových infekcí člověka a různých savců.
Popisované sloučeniny jsou in vitro velmi dobře účinné proti kožním houbám, jako jsou Trichophyton mentagrophytes, Microsporum canis a Epidermophyton floccosum, proti plísním, jako je například Aspergillus niger, proti kvasinkám, jako jsou například Candida albicans, Candida tropicalis, Torulopsis glabrata a Trichosporon cutaneum, nebo proti prvokům, jako jsou Trichomonas vaginalis nebo Trichomonas fetus, nebo také proti grampositivním a gramnegativním bakteriím.
Rovněž in vivo, například při experimentální kandidose ledvin myši, vykazují sloučeniny podle vynálezu po orální nebo parenterální aplikaci velmi dobrý systemický účinek, například proti Candida albicans. Přitom je u kvasinky Candida albicans zejména exoenzymatický systém ovlivnět takovým způsobem, že značně poklesne pathogenita původce choroby. Popisované sloučeniny po orálním parenterálním nebo lokálním podání vykazují u morčat rovněž velmi dobrý účinek proti různým původcům kožních mykos (například proti Trychophyton mentagrophytes).
Jako oblasti indikací sloučenin podle vynálezu v humánní medicíně lze uvést například dermatomykosy a systémové mykosy vyvolávané Trichophyton mentagrophytes a jinými druhy Trichophyton, druhy Microspora, Epidermophyton floccosum a bifázovými houbami, jakož i plísněmi.
K příznivému ovlivnění průběhu choroby dochází zejména u hlubokých mykos vyvolaných Candida albicans, protože v tomto případě dochází k ztížení nebo zábraně pronikání houby do buněk hostitele.
Jako indikační oblasti ve veterinární medicíně je možno jmenovat všechny dermatomykosy a systémové mykosy, zejména ty, které vyvolávají shora zmínění původci.
Vynález rovněž zahrnuje farmaceutické prostředky obsahující kromě netoxických inertních farmaceuticky upotřebitelných nosných lá tek jednu nebo několik účinných látek podle vynálezu nebo sestávající z jedné nebo několika účinných látek podle vynálezu, jakož i způsob výroby těchto protředků.
Netoxickými inertními farmaceuticky upotřebitelnými nosnými látkami se míní tuhá, polotuhá nebo kapalná ředidla, plnidla a pomocné látky všeho druhu.
Inhibitor pro různé fosfolipasy Candida albicans musí být v organismu pacienta přítomen v dostatečných koncentracích všude tam, kde houba může napadnout parenchymy. Tato okolnost předpokládá, že se příslušné látky musejí podávat v koncentraci, která se v předem provedených pokusech na zvířatech ukázala jako účinná.
Při těžkých stavech hlubokých kandidos se pacient většinou nachází ve velmi špatném obecném zdravotním stavu. Často se vyskytují vysoké horečky a další onemocnění. Při stanovení dávek je nutno rozlišovat mezi dávkou profylaktickou a terapeutickou dávkou v prokázaném případu infekce. Při profylaxi je možno vycházet z lepšího obecného stavu pacienta, který umožňuje orální aplikaci. V tomto případě přicházejí v úvahu tablety, roztoky, gely nebo suché štávy. U prokázaných hlubokých kandidos je třeba vycházet z toho, že není vždy zaručen pravidelný orální příjem účinných látek. Zde pak přicházejí v úvahu pareenterální formy podání. Ve výjimečných případech lze pomýšlet i na subkutánní aplikaci.
Jako kandidáti pro profylakticou aplikaci přicházejí v úvahu v první řadě imunokomprimovaní pacienti, kteří se v tomto stavu nacházejí v důsledku příslušného medikamentosního zatížení. Jedná se zejména o pacienty po transplantacích, nemocné cukrovkou nebo/a adiposní pacienty, o pacienty trpící AIDS, o pacienty léčené chemoterapeutiky, o pacienty s dlouhodobým onemocněním dýchacích cest apod.
Některé z popisovaných sloučenin vykazují inhibici fosfolipasy produkované Candida albicans pohybující se hluboko pod minimálními inhibičními koncentracemi účinných látek, které byly pro Candida albicans zjištěny při pokusech in vitro. Proto může být dávkování v četných případech nižší než to, které je potřebné pro čistě antimykotickou terapii.
Účinek u pacientů spočívá na tom, že účinná látka působí na buňky Candida, nacházející se v blízkosti parenchymu, dvojím rozdílným způsobem. Jednak zamezuje adhesi kvasinkových buněk na buňky organismu a jednak brání pronikání Candida albicans do buněk organismu.
Vzhledem k tomuto dvojitému účinku nemůže kvasinka uplatnit svoji pathogenitu v plné míře. Je ovšem nutno mít na zřeteli, že Candida albicans kromě fosfolipasového mechanismu má k dispozici ještě další pathomechanismy, jako například proteasový mechanismus. Adhese k buňkám organismu však představuje primární krok k proniknutí do těchto buněk. Protože inhibitory fosfolipasy této adhesi brání, nemohou se ostatní pathomechanismy plně uplatnit.
Jako aplikační formy přicházejí v úvahu například tablety, dražé, kapsle, pilulky, vodné roztoky, suspenze a emulze, popřípadě sterilní injekční roztoky, nevodné emulze, suspenze a roztoky, masti, krémy, pasty, lotiony, spreje apod.
Profylakticky a terapeuticky účinné sloučeniny mohou být ve shora uvedených farmaceutických prostředcích přítomny s výhodou v koncentraci zhruba od 0,1 do 99,5, zejména zhruba od 0,5 do 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost příslušného prostředku.
Shora zmíněné farmaceutické prostředky mohou kromě účinných látek podle vynálezu obsahovat i jiné farmaceutické účinné látky.
výše uvedené farmaceutické prostředky se připravují obvyklým způsobem o sobě známými metodami, například míšením účinné látky nebo účinných látek s nosnou látkou nebo nosnými látkami.
Vynález zahrnuje rovněž použití účinných látek podle vynálezu, jakož i farmaceutických prostředků obsahujících jednu nebo několik účinných látek podle vynálezu, v humánní a veterinární medicíně k prevenci, úlevě nebo/a léčbě shora uvedených onemocnění.
Účinné látky nebo farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno aplikovat místně, orálně, parenterálně, intraperitoneálně nebo/a rektálně.
Jak v humánní tak ve veterinární medicíně se obecně ukázalo jako výhodné podávat k dosažení žádaných výsledků účinnou látku nebo účinné látky podle vynálezu v celkovém množství od nejméně 0,05, s výhodou 0,1 a zejména 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti do nejvýše cca 200, s výhodou 100 a zejména 10 mg/kg tělesné hmotnosti v průběhu 24 hodin, a to popřípadě ve formě několika dílčích dávek. Tato celková dávka se aplikuje v 1 až 8, s výhodou v 1 až 3 jednotkových dávkách, při těžkých mykosách však po mnohem delší dobu (až do 6 týdnů).
V některých případech může být žádoucí odchýlit se od shora uvedeného dávkování, a to v závislosti na ošetřovaném pacientovi a jeho tělesné hmotnosti, na druhu a závažnosti onemocnění, na typu prostředku a na způsobu aplikace, jakož i na časovém období, popřípadě intervalu, v němž se léčivo podává. Tak je možno v některých případech vystačit s nižším než shora uvedeným množstvím účinné látky, zatímco v jiných případech je nutno shora uvedené dávky účinných látek překročit. Stanovení potřebného optimálního dávkování a způsobu aplikace nebude odborníkovi činit potíže.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Syntéza 2-terč.butyl-1 -(2, 4-dichlorfenoxy) - 3-isopropylamino-2-propanolu (1.7)
(1.7) (2 stupně)
a) Příprava oxiranu IV.7
1,5 g (6,8 mmol) trimethylsulfoxoniumjodidu se rozpustí ve 30 ml absolutního dimethylsulfoxidu, přidá se 0,195 g (6,5 mmol) natriumhydridu (80% suspenze v minerálním oleji) a směs se míchá až do odeznění vývoje plynu (cca 30 minut). Při teplotě 25 °C se pak přidá 1,51 g (5,8 mmol) 1-(2,4-dichlorfenoxy)-3,3-dimethyl-2-butanonu rozpuštěného v 5 ml aboslutního dimethylsulfoxidu a reakční směs se míchá nejprve 1 hodinu při teplotě 25 °C a pak 2 hodiny při teplotě 40 °C. K zpracování se výsledná směs vylije do 400 ml vody a vodná fáze se extra26 huje čtyřikrát vždy 100 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí čtyřikrát vždy 100 ml vody, vysuší se síranem sodným a po odstranění sušicího prostředku se odpaří na rotační odparce za sníženého tlaku.
Výtěžek produktu rezultujícího ve formě bezbarvého oleje činí 1,24 g (78 %; 4,5 mmol).
Získaný surový produkt se bez dalšího čištění přímo zpracovává dále.
b) Reakce s isopropylaminem g (3,63 mmol) oxiranu připraveného postupem podle odstavce a) se rozpustí ve 30 ml ethanolu a k roztoku se přidá 6,38 ml (4,43 g; 75 mmol) isopropylaminu a 1 ml vody. Reakční směs se 12 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, přičemž průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě (silikagelové desky; dichlormethan - ethylacetát 1 -. 1 ) .
K zpracování se rozpouštědlo odpaří na rotační odparce za sníženého tlaku a surový produkt se podrobí chromatografii na silikagelu (Kieselgel 60, Merck, 0,043 - 0,060 mm; dichlormethan - methanol 19 : 1 ) .
Výtěžek produktu rezultujícího ve formě bezbarvého oleje činí 0,972 g (2,9 mmol; 80 % teorie).
Rf (dichlormethan - ethylacetát 1 : 1) =0,18.
Příklad 2
Syntéza 3-N-benzylamino-2-terc.butyl-1-(4-heptyloxyfenyloxy)-2-propanolu (1.19) (2 stupně) c η 3 - (c η 2) 6 - o —-ó
//
(CH3)3S (o)
TH F , 4O°C
(1.19)
a) Příprava oxiranu IV.19
K 7,37 g (33,5 mmol) trimethylsulfoxoniumjodidu ve 150ml absolutního tetrahydrofuranu se v dusíkové atmosféře po částech přidá 0,88 g (29 mmol) natriumhydridu (80% suspenze v parafinovém oleji). K úplné deprotonaci se směs za míchání 2 hodiny zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem, načež se k ní přidá roztok 7,67 g (25 mmol) 3,3-dimethyl-1-(4-heptyloxyfenyloxy)-2-butanonu ve 40 ml absolutního tetrahydrofuranu a reakční roztok se 6 hodin zahřívá na 40 °C.
K zpracování se reakční směs vylije do 400 ml vody s ledem, fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje -čtyřikrát vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí čtyřikrát vždy 100 ml vody, vysuší se síranem sodným, načež se sušicí činidlo odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku.
Žlutý pevný zbytek je podle ^H-NMR spektroskopie tvořen produktem o shora uvedené struktuře, o čistotě cca 96 %.
Výtěžek produktu rezultujícího ve formě žluté pevné látky činí 6,9 g (87 %).
Rf (skleněné desky se silikagelem, dichlormethan): 0,42.
b) Reakce oxiranu IV.19 s benzylaminem g (3,14 mmol) oxiranu z odstavce a) se rozpustí v 6 ml benzylaminu a roztok se 2 hodiny zahřívá na 120 °C.
Po oddestilování většiny benzylaminu za použití kuličkového destilačního aparátu ve vakuu olejové vývěvy (10 Pa) se zbytek podrobí chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (40 : 1) jako elučního činidla. Reakční produkt se pak překrystaluje z heptanu.
Výtěžek produktu tajícího při 52 °C činí 1,002 g (2,3 mmol; 75 %).
Analogickým postupem jako v příkladech 1 a 2 se za použití vždy příslušných sloučenin obecného vzorce IV a obecného vzorce MNR(2)R(3) připraví sloučeniny shrnuté do následující tabulky 1. Jedná se o sloučeniny obecného vzorce I, v němž R( 1 ) představuje atom vodíku. Produkty z příkladů 1 a 2 jsou v této tabulce zahrnuty pod označeními 1.7 a 1.19.
Tabulka sloučenina č./vzorec produktu elementární analýza vyp.(%) nal.(%) olejovitý produkt
c 65,06 65,0
H 8,99 8,9
Cl 11,30
N 4,46 4,5
0 10,19
olejovitý produkt
C 64,09 64,2
H 8,74 8,8
Cl 11,82
N 4,67 4,8
0 10,67
olejovitý produkt
C 65,06 65,2
H 8,99 9,1
Cl 11,30
N 4,46 4,6
0 10,19
sloučenina č./vzorec produktu elementární analýza vyp.(%) nal.(%) olejovitý produkt .4
c 74,77 74,7
H 9,15 9,3
N 3,63 3,7
0 12,45
pryskyřice .5
C 74,77 74,8
H 9,15 9,2
N 3,63 3,8
0 12,45
olejovitý produkt .6
74,36
8,95
3,77
12,92
74,5
9,0
3,7 sloučenina č./vzorec produktu elementární analýza vyp.(%) nal.(%)
olejovitý produkt
C 57,49 57,4
H 7,54 7,6
1 21 ,21
N 4,19 4,3
0 9,57
CH,
olejovitý produkt
C 58,62 58,6
H 7,81 7,9
:l 20,36
N 4,02 4,1
0 9,19
Cl
olejovitý produkt
C 58,62 58,6
H 7,81 7,9
1 20,36
N 4,02 4,2
0 9,19
sloučenina č./vzorec produktu elementární analýza vyp.(%) nal.(%)
olejovitý produkt
C 75,19 74,2
H 10,41 10,6
N 4,38 4,4
0 10,02
olejovitý produkt
C 75,17 75,2
H 11,12 11,3
N 4,17 4,3
0 9,54'
olejovitý produkt
C 74,72 74,8
H 10,97 10,8
N 4,36 4,4
0 9,95
sloučenina č./vzorec produktu elementární analýza vyp.(%) nal.(%)
olejovitý produkt
C 78,00 78,2
H 9,55 9,6
N 3,79 3,8
0 8,66
olejovitý produkt
C 76,34 76,4
H 11,48 11,6
N 3,71 3,9
8,47
olejovitý produkt
C 80,70 80,8
H 8,64 8,6
N 3,25 3,3
0 7,41
sloučenina č./vzorec produktu elementární analýza vyp.(%) nal.(%)
olejovitý produkt
C 81,72 81,7
H 9,82 9,9
N 2,58 2,6
0 5,88
olejovitý produkt
C 76,58 76,6
H 9,38 9,5
1 6,11
N 2,41 2,7
0 5,51
olejovitý
C 73,24 H 11,01 N 3,56 0 12,19 produkt
73,3 1 1,2
3,58 „ „ , , , elementární analýza sloučenina c./vzorec produktu vyp.(%) nal.(%) olejovitý produkt
c 75,84 75,9
H 9,66 9,8
N 3,28 3,3
0 11,22
pryskyřice
C 75,55
H 9,51
N 5,51
9,43
75,3
9,5
5,6 olejovitý produkt .21
HN
< :h.
CH,
c 71 ,42 71,4
H 9,30 9,3
N 2,87 3,0
0 16,40
O
CH, sloučenina č./vzorec produktu elementární analýza vyp.(%) nal.(%)
olejovitý produkt
C 75,99 75,7
H 11,76 11,8
N 2,77 2,9
0 9,49
olejovitý produkt
C 72,78 73,0
H 10,89 10,7
N 3,69 3,6
0 12,64
„ . - , , , elementární analýza sloučenina c./vzorec produktu vyp.(%) nal. (%)
olejovitý produkt
C 78,94 78,9
H 9,43 9/4
N 3,54 3,7
0 8,09
.27
olejovitý produkt
C 76,03 76,2
H 19,73 10,9
N 4,03 4,0
0 9,21
sloučenina č./vzorec produktu elementární analýza vyp.(%) nal.(%)
1.28
OH olejovitý produkt
C 78,59 H 11,70 N 2,96 0 6,75
78,7
11,6
3,0 .29
pryskyřice
c 79,17 79,2
H 9,60 9,8
N 3,42 3,4
0 7,81
olejovitý produkt
C 76,40 76,4
H 10,87 10,9
N 3,87 3,9
0 8,85
, » . . , . elementární analýza sloučenina c./vzorec produktu vyp.(%) nal.(%)
1.31
CH, pro C28H42N2°3
c 73,97 73,8
H 9,31 9,4
N 6,16 6,3
0 10,56
1.32
pro C23H33NO3
C 74,36 74,1
H 8,95 9,1
N 3,77 3,8
0 12,92
pro C26H31NO3
C 77,01 76,8
H 7,71 7,6
N 3,45 3,4
0 11,84
1.34
pro C31H49NO3
C 76,97 77,1
H 10,21 10,4
N 2,90 3,1
0 9,92
sloučenina č./vzorec produktu elementární analýza
1.35
vyp.(%) nal
pro C38H65N°3
C 78,16 78,4
H 11,22 11,1
N 2,40 2,6
0 8,22
pro C27H40ClNO2
C 72,70 72,5
H 9,04 9,0
N 3,14 3,2
0 7,17
Cl 7,95
pro C26H38C1ÍIO2
C 72,28 72,4
H 8,87 8,8
N 3,24 3,1
0 7,40
Cl 8,21
pro C2gH^^ClNO2
C 73,47 73,3
H 9,35 9,5
N 2,95 3,0
0 6,75
Cl 7,48
sloučenina č./vzorec produktu elementární analýza vyp.(%) nal.(%)
1.39
1.40
pro C32H49C1N2°2
C 72,63 72,5
H 9,33 9,3
N 5,29 5,4
0 6,05
Cl 6,70
H
pro C33H46C1N°2
C 75,61 75,8
H 8,85 8,9
N 2,67 2,5
0 6,10
Cl 6,76
CH
pro C25H29C12NO2
C 67,26 67,4
H 6,55 6,6
N 3,14 3,2
0 7,17
Cl 15,88
pro C19H23C12NO2
C 61 ,96 61,8
H 6,29 6,4
N 3,80 3,9
0 8,69
Cl 19,25
- 42 sloučenina č./vzorec produktu elementární analýza
1.43
vyp.(%) nal.
pro C18H21C12NO2
C 61 ,03 60,8
H 5,97 6,0
N 3,95 3,9
Cl 20,01
0 9,03
1.44
Pr° c21h27ci2no2
Cl
C 63,64 63,5
H 6,87 6,8
N 3,53 3,4
Cl 17,89
0 8,07
pro C27H37C12NO2
C 67,78 67,9
H 7,79 7,8
N 2,93 3,0
Cl 14,82
0 6,69
sloučenina č./vzorec produktu elementární analýza vyp.(%) nal.(%)
1.46 pr° C3qH39NO5
c 72,99 72,9
H 7,96 7,8
N 2,84
0 16,21
1.47
pro C31H51NO2
C 79,26 80,0
H 10,94 10,9
N 2,98 3,1
0 6,81
1.48
pro
C
H
N
28 41 2 2
68,00 67,8
8,36 8,4
2,83 2,8
6,47
sloučenina č./vzorec produktu elementární analýza vyp.(%) nal.(%)
1.49
pro C33H61NO2
C 78,67 78,7
H 12,20 12,1
N 2,78 2,9
0 6,35
.50
pro C30H47NO4
C 74,19 74,1
H 9,75 9,6
N 2,88 2,8
0 13,18
.51 pro C33h4?no3
O
NH
I
C 78,37 78, 1
H 9,37 9,2
N 2,77 2,8
0 9,49
-4 5 sloučenina č./vzorec produktu
1.52
H.C elementární analýza vyp.(%) nal.(%) pro C30H49NO3
C 76,39 76,6 H 10,47 10,6 N 2,97 3,1 0 10,17.
pro C34H55NO3
c 77,66 77,4
H 10,54 10,4
N 2,66 2,8
0 9,13
K stanovení inhibice enzymu se suspenze blastospor Candida alicans (kmen 200/175; hustota suspenze se nastavuje fotometricky na extinkci 0,5/500 nm) smísí s roztokem testované látky resp. s rozpouštědlem (kontrolní pokus), a to v následujících poměrech:
a) 100/Ul roztoku (suspenze) testované látky +900/U1 suspenze spor,
b) 100/Ul rozpouštědla +900/U1 suspenze spor.
Vždy 5/Ul příslušné suspenze spor, inkubované 30 minut při teplotě 21 °C, se nanese na agarovou desku (Sabouraudův agar s přídavkem 8 % vaječného žloutku, 1 M chloridu sodného a 5 mM chloridu vápenatého) a takto naočkované desky se 3 dny kultivují při teplotě 37 °C.
Pokus se vyhodnocuje tak, že se zjištuje
1. průměr (mm) kolonií Candida albicans u ošetřeného a kontrolního vzorku, jakož i
2. celkový průměr kolonie a oblasti zákalu způsobené exoenzymem (u ošetřeného i kontrolního vzorku).
Podíl výsledků zjištěných u skupiny ošetřených vzorků a u skupiny vzorků kontrolních se pokládá za měřítko enzymatické aktivity.
Jak vyplývá z následující tabulky 2, inhibují sloučeniny podle vynálezu uvolňované enzymy značně účinněji než propranolol.
Propranolol je popsán v literatuře (Pappu A.S. a spol., Biochem. Pharmacol. 34, 521 - 524, 1985) jako nejúčinnější sloučenina působící proti fosfolipase z jaterních buněk v příslušném testu inhibičního účinku in vitro.
Sloučeniny podle vynálezu tedy překvapivě výrazně převyšují účinky sloučenin známých z dosavadního stavu techniky.
Tabulka 2
Inhibice exoenzymu uvolňovaného in vitro Candida albicans v procentech
testovaná koncentrace inhibice
látka (yUM/ml) lipasy
1 .5 100 100
50 100
1 .7 100 100
100 100
10 20
1.11 100 100
100 100
1.15 100 100
50 100
10 100
5 100
1.17 100 100
.50 100
10 100
5 100
1.18 100 100
50 100
10 100
5 100
1.19 100 100
50 1 00
10 100
5 100
testovaná látka koncentrace inhibice fosfo(/UM/ml) lipasy v %
1-21 100 100
100
100
1-22 100 100
100
10
1.23 100 100
100
100
100
1.24 100 100
100
100
100
1.31 100 100
100
100
7,7
1.34 100 100
100
100
33,3
6,3
1.48 100 100
100
100
100
14,3 inhibice fosfolipasy v % testovaná látka koncentrace (/UM/ml)
1.53 100 100
100
100
100 propranolol 100 30
Antimykotická účinnost popisovaných sloučenin byla ověřována na několika příkladech. Byla zjištována mortalita Trichophyton mentagrophytes in vitro. Jako srovnávací látka byl použit standardní preparát Rilopirox. Zjištěné výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 3.
Tabulka 3 testovaná dávka (/Ug/ml) látka 80 40
1.17
100
97,8
Rilopriox
100
100
Uváděné hodnoty představují mortalitu Trichophyton mentagrophytes po 14 hodinách v destilované vodě.
I _Ajíjd
ΑΛ3Γ90V AZ31V.\:AA OHd ' dvgn

Claims (7)

1. Substituované aminopropany obecného vzorce I i ft^OO
OR( 1 )
A - X - CH2
C - CH_
I
R( 7) ve kterém znamenají
R(1) atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, benzylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, methoxyskupinu, fenoxyskupinu nebo fenylovou skupinu, dále alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylkarbonylovou skupinu,
R(2) atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové i alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthiofenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyfenylovou skupinu s Ί až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkenylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku, mono-, bi- nebo multicyklickou cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, dále fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylový řetězec může být buď nesubstituovaný nebo může nést 1 nebo 2 hydroxylové skupiny, fenylalkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, difenylII alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylovou skupinu, přičemž shora uvedené fenylové zbytky mohou být buď nesubstituované nebo mohou nést jeden nebo několik substituentů vybraných ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru a bromu, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, sulfhydrylovou skupinu, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylendioxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, dimethylaminoethoxyskupinu, alkoxykarbonylmethoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu, thiofenylovou skupinu a zbytky obecného vzorce C F_ kde a má hodnotu 1 až 6, a za+ i nebo R(2) znamená indol-3-ylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, thienylovou skupinu nebo thienylmethylovou skupinu, přičemž thienylový kruh může být buď nesubstituovaný nebo substituovaný fluorem, chlorem, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R(2) představuje piperidin-4-ylovou skupinu popřípadě substituovanou 1 až 4 methylovými skupinami a nesoucí na dusíkovém atomu piperidinového kruhu atom vodíku, acetylovou, fenylovou nebo benzylovou skupinu,
R(3) má význam uvedený výše pro R(2), přičemž zbytky ve významu symbolů R(2) a R(3) mohou být stejné nebo rozdílné, nebo R( 3) společně s R( 2) tvoří řetězec -(CH-) -,
2 m kde m je číslo o hodnotě 4 až 6, v němž jedna skupina CH^ může být nahrazena kyslíkem nebo sírou ,
A znamená alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce
III kde
R(4) představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku, mono-, bi- nebo multicyklickou cykloalkylovou skupinu se 3 až 20 atomy uhlíku, skupinu Y-alkyl, kde alkylová část obsahuje 1 až 20 atomů uhlíku, skupinu Y-alkenyl, kde alkenylová část obsahuje 2 až 18 atomů uhlíku, skupinu Y-cykloalkyl, kde cykloalkylová část je mono-, bi- nebo multicyklická a obsahuje 3 až 20 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, skupinu Y-fenyl, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, bifenylylovou skupinu, atom fluoru, chloru či bromu, skupinu C kde a je číslo o hodnotě 1 až 8, trichlormethylovou skupinu, skupinu YH, naftylovou skupinu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu, přičemž shora uvedené fenylové části mohou být buď nesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu a skupinu -O-(CH2)i_2~θ_' a symbol Y představuje vždy kyslík, síru, skupinu SO nebo SO2,
R(5) má význam uvedený výše pro R(4) s tím, že zbytky ve významu symbolů R(4) a R(5) mohou být stejné nebo rozdílné, nebo R(5) společně s R(4) v případě, že tyto substiIV tuenty se nacházejí na fenylovém kruhu v sousedících polohách, tvoří řetězec -(CH2)r _, kde r je číslo o hodnotě 3 nebo 4, nebo řetězec -O(CH2) ^-0-, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 15 atomy uhlíku, skupinu Y-alkyl, kde alkylová část obsahuje 1 až 15 atomů uhlíku, skupinu Y-alkenyl, kde alkenylová část obsahuje 2 až 15 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, skupinu Y-fenyl, benzylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, atom fluoru, chloru, bromu či jodu, skupinu caF2a+1' 3 ?e číslo o hodnotě 1 až 8, trichlonnethylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo skupinu YH, přičemž Y má shora uvedený význam,
X představuje kyslík nebo síru a
R(7) znamená alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, mono-, bi- nebo multicyklickou cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku (jako skupinu norbornylovou nebo adamantylovou), alkenylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylthiofenylovou skupinu, fenyloxyfenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, fenylmethylfenylovou skupinu, naftylovou skupinu, fenylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, přičemž shora uvedené aromatické a heteroaromatické cyklické systémy jsou buď nesubstituované nebo substituované jedním nebo několika substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru či bromu, alkylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenyloxyskupiny se 2 až 18 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, perfluorethylovou skupinu, kyanoskupinu a alkylthioskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku.
2.- Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém
- v
R(1) představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma fluory, chlory či bromy, trifluormethyly, alkylo vými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, methoxyskupinami, fenoxyskupinami nebo fenylovými skupinami, dále alkyl karbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylkarbonylovou skupinu,
R(2) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové i alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthiofenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyfenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkenylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku, mono-, bi- nebo multicyklickou cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, dále fenylalkylovcu skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, v niž alkylový řetězec je popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami, fenylalkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, difenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylovou skupinu, přičemž shora uvedené fenylové zbytky jsou buďnesubstituované nebo substituované jedním nebo několika substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru a bromu, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylendioxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylmethoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu, thiofenylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo R(2) znamená indol-3-ylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, thienylovou nebo thienylmethylovou skupinu, kde thienylový kruh je buď nesubstituovaný nebo substituovaný chlorem,
- VI alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dále znamená piperidin-4-ylovou skupinu buď nesubstituovanou nebo substituovanou 1 až 4 methylovými skupinami a nesoucí na dusíkovém atomu piperidinového kruhu atom vodíku, acetylovou, fenylovou nebo benzylovou skupinu,
R(3) má význam jako R(2), přičemž zbytky ve významu symbolů R(2) a R(3) mohou být stejné nebo rozdílné,
A představuje alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce v němž
R(4) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 16 atomy uhlíku, mono-, bi- nebo multicyklickou cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, skupinu Y-alkyl, kde alkylová část obsahuje 1 až 16 atomů uhlíku, skupinu Y-alkenyl, kde alkenylová část obsahuje 3 až 16 atomů uhlíku, skupinu Y-cykloalkyl, kde cykloalkylová část je mono-, bi- nebo multicyklická a obsahuje 3 až 12 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, skupinu Y-fenyl, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, bifenylylovou skupinu, atom fluoru či chloru, trifluormethylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo kyanoskupinu, přičemž shora uvedené fenylové zbytky jsou buď nesubstituované nebo nesou jeden nebo dva substituenty
VII vybrané ze skupiny zahrnující atomy fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a seskupení -O-(CH3)1_2~°~· s tím, že Y představuje atom kyslíku nebo síry,
R(5) má význam uvedený výše pro R(4) s tím, že zbytky ve významu symbolů R(4) a R(5) mohou být stejné nebo rozdílné, nebo R(4) společně s R(5) v případě, že se tyto substi tuenty nacházejí v sousedících polohách na fenylovém kruhu, tvoří řetězec -(CH2) -, kde r má hodnotu 3 nebo 4,
R(6) představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu Y-alkyl, kde alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a Y má shora uvedený význam, atom fluoru či chloru nebo trifluormethylovou skupinu,
X znamená atom kyslíku nebo síry a
R(7) znamená alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, mono-, bí- nebo multicyklickou cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylthiofenylovou skupinu, fenyloxyfenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, fenylmethylfenylovou skupinu, fenylovou nebo thienylovou skupinu, přičemž shora zmíněné aromatické a heteroaromatické systémy jsou buď nesubstituované nebo nesou jeden nebo několik substituentů vybraných ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru a bromu, alkylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenyloxyskupiny se 2 až 18 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu,perfluorethylovou skupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku.
rém
3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kteVIII
R(1) představuje atom vodíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až
4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylkarbonylovou skupinu,
R(2) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové i alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthiofenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyfenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyΛ lové části, alkenylovou skupinu se 2 až 15 atomy uhlíku, v mono-, bi- nebo multicyklickou cykloalkylovou skupinu se * 3 až 12 atomy uhlíku/ nebo dále fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, difenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylovou skupinu, přičemž shora uvedené fenylové zbytky jsou buď nesubstituované nebo nesou jeden či dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy fluoru a chloru, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylendioxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu, thiofenylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, nebo R(2) znamená indol-3-ylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, thienylovou nebo thienylmethylovou skupinu, v nichž thienylový kruh nenese žádný substituent, nebo R(2) znamená piperidin-4-ylový zbytek substituovaný
1 až 4 methylovými skupinami a nesoucí na dusíkovém atomu piperidinového kruhu atom vodíku, acetylovou, fenylovou nebo benzylovou skupinu,
R(3) představuje atom vodíku,
A znamená alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce
IX v němž
R(4) představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, mono-, bi- nebo multicyklickou cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, zbytek Y-alkyl, kde alkylová část obsahuje 1 až 12 atomů uhlíku, zbytek Y-alkenyl, kde alkenylová část obsahuje 3 až 12 atomů uhlíku, zbytek Y-cykloalkyl, kde cykloalkylem je mono-, bi- nebo multicyklický cykloalkylový zbytek obsahující 3 až 12atomů uhlíku, fenylovou skupinu, skupinu Y-fenyl, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, bifenylylovou skupinu, atom fluoru či chloru nebo trifluormethylovou skupinu, přičemž shora uvedené fenylové zbytky jsou buď nesubstituované nebo nesou jeden či dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, a Y znamená kyslík nebo síru,
R(5) má význam uvedený výše pro R(4), přičemž zbytky ve význa mu symbolů R(4) a R(5) mohou být stejné nebo rozdílné a
R(6) představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu Y-alkyl, kde Y má shora uvedený význam a alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru nebo atom chloru,
X znamená kyslík nebo síru a
R(7) představuj^alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, mono-, bi- nebo multicyklickou cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku (jako skupinu norbornylovou nebo adamantylovou), fenylthiofenylovou skupinu, fenyloxyfenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, fenylmethylfenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, přičemž shora uvedené aromatické cyklické systémy mohou být buď nesubstituované nebo mohou nést jeden nebo několik substituentů vybraných ze skupiny zahrnující atomy fluoru a chloru, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
, 4. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku ],ve kterém
R(1) znamená atom vodíku,
R(2) představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové i alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthiofenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyfenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkenylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, mono-, bi- nebo multicyklickou cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíkuf fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo difenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž fenylové zbytky mohou být nesubstituované nebo mohou nést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy fluoru a chloru, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylendioxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu, thiofenylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo R( 2) představuje indol-3-ylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
XI thienylovou nebo thienylmethylovou skupinu, v nichž je thienylový zbytek nesubstituovaný, nebo R{2) představuje piperidin-4-ylový zbytek substituovaný 1 až 4 methylovými skupinami a nesoucí na dusíkovém atomu piperidinového kruhu atom vodíku, acetylovou nebo benzylovou skupinu,
R(3) znamená atom vodíku,
A představuje zbytek vzorce v němž
R(4) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, mono, bi- nebo multicyklickou cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, skupinu Y-alkyl, kde alkylová část obsahuje 1 až 12 atomu uhlíku, skupinu Y-alkenyl, kde alkenylové část obsahuje 3 až 12 atomů uhlíku, skupinu Y-cykloalkyl, kde cykloalkylová část je mono-, bi- nebo multicyklická a obsahuje 3 až 12 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, skupinu Y-fenyl, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, atom fluoru nebo atom chloru, přičemž Y je kyslík nebo síra a fenylové kruhy mohou být buď nesubstituované nebo mohou nést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
XII
R(5) má význam uvedený výše pro R(4), přičemž zbytky ve význa mu symbolů R(4) a R(5) mohou být stejné nebo rozdílné, a
R(6) představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu Y-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a Y má shora uvedený význam,
X znamená atom kyslíku a
R(7) představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-, bi- nebo multicyklickou cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylthiofenylovou skupinu, fenyloxyfenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, přičemž shora uvedené aromatické cyklické systémy mohou být nesubstltuované nebo mohou nést jeden, nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy fluoru a chloru, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
5. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
R(7) ve kterém
R(7), A a X mají význam jako v nároku 1, nechá reagovat se sirným ylidem obecného vzorce III (H3C)2S = CH2
II (III)
XIII ve kterém £ má hodnotu 0 nebo 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
CH.
R( 7) (IV) ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, na kterou se působí nukleofilem obecného vzorce
M-NR(2)R(3) ve kterém
R(2) a R(3) mají shora uvedený význam a
M představuje atom vodíku nebo ekvivalent kovu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž R(1) znamená atom vodíku, která se izoluje ve formě volné báze, adiční soli s kyselinou nebo fyziologicky hydrolýzovatelného derivátu.
6. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, k použití k léčbě a profylaxi houbových onemocnění.
7. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, k výrobě prostředků k léčbě a profylaxi houbových onemocnění.
CS922808A 1991-09-14 1992-09-11 Substituted aminopyrans, process of their preparation and their use CZ280892A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4130708 1991-09-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ280892A3 true CZ280892A3 (en) 1993-03-17

Family

ID=6440681

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS922808A CZ280892A3 (en) 1991-09-14 1992-09-11 Substituted aminopyrans, process of their preparation and their use

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0533056A3 (cs)
JP (1) JPH05221938A (cs)
KR (1) KR930005966A (cs)
CN (1) CN1070906A (cs)
AU (1) AU2353092A (cs)
BR (1) BR9203540A (cs)
CA (1) CA2078057A1 (cs)
CZ (1) CZ280892A3 (cs)
FI (1) FI924053A7 (cs)
HU (1) HU9202929D0 (cs)
IL (1) IL103142A0 (cs)
MX (1) MX9205236A (cs)
NO (1) NO923536L (cs)
TW (1) TW210283B (cs)
ZA (1) ZA926937B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0920306A2 (en) 1996-07-12 1999-06-09 Leukosite, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
RU2766146C2 (ru) 2016-10-05 2022-02-08 Юниверсити Оф Питтсбург - Оф Дзе Коммонвелт Систем Оф Хайер Эдьюкейшн Низкомолекулярные активаторы амфк
BR112020005489A2 (pt) 2017-09-22 2020-09-24 Jubilant Epipad Llc, composto da fórmula (i), composto de fórmula (ii), composto de fórmula (iii), processo de preparação de compostos de fórmula (i), processo de preparação de compostos de fórmula (ii), processo de preparação de compostos de fórmula (iii), composição farmacêutica, método para inibir uma ou mais famílias pad em uma célula, método para tratar uma afeção mediada por um ou mais pads, utilização do composto, método para o tratamento e/ou prevenção de uma afeção mediada por um ou mais distúrbios da família pad, método para o tratamento de artrite reumatoide e método de tratamento de câncer
CN111225915B (zh) 2017-10-18 2023-03-07 朱比兰特埃皮帕德有限公司 作为pad抑制剂的咪唑并吡啶化合物
EP3707135A1 (en) 2017-11-06 2020-09-16 Jubilant Prodel LLC Pyrimidine derivatives as inhibitors of pd1/pd-l1 activation
IL274762B2 (en) 2017-11-24 2023-10-01 Jubilant Episcribe Llc Novel heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
EP3765453A1 (en) 2018-03-13 2021-01-20 Jubilant Prodel LLC Bicyclic compounds as inhibitors of pd1/pd-l1 interaction/activation
AU2020345766A1 (en) 2019-09-10 2022-03-03 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Methods and materials for increasing level of phosphorylated AMPK protein

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL89997A0 (en) * 1988-04-25 1989-12-15 Lilly Co Eli Propanamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0533056A3 (en) 1993-06-16
CN1070906A (zh) 1993-04-14
HU9202929D0 (en) 1992-11-30
MX9205236A (es) 1993-12-01
BR9203540A (pt) 1993-04-13
ZA926937B (en) 1993-04-28
AU2353092A (en) 1993-03-18
FI924053L (fi) 1993-03-15
EP0533056A2 (de) 1993-03-24
JPH05221938A (ja) 1993-08-31
TW210283B (cs) 1993-08-01
CA2078057A1 (en) 1993-03-15
FI924053A7 (fi) 1993-03-15
NO923536D0 (no) 1992-09-11
KR930005966A (ko) 1993-04-20
FI924053A0 (fi) 1992-09-10
IL103142A0 (en) 1993-02-21
NO923536L (no) 1993-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4632934A (en) Imidazole derivatives and pharmaceutical use thereof
EP2057127B1 (en) Hydantoin derivatives useful as antibacterial agents
US4328348A (en) Novel benzylimidazole derivatives
US20110212080A1 (en) Urea derivatives as antibacterial agents
CZ389792A3 (en) Thiazolidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
US20230219935A1 (en) 4-(n-methyl) aminopiperidine myricetin derivative containing dithiocarbamate, preparation method and application
US4404384A (en) O-[3-(4-Substituted-piperazin-1-yl)-2-hydroxypropyl]-hydroxylamines
CZ280892A3 (en) Substituted aminopyrans, process of their preparation and their use
DK166584B1 (da) Substituerede 4-benzyl-1h-imidazoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem
US4064245A (en) N-Phenoxyphenyl-piperazines
JPH01106839A (ja) アルカジエン誘導体類、それらの製造、およびそれらを含有している薬学的組成物
US9579306B2 (en) Substituted 2-imidazolidinones and 2-imidazolones and their use in the treatment of cancer
EP0031584A2 (en) 2-Substituted-aminopropene- and propanenitrile compounds and antimicrobial and pharmaceutical, anti-inflammatory compositions
US8394811B2 (en) Hydrazide compounds as thyroid hormone receptor modulators and uses thereof
US4282230A (en) Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2- or 4-methanols, antimicrobial compositions containing them and method for treating bacterial or fungal infections with them
EP0074130B1 (en) New imidazole compounds, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
NO803693L (no) 2,3-indoldion-derivater.
CZ282969B6 (cs) Imidazolové sloučeniny, farmaceutické prostředky na jejich bázi a meziprodukty pro jejich výrobu
CA2787860C (en) Substituted 2-imidazolidones and analogs and their use against cancer
US4925855A (en) Imidazole derivatives and antimycotics containing them
US4173649A (en) 5-Phenyl-2,4-pentadien-1-amines and method for inhibiting prostaglandin dehydrogenase
JPH02243673A (ja) シクロプロピル置換アゾリルメチルカルビノール誘導体、その製造方法及び医薬としてのその用途
US4783538A (en) Process for the preparation of optically active azolyl-carbinol derivatives, optically active 2-(4chloro-phenoxymethyl)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol, prepared by this process and its use as an antimycotic
US9682954B2 (en) Phenanthridine derivatives, preparation methods and uses thereof
JPS58183674A (ja) 置換ヒドロキシアルキル−アゾ−ル類、それらの製造方法および抗糸状菌剤としての使用