CZ276092A3 - Heterocyclically substituted quinolylmethoxy-phenyl acetamides - Google Patents
Heterocyclically substituted quinolylmethoxy-phenyl acetamides Download PDFInfo
- Publication number
- CZ276092A3 CZ276092A3 CS922760A CS276092A CZ276092A3 CZ 276092 A3 CZ276092 A3 CZ 276092A3 CS 922760 A CS922760 A CS 922760A CS 276092 A CS276092 A CS 276092A CZ 276092 A3 CZ276092 A3 CZ 276092A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- straight
- branched alkyl
- atom
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 63
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- -1 pyrryl Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 16
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 16
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 13
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 8
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 2
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000172 C5-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 abstract description 5
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical compound FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPFKEGUMKPGDR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical class C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 MYPFKEGUMKPGDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMINOYFQBBLFJK-UHFFFAOYSA-N 2-cycloheptyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C(C(=O)O)C1CCCCCC1 CMINOYFQBBLFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWAPPZORAPLZLW-UHFFFAOYSA-M 2h-benzotriazol-4-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium;fluoro(hexoxy)phosphinate Chemical compound CCCCCCOP([O-])(F)=O.CN(C)[P+](N(C)C)(N(C)C)OC1=CC=CC2=C1N=NN2 LWAPPZORAPLZLW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REGFWZVTTFGQOJ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NCCS1 REGFWZVTTFGQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDFKRSJXRISZEC-UHFFFAOYSA-N 5-cyclohexylsulfonyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NN=C1S(=O)(=O)C1CCCCC1 NDFKRSJXRISZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- DIDQQPVSAKGQAC-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)NC1(CCCCCC1)C1=CC=C(C=C1)OCC1N(C2=CC=CC=C2C=C1)C=1SCCN1 Chemical compound C(C)(=O)NC1(CCCCCC1)C1=CC=C(C=C1)OCC1N(C2=CC=CC=C2C=C1)C=1SCCN1 DIDQQPVSAKGQAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJOOHQDPAHFHJU-UHFFFAOYSA-N CC(=O)NC1(CCCCCC1)C2=CC=C(C=C2)OCC3C=CC4=CC=CC=C4N3C5=NC=CS5 Chemical compound CC(=O)NC1(CCCCCC1)C2=CC=C(C=C2)OCC3C=CC4=CC=CC=C4N3C5=NC=CS5 MJOOHQDPAHFHJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHRQATZAJOIHTQ-UHFFFAOYSA-N N-[1-[4-[(1-pyridin-2-yl-2H-quinolin-2-yl)methoxy]phenyl]cycloheptyl]acetamide Chemical compound C(C)(=O)NC1(CCCCCC1)C1=CC=C(C=C1)OCC1N(C2=CC=CC=C2C=C1)C1=NC=CC=C1 SHRQATZAJOIHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VUECEJODZFILJL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-phenyl-1,2-oxazole-3-sulfonate Chemical compound O1N=C(S(=O)(=O)OCC)C=C1C1=CC=CC=C1 VUECEJODZFILJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- JOZURPVBQDHDGO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cycloheptyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetate Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCCC1 JOZURPVBQDHDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCLFRABIDYGTAZ-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid dichloride Chemical compound CP(Cl)(Cl)=O SCLFRABIDYGTAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
Heterocyklicky substituované chinolylmethoKy-fenylacetamidy
Oblast techniky
Vynález se týká heterocyklicky substituovaných chinolylmethoxy-fenylacetamidů, způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech.
Dosavadní stav techniky
Je již známé, že chinolylmethoxyfenylacylsulfonamidy a -kyanamidy mají účinky inhibující lipoxygenasu (viz EP 399 291) .
Kromě toho jsou z EP 344 519 známé deriváty kyseliny 4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyloctové.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou heterocyklicky substituované chinolylmethoxy-fenylacetamidy obecného vzorce I
co—nr2-t ve kterém značí
A, B, D, E, G, L a M které jsou stejné nebo různé, vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxylovou skupí nu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou nebo kyanoskupinou,
R přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkenylovou skupinou vždy se 3 až 12 uhlíkovými atomy ,
R vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy a
T nasycený nebo nenasycený pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus s až 4 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, kyslík a dusík na který je popřípadě nakondensován nasycený nebo nenasycený heterocyklus nebo karbocyklus a které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, benzyloxyskupinou nebo skupinou vzorce
-NR3R4 nebo -SO2R5 , přičemž
R3 a R4 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy a
R značí cykloalkylovou skupinu se 3 az 12 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituo váná atomem halogenu, kyanoskupinou, hydroxylovou skupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylthioskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinop s až 8 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, která může být popřípadě substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, hydroxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
Výhodné jsou pětičlenné až sedmičlenné heterocykly, substituované nebo nesubstituované, s až 4 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, na nichž je popřípadě nakondensován další heterocyklus a/nebo cyklohexylový, fenylovy nebo naftylovy kruh, jako je například naftylpyridylová skupina, 1,2,4-triazinylová skupina, fluoranthrenylová skupina, pyrazolopyrimidylová skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina, isochinolylová skupina, isothiazolylová skupina, tetrazolylová skupina, thiazolylová skupina, thiazolinylová skupina, isoxazolylová skupina, 1,2,4-triazolylová skupina,
1,3,4-thiadiazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, 2,1,3-benzothiadiazolylová skupina, benzthiazolylová skupina, pyridimidylová skupina, chinolylová skupina, benzoxazolylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrrylová skupina, thienylová skupina nebo furylová skupina.
V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Tyto fyziologicky neškodné soli chinolylmethoxv-fenylacetamidů mohou být soli látek podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo s kyselinou benzoovou.
Jako soli v rámci předloženého vynálezu je možno kromě toho uvést soli s kovy, výhodně jednomocnými kovy, a soli amonné. Výhodné jsou alkalické kovy, jako jsou sodné a draselné soli, a soli amonné.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu existují ve stereoisomerních formách, které se vyskytují bud jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Předložený vynález se týká jak antipodů, tak také racemických forem a diastereomerních směsí. Racemické formy se dají, stejně jako diastereomery známými způsoby rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti (viz Ξ. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962) .
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí
A, 3, D, Ξ, G, L a M které jsou stejné nebo různé, vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, karboxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituo váná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, hydroxyskupinou, nitroskupinou nebo kyanoskupinou ,
R přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou,cyklohexylovou skupinou nebo cykloheptylovou skupinou nebo cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu nebo cyklooktylovou skupinu,
R vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a
T pyridylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, pyrrylovou skupinu, fůrylovou skupinu, thienylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, thia zolinylovou skupinu nebo imidazolylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu nebo skupinou vzorce
-NR3R4 nebo _SO2r5 ' přičemž
RJ a R4 ~ , jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a
R značí cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu, cyklooktylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, která může být popřípadě substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a jejich soli
0’ozvlástě výhodné ve kterém značí jsou sloučeniny obecného vzor ce I
A, B,
R2
D, Ξ, G, L a II které jsou stejné nebo různé, vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu nebo cyklooktylovou skupinu, vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a pyridylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu nebo thiazolinylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, atomem chloru, aminoskupinou nebo skupinou vzorce
-so2-r5 , přičemž
R3 značí cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu, cyklooktylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná ato mem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, methoxyskupinou nebo trifluor methylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípa dě substituvaná fenylovou skupinou, která může být substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, methylovou skupí nou nebo methoxyskupinou, a jejich soli.
Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterých značí A , B , D , E , G ,
L a M vodíkový atom. Kromě toho jsou zcela obzvláště výhodné sloučeniny, ve kterých je skupina 1 2
-CHR -CO-NR -T v poloze 4 k chinolylmethoxylovému zbytku.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spo čivá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
(Π) ve kterém mají A, B, D, E, G, L, M a R1 výše uvedený význam, amiduje pomocí sloučeniny obecného vzorce III h2n - T (III) , ve kterém má T výše uvedený význam, v inertním rozpouštědle za přítomnosti base a/nebo pomocného prostředku a popřípadě za aktivace funkce karboxylové kyseliny, a v případě enantiomerů se odpovídající enantiomerně čis té kyseliny II napřed dělí, přičemž se substituenty A, 3, D, E, G, L, M a R1 hou popřípadě pomocí běžných metod měnit.
moZpůsob podlá předloženého vynálezu je možno například objasnit pomocí následujícího reakčního schéma :
H
Amidace probíhá všeobecně v inertních rozpouštědlech za přítomnosti base a dehydratačního činidla.
Jako rozpouštědla pro způsob podle předloženého vynálezu jsou vhodná běžná organická rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, nebo uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklo hexan nebo ropné frakce, dále halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen a rovněž ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyše líny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitro methan. Rovněž je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Jako výhodný je možno uvést tetrahydrofuranJako base pro způsob podle předloženého vynálezu jsou vhodné obvyklé basické sloučeniny. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, hydridy alkalických kovů, jako je například hydrid sodný, uhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan sodný a uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovů, jako je například methanolát sodný, ethanolát sodný, methanolát draselný, ethanolát draselný a terč,-butylát draselný, neboorganické aminy, jako je například benzyltrimethylamoniumhydroxid, tetrabutylamoniumhydroxid, pyridin, 2-dimethylaminopyridin, triethylamin nebo N-methylpiperidin. Výhodný je triethylamin a dimethylaminopyridin.
Při provádění amidace se base obvykle používá v množství 1 až 3 mol , výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na 1 mol karboxylové kyseliny obecného vzorce II.
Amidace se obvykle provádí za normálního tlaku, je však ale také možné provádět způsob za sníženého nebo za zvýšeného tlaku (například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa) .
Amidace se obvykle provádí při teplotě v rozmezí 0 až 150 °c , výhodně v rozmezí 25 až 40 °C .
Jako pomocné látky slouží obvykle dehydratační činidla, známá z literatury z chemie peptidů.
Jako dehydratační prostředky jsou vhodné karbodiimidy, jako je například diisopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid nebo N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimid-hydrochlorid, karbonylové sloučeniny, jako je například karbonyldiimidazol, dále 1,2-oxazoliové sloučeniny, jako je například 2-ethyl-5-fenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonát, nebo anhydrid kyseliny propanfosforečné, isobutylchlorformát, benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)fosfonium-hexylfluorofosfát, difenylesteramid kyseliny fosfonové nebo chlorid kyseliny methanfosfonové, popřípadě za přítomnosti base, jako je například triethyl amin, dimethylaminopyridin nebo N-ethylmorfolin a dále N-methylpiperidin, dicyklohexylkarbodiimid a N-hydroxysukcinimid (viz J. C. Sheehan, S. L. LEdis, J. Am.
Chem. Soc. 95, 875 /1973/ ; F. E. Freeman a kol., J. Biol Chem. 225, 507 /1982/ a N. B. Benoiton, K. Kluroda,
Int. Pept. Prot. Res. J_3, 403 /1979/, Γ7, 187 /1 981/).
Sloučeniny obecného vzorce II jsou z větší části známé (viz například EP 399 291 ; EP 181 568) nebo se mohou pomocí běžných metod vyrobit tak, že se sloučeniny obecného vzorce IV
ve kterém má výše uvedený význam,
V značí běžnou ochrannou skupinu hydroxyskupiny, výhodně benzylovou skupinu nebo terč.-butylovou skupinu a
W značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, po odštěpení ochranné skupiny V etherifikují pomocí 2-halogenmethylchinolinů obecného vzorce V
ve kterém mají
L výše uvedený význam
Y značí atom halogenu, obzvláště chloru nebo bromu, v inertních rozpouštědlech, načež se potom zmýdelní, při čemž se také ve stupních obecného vzorce IV a V mohou kdykoliv substituenty A, B, D, E, G, L a M pomocí běžných metod měnit.
Odštěpení ochranných skupin z odpovídajících etherů obecného vzorce IV se provádí pomocí obvyklých metod, například hydrogenolytickým štěpením benzyletheru ve výše uvedených inertních rozpouštědlech za přítomnosti katalysátoru pomocí plynného vodíku (viz kromě toho Th. Greene : Protective Groups in Organic Synthesis,
J. Wiley & Sons, 1981, New York) .
Etherifikace se může provádět v inertních orga nických rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base. Jako rozpouštědla pro etherifikaci se mohou použít inert ní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například dioxan, tetrahydrofuran nebo diethylether, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan nebo trichlorethylen, uhlovodíky, jako je například benzen, xylen, toluen, hexan, cyklohexan nebo frakce ropy, dále nitromethan, dimethylformamid, acetonitril, aceton nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné. Rovněž tak je možno použít směsí uvedených rozpouštědel.
Jako base pro etherifikaci se mohou použít organické nebo anorganické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid
- 15 sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý, nebo organické aminy ( trialkyKC^-Οθ)aminy ) , jako je například triethyl amin, nebo heterocykly, jako je například pyridin, methyl piperidin, piperidin nebo morfolin.
Je také možné použít jako base alkalické kovy, jako je například sodík, nebo jejich hydridy, jako je například hydrid sodný.
Etherifikace se obvykle provádí při teplotě v rozmezí 0 až 150 °C , výhodně v rozmezí 10 až 100 °C .
Etherifikace se všeobecně provádí za normálního tlaku. Je však ale také možné provádět tento postup za sníženého nebo zvýšeného tlaku (například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa) .
Všeobecně se používá 0,5 až 5 mol , výhodně 1 až 2 mol halogenidu obecného vzorce V , vztaženo na 1 mol reakčního partnera. Base se všeobecně přidává v množství 0,5 až 5 mol , výhodně 1 až 3 mol, vztaženo na halogenid.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou o sobě známé, nebo se mohou pomocí o sobě známých metod vyrobit (viz J. Org. Chem. 31, 2658 /1966/) .
Rovněž tak jsou o sobě známé sloučeniny obec17 noho vzorce V , stejně jalco jejich získávání (viz Chem Ber. 120., 549 /1937/) .
Zmýdelnění esterů karboxylových kyselin se pro vádí pomocí obvyklých metod tak, že se ester v inertním rozpouštědle zpracuje běžnými basemi.
Jako base pro zmýdelňování jsou vhodné běžné anorganické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, nebo uhličitany alkalických kovů, jako je například uhli čitan sodný, uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný. Obzvláště výhodně se používá hydroxid sodný nebo draselný.
Jako rozpouštědlo pro zmýdelnění je vhodná voda, nebo rozpouštědla organická, vhodná pro zmýdelňování K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methyl alkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol nebo butylalkohol, ethery, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo dimethylformamid a dimethylsulfoxid. Obzvláště výhodnné jsou alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo také isopropyl alkohol. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených roz pouštědel.
Zmýdelnění se obvykle provádí při teplotě v rozmezí 0 až 100 °C , výhodně při teplotě v rozmezí 20 až 30 °C .
Všeobecně se zmýdelnění provádí za normálního tlaku. Je však ale také možné pracovat za sníženého nebo za zvýšeného tlaku (například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa) .
Při provádění zmýdelnění se base používá obvykle v množství 1 až 3 mol , výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na 1 mol esteru. Obzvláště výhodně se používá molární množství reaktantů.
Heterocyklické aminy vzorce III jsou známé, nebo se mohou pomocí běžných metod vyrobit (viz. například Beilstein 22, 428 ; Beilstein 27., 155) .
Heterocyklické chinolylmethoxy-fenylacetamidy podle předloženého vynálezu se mohou používat jako účinné látky v léčivech. Tyto látky mohou působit jako inhibitory enzymatických reakcí v rámci látkové přeměny kyseliny arachidonové, obzvláště lipoxygenasy.
Uvedené látky jsou tedy výhodné pro léčení a profylaxi onemocnění dýchacích cest, jako je alergie/ast ma, bronchitis, emphysem, zápal plic, pulmonální hypertonie, zánětlivý revmatismus a edemy, trombosy a tromboembolie, ischemie (periferní, kardiální, cerebrální poruchy prokrvení), srdečního a mozkového infarktu, angíny pectoris, arteriosklerosy, při transplantacích tkání, dermatosách, jako je psoriasis, zánětlivých dermatos a pro cytoprotekci v gastrointestinálním traktu.
Heterocyklické chinolylmethoxy-fenylacetamidy podle předloženého vynálezu se mohou používat jak v humán ní medicíně, tak také ve veterinární medicíně.
Parmakologické účinky látek podle předloženého vynálezu se stanovují následující metodou :
Jako míra inhibice lipoxygenasy se zjištuje uvolňování leukotrienu B^ (LTB^) na polymorfních zrnitých lidských leukocytech (PIIIJ) po přídavku substance a Ca-ionophoru pomocí reversní fázové HPLC podle 3orgeáta a kol., Proč. Nat. Acad. Sci. 76, 2148 - 2152 /1979/.
V následující tabulce 1 jso například uvedeny hodnoty některých sloučenin podole předloženého vynálezu, získané podle tohoto testu :
Tabulka 1
| Příklad č. | 5-LOICgg (/Umol/l) |
| 1 | 5 χ 10-7 -7 |
| 2 | 2,6 x 10 ~ -7 |
| 3 | 2,9 x 10 ' -η |
| 4 | 4,3 x 10 |
Předmětem předloženého vynálezu jsou také farmaceutické přípravky, které obsahují vedle netoxických, inertních a farmaceuticky vhodných pomocných látek a nosičů jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I , nebo z jedné nebo několika účinných látek obecného vzorce I sestávají, jakož i způsob výroby těchto přípravků.
Účinné látky obecného vzorce I by měly být v těchto přípravcích obsaženy v koncentraci 0,1 až 9^5% hmotnostních, výhodně 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.
Vedle účinných látek obecného vzorce I mohou farmaceutické přípravky obsahovat také jiné farmaceuticky účinné látky.
Výše uváděné farmaceutické přípravky se mohou vyrábět běžnými způsoby pomocí známých metod, například s pomocno nebo pomocnými látkami nebo s nosičem nebo nosiči .
Obvykle se ukazuje jako výhodné, když se účinné látky obecného vzorce I aplikují v celkovém množství asi 0,01 až asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně v celkovém množství asi 1 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti , za 24 hodin. K dosažení požadovaných výsledků se účinné látky aplikují popřípadě ve formě několika jednotlivých dávekNěkdy ale může být výhodné, když se od uvedených aplikačních množství upustí, a sice v závislosti na typu a tělesné hmotnosti ošetřovaného objektu, na idividuální snášenlivosti medikamentu, na typu a tíži onemocnění, na typu přípravku a aplikace, jakož i na době a popřípadě intervalu oodávání.
Příklady provedení vynálezu
Výchozí sloučeniny
Kysleina 2-/4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl/-2-cykloheptyloctová
g (27 mmol) methylesteru kyseliny 2-/4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl/-2-cykloheptyl-octové ve 200 ml methylalkoholu a 55,4 ml jednomolárního roztoku hydroxidu sodného se zahřívá po dobu 10 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs okyselí koncentrova nou kyselinou chlorovodíkovou a vysrážený produkt se odsaje a vysuší.
Výtěžek : 9,3 g (87 % teorie) Teplota tání : 175 °C .
Příklady výroby
Příklad 1
N- ( 2-pyridyl) -2-/4- (chinolin-2-yl-methoxy) fenyl/-2-cykloheptyl-acetamid
Při teplotě místnosti se suspendují 2 g (0,005 mol) sloučeniny z příkladu I ve 20 ml vysušeného tetrahydrofuranu, pod argonovou atmosférou se v ledové lázni ochladí na teplotu 0 °c a za míchání se smísí s 1,4 ml = 1,0 g (0,01 mol) triethylaminu. Při tom vznikne čirý roztok. Po přídavku 0,39 ml = 0,53 g (0,005 mol) chloridu kyseliny methansulfonové se reakční směs míchá po dobu 2 hodin v ledové lázni při teplotě 0 °C. Při tom vypadnou bezbarvé krystaly. Potom se přidá za míchání 0,56 g (0,006 mol) 2-aminopyridinu a 1,2 g (0,01 mol) dimethylaminopyridinu, rozpuštěného v 10 ml vysušeného tetrahydrofuranu. Suspense se zabarví zpočátku žlutě, ale později se stane opět bezbarvou. Vsázka se ponechá přes noc míchat při teplotě místnosti.
Po přídavku 2 nl 2 N kyseliny octové se reakční směs odpaří za vakua do sucha. Zbytek po odpaření se vyjme do 73 ml toluenu, protřepe se s nasyceným roztokem hydro genuhličitanu sodného a vodou, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se na malý objem a zbytek se dělí pomocí sloupcové chromatografie (silikagel 60, pohyblivá fáze : dichlormethan : ethylacetát: ledová kyselina octová =30 : 10 : 10).
Výtěžek : 2,7 g (75,3 % teorie) bezbarvých krystalů teplota tání : 137 °C .
Příklad 2
N-(5-tetrazolyl)-2-/4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl/-2-cykloheptyl-acetamid
g (0,005 mol) sloučeniny z příkladu I a 2 ml = 1,5 g (0,015 mol) triethylaminu se rozpustí ve 30 ml tetrahydrofuranu, ochladí se na teplotu O °C,
- 24 po kapkách sa smísí s 0,3 ml = 1,1 g (0,01 mol) mesytilchloridu a potom se přidá 1,2 g (0,01 mol) dimethyl aminopyridinu a 0,5 g (0,005 mol) 5-aminotetrasolu. Reakční směs se nechá míchat při teplotě místnosti přes noc, načež se ve vakuu zahustí do sucha a zbytek se rozmíchá s 10 ml vody. Po odfoltrování a vysušení zbytku se tento rozpustí v malém množství ethylesteru kyseliny octové a dělí se pomocí sloupcové chromatografie (silikagel 60 , pohyblivá fáze : toluen/ethylacetát/ledová kyselina octová =8:1:1).
Výtěžek : 1,8 g (79 % teorie) bezbarvých krystalů teplota tání : asi 255 °C (rozklad) .
Příklad 3
N-(2-thiazolinyl)-2-/4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl/-2-cykloheptyl-acetamid
2,0 g (0,005 mol) sloučeniny z příkladu I a 1,4 ml = 1,0 g (0,01 mol) triethylaminu se rozpustí ve 30 ml tetrahydrofuranu, roztok se ochladí na teplotu 0 °C , po kapkách se přidá 0,4 ml = 0,5 g (0,0052 mol) mesytilchloridu a potom se smísí s 0,5 g (0,005 mol) 2-aminothiazolinu a 1,2 g (0,01 mol) dimethylaminopyridinu v 15 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo ve vakuu odpaří do sucha, zbytek se vyjme do 50 ml dichlormethanu a dvakrát se vytřepe 15 ml vody.
Po vysušení pomocí síranu sodného a zahuštění na malý objem se směs rozdělí pomocí sloupcové chromatografie (silikagel 60, pohyblivá fáze : toluen/ethylacetát/ledová kyselina octová =8:1:1.
Výtěžek : 1,0 g (42 % teorie) bezbarvé pěny
Teplota tání : asi 80 °C .
Příklad 4
N-(2-thiazolyl)-2-/4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl/-2-cykloheptyl-acetamid
.Analogicky jako je popsáno v příkladě 3 se nechají reagovat 2,0 g (0,005 mol) sloučeniny z příkla du I , 1,4 ml = 1,0 g (0,01 mol) triethylaminu, 0,4 ml = 0,6 g (0,0052 mol) mesylchloridu, 0,6 g (0,006 mol) 2-aminothiazolu a 1,2 g (0,01 mol) dimethylamino pyridinu, přičemž se získá v názvu uvedená sloučenina.
Výtěžek : 1,3 g (77 % teorie) bezbarvých krystalů teplota tání : 166 °C .
Příklad 5
N-(5-cyklohexylsulfonyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-yl)-2-/4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl/-2-cyklohepty1-acetamid
Analogicky jako je popsáno v příkladě 3 se vyrobí v názvu uvedená sloučenina reakcí 1,5 g (0,0039 mol) sloučeniny z příkladu I , 1,05 ml = 0,75 g (0,0039 mol) triethylaminu, 0,3 ml = 0,45 g (0,004 mol) mesylchloridu, 0,9S g (0,004 mol) 2-amino-5-cyklohexylsulfonyl-1,3,4-thiadiazolu a 0,9 g (0,0075 mol) dimethylpyridinu
Výtěžek : 0,9 g (37,3 % teorie) bezbarvých krystalů teplota tání : 133 °C .
1. Heterocyklicky substituované chinolylmethoxy-fenylacetamidy obecného vzorce I
ve kterém značí
A, B, D, E, G, L a M které jsou stejné nebo různé, vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými ato31 my, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou nebo kyanoskupinou,
R^ přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkenylovou skupinou vždy se 3 až 12 uhlíkovými atomy ,
R vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy a
T nasycený nebo nenasycený pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus s až 4 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, kyslík a dusík, na který je popřípadě nakondensován nasycený nebo nenasycený heterocyklus nebo karbocyklus a které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, benzyloxyskupinou nebo skupinou vzorce
-NR3R4 nebo s02r5 ' přičemž
R3 a R4 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy a
R3 značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu se 5 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituo váná atomem halogenu, kyanoskupinou, hydroxylovou skupinou, nitroskupinou, trifluormethy lovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethyIthioskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, která může být popřípadě substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
2. Heterocyklicky substituované chinolylmethoxy-fenylacetamidy podle nároku 1 , obecného vzorce I , ve kterém značí
A, B, D, E, G, L a M které jsou stejné nebo různé, vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, karboxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituo váná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, hydroxyskupinou, nitroskupinou nebo kyanoskupinou,
R přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou nebo cykloheptylovou skupinou, nebo cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu nebo cyklooktylovou skupinu,
R vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou al-
Claims (7)
- R vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy aT pyridylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, pyrrylovou skupinu, 'fůrylovou skupinu, thienylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, thia zolinylovou skupinu nebo imidazolylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu nebo skupinou vzorce-NR3R4 nebo -SO2r5 · přičemžR3 a R4 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvět34 vénou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a r5 značí cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu, cyklooktylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, která může být popřípadě substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
- 3. Heterocyklicky substituované chinolylmethoxy-fenylacetamidy podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém značíA, B, D, E, G, L a M které jsou stejné nebo různé, vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,- 35 skupinu s přímou nebo rozvětvenou alkylovou až S uhlíkovými atomy, která ja popřípadě sub stituovaná fenylovou skupinou nebo cyklohexylo vou skupinou, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu nabo cyklooktylovou skupinu,R4 vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a pyridylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu nebo thiazolinylovou tskupinu, které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, atomem chloru, aminoskupinou nebo skupinou vzorce-so2-r5 , přičemžR5 značí cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu, cyklooktylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná ato mem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, methoxyskupinou nebo trifluor methylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípa dě substituvaná fenylovou skupinou, která může být substituovaná atomem fluoru, ato- 3S mem chloru, atomem bromu, methylovou skupí nou nebo methoxyskupinou, a jejich soli.
- 4. Heterocyklicky substituované chinolylmethoxy-fenylacetamidy podle nároku 1 obecného vzorce I , 12 ve kterém je skupina -CHR -CO-NR -T v poloze 4 k chinolylmethoxylovému zbytku.
- 5. Heterocyklicky substituované chinolylmethoxy-fenylacetamidy podle nároku 1 k ošetřování nemocí.
- 6. Způsob výroby heterocyklicky substituovaných chinolylmethoxy-fenylacetamidů obecného vzorce I ve kterém značíA, B, D, E, G, L a M které jsou stejné nebo různé, vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxylovou skupi nu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 5 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou nebo kyanoskupinou,R1 přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu nebo cykloalkenylovou skupinu se vždy 3 až 12 uhlíkovými atomy,R vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy aT nasycený nebo nenasycený pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus s až 4 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, kyslík nebo dusík, na který je popřípadě nakondensován nasycený nebo nenasycený heterocyklus nebo karbocyklus a které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, benzyloxyskupinou nebo skupinou vzorce-NR3R4 nebo -SO2R5 >ořičemžR^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy aR5 značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je až dvakrát popřípadě substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, nitro skupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylthioskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, která může být substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou, trifluormethy lovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylthioskupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou s až o uhlíkovými atomy, a jejich solí, vyznačující obecného vzorce II t í m , že se sloučenina ve kterém mají A, B, D, E, G, L, M a R^ výše uvedený význam, amiduje pomocí sloučeniny obecného vzorce III h2n - T (III) , ve kterém má T výše uvedený význam, v inertním rozpouštědle za přítomnosti base a/nebo pomocného prostředku a popřípadě za aktivace funkce karboxylové kyseliny, a v případě enantiomerů se odpovídající enantiomerně čís té kyseliny II napřed dělí, přičemž se substituenty A, B, D, E, G, L, M a R^ . mohou popřípadě pomocí běžných metod měnit.
- 7. Léčivo obsahující heterocyklicky substituované chinolylmethoxy-fenylacetamidy podle nároku 1 .
- 8. '~~To«-ž-Íiíheterocyklicky substituovaných chinolylmethoxy-f enylacetami3u~77rrd-ia__Qároku 1 pro aplikaci při nemocech. ' ________8· Použití heterocyklicky substituovaných chinolylmethoxy-fenylacetamidů podle nároku 1 pro výrobu léčiv.J-ťř. Použití heterocyklicky substituovaných chinolylmethoxy-fenylacetamidů podle nároku 1 pro výrobu léčiv inhibujících lipoxygenasu.rf-éo Vzorec pro anotaci Z )
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4129742A DE4129742A1 (de) | 1991-09-06 | 1991-09-06 | Heterocyclisch substituierte chinolylmethoxy-phenylacetamide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ276092A3 true CZ276092A3 (en) | 1993-06-16 |
Family
ID=6440067
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS922760A CZ276092A3 (en) | 1991-09-06 | 1992-09-04 | Heterocyclically substituted quinolylmethoxy-phenyl acetamides |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5266578A (cs) |
| EP (1) | EP0530639B1 (cs) |
| JP (1) | JPH05194403A (cs) |
| KR (1) | KR930006004A (cs) |
| CN (1) | CN1070190A (cs) |
| AT (1) | ATE110070T1 (cs) |
| AU (1) | AU649351B2 (cs) |
| CA (1) | CA2077465A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ276092A3 (cs) |
| DE (2) | DE4129742A1 (cs) |
| DK (1) | DK0530639T3 (cs) |
| ES (1) | ES2057953T3 (cs) |
| FI (1) | FI923968L (cs) |
| HU (1) | HUT65660A (cs) |
| IL (1) | IL103040A0 (cs) |
| MX (1) | MX9204913A (cs) |
| NO (1) | NO923181L (cs) |
| NZ (1) | NZ244225A (cs) |
| TW (1) | TW221431B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4219765A1 (de) * | 1992-06-17 | 1993-12-23 | Bayer Ag | Substituierte (Benzothiazolyl- und Chinoxalyl-methoxy)phenylessigsäurederivate |
| ES2062943B1 (es) * | 1993-03-23 | 1995-11-16 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados de la (2-metil-3-piridil) cianometilpiperazinas. |
| ATE188377T1 (de) * | 1993-06-29 | 2000-01-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Chinoline oder chinazolin-derivate und deren verwendung zur herstellung eines medikaments für die behandlung von osteoporose |
| ES2103180B1 (es) * | 1994-08-01 | 1998-04-01 | Menarini Lab | Fenilacetamidas con accion antagonista de los leucotrienos. |
| DE4443892A1 (de) * | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate |
| EP0725063A1 (de) * | 1995-02-01 | 1996-08-07 | Ciba-Geigy Ag | Chinolin-Derivate |
| US6121300A (en) * | 1998-11-10 | 2000-09-19 | Wagle; Dilip R. | Reversing advanced glycosylation cross-links using heterocyclic-substituted thiazolium salts |
| US6399641B1 (en) * | 2000-07-13 | 2002-06-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | 2H-tetrazole-amide compounds with therapeutic activity as metabotropic glutamate receptor agonists |
| AU2004272599A1 (en) * | 2003-09-06 | 2005-03-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
| KR102393675B1 (ko) * | 2021-08-20 | 2022-05-11 | (주)삼우공간건축사사무소 | 공동주택용 세대현관의 안전바닥패널 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1987005510A1 (en) * | 1986-03-13 | 1987-09-24 | Rorer International (Overseas) Inc. | Quinolinyl ether or thioether tetrazoles as agents for the treatment of hypersensitive ailments |
| DE3900261A1 (de) * | 1988-05-31 | 1989-12-07 | Bayer Ag | Substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy) phenyl-essigsaeure-derivate |
| US5102881A (en) * | 1988-06-27 | 1992-04-07 | Merck Frosst Canada, Inc. | Quinoline ether alkanoic acids |
| DE3916663A1 (de) * | 1989-05-23 | 1990-11-29 | Bayer Ag | Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulfonamide und -cyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US5041453A (en) * | 1990-05-30 | 1991-08-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Quinolinyl-benzoheterobicyclic derivatives as antagonists of leukotriene D4 |
-
1991
- 1991-09-06 DE DE4129742A patent/DE4129742A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-08-07 TW TW081106243A patent/TW221431B/zh active
- 1992-08-14 NO NO92923181A patent/NO923181L/no unknown
- 1992-08-25 DK DK92114428.3T patent/DK0530639T3/da active
- 1992-08-25 ES ES92114428T patent/ES2057953T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-25 EP EP92114428A patent/EP0530639B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-25 AT AT92114428T patent/ATE110070T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-08-25 DE DE59200387T patent/DE59200387D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-26 US US07/936,180 patent/US5266578A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-26 MX MX9204913A patent/MX9204913A/es unknown
- 1992-08-31 JP JP4253582A patent/JPH05194403A/ja active Pending
- 1992-09-01 AU AU22054/92A patent/AU649351B2/en not_active Ceased
- 1992-09-03 IL IL103040A patent/IL103040A0/xx unknown
- 1992-09-03 CA CA002077465A patent/CA2077465A1/en not_active Abandoned
- 1992-09-04 FI FI923968A patent/FI923968L/fi unknown
- 1992-09-04 HU HU9202850A patent/HUT65660A/hu unknown
- 1992-09-04 NZ NZ244225A patent/NZ244225A/en unknown
- 1992-09-04 CZ CS922760A patent/CZ276092A3/cs unknown
- 1992-09-05 KR KR1019920016241A patent/KR930006004A/ko not_active Withdrawn
- 1992-09-05 CN CN92110346A patent/CN1070190A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1070190A (zh) | 1993-03-24 |
| ES2057953T3 (es) | 1994-10-16 |
| HU9202850D0 (en) | 1992-11-30 |
| IL103040A0 (en) | 1993-02-21 |
| DE4129742A1 (de) | 1993-03-11 |
| TW221431B (cs) | 1994-03-01 |
| DK0530639T3 (da) | 1994-12-05 |
| HUT65660A (en) | 1994-07-28 |
| NO923181L (no) | 1993-03-08 |
| FI923968A7 (fi) | 1993-03-07 |
| MX9204913A (es) | 1993-03-01 |
| DE59200387D1 (de) | 1994-09-22 |
| CA2077465A1 (en) | 1993-03-07 |
| NO923181D0 (no) | 1992-08-14 |
| ATE110070T1 (de) | 1994-09-15 |
| AU2205492A (en) | 1993-03-11 |
| EP0530639A1 (de) | 1993-03-10 |
| AU649351B2 (en) | 1994-05-19 |
| EP0530639B1 (de) | 1994-08-17 |
| FI923968L (fi) | 1993-03-07 |
| NZ244225A (en) | 1994-08-26 |
| KR930006004A (ko) | 1993-04-20 |
| FI923968A0 (fi) | 1992-09-04 |
| JPH05194403A (ja) | 1993-08-03 |
| US5266578A (en) | 1993-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3004678B2 (ja) | 置換（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル―アシル―スルホンアミド類及び―シアナミド類 | |
| JP2000515133A (ja) | 血糖降下性および脂質低下性の化合物 | |
| JPH0592957A (ja) | ２−置換キノリン類、それらの製造方法、並びに薬剤におけるそれらの使用 | |
| KR20050044401A (ko) | 4, 4-디플루오로-1, 2, 3,4-테트라하이드로-5ｈ-1-벤즈아제핀 유도체 또는 그 염 | |
| CZ276092A3 (en) | Heterocyclically substituted quinolylmethoxy-phenyl acetamides | |
| JPH05271214A (ja) | ベンゾフラニル−およびチオフエニルメチルチオ−アルカンカルボン酸誘導体 | |
| US5283252A (en) | Thiazolyl-substituted quinolylmethoxyphenylacetic acid derivatives | |
| FR2751650A1 (fr) | Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique | |
| JP2003505367A (ja) | マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としての３−アリールスルホニル−２−（置換メチル）プロパン酸誘導体 | |
| US6727266B2 (en) | Substituted tryptophan derivatives | |
| US4791114A (en) | 2-Benzimidazolylalkylthio (or -sulfinyl or -sulfonyl) derivatives, their preparation and their application as medicinal products | |
| CZ390392A3 (en) | Benzofuranyl- and thiophenylmethylthio alkanecarboxylic acid derivatives, process of their preparation and use | |
| SK86593A3 (en) | Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives | |
| WO1998042680A1 (en) | Novel anilide compounds and drugs containing the same | |
| CA2166032A1 (fr) | Derives de 1-oxo-2-(phenylsulfonylamino) pentylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CZ109593A3 (en) | Substituted derivatives of (benzothiazolyl- and quinoxalyl-methoxy) phenylacetic acid | |
| CZ282341B6 (cs) | Nové isobutylsubstituované amidy kyseliny methansulfonyl-chinolylmethoxyfenyl-cykloalkyloctové | |
| EP0562796A1 (en) | Phenoxyacetic acid compounds and medical preparations containing them | |
| CZ356092A3 (en) | Amides of quinolylmethoxyphenylacetic acid | |
| WO2000004000A1 (fr) | Derives de piperazinones et leurs applications | |
| JPH07215965A (ja) | インドールスルホンアミド−置換ジヒドロピリジン類 | |
| FR2693196A1 (fr) | Dérivés de benzopyranone ou de benzothiopyranone, procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant. | |
| US6787561B1 (en) | Benzimidazole compounds | |
| JP2535528B2 (ja) | 〔２−（１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）エチル〕チオ誘導体 | |
| CZ355892A3 (cs) | Thiazolyl-substituované deriváty kyseliny chino lyimethoxyfenyloctové |