CZ266797A3 - Použití glycinu, jeho prekurzorů a solí k přípravě léčiva nebo nutriční formulace pro snižování hladin TNF a léčivo, které tyto aminokyseliny obsahuje - Google Patents
Použití glycinu, jeho prekurzorů a solí k přípravě léčiva nebo nutriční formulace pro snižování hladin TNF a léčivo, které tyto aminokyseliny obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ266797A3 CZ266797A3 CZ972667A CZ266797A CZ266797A3 CZ 266797 A3 CZ266797 A3 CZ 266797A3 CZ 972667 A CZ972667 A CZ 972667A CZ 266797 A CZ266797 A CZ 266797A CZ 266797 A3 CZ266797 A3 CZ 266797A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- glycine
- medicament
- tnf
- group
- alanine
- Prior art date
Links
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 252
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 title claims abstract description 126
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 93
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 69
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 62
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 35
- 239000002243 precursor Substances 0.000 title claims description 7
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 title 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims abstract description 68
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims abstract description 43
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims abstract description 43
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims abstract description 33
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 27
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 26
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims abstract description 25
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 13
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 114
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 235000020665 omega-6 fatty acid Nutrition 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 10
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 9
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 9
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 6
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 claims description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 4
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims description 4
- 208000016222 Pancreatic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000008337 systemic blood flow Effects 0.000 claims description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims 4
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 59
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 45
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 43
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 41
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 28
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 18
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 17
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 17
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 17
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 16
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 16
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 16
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 15
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 14
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 14
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 14
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 12
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 11
- 235000020940 control diet Nutrition 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 11
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 10
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 10
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 10
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 10
- 235000020888 liquid diet Nutrition 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 10
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 9
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 9
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 8
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 8
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 8
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 8
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 8
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 8
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 8
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 8
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 8
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 8
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 7
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 7
- 229940013317 fish oils Drugs 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 5
- 206010056328 Hepatic ischaemia Diseases 0.000 description 5
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 5
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 5
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 5
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 5
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 5
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 5
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 5
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 5
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 5
- -1 nucleoside esters Chemical class 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 5
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 5
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 4
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 4
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 4
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 4
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 4
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 4
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 4
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 3
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 3
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001579 beta-carotenes Chemical class 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2,7, Chemical compound [Co+3].N#[C-].C1([C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)[N-]\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 3
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 3
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 3
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 3
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCMVOABPESMRCP-SHYZEUOFSA-N 2'-deoxycytosine 5'-monophosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 NCMVOABPESMRCP-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013875 Heart injury Diseases 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008002 Krebs-Henseleit bicarbonate buffer Substances 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 244000297179 Syringa vulgaris Species 0.000 description 2
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 2
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 102100033732 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Human genes 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 2
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 description 2
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 2
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 2
- 208000010399 Wasting Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 2
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000005667 attractant Substances 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 208000025698 brain inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 2
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 2
- 230000031902 chemoattractant activity Effects 0.000 description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N dTMP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 2
- 235000021056 liquid food Nutrition 0.000 description 2
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 2
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 2
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 description 2
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 2
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000003058 plasma substitute Substances 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000014214 soft drink Nutrition 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 2
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 2
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- DJJCXFVJDGTHFX-XVFCMESISA-N uridine 5'-monophosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DJJCXFVJDGTHFX-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 2
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 2
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 2
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 2
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 2
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 2
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 2
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 2
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 2
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N (2e,4e,6e,8e,10e,12e)-docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N 0.000 description 1
- RBCOYOYDYNXAFA-UHFFFAOYSA-L (5-hydroxy-4,6-dimethylpyridin-3-yl)methyl phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP([O-])([O-])=O)C(C)=C1O RBCOYOYDYNXAFA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 2'-deoxyguanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 2'‐deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- QWJSAWXRUVVRLH-LREBCSMRSA-M 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;(2r,3r)-2,3,4-trihydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O QWJSAWXRUVVRLH-LREBCSMRSA-M 0.000 description 1
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 6-Ketone, O18-Me-Ussuriedine Natural products CC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 description 1
- 206010000804 Acute hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007698 Alcohol dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010021809 Alcohol dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 101710145634 Antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100036153 C-X-C motif chemokine 6 Human genes 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 102000000018 Chemokine CCL2 Human genes 0.000 description 1
- 108010014423 Chemokine CXCL6 Proteins 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000252203 Clupea harengus Species 0.000 description 1
- 241001454694 Clupeiformes Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical compound [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-UHFFFAOYSA-N Deoxycytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1OC(CO)C(O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010049119 Emotional distress Diseases 0.000 description 1
- 206010014568 Empyema Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 206010019837 Hepatocellular injury Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 239000012839 Krebs-Henseleit buffer Substances 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 102000009571 Macrophage Inflammatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010009474 Macrophage Inflammatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 208000004221 Multiple Trauma Diseases 0.000 description 1
- 208000023637 Multiple injury Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004211 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000778 Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002885 Polygeline Proteins 0.000 description 1
- 108010009736 Protein Hydrolysates Proteins 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000269821 Scombridae Species 0.000 description 1
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 description 1
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 241000167835 Tyrannus Species 0.000 description 1
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000836 acute liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIGUVXFURDGQKZ-UQTBNESHSA-N alpha-Neup5Ac-(2->3)-beta-D-Galp-(1->4)-[alpha-L-Fucp-(1->3)]-beta-D-GlcpNAc Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@]3(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O NIGUVXFURDGQKZ-UQTBNESHSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 235000019513 anchovy Nutrition 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229940108925 copper gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- IERHLVCPSMICTF-XVFCMESISA-N cytidine 5'-monophosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O1 IERHLVCPSMICTF-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N docosahexaenoic acid (DHA) Natural products COC(=O)C(C)NOCC1=CC=CC=C1 KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019514 herring Nutrition 0.000 description 1
- 230000002157 hypercatabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000020640 mackerel Nutrition 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004337 magnesium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960005336 magnesium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000002538 magnesium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000011702 manganese sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000007079 manganese sulphate Nutrition 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L manganese(II) sulfate Chemical compound [Mn+2].[O-]S([O-])(=O)=O SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N methoxyflurane Chemical compound COC(F)(F)C(Cl)Cl RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002455 methoxyflurane Drugs 0.000 description 1
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002366 mineral element Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002864 mononuclear phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021315 omega 9 monounsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- 101710135378 pH 6 antigen Proteins 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 238000012335 pathological evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N prometryn Chemical compound CSC1=NC(NC(C)C)=NC(NC(C)C)=N1 AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 description 1
- 229960000342 retinol acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019173 retinyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011770 retinyl acetate Substances 0.000 description 1
- QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N retinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940119224 salmon oil Drugs 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 108010013480 succinylated gelatin Proteins 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H trimagnesium dicitrate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002264 triphosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011686 zinc sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000009529 zinc sulphate Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/115—Fatty acids or derivatives thereof; Fats or oils
- A23L33/12—Fatty acids or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/13—Nucleic acids or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
- A23L33/175—Amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/40—Complete food formulations for specific consumer groups or specific purposes, e.g. infant formula
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pediatric Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Použití glycinu, jeho prekurzox a nebo nutriční formulace pro snižovaní retivo, které tyto aminokyseliny obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká použití konkrétních aminokyselin k přípravě léčiva nebo nutriční formulace, které lze terapeuticky podávat pacientům trpícím řadou onemocnění’ a chorobných stavů.
Podstata vynálezu
S překvapením bylo zjištěno, že, mimo jiné, je glycin schopen minimalizovat metabolické účinky řady onemocnění a traumatických nebo jiných chorobných stavů vyvolané zvýšenými hladinami faktoru nádorové nekrosy (tumor necrosis factor, TNF) nebo/a těmto účinkům zabraňovat.
Vzhledem k výše uvedeným účinkům jsou zde popsány farmaceutické prostředky, formulace a strava obsahující glycin, jakož i způsoby použití glycinu. Pro použití v prostředcích, formulacích, stravě a způsobech podle vynálezu se glycin účelně využívá ve formě volné aminokyseliny, ve formě prekursorů glycinu, zejména alaninu nebo šeřinu, rovněž ve formě volné aminokyseliny, ve formě fyziologicky přijatelných solí uvedených aminokyselin nebo ve formě směsí uvedených aminokyselin nebo/a jejich fyziologicky přijatelných“ solí. Glycin se výhodně používá ve formě volné aminokyseliny, formě fyziologicky přijatelné soli nebo ve formě směsi glycinu ve formě volné aminokyseliny s glycinem ve formě fyziologicky přijatelné soli. Nejvýhodněji je glycin ve formě volné aminokyseliny.
Termín aminokyselina podle vynálezu, jak je zde užíván, označuje glycin, alanin nebo/a serin, ve formě volné aminokyseliny nebo/a ve formě fyziologicky přijatelné soli.
Vynález tudíž popisuje použití alespoň jedné aminokyseliny vybrané ze skupiny zahrnující glycin, alanin a serin, a jejich fyziologicky přijatelné soli, k přípravě léčiva nebo nutriční formulace pro snižování hladin TNF (tumor necrosis factor, faktor nádorové nekrosy) u pacientů, u kterých jsou tyto hladiny zvýšené nad hladiny, které zprostředkovávají fyziologickou homeostázu a lokální zánět. Takového snižování hladin TNF může být mimo jiné dosaženo inhibici nebo snížením:
(i) produkce TNF (tumor necrosis factor, faktor nádorové nekrosy) buňkami makrofágového typu, (ii) uvolňování TNF z buněk makrofágového typu, nebo/a (iii) vazby TNF na receptory TNF.
Termínem zvýšené nad hladiny, které zprostředkovávají fyziologickou homeostázu a lokální zánět se míní takové množství TNF, které je větší než minimum nutné k regulaci cirkadiánního rytmu tělesné teploty, spánku a chuti k jídlu nebo než minimum nutné k vyvolání autokrinních a parakrinních účinků v buňkách sousedících s buňkami, ve kterých je TNF produkován nebo ze kterých je sekretován, bez systémových zánětlivých účinků v místech vzdálených od takových buněk.
Vynález dále popisuje použití alespoň jedné aminokyseliny vybrané ze skupiny zahrnující glycin, alanin a serin, a j ej ich fyziologicky při j atelné soli , k pří pravě.,., léčiva ...nebo nutriční formulace pro prevenci nebo snižování buňkami makrofágového typu indukované - TNF zprostředkované - produkce alespoň jednoho proteinu vybraného ze skupiny zahrnující interleukin 1, interleukin 2, interleukin 6, interleukin 8, interleukin 10, endoteliální, destičkový a leukocytový selektin, s leukocytovou funkcí související antigen 1, velmi pozdní aktivační antigen 4, intercelulární adhezní molekuly, ί
destičkový faktor 4, neutrofilový atraktant/aktivační protein, Sialyl-Lewis-X, gamma-interferonem indukované peptidy, makrofágové zánětlivé proteiny alfa a beta, z epitelu pocházející neutrofilový atraktant, granulocytový chemotaktický protein 2, monocytový chemotaktický protein 1, vaskulární buněčnou adhezní molekulu 1 a lymfocytový funkční antigen 3.
Ačkoli se použití podle vynálezu týká zejména těchto buněk makrofágového typu, které se vyskytují v krvi (monocyty nebo jednojaderné fagocyty), játrech (Kupfferovy buňky), nervovém systému (mikrogliální buňky), trávicím systému (mesenteriu a střevech), srdci, ledvinách a kostech (makrofágy odvozené od kostních buněk), jsou cílem pro aminokyseliny podle vynálezu všechny buněk které produkují, vážou nebo uvolňují TNF. Zejména se předpokládá, že se podáním léčiva nebo formulace podle vynálezu pacientovi ovlivní produkce TNF z plic pocházejících nebo v plicích lokalizovaných makrofágů, uvolňování TNF z těchto makrofágů nebo vázání TNF na tyto makrofágy.
Vynález rovněž popisuje způsob snížení rizika smrti po endotoxickém šoku nebo/a hypoxickém-reperfuzním zranění, zejména při úrazech (u polytraumatických pacientů, pacientů s popáleninami a pacientů po operacích, jakož i septických pacientů), který zahrnuje podání účinných množství aminokyseliny podle vynálezu. Jak endotoxický šok tak hypoxické-reperfuzní zranění jsou stavy, které mohou mít za následek smrt pacienta a na kterých se podílejí zvýšené hladiny TNF.
Vynález dále popisuje použití alespoňjeďňé aminokyseliny vybrané ze skupiny zahrnující glycin, alanin a serin, a jejich fyziologicky přijatelné soli, k přípravě léčiva nebo nutriční formulace pro prevenci nebo snižování rizika onemocnění jater v důsledku nadměrné konzumace alkoholu a střevních a pankreatických poruch, které jsou jeho následkem, u pacientů potřebujících takové ošetření. Pro tuto indikaci je výhodné použití glycinu nebo/a šeřinu nebo jejich fyziologicky přijatelných solí, a zejména výhodné je použití glycinu nebo jeho fyziologicky přijatelných solí.
Vynález ještě dále popisuje použití alespoň jedné aminokyseliny vybrané ze skupiny zahrnující glycin, alanin a serin, a jejich fyziologicky přijatelné soli, k přípravě léčiva nebo nutriční formulace pro prevenci nebo snižování toxicity ethanolu u pacientů, kteří takové ošetření potřebují. Pro tuto indikaci je výhodné použití glycinu nebo/a šeřinu nebo jejich fyziologicky přijatelných solí, a zejména výhodné je použití glycinu nebo jeho fyziologicky přijatelných solí .
Vynález rovněž popisuje použití alespoň jedné aminokyseliny vybrané ze skupiny zahrnující glycin, alanin a serin, a jejich fyziologicky přijatelné soli, k přípravě léčiva nebo nutriční formulace pro eliminaci ethanolu z žaludku předtím, než se dostane do systémového krevního oběhu, u pacientů potřebujících takové ošetření.
Vynález rovněž zahrnuje použití aminokyseliny podle vynálezu jako aditiva do potravin, nealkoholických nápojů, vitaminů nebo farmaceutických přípravků pro léčení ethanolové toxicity a způsobu prevence ethanolové toxicity za použití účinného množství aminokyseliny podle vynálezu.
Léčivo nebo formulace se pacientovi výhodně podává v takovém množství, že aminokyselina podle vynálezu snižuje hladiny TNF v oběhovém systému pod 250 pg/ml (+ 10 %) , zejména__v případě _ zraněných pacientů trpících těžkými popáleninami (druhého nebo třetího stupně), u kterých mohlo dojít k určitému proniknutí bakteriálních endotoxinů do celkového oběhu, bez zřejmých klinických projevů sepse. Výhodnější je, pokud aminokyselina podle vynálezu snižuje hladiny TNF v oběhovém systému pod 80 pg/ml (+ 10 %), a ještě výhodnější je, pokud jsou hladiny TNF snižovány pod 20 pg/ml (± 10 %) . Odborníkovi je dobře známo, jako lze tyto hladiny detekovat, zejména pomocí známých imunosorbčních testů používajících enzymů (ELISA-testů) a radioimunologických testů.
Vynález rovněž popisuje použití alespoň jedné aminokyseliny vybrané ze skupiny zahrnující glycin, alanin a serin, a jejich fyziologicky přijatelné soli, k přípravě léčiva nebo nutriční formulace pro prevenci nebo snižování TNF indukovaného (akturiálního) odmítnutí alloštěpů. Tento alloštěp může souviset s libovolným orgánem, ale největší přínos pro pacienta je pozorován v případě transplantace nebo injekční chirurgie související s plícemi, srdcem, játry, střevy/mesenteriem a ledvinami.
V případě, že se má léčivo nebo formulace podávat pacientovi, u kterého byla provedena transplantace, může výhodně dále obsahovat alespoň jednu z následujících sloučenin: neutralizující protilátky vytvořené proti TNF, rozpustné receptory TNF nebo jejich deriváty nebo jejich části, a cyklická polypeptidová imunosupresiva. Příkladem dobře známého cyklického polypeptidového imunosupresiva vhodného pro začlenění do tohoto léčiva je cyklosporin, nebo jeho účinný derivát. Mezi zejména vhodné rozpustné receptory TNF patří syntetický dimerní rozpustný fuzní proteinový konstrukt, který kombinuje dva receptory TNF p60 s částí Fc molekuly IgG. Tento fúzní proteinový konstrukt vykazuje vysokou afinitu a je lepším inhibitorem biologické aktivity TNF než jsou přirozené monomerní receptory TNF (p80 nebo p60) nebo protilátky proti TNF.
Nutriční formulaci nebo léčivo podle vynálezu lze podávat buď profylakticky, například před operací, nebo v akutní fázi, například po operaci, nebo provádět obě tato podávání.
Tuto nutriční formulaci nebo léčivo lze podávat pacientovi enterálně nebo parenterálně. Výhodný je enterální způsob podání, zejména při následném nebo profylaktickém ošetřeni; předpokládanými způsoby enterálního podání jsou zejména orální podání, nasální podání nebo/a výživa sondou. Léčivo nebo formulace podle vynálezu se účelně podává ve formě vodné kapaliny. V souladu s tím je toto léčivo nebo formulace ve formě vhodné pro enterální aplikaci výhodně ve vodné formě nebo ve formě prášku, přičemž prášek se před použitím účelně přidá do vody. Pro použití k výživě sondou bude množství vody, které je třeba přidat, záviset mimo jiné na pacientově potřebě kapaliny a na jeho stavu. Je třeba vzít v úvahu/ že pro akutní bšebrení j~e výhodný parenterální způsob aplikace. Parenterální způsob podání je indikován rovněž například v případě, že cílem je kontrolovat účinky chronické endotoxemie.
Léčiva nebo formulace podle vynálezu mohou být formulovány tak, aby se pacientovi podalo od 1 do 80 g aminokyseliny podle vynálezu za 24 hodin. Množství léčiva nebo formulace, které je třeeba podat, závisí ve velké míře na pacientových konkrétních potřebách. Takovéto denní dávky aminokyseliny podle vynálezu jsou vhodné pro ošetření daných účinků jakož i pro profylaxi či předošetření. V případě, že dané léčivo nebo formulace obsahuje jedinou aminokyselinu podle vynálezu (v L-konfiguraci), lze aplikaci pacientovi provádět v takovém množství, že se koncentrace této aminokyseliny v pacientově plazmě zvýší na mezi 0,5 a 2,0 mM, výhodně mezi 1,0 a 2,0 mM. Ačkoli se počítá i s vyššími koncentracemi, předpokládá se, že podstatných klinických účinků -se dosáhne pokud se koncentrace kyseliny zvýší v důsledku podání formulace nebo léčiva podle vynálezu tak, že leží v rozmezí od 1,2 do 1,5 mM. U traumatických, hyperkatabolických pacientů může být dokonce užitečné zvýšit hladiny glycinu, šeřinu nebo alaninu v plazmě na přibližně 0,2 až 0,3 mM, což odpovídá hladinám glycinu v plazmě zdravých jedinců.
Nejvýhodnější aminokyselinou podle vynálezu pro začlenění do léčiva nebo formulace pro použití podle vynálezu je glycin nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl.
Obecně se doporučuje použití aminokyseliny podle vynálezu v kombinaci s jednou nebo více z následujících složek:
(i) omega-3-polynenasycenými mastnými kyselinami, pokud je to žádoucí ve směsi s omega-6-polynenasycenými mastnými kyselinami, (ii) L-argininem nebo jinými fyziologicky přijatelnými sloučeninami souvisejícími se syntézou polyaminů, nebo jejich směsmi, a (iii) zdrojem nukleových bází.
Výhodné je použití léčiva nebo nutriční formulace obsahující aminokyselinu podle vynálezu v kombinaci s argininem. nebo jinými fyziologicky přijatelnými sloučeninami souvisejícími se syntézou polyaminů, jako je ornithin. Výhodné je rovněž použití léčiva nebo nutriční formulace obsahující aminokyselinu podle vynálezu, arginin nebo ornithin a omega-3-polynenasycené mastné kyseliny.
Mezi zdroje nukleových bází vhodné pro použití v kombinaci s aminokyselinami podle vynálezu patří, nebo je tvoří, přirozené nukleové báze, nukleosidy, nukleotidy, RNA, DNA, jejich ekvivalenty nebo/a směsi obsahující jednu nebo více z těchto sloučenin.
—Mez i přirozené nukleové báze patří’ puřiny adenin'41 a guanin, jakož i pyrimidiny cytosin, thymin a uráčil. Pokud je zdroj nukleových bází ve formě volných nukleových bází, je jím výhodně uráčil.
Mezi přirozené nukleosidy patří nukleosidy na bázi ribosy, adenosin, guanosin, uridin a cytidin, a nukleosidy na bázi deoxyribosy, deoxyadenosin, deoxyguanosin, deoxythymidin a deoxycytidin.
Mezi přirozené nukleotidy patří estery přirozených nukleosidů s kyselinou fosforečnou, jako jsou monofosfáty, adenylát (AMP), guanylát (GMP), uridylát (UMP), cytidylát (CMP), deoxythymidylát (dTMP), deoxycytidylát (dCMP), a difosfáty a trifosfáty přirozených nukleosidů, jako je ADP a ATP.
Výhodný je purifikovaný zdroj nukleových' bází, jako j-sou—kvasinky-__Lze—nicméně_použit_i_jiné_zdroje,_j_ako_j_e masto a podobně. Výhodně je zdrojem nukleových bází RNA.
V souladu s tím vynález popisuje léčiva nebo nutriční formulace obsahující účinná množství:
(a) aminokyseliny podle vynálezu (složky (a)), v.kombinaci s jednou nebo více složkami vybranými ze skupiny zahrnuj ící (b) omega-3-polynenasycené mastné kyseliny, pokud je to žádoucí ve směsi s omega-δ-polynenasycenými mastnými kyselinami (složka (b)), (c) L-arginin nebo jiné fyziologicky přijatelné sloučeniny související se syntézou polyaminů, nebo jejich směsi (složka (c)), a (d) zdroj nukleových bází (složka (d)).
Taková léčiva a nutriční formulace jsou zde dále označována strava podle vynálezu.
Dávkování by mělo být takové, aby tato léčiva nebo nutriční formulace účinně snižovala hladiny TNF (faktoru nádorové nekrosy) u pacientů, u nichž jsou tyto hladiny zvýšené nad hladiny, které zprostředkovávají fyziologickou homeostázu a lokální zánět.
Jedna jednotková dávka takového léčiva nebo nutriční formulace výhodně obsahuje 1,5 až 80 hmotnostních dílů složky (a) v kombinaci s následujícími množstvími jedné nebo více složek vybraných ze skupiny zahrnující složky (b) až (d): 0,1 až 20 hmotnostními díly složky (b), 3 až 40 hmotnostními díly složky (c) a 0,1 až 4,0 hmotnostními díly složky (d). Zejména výhodně jedna jednotková dávka obsahuje 1,5 až 80 hmotnostních dílů složky (a) v kombinaci s následujícími množstvími jedné nebo více složek vybraných ze skupiny zahrnující složky (b) až (d): 2 až'5 hmotnostními díly složky -(bj——7~5—až—2 0—hmobnos-bn-í-mi—d-í-l-y—s-l-o-ž-k-y—(-cj—a—1-,-7—až—2,-0 hmotnostními díly složky (d).
Denně podávané množství složek (a) až (d) účelně odpovídá 1,5 až 80 g složky (a) , 0,1 až 20 g, výhodné 2 až 5 g složky (b) , 3 až 40 g, výhodně 7,5 až 20 g složky (c) a 0,1 až 4,0 g, výhodně 1,7 až 2,0 g složky (d).
Pokud jde o složku (d) , je výše uvedené dávkování uvedeno pro RNA, DNA, nukleosídy nebo nukleotidy. V případě nukleových bází se jedna hmotnostní jednotka nukleových bází považuje za ekvivalent 2,5 až 3,0 hmotnostních jednotek RNA, DNA, nukleosidů nebo nukleotidů.
Pokud se použijí léčiva nebo obsahující aminokyselinu podle vynálezu nebo více z výše uvedených složek (b) , taková léčiva nebo nutriční formulace dávce účelně:
nutriční formulace v kombinaci s jednou (c) a (d) , obsahují v jedné jednotkové (a) 1,5 až . _ 8 0___hmotnostních _ dílů____. j edné______nebo _ více aminokyselin vybraných ze skupiny zahrnující glycin, alanin a serin, ve volné formě nebo ve formě fyziologicky přijatelné soli, nebo. jejich směsi, v kombinaci s jednou nebo více sloučeninami vybranými ze skupiny zahrnující (b) 2 až 5 hmotnostních dílů omega-3-polynenasycených
- 10. mastných kyselin, (c) 7,5 až 20 hmotnostních dílů L-argininu nebo L-ornithinu, nebo jejich směsi, a (d) 1,7 až 2,0 hmotnostních dílů RNA.
Výhodná léčiva nebo nutriční formulace obsahují v jedné jednotkové dávce:
(a) 1,5 až 80 hmotnostních dílů aminokyseliny vybrané ze _skupiny zahrnující glycin, alanin a serin, ve volné formě nebo ve formě fyziologicky přijatelné soli, nebo jejich směsi, v kombinaci s (b) .3 až 40 hmotnostními díly, výhodně 7,5 až 20 hmotnostními díly, argininu, nebo ekvivalentním množstvím jedné nebo více jiných fyziologicky přijatelných sloučenin souvisejících se syntézou polyaminů, nebo ekvivalentním množstvím směsi argininu s takovými sloučeninami.
Ještě výhodněji léčiva nebo nutriční· formulace podle vynálezu obsahují složku (a) v kombinaci se složkou (c) v hmotnostním poměru 1 : 2 až 4 : 1, zejména výhodně v hmotnostním poměru 1 : 1 až 2 : 1.
Další výhodná léčiva nebo nutriční formulace obsahují v jedné jednotkové dávce:
(a) 1,5 až 80 hmotnostních dílů aminokyseliny vybrané ze skupiny zahrnující glycin, alanin a serin, ve volné formě nebo ve formě fyziologicky přijatelné soli, nebo
jejich směsi, | v kombinaci s | ||
(b) | 0,1 až 20 | hmotnostními díly, výhodně | 2 až 5 |
hmotnostními | díly, omega-3-polynenasycených | mastných | |
kyselin, a | |||
(c) | 3 až 40 hmotnostními díly, výhodně 7,5 až 20 | hmotnost- |
nimi díly, argininu, nebo ekvivalentním množstvím jedné nebo více jiných fyziologicky přijatelných sloučenin souvisejících se syntézou polyaminů, nebo ekvivalentním množstvím směsi argininu s takovými sloučeninami.
Omega-3-polynenasycené mastné kyseliny jsou účelně chráněny proti peroxidaci.
Fyziologicky přijatelné způsoby chránění omega-3-polynenasycených mastných kyselin proti peroxidaci jsou v oboru známé. Patří mezi ně fyziologicky přijatelná mikroenkapsulace omega-.3—po-l-ynen-a-sye-en-ý-eh—ma-s-t-n-ýeh—ky-sei-i-n—a—pou-ž-i-t-í—fy-z-i-c-l-o— gicky přijatelných antioxidantů.
Typickým příkladem látky vhodné pro použití jako fyziologicky přijatelného činidla pro mikroenkapsulaci je škrob. Mikroenkapsulaci lze provést o sobě známým způsobem. Mikroenkapsulované částice lze potáhnout o sobě známým způsobem fyziologicky přijatelnými činidly, jako je arabská guma.
Mezi typické příklady antioxidantů vhodných pro použiti ve způsobu podle vynálezu patří antioxidační vitaminy, jako je vitamin C, vitamin E nebo jejich směsi.
Množství přidávaného antioxidantů by mělo být dostačující pro zabránění peroxidaci omega-3-polynenasycených mastných kyselin. Taková množství lze snadno vypočítat. Obecně se pro zjednodušení libovolné antioxidanty používané pro zabránění peroxidaci používají v nadbytku. Je třeba vzít v úvahu, že v důsledku přítomnosti libovolného dalšího činidla podávaného v kombinaci s omega-3-polynenasycenými mastnými kyselínámi může být nutné upravit používané množství antioxidantů.
Omega-3-polynenasycené mastné kyseliny lze používat ve formě vhodné pro fyziologický přísun omega-3-polynenasycených mastných kyselin, například ve formě volné kyseliny, ve formě triglyceridu, nebo ve formě fyziologicky přijatelných přírodních zdrojů omega-3-polynenasycených mastných kyselin. Mezi takové přírodní zdroje patří lněný olej a rybí oleje, jako je olej ze sleďovité ryby Brevortia tyrannus, lososový olej, makrelový olej, olej z tuňáka, rybí tuk a ančovičkový olej. Tyto přírodní zdroje, zejména rybí oleje, obsahují podstatná množství omega-3-mastných kyselin. Pokud jsou omega-3-polynenasycené mastné kyseliny používány ve formě triglyceridu, mohou uvedené triglyceridy zahrnovat estery s jinými fyziologicky přijatelnými mastnými kyselinami. Mezi výhodné omega-3-polynenasycené mastné kyseliny patří eikosapentaenová kyselina (EPA) a dokosahexaenová kyselina (DHA), ve—formě—volrné—kyseT-i-ny-;—ve—formě brú-g-tyce-ridu—nebo—ve—formě přírodních zdrojů obsahujících eikosapentaenovou kyselinu nebo/a dokosahexaenovou kyselinu.
Pokud se aminokyseliny podle vynálezu podávají ve formě léčiva, obsahuje takové léčivo od 1 do 99 g aminokyseliny podle vynálezu na 100 g.
Obecně se příznivých účinků dosáhne pokud se strava podle vynálezu podává ve formě předepisované stravy, kterou může být v závislosti na okolnostech kompletní předepisovaná strava (t.j. strava dodávající v podstatě všechnu nutnou energii, aminokyseliny, vitaminy, minerály a stopové prvky) nebo doplněk stravy. Tato strava se účelně používá ve formě vodné kapaliny. V souladu s tím může předepisovaná strava obsahovat zdroj glycidů, lipidy (zdroj tuku) a protein (zdroj dusíku), a alespoň jednu aminokyselinu vybranou ze skupiny zahrnující glycin, L-alanin a L-serin a jejich fyziologicky přijatelné soli, přičemž je tato kyselina nebo její sůl přítomná v předepisované stravě v množství zhruba 0,5 až 10 g na 100 g. Předepisovaná strava výhodně dále obsahuje další nutričně výhodné složky, jako jsou vitaminy, minérály, stopové prvky a vláknina (výhodně rozpustná vláknina).
Mezi příklady vhodných zdrojů dusíku patří nutričně přijatelné proteiny, jako jsou proteiny získané ze sojových bobů nebo syrovátky, kaseináty nebo/a proteinové hydrolyzáty. Mezi vhodné zdroje glycidů patří cukry, jako jsou maltodex13 triny. Mezi příklady vhodných zdrojů tuku patři triglyceridy, jakož i di- a monoglyceridy.
Mezi příklady vitaminů vhodných pro začlenění do léčiva nebo formulace podle vynálezu patří vitamin E, vitamin A, vitamin D, vitamin K, kyselina listová, thiamin, riboflavin, vitamin Blř B2, B6 a B12, niacin, biotin a kyselina pantotenová v nutričně přijatelné formě.
Mezi příklady minerálních prvků a stopových prvků vhodných_pro_začlenění_do_Léčiva._nebo_formulace_podle vynálezu patří sodík, draslík, vápník, fosfor, hořčík, mangan, měď, zinek, železo, selen, chrom a molybden v nutričně přijatelné formě.
Léčivo nebo formulace podle vynálezu výhodně obsahuje zejména beta-karoten (vitamin A), vitamin E, vitamin C, thiamin, vitamin B12, cholin, selen a zinek v nutričně přijatelné formě.
Termín rozpustná vláknina, jak je zde používán, označuje vlákninu, u které může probíhat podstatná fermentace v tlustém střevě, jejímž konečným produktem jsou mastné kyseliny s krátkým řetězcem. Mezi příklady vhodné rozpustné vlákniny patří pektin, guarová klovatina, rohovníková klovatina a xanthan, popřípadě v hydrolyzované formě. Pro dospělé pacienty leží celkové množství rozpustně vlákniny na den účelně v rozmezí od 3 do 30 g.
Je třeba vzít v úvahu, že omega-3-polynenasycené mastné kyseliny 1 žé’ podávat ve vyšš ích množ s tví ch než jaká jsou uvedena výše, a že taková vyšší množství obecně nezhorší požadovaný účinek nebo nevyvolají nežádoucí vedlejší účinky.
Mezi sloučeniny zejména vhodné pro použití jako složka (c) ve formulaci podle vynálezu patří L-arginin a L-ornithin, nejvýhodněji L-arginin. Složka (c) může být použita ve volné formě, ve formě fyziologicky přijatelné soli, například ve formě soli s kyselinou fosforečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, kyselinou fumarovou, kyselinou adipovou nebo kyselinou mléčnou, nebo ve formě malých peptidů. Výhodně se použije L-arginin ve volné formě.
Termín malé peptidy, jak je zde používán, označuje peptidy obsahující 2 až 6, výhodně 2 až 4 aminokyseliny.
Jak již bylo uvedeno, omega-3-polynenasycené mastné kyseliny se účelně podávájí ve formě rybích olejů, chráněných nebo nechráněných proti peroxidaci. Takové rybí oleje rovněž obsahují omega-6-polynenasycené mastné kyseliny.
Omega-6-polynenasycené mastné kyseliny mají rovněž příznivý účinek na imunitní odpověď a na rezistenci vůči infekci po chirurgickém zákroku. V souladu s tím strava podle vynálezu účelně dále obsahuje omega-6-polynenasycené mastné kyseliny.
Pro účely vynálezu mohou být omega-6-polynenasycené mastné kyseliny ve formě volné kyseliny nebo ve formě vhodné pro fyziologický přísun omega-6-polynenasycených mastných kyselin, například ve formě triglyceridu. Mezi příklady omega-6-polynenasycených mastných kyselin zejména vhodných pro použití podle vynálezu patří kyselina linoleová a kyselina arachidonová, přičemž nejvýhodnější je kyselina linoleová. Příklady vhodných zdrojů omega-6-polynenasycených mastných kyselin jsou v oboru známé. Patří mezi ně rybí oleje a rostlinné oleje. Mezi příklady zdrojů omega-6-polynenasycených mastných kyselin s vysokým obsahem kyseliny linoleové patří saflorový olej, slunečnicový olej, sojový olej, bavlníkový olej a kukuřičný olej.
Pro dosažení příznivého účinku obecně dostačuje podávání denního množství omega-6-polynenasycených mastných kyselin v rozmezí od 1,5 do 5,0 g. Jedna jednotková dávka léčiva nebo nutriční formulace definované výše může v souladu s tím dále obsahovat 1,5 až 5 hmotnostních dílů omega-6-poly15 nenasycených mastných kyselin.
Kromě složek (b) , (c) a (d) a omega-6-polynenasycených mastných kyselin lze do stravy podle vynálezu přidávat další složky, které mohou mít příznivý vliv na účinnost aminokyseliny podle vynálezu. Příkladem takových příznivých složek jsou omega-9-polynenasycené mastně kyseliny. Výhodnými přírodními zdroji takových směsi mastných kyselin jsou rybí oleje. Z ..důvodů chuti a jiných důvodů se rybí oleje v orálních aplikačních formách výhodně používají v enkapsulované formě.
Pokud je předepisovaná strava podle vynálezu určena pro použití jako nutriční doplněk (například při předoperačním ošetřeni), nemělo by být množství energie, které je jejím prostřednictvím dodávané, příliš veliké, aby se zbytečně nepotlačila pacientova chuť k jídlu. Tento doplněk by měl účelně obsahovat zdroje energie v množství dodávajícím 2500 až 4200 kJ/den. Pro použití jako kompletní předepisovaná strava (například při pooperačnim ošetření, ošetřeni úrazů) strava podle vynálezu účelně dodává 2500 až 6300 kJ/den. Podíl zdroje dusíku, zdroje glycidů a zdroje lipidů na celkové denní kalorické hodnotě se může pohybovat v širokých rozmezích. Ve výhodných formulacích podle vynálezu zdroj glycidů poskytuje 40 až 70 % celkové dodávané energie a zdroj dusíku a zdroj mastných kyselin poskytuji každý 15 až 30 % celkové energie dodávané formulaci. Pro použití jako kompletní strava se strava podle vynálezu účelěn podává ve formě vodné kapaliny v objemech v rozmezí od 500 mi do 3000 ml. Při použití jako doplňku stravy lze podání provádět ve formě prášku nebo kapaliny.
Mezi stavy nebo onemocnění, při kterých jsou u pacientů zvýšené hladiny TNF, a které lze léčit podle vynálezu, patří následující stavy a onemocnění: osteoporosa; arthritida; metastázy; plicní onemocnění jako je syndrom respirační tísně dospělců (adult respirátory distress syndrome, ARDS);
zánětlivá onemocnění střev jako je ulcerativni kolitida a
Crohnova nemoc; onemocnění koronárních arterií; cirhosa jater - vyvolaná alkoholem nebo virově; sepse, včetně endotoxického šoku; hypoxické reperfuzní zranění; syndrom chřadnutí pozorovaný u pacientů s AIDS a rakovinou;
hepatitida; nefritida; patologická angiogenese; léčení jako je ozařování nebo chemoterapie, která - například - poškozují kostní dřeň; odmítnutí orgánů; zranění (trauma); poischemické zranění srdce; vředy; degenerativní stavy, jako je onemocnění motorických-neuronů-nebo-roztroušená sklerosa, které__ souvisejí s nervovým systémem; zranění a záněty mozku; pankreatitida; selhání ledvin; diabetes; mrtvice; astma a infekce. Zejména dobrých výsledků lze dosáhnout při léčení sepse, endotoxického šoku, infekce a hypoxického reperfuzního zranění, zejména endotoxického šoku a sepse. Zejména dobrých výsledků lze rovněž dosáhnout při léčení zánětlivých onemocnění střev, sepse, chornických onemocnění jater, patologické angiogenese, arteriosklerosy a zranění. Infekcemi mohou být infekce poranění, empyemy, bakteriemie, abscesy, septicemie a podobně. Mohou být způsobeny řadou infekčních činitelů, včetně bakterií, virů, parazitů, hub a endotoxinů.
Obecně je ošetření aminokyselinou podle vynálezu indikováno pro pacienty, u kterých mohu být nebo jsou hladiny TNF alespoň přechodně zvýšeny nad hladiny, které zprostředkovávají fyziologickou homeostázu a lokální zánět. Mezi takové pacienty patří například zranění pacienti (polytrauma, popáleniny, významné chirurgické zákroky); pacienti se syndromem systémové zánětlivé odpovědi (systemic infíammátóry response syndrome, SIRS); septičtí pacienti;
syndromem respirační tísně dospělců (adult pacienti se respirátory distress syndrome, ARĎS); pacienti s akutním selháním jater, u kterých není možné předošetření, účinek; pacienti ohrožení infekcí, sníženou rezistencí v důsledku ale je požadován silný jako jsou pacienti se imunosuprese; pacienti podrobovaní ozařování nebo/a chemoterapii, pacienti trpící
- 17 diabetes mellitus či proteinovou podvýživou, pacienti podrobení operaci gastrointestinální rakoviny, pacienti podrobení kardiochirurgii, pacienti podrobení transplantacím, pacienti se zvýšeným rizikem onemocnění jater v důsledku nadměrné konzumace alkoholu a pacienti trpící infekcemi typu viru lidské imunodeficience (HIV); a pacienti před významnými operačními zákroky, t.j. libovolnými operačními zákroky, kterě vyžadují celkovou anestezii, jako je srdeční bypass a významné operace horní části gastrointestinálního traktu, a po—těchto—záhrooí-chcPodávání léčiva nebo nutriční formulace obsahující aminokyselinu podle vynálezu v kombinaci se složkou (c) je zejména indikováno pro léčení osteoporosy.
Překvapující farmakologická účinnost glycinu, respektive aminokyseliny podle vynálezu, při snižování hladin TNF u pacientů, u kterých jsou tyto hladiny zvýšené nad hladiny, které zprostředkovávají fyziologickou homeostázu a lokální zánět, je vhodná v tom, že umožňuje mimo jiné minimalizovat vlivy endotoxemie, hypoxického-reperfuzního zranění a infekce a snižovat rizika endotoxického šoku a sepse, a tím snižovat riziko úmrtí nebo toto riziko vyloučit.
Aminokyseliny podle vynálezu a zejména stravy podle vynálezu jsou, jak již bylo uvedeno výše, zejména vhodné pro ošetření pacientů, u kterých má být proveden chirurgický zákrok. Takovéto předošetřeni je nejúčinnějš£, pokud se strava podle vynálezu podává ve formě doplňku. Tento doplněk se výhodně podává po dobu 3 dnů nebo déle. Obecně je pro dosažení požadovaného účinku dostačující předošetřeni začínající 3 až 6 dnů před chirurgickým zákrokem a probíhající po uvedenou dobu 3 až 6 dnů. Pro účely před- ošetřeni nebo profylaxe obecně poskytuje požadovaný účinek podání doplňku obsahujícího od 1,5 g do 80 g aminokyseliny podle vynálezu v kombinaci s 2 až 5 g složky (b) (omega-3-polynenasycené mastné kyseliny) nebo/a se složkou (c) poskytující 7,5 až g L-argininu nebo L-ornithinu na den.
Takový doplněk může rovněž obsahovat, a výhodně obsahuje, účinné množství složky (d) , omega-6-polynenasycených mastných kyselin a dalších složek, jak jsou uvedeny výše.
Tento doplněk se účelně podává ve formě jednotkových dávek vhodných pro podání doplňku třikrát až čtyřikrát denně. Pokud strava podle vynálezu obsahuje zdroje energie, je vhodné nedodávat více než 6300 kJ/den. Kromě tohoto omezení pokud.-j_de—o—pří-s un-ene rgře-mohou-býti a— účeTně-j~soui dopTňky potravy podle vynálezu pro snižování hladin TNF účelně dodávány ve formě kompletní předepisované stravy, jak je popsáno výše.
Pokud je nutné akutní ošetření pacientů po nadměrném vystavení ethanolu, podává se aminokyselina podle vynálezu účelně parenterálně. Typickými aplikačními formami vhodnými pro takovéto akutní ošetření jsou například vodné roztoky popsané níže.
Pokud je žádoucí minimalizovat příjem alkoholu krví pomocí glycinem indukované eliminace alkoholu v žaludku, používá se aminokyselina podle vynálezu účelně v běžné orální aplikační formě, jako jsou granule, tablety, kapsle, kapaliny (včetně polévek a nápojů jako jsou nealkoholické nápoje a nápoje hasící žízeň, prášky, předepisovaná strava atd.. . Pokud jsou takové formulace formulovány jako fyziologicky přijatelné formulace, jako ve formě kapslí nebo tablet, obsahují účelně 0,2 až 90 % hmot., výhodně 30 až 50 % hmot., aminokyseliny podle vynálezu. Obecně se uspokojivé eliminace alkoholu (ethanolu) z žaludku dosáhne při podání celkového množství 0,01 až 5,0 g jedné nebo více aminokyselin vybraných ze souboru zahrnujícího glycin, alanin a serin, ve volné formě nebo/a ve formě fyziologicky přijatelné soli, na kg tělesné hmotnosti. Podání se provede účelně orálně a před příjmem alkoholu.
Typické farmakologicky přijatelné formulace pro orální podání dále obsahuji farmakologicky přijatelná ředidla, nosiče, vitaminy, koření, pigmenty nebo/a další pomocné látky, o kterých je odborníkovi známo, že jsou vhodné pro začlenění do takové formulace.
Stravu a formulace podle vynálezu lze získat o sobě známým způsobem, například smícháním jednotlivých složek.
Mezi typické formulace vhodné pro použití podle vynálezu,—a—zej-mén-^a—pro—ošePřené—pae-i-en-t-ů—se—z-výšeným—r-i-z-i-kem onemocnění jater v důsledku nadměrné konzumace alkoholu, patří vodné roztoky tvořené v podstatě z 0,1 % až 90 % hmot. alespoň jednou aminokyselinou vybranou ze souboru zahrnujícího glycin, alanin a serin, a jejich fyziologicky přijatelné soli, přičemž zbytek tvoří destilovaná voda. Aminokyselina podle vynálezu může být přítomná ve formě koncentrovaného roztoku v množství tvořícím 15 až 90 % hmot. roztoku. Koncentrované roztoky jsou vhodné pro ředění na aplikační formy nebo pro použití při akutním ošetření. Pro profylaktické účely jsou obecně indikovány aplikační formy s nižším obsahem (například 0,1 až 5 %) aminokyseliny podle vynálezu. Pro akutní ošetření jsou obecně vhodnější koncentrované formy roztoku s vyšším obsahem (například 5 % až 40 % hmot.) aminokyseliny podle vynálezu.
Mezi další formulace vhodné pro zahrnutí do léčiv nebo formulací podle vynálezu, zejména pro parenterální podání, patří infuzní roztoky jako je Ringerův injekční roztok, laktátovaný Řingerův injekční roztok, krystaloidy, koloidy nebo jiné substituty plazmy, v kombinaci se, nebo obohacené, zhruba 0,1 aš 5,0 g glycinu, šeřinu nebo/a alaninu na litr infuzního roztoku. Ringerův injekční roztok je sterilní roztok obsahující od 3,23 do 3,54 g sodíku (což odpovídá 8,2 až 9,0 g chloridu sodného), od 0,149 do 0,165 g draslíku (což odpovídá 0,285 až 0,315 g chloridu draselného), od 0,082 do 0,098 g vápníku (což odpovídá 0,3 až 0,36 g chloridu vápenatého, ve formě dihydrátu chloridu vápenatého), od 5,23 g do 5,80 g chloridového aniontu (jako chloridu sodného, chloridu draselného a dihydrátu chloridu vápenatého) a vodu v dostatečném množství pro získání 1000 ml roztoku. Laktátovaný Ringerův injekční roztok je sterilní roztok obsahující od 2,85 g do 3,15 g sodíku (ve formě chloridu a laktátu) , od 0,141 do 0,173 g draslíku (což odpovídá 0,27 až 0,33 g chloridu draselného), od 0,049 do 0,060 g vápníku (což odpovídá 0,18 až 0,22 g dihydrátu chloridu vápenatého), od 2~73'1 g do “276T~g ialkbabdveho aniontu; od 37 68 do 4y08 g chloridového aniontu (jako chloridu sodného, chloridu draselného a dihydrátu chloridu vápenatého) a vodu v dostatečném množství pro získání 1000 ml roztoku.
Termíny krystaloidy a koloidy jsou v souvislosti s fluidní terapií v oboru známé. Patří mezi ně substituty plazmy, jako je haemaccel (na bázi polygelinu) a gelofusin (na bázi želatiny).
Vynález ilustrují následující příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Účinky ve stravě podávaného glycinu na přežití a poškození jater u krys
Samci krys Sprague-Dawley o hmotnosti 200 až 250 g se krmí ad libitum práškovou stravou obsahující 20 % hmot.
kaseínu (kontrolní strava) nebo 5 % hmot. glycinu a 15 % hmot. kaseínu (glycinová strava) po dobu 3 dnů před injekcí lipopolysacharidu. Poté se krysám přes ocasní žílu injikuje lipopolysacharid (LPS) v množství 10, 20 respektive mg/kg a 24 hodin po injekci se stanoví mortalita. Pokud krysy přežijí 24 hodin, má se za to, že jsou mimo nebezpečí, protože není pozorována pozdní mortalita.
Výsledky:
a) Strava obsahující 5 % glycinu poskytuje 100% ochranu proti LPS v dávce 10 mg/kg, ve srovnání s 50% mortalitou v kontrolní skupině na hladině významnosti p < 0,05. Při dávce LPS 20 mg/kg je při podávání stravy obsahující 5 % glycinu pozorována 30% mortalita, a při podávání kontrolní stravy 70% mortalita. Při dávce LPS 30 mg/kg se mortalita zvýšila na -9-0_%—u—zvúřat—ošetřených glycinem—a—na—1-0-0—%—u—konzroiních zvířat.
b) U přeživších zvířat se měří jaterní enzym AST (aspartát-aminotransferasa; transaminasa) , jako indikátor poškození jater. Hladina AST je zřetelně a významně snížena u krys ošetřených glycinem (z 2000 IU/1 u glycinem neošetřených krys, kterým byl podán LPS v dávce 10 mg/kg).
c) V paralelních experimentech se stanoví účinek glycinové stravy na TNF. Sérový TNF byl měřen ELISA-testem. Po injekci LPS v dávce 10 mg/kg u krys, kterým byla podávána kontrolní strava, hladina sérového TNF prudce vzrostla na hodnoty přes 6000 pg/ml, 60 minut po injekci, před snížením na kontrolní hodnoty. Toto zvýšení je podstatně potlačeno u krys, kterým byla podávána strava obsahující 5 % glycinu (alespoň o 50 %, p < 0,05), přičemž maxima je dosaženo 150 minut po injekci.
d) 24 hodin po injekci LPS (v dávce 10 mg/kg) se odeberou vzorky jater a plic pro histologické zhodnocení, a obarví se hemátoxy1in-eosinem. Krysy krmené kontrolní szravou vykazuj i mnoho nekrotických oblastí a infiltraci neutrofilů v játrech a výrazné intersticiální edémy s infiltrací neutrofilů v plicích. Krysy krmené stravou obsahující glycin vykazují méně nekrotických změn v játrech a méně plicních edémů než krysy krmené kontrolní stravou.
e) U dvou skupin krys, které byly krmeny kontrolní stravou respektive stravou obsahující glycin, kde byla oběma skupinám aplikována injekce LPS (v dávce 10 mg/kg intravenosně do ocasní žíly), se stanoví pomocí HPLC (vysokotlaké kapalinové chromatografie) koncentrace sérového glycinu. Krysy krmené stravou obsahující glycin, kterým nebyl aplikován LPS, vykazují nápadně vyšší koncentraci glycinu (1892 μΜ) než krysy krmené kontrolní stravou, kterým nebyl injikován LPS (150 μΜ) . Krysy krmené stravou obsahující glycin si udržují vysokou koncentraci glycinu (1727 ± 515 μΜ) 6 hodin po -i-nýek-oi—LPS-^—Krysy—krmené k-ontro-ln-í—s-feravou—vyka-z-uj-í—6 hodin pro injekci LPS koncentraci glycinu v séru 278 μΜ.
Příklad 2
Účinky glycinu na reperfuzní zranění v perfuzním modelu s nízkým přítokem a obnoveným přítokem na játrech
Použitá zvířata: Samci krys Sprague-Dawley o hmotnosti 180 až 210 g, krmení stravou Purina. Krysy se nechají hladovět po dobu 24 hodin před operací.
Perfuze jater: Krysy se před operací anestetizují 50 mg natrium-pentobarbitalu, chirurgicky se vyjmou játra a perfundují se pomocí hadičky vložené do portální žíly Krebs-Henseleitovým hydrogenuhličitanovým pufrem o pH 7,4 a teplotě 37° C nasyceným směsí kyslíku a oxidu uhličitého v poměru 95 : 5 v nerecirkulujícím systému (Krebs-Henseleit, 1932). Po operaci se játra perfundují s nízkou rychlostí přítoku kolem 1 ml/g/min po dobu 75 minut (nízký přítok). Následně se játra perfundují s normální rychlostí přítoku, tedy 4 ml/g/min, po dobu 40 minut (obnovený přítok). V Krebs-Henseleitově hydrogenuhličitanovém pufru o pH 7,4 a teplotě 37° C se rozpustí glycin a provádí se jeho kontinuální infuze do jater, počínaje 10 minut před obnoveným přítokem, rychlostí kterou se dosáhne výsledných koncentrací v rozmezí od 0,06 do 2 mM.
Test na laktát-dehydrogenasu (LDH): Aktivita laktát-dehydrogenasy (LDH) v perfuzátu se stanoví za použití standardních enzymových technik (Bergmeyer, 1988). 3 ml perfuzátu se důkladně smíchají s reakčním činidlem obsahujícím 15 % kyseliny trichloroctové, 0,375 % kyseliny thiobarbiturové a kyselinu chlorovodíkovou v 0,25N koncentraci, a směs se zahřívá po dobu 15 minut ve vroucí vodní lázni. Po ochlazení se vzorky centrifugují při 1000 g po dobu 10 minut a při 535 nm se stanoví absorbance supernatantu. Rychlost uvolňováni—iďDH—s-e-^vyj-ádři—na—gram—v-l-hké_hmo-tno.sti_j.ater_za_hodinu^_
Distribuční doba trypanové modři a histologické postupy: Pro stanovení mikrocirkulace a odumírání buněk v játrech se na konci všech experimentů provede infuze trypanové modři do jater na konečné koncentrace 0,2 mM (Belinsky a kol., 1984). Zaznamenává se doba, za kterou je povrch jater rovnoměrně tmavě modrý. Nadbytečné barvivo se odstraní perfuzí Krebs-Henseleitovým pufrem po dobu dalších 10 minut. Následně se játra perfunduji 1% paraformaldehydem po dobu 10 minut a fixovaná tkáň se umístí do parafinu a připraví se pro světelnou mikroskopii. Řezy jsou barveny pouze eosinem, cytoplazmatickým barvivém, takže lze v játrech poškozených buněk snadno identifikovat trypanovou modř.
U všech jader parenchymatických buněk v zóně o poloměru 5 buněk bud' z periportálních nebo pericentrálních oblastí se stanoví, zda jsou pozitivní nebo negativní na trypanovou modř. Z počtu obarvených jader se vydělením celkovým počtem buněk v libovolné dané oblasti vypočítá procento obarvení.
Statistická analýza: Podle konkrétního případu se použije Studentův t-test nebo ANOVA-test. Rozdíly jsou považovány za významné pokud hodnota p činí méně než 0,05.
Výsledky:
Účinky glycinu na hepatocelulární poškození v perfuzním modelu s nízkým přítokem a obnoveným přítokem: Během období nízkého přítoku je uvolňování LDH minimální (kolem 1 IU/g/h po dobu 75 minut). Při zvýšení rychlosti přítoku na 4 ml/g/min se však uvolňování LDH postupně zvyšuje a nových stabilních hodnot se dosáhne zhruba za 30 minut. Maximální uvolňování LDH během reperfuzní doby činí u kontrol kolem 35 IU/g/h, ale je podstatně sníženo ošetřením glycinem, a to v závislosti na dávce. Pokud je koncentrace glycinu zvýšena na 2 mM, je uvolňování LDH sníženo na kolem 5 IU/g/h, k polovině maximálního snížení dochází při koncentraci glycinu i-8-Θ—μ-Μ----- Příjem trypanové modři znamená ireverzibilní ztrátu životaschopnosti buněk v lalůčku jater. Obnovený přítok po dobu 40 minut následující 75-minutovou nízkopřítokovou hypoxii způsobuje odumření zhruba 30 % parenchymatických buněk v pericentrálních oblastech, ale ovlivňuje pouze zhruba 2 % buněk v dříve normoxických periportálních oblastech. Infuze glycinu (v koncentraci 2 mM) snižuje odumření buněk v pericentrálních oblastech na 9 %. Z toho vyplývá, že reperfuzní zranění, ke kterému dochází pokud je do dříve anoxických pericentrálních oblastí lalůčků jater znovu zaveden kyslík, je jasně omezeno akutní infuzí glycinu, a to v závislosti na dávce.
Účinky glycinu na distribuci trypanové modři: Doba distribuce trypanové modři, jako indikátor hepatické mikrocirkuláce, je mírně, ale významně nižší u jater, u kterých byla provedena infuze glycinem, než u kontrol (zhruba 190 sekund u jater o..še hře ných.. glycinem a 225 sekund u _kontrol, p < 0,05, n = 5) , pokud se infuze trypanové modři do jater provede 5 minut po reperfuzi. Nicméně tyto hodnoty jsou glycinem výrazně sníženy, a to v závislosti na dávce, pokud se infuze trypanové modři provede na konci 40-minutové reperfuze. Pro dosažení rovnoměrné distribuce trypanové modři u kontrol je potřeba zhruba 460 sekund, zatímco pokud je provedena infuze glycinu (2 mM) , jsou tyto hodnoty sníženy na zhruba 250 sekund. Koncentrace, která způsobovala polovinu maximálního snížení doby distribuce trypanové modři je rovněž zhruba 180 μΜ.
Glycin minimalizuje téměř úplně uvolňování LDH a odumírání buněk během reperfuze, a to v závislosti na dávce. V souladu s tím tedy glycin vykazuje silné cytoprotektivní účinky proti reperfuznímu zranění u krys v perfuzním modelu s nízkým, přítokem a obnoveným přítokem na játrech,
---—Doba—distribuce—trypanové—modři—je—snižována—glycinem způsobem závislým na dávce, přičemž poloviny maximálního účinku je dosaženo při podobné hodnotě jako cytoprotektivního účinku glycinu (180 μΜ) . Jelikož doba distribuce trypanové modři může být ovlivněna nejen poruchami hepatické mikrocirkulace, ale rovněž zraněním hepatické buňky, je doba distribuce trypanové modři měřena po pouze 5 minutách obnoveného přítok, kdy je reperfuzní zranění minimální. Tato hodnota je rovněž podstatně snižována glycinem, ale v menším rozsahu, což svědčí o zlepšené hepatické mikrocirkulaci.
Byly zkoumány rovněž další možné mechanismy související s anoxií a reperfuzním zraněním, jako je vyčerpání ATP a změna mitochondriální funkce. Tvorba žluči, proces velmi závislý na energii, není glycinem ovlivněna, což svědčí o tom že glycin neminimalizuje vyčerpání ATP, a příjem kyslíku, indikátor mitochondriální funkce, glycinem rovněž není změněn. Závěr zní, že glycin zlepšuje hepatickou mikrocirkulaci a chrání před reperfuzním zraněním závislým na kyslíku.
Příklad 3
Účinek předošetření glycinem na mortalitu po částečné hepatické ischemii a reperfuzi a injekci LPS
Po 3 dnech krmení kontrolní stravou respektive stravou obsahující glycin se krysy v methoxyfluranové anestezii podrobí částečné hepatické ischemií po dobu 90 minut. 6 hodin po reperfuzi je do ocasní žíly injikována subletální dávka LPS (5 mg/kg).
Výsledky: Všechny kontrolní krysy bez injekce LPS přežily 24 hodin po 90-minutové částečné hepatické ischemii a reperfuzi (kontrolní krysy byly 4) . Všechny krysy krmené kontrolní stravou, u kterých byla provedena 90-minutová částečná hepatická ischemie a reperfuze zemřely během 24 hodin po injekci subletální dávky LPS (v této skupině byly 4 krysy).
Předošetření krys stravou obsahující glycin za stejných podmínek (90-minutová částečná hepatická ischemie a reperfuze, a injekce LPS) výrazně zlepšilo přežití (přežilo 5 krys ze 6) během doby pozorování, která činila 24 hodin od doby injekce (ve Fisherově testu je p < 0,05).
Příklad 4
Účinky giycinu podávaného ve stravě na alkoholem vyvolané zranění jater
4.1 Materiály a metody
a. Zvířata
Do samců krys Wistar o hmotnosti 300 až 320 g byly zavedeny nitrožaludeční kanyly, jak popsali Tsukamoto a French. Kanyly byly vedeny subkutánně na dorzální stranu krku a napojeny na infuzní pumpy pomocí pružinového připojovacího zařízení a otočného kloubu, aby byla umožněna úplná pohyblivost krys v metabolických klecích. Zvířatům byla po dobu až 4 týdnů kontinuálně infuzi podávána kapalná strava s vysokým obsahem tuku, obsahující ethanol. Se všemi bylo humánně zacházeno v souladu se směrnicemi.
zvířaty
b. Strava
Byla použita kapalná strava, kterou popsali Thompson a Reitz. Obsahovala kukuřičný olej jako tuk (37 % celkové kalorické hodnoty), protein (23 %), glycidy (5 %), minerály a vitaminy, plus ethanol nebo isokalorický maltodextrin (35 %) - dále je označována tekutá kontrolní strava. Ke kapalné kontrolní stravě byl přidán glycin v množství 2 nebo 5 % hmot. tyto stravy, jsou dále označovány jako tekutá strava obsahující 2 % glycinu respektive tekutá strava obsahující 5 % glycinu.
c. Shromažďování moči a testování ethanolu
Denně byly měřeny koncentrace ethanolu v moči, které jsou reprezentativní pro hladiny alkoholu v krvi. Krysy byly umístěny v metabolických klecích, kde byla oddělována moč od výkalů, a moč byla shromažďována po dobu 24 hodin v lahvích obsahujících pro zabránění vypařování minerální olej. Každý den v 9:00 hodin byly lahve, ve kterých byla shromažďována moč, vyměněny, a vzorek o objemu 1 ml byl skladován při teplotě -20° C v mikrozkumavce pro pozdější analýzu ethanolu. Koncentrace ethanolu byla stanovena měřením absorbance při 360 nm, která je důsledkem redukce NAD+ na NADH alkohol-dehydrogenasou.
d. Odběr krve a test na aspartát-aminotransferasu (AST)
Krev byla odebírána ocasní žílou jednou týdně a centrifugována. Sérum bylo skladováno při teplotě -20° C v mikrozkumavce do doby, kdy byl proveden tesť na AST pomocí standardních enzymatických postupů. U 100 μΐ kompletní krve byl rovněž proveden test na ethanol, jak je popsáno níže, a při provádění biopsie jater po dvou a čtyřech týdnech aplikace ethanolu byla rovněž odebrána krev z branky jaterní (portální krev).
e. Stanovení ethanolu ve vydechovaných plynech, periferní a portální krvi, výkalech a obsahu žaludku
Pro stanovení koncentrací ethanolu ve vydechovaných plynech byly krysy přinuceny dýchat po dobu 20 sekund do uzavřené vyhřáté komory (o teplotě 37° C) a 1 ml vydechovaných plynů byl odebrán injekční stříkačkou neprostupnou pro plyny. Koncentrace ethanolu byly analyzovány plynovou chromatograf ií. Ethanol v periferní a portální krvi byl analyzován rovněž plynovou chromatografií. 100. μΐ krve bylo v uzavřené baňce smícháno s 900 μΐ destilované vody, inkubováno po dobu 30 minut při teplotě 37° C a 1 ml plynné fáze byl odebrán a analyzován plynovou chromatografií. Výkaly krys byly izolovány přímo z řiti, homogenizovány v destilované vodě a inkubovány a analyzovány jak je popsáno výše pro krev. Když byly krysy po čtyřech týdnech aplikace ethanolu usmrceny, byly odebrány rovněž obsahy žaludku, které byly analyzovány jak je popsáno výše pro krev.
f. Měření koncentrace glycinu v krvi
Po 4 týdnech aplikace ethanolu bylo odebráno 500 μΐ plazmy a odebraná plazma byla skladována při teplotě -80° C pro stanovení koncentrace glycinu v krvi pomocí HPLC (vysokotlaké kapalinové chromatografie). Kvantitativní analýza glycinu v heparinizované plazmě byla provedena za použití metody PICP-TAG (Waters, Milford, MA, USA) . Vzorky plazmy byly nejprve hydrolyzovány kyselinou chlorovodíkovou, a poté derivatizovány fenylisothiokyanátem (PITC) za vzniku fenylthiokarbamylsubstituovaných (PTC) aminokyselin. Aminokyseliny včetně glycinu byly stanevény vysokotlakoukapalinovou chromatograf ií s obrácenými fázemi s automatickým gradientem.
g. Patologické vyhodnocení
Krysy byly po dvou a čtyřech týdnech aplikace ethanolu podrobeny biopsii jater a autopsii. Játra byla fixována formaldehydem, uložena do parafinu a obarvena hematoxylinem a eosinem pro stanovení steatosy, zánětu a nekrosy. Patologické změny jater byly ohodnoceny následovně, jak popsali Nanji a kol.: steatosa (procento jaterních buněk obsahujících tuk): <25 % = 1+, <50 % = 2 + , <75 % = 3 + , >75 % = 4 + ; zánět a nekrosa: 1 ohnisko na pole při malém zvětšení = 1+, 2 nebo více ohnisek = 2+.
h. Statistika
Pro stanovení statistické významnosti byl podle konkrétního případu použit ANOVA-test nebo Studentův t-test. Pro srcvnánípato 1 ogického.. hodnoceηi byl použit Kruskal-Wallisův ANOVA-test pro pořadí. Jako hladina významnosti byla před prováděním testů stanovena hodnota p menší než 0,05.
4.2 Výsledky
Tělesné hmotnosti krys krmených tekutou kontrolní stravou, tekutou stravou obsahující 2 % glycinu a tekutou stravou obsahující 5 % glycinu měly v průběhu testu sklon se během prvního týdne snižovat. Tělesné hmotnosti se poté stabilizovaly a byly během následujících tří týdnů aplikace ethanolu konstantní. Mezi zkoumanými skupinami nebyly významné rozdíly v tělesné hmotnosti.
Příjem ethanolu byl během prvního týdne po operaci postupně zvyšován na 9 až 10 g/kg/den. Příjem byl během týdnů 2 až 4 mezi 10 a 13 g/kg/den, a mezi skupinami nebyly významné rozdíly. Koncentrace glycinu v plazmě po čtyřech týdnech aplikace činidla 779 ± 66 μιηοΐ/ΐ u krys, kterým byla podávána tekutá strava obsahující 5 % glycinu, a činila 198 + 16 μιηοΐ/ΐ u krys krmených ethanolem.
Byly vytvořeny reprezentativní diagramy denních koncentrací alkoholu v moči pro krysy krmené tekutou kontrolní stravou a tekutými stravami obsahujícími glycin. Hladiny alkoholu u krys krmených tekutou kontrolní stravou cyklicky kolísají od hodnot blízkých nule do hodnot vyšších než 300 mg/dl, ačkoli ethanol byl infuzí podáván kontinuálně. U krys krmených jednou z tekutých strav obsahujících glycin byly koncentrace alkoholu velmi nízké, ale stále byly cyklické. Průměrné koncentrace alkoholu v moči byly podstatně sníženy, a to v závislosti na dávce. Při krmení tekutou stravou obsahující 2 % glycinu byly průměrné koncentrace alkoholu v moči sníženy o 50 %, a při krmeni tekutou stravou obsahující 5 % glycinu byly sníženy o 70 %.
Hladiná AST (aspartát-aminotransferasy) v séru u krys krmených tekutou kontrolní stravou postupně během doby aplikace ethanolu stoupala, a po 4 týdnech dosáhla hladiny 183 IU/1 (kontrolní hodnota 70 IU/1) . Toto zvýšení bylo významně zeslabeno v průběhu celého testu aplikací glycinu v obou koncentracích. Po čtyřech týdnech ošetření činila hladina AST v séru u krys krmených tekutou stravou obsahující 2 % glycinu 66 IU/1 a u skupiny krmené tekutou stravou obsahující 5 % glycinu činila 100' IU/1.
U krys krmených tekutou kontrolní stravou byla po pouze, dvou týdnech ošetření pozorována mírná steatosa. Po čtyřech týdnech ošetření uvedenou tekutou kontrolní stravou nebyly u kontrolních krys, kterým nebyl aplikován ethanol, zjevné zřejmé tukové změny. U krys krmených tekutou stravou obsahující 2 % či 5 % glycinu byly tyto tukové změny omezeny a k nekrose a zánětu téměř vůbec nedocházelo. Snížení steatosy a nekrosy bylo po krmení tekutými stravami obsahujícími glycin statisticky významné. Po krmení tekutými -Stravami,·.- obsahuj ícími glycin byl, v důsledku variability, pozorován pouze sklon ke snížení zánětu.
Obsah alkoholu v žaludečním obsahu u krys, kterým byl podáván glycin, byl rovněž výrazně snížen. Je tudíž jasné, že glycin snižuje koncentraci ethanolu v žaludku, možná ovlivněním metabolismu ethanolu.
r4
Tabulka ί ι—I Φ Ό Ο ε
>φ >
ο
-C υ
β φ
β
IX ι
Ο
4-1
-Ο--ε ro ω
E-t >
Xi
Ο '(ϋ m
X 14 > ο ι—I
Ο β
tc
X
4-1 φ
Φ
Ο
Φ
L
4J β
ω υ
β ο
Φ β
β β
= ·Η- ·=υ >ι-H tn φ
β
-1—1 >υ 'ti
β | 761 ± 625 | 26 ± 41* | |||
obsah | $ β ι—Η C0 >Ν | ||||
* | |||||
Ή | ιη | * | |||
β | k£) | κ | |||
ι—1 | Φ | Γ- | |||
'φ | ι—1 | +1 | |||
4-1 | Ή | +1 | |||
β | >Ν | C | |||
Ο | LT) | ο | |||
a | ω | Η | |||
> | |||||
φ | |||||
ÍM | |||||
14 | * | ||||
1_Γ) | * | ||||
Ή | ΓΊ | ||||
β | Φ | γΗ | |||
ω | ι—1 | +1 | |||
Φ | Ή | +1 | |||
ο | >Ν | σ\ | |||
υ | σ> | (Η | |||
γΗ | CN | ||||
* | |||||
δ | kO | * | |||
14 | Τ-f | * | |||
φ | 00 | ||||
TS | β 0 | +1 | +1 | ||
X | Ν > | 11 | |||
CN | CN | ||||
oč | CN | ||||
ε | φ | CM | -Κ * | ||
rS | γ—1 | ιη | |||
dopolec | 84 ± | . cn +1 kO | |||
ι—1 | CN | ||||
* | |||||
r-t | 21 | r—1 γ—1 | |||
03 | +1 | +1 | |||
'c | CN | LD | |||
00 | i—i | ||||
váné ;! | 12 | * * = * | |||
O X | £ | +1 | |||
0 | rH | 00 | +1 | ||
Φ | a | ||||
γΗ | ιη | ||||
β | |||||
β | |||||
+ | •Η | ||||
Ή | υ | ||||
β | 1-1 | I-1 | >1 | ||
X | φ | 0 | 0 | γΗ | |
O | >β | β | β | σ> | |
ω | 4-1 | π5 | cd | ||
«β | Φ | X | X | ο\° | |
04 | >ω | 4-1 | 4-1 | ||
Ν | Ο | Φ | Φ | LO |
α, υ
I—ι β Λ Φ 4-1
Φ
τ) β
φ tn φ
β ο
>
ο β
ι—I (X β
'Φ >
ο
Ν
I-1 (0 β
φ β
4->
>υ ο
ίλ β
ε 'φ > ο 14 ι—I φ υ β
'φ β
Ή π< Λ Π5 ο
Ό ε ο 'Φ ω >ι
14 Λ | ||
φ | ||
14 | ||
£ | 14 | ι—1 |
'Π5 | β | |
β | 0 | X |
X | Ν | Ο |
Φ | > | Ό |
Ό Ο | 0 | |
Ή | ||
>1 ι—Η η | 14 Ο •Η 4J Π5 | β Ό β Φ X |
ε | β | |
β | κΉ | Φ |
14 | Ν | 4-1 |
τ) | β | ω |
β | φ | |
rH | +1 | |
Φ | ||
>Ν | β | β |
'φ | >φ | |
η | > | ε |
Π5 | 0 | -β |
ω | Ν | β |
X | κΝ | a |
ο | ι—1 | |
Φ | 0 | |
φ | β | 14 |
φ | φ | |
ΓΊ | ||
> | ||
φ | γ—} | |
β | >1 | β |
14 | X! | φ |
>β | ||
-Η | Ό | |
>1 | >υ | 'Φ |
ο | •ΓΊ | |
Π5 | ε | >1 |
14 | >1 | > |
'>Ί | ||
> | 14 | * β |
β | 0 | |
0 | ω | |
Ν > | ΤΊ | |
β | Λ! | |
Γ~'1 | Ή | Ό |
04 | •Η | Φ |
M-J | |—1 | |
'Φ | Φ | ω |
β | β | '>1 |
φ | m | > |
> | 0 | |
0 | 4-1 | • |
X | Φ | σι |
Ο | ε | |
Φ | 0 | β |
Ό | β | 14 |
χ | ||
> | ο |
* ρ < 0,05; ** ρ < 0,01; *** ρ < 0,001; pro srovnání hodnot získaných u krys krmených stravou obsahující ethanol a krys krmených stravou obsahující ethanol + glycin pomocí Studentova t-testu. é
Příklad 5
Prostředky pro enterální podání
V následujících prostředcích zkratka SM označuje směs obsahující minerály, SSP označuje směs obsahující stopové prvky a SV směs obsahující vitaminy. Složení těchto tří směsí je následující:
-SM
Složky | g/lOOg |
maltodextriny | 34,40 |
citrát/fosfát draselný | 34,60 |
citrát hořečnatý | 8,20 |
chlorid vápenatý | 8, 00 |
citrát/chlorid sodný | 9,00 |
kyselina citrónová | 3,50 |
cholin-tartrát | 2,30 |
SSP | |
Složky | cr/lOOcf |
maltodextriny | 47,79 |
kvasinky obsahující molybden | 18,00 |
kvasinky obsahující chrom | 9,20 |
síran zinečnatý | 7,00 |
kvasinky obsahující selen | 7,00 |
síran železnatý - | 6,92 |
glukonát mědnatý | 2,24 |
síran manganatý | 1,12 |
fluorid sodný | 0,70 |
jodid draselný | 0,03 |
SV
Složky maltodextriny natrium-askorbát
50% acetát vitaminu E niacinamid acetát vitaminu A kaleium-D-pantotenát
1% vitamin Kx
0,1% vitamin B12 vitamin D3 vitamin Bs vitamin Bx vitamin B2 kyselina listová biotin
Prostředek obsahující glycin
Složky voda maltodextriny natrium/kalcium-kaseináty glycin
SM . .
SSP
SV β-káro ten ,=====....- =-. lipidy: palmový olej slunečnicový olej emulgátor Nathin E q/l00cr
43,44 35,00 16,00
1,55 1,20 0, 98 0,71 0,30 0,28 0,20 0,17 0,15 0, 02 0,01 o/l00cr
77,40 10,10
4,60 3,00 .2,00 0,05 0,10 0,03
2,33
0,26
0,13
100,00
Prostředek obsahující glycin a arginin
Složky q/lOOq
voda | 77,40 |
maltodextriny | 8,93 |
natrium/kalcium-kaseináty | 4,60 |
glycin | 3,00 |
arginin | 1,17 |
SM | . 2,00 |
SSP | 0,05 |
SV | 0,10 |
β-karoten | 0,03 |
lipidy: | |
palmový olej | 2,36 |
slunečnicový olej | 0,23 |
emulgátor Nathin E | 0,13 |
100,00
Prostředek obsahující glycin a rybí olej (omega-3-mastné kyseliny)
Složky q/lOOg voda 77,40 maltodextriny 10,10 natrium/kalcium-kaseináty 4,60 glycin 3,00 SM 2,00 SSP ’ 0,05 SV„ __ Ό ,10 β-karoten 0,03 lipidy:
palmový olej 1,32 slunečnicový olej 0,23 emulgátor Nathin E 0,13 rybí olej EPAX 3 000 TG 1,04
100,00
Prostředek obsahující glycin a
Složky voda maltodextriny natrium/kalcium-kaseináty glycin
RNA z kvasničného extraktu SM
SSP
SV β-karoten palmový olej slunečnicový olej emulgátor Nathin E
Prostředek obsahující glycin, mastné kyseliny)
Složky voda maltodextriny natrium/kalcium-kaseináty glycin arginin SM
SSP
SV β-karoten lipidy:
palmový olej slunečnicový olej emulgátor Nathin E rybí olej EPAX 3000 TG
RNA c/l00q
77,40 9,96 4,60 3,00 0,14 2,00
0,05 _
0,03 2,33 0,26 0,13
100,00 arginin a rybí olej (omega-3c/lOOc
77,40
8,93
4,60
3,00 i,17
2,00
0,05
0,10 .________......
0,03
1,32 0,23 0,13 1,04
100,00
Prostředek obsahující glycin,
Složky voda maltodextriny natrium/kalcium-kaseináty glycin arginin
RNA z kvasničného extraktu SM
SSP
SV β-karoten lipidy: palmový olej slunečnicový olej emulgátor Nathin E
Prostředek obsahující glycin, kyseliny)
Složky voda maltodextriny natrium/kalcium-kaseináty glycin
RNA z kvasničného extraktu , SM _____________
SSP
SV β-karoten lipidy: palmový olej slunečnicový olej emulgátor Nathin E arginin a RNA cr/lOOcr
77,40 8,79
4,60 3,00 1,17 0,14 2,00 0,05 0,10 0,03
2,3 3 0., 26 0,13
100,00
RNA a rybí olej (omega-3-mastné g/lOOcr
77,40 9, 96
4,60 3,00 0,14 2,00 .
0,05
0,10
0,03
1,32
0,23
0,13 rybí olej EPAX 3000 TG 1.04
100,00
Prostředek obsahující glycin, arginin, RNA a rybí olej (omega-3-mastné kyseliny)
Složky cf/l00cr voda 77,40 maltodextriny 8,79 natrium/kalcium-kaseináty 4,60 glycin 3,00 arginin 1,17 RNA z kvasničného extraktu 0,14 SM 2,00 SSP 0,05 SV 0,10 β-karoten 0,03 lipidy:
palmový olej 1,32 slunečnicový olej 0,23 emulgátor Nathin E 0,13 rybí olej EPAX 3000 TG 1,04
100,00
Jak již bylo uvedeno výše, je rybí olej přírodním zdrojem omega-3-polynenasycených mastných kyselin, zatímco slunečnicový olej je přírodním zdrojem omega-6-polynenasycených mastných kyselin.
Ačkoli byly příklady provedení vynálezu zaměřeny na schopnost giycinu potlačovat zvyšování hladiny TNF a tím minimalizovat účinky endotoxického šoku a ischemického reperfuzního zranění u krys, je odborníkovi na základě poznatků uvedených v popisu zřejmé, že vynález zahrnuje další aspekty, kromě těch, které byly konkrétně popsány. Vynález například dále zahrnuje použití alespoň jedné aminokyseliny - nebo jejího prekurzoru - vybrané ze skupiny zahrnující glycin, alanin a serin a jejich fyziologicky přijatelné soli, k synergickému zesílení imunosupresivních účinků cyklických polypeptidových imunosupresiv, neutralizujících protilátek vytvořených proti TNF nebo rozpustných receptorů TNF. Takovéto použití může rovněž zvyšovat bezpečnost pokud jde o imunosupresiva, kterými může být například cyklosporin nebo FK-506.
Kromě toho může být podání léčiva nebo formulace podle vynálezu prospěšné pro pacienty, kteří trpí rozsáhlou řadou onemocnění nebo/a stavů. Mezi taková onemocnění a stavy patří: osteoporosa; arthritida; metastázy; plicní onemocnění jako je syndrom respirační tísně dospělců (adult respirátory distress syndrome, ARDS); zánětlivá onemocnění střev jako je ulcerativní kolitida a Crohnova nemoc; onemocnění koronárních arterií; cirhosa jater - vyvolaná alkoholem nebo virově; sepse, včetně endotoxického šoku; syndrom chřadnutí pozorovaný u pacientů s AIDS a rakovinou; hepatitida; nefritida; patologická angiogenese; léčení jako je ozařování a chemoterapie, která - například - poškozují kostní dřeň; odmítnutí orgánů; zranění (trauma); poischemické zranění srdce; vředy; degenerativní stavy, jako je onemocnění motorických neuronů a roztroušená sklerosa, které souvisejí s nervovým systémem; zranění a záněty mozku; pankreatitida; selhání ledvin; diabetes; mrtvice a astma.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití alespoň jedné aminokyseliny vybrané ze skupiny zahrnující glycin, alanin a serin, a jejich fyziologicky přijatelné soli, k přípravě léčiva nebo nutriční formulace pro snižování hladin TNF, faktoru nádorové nekrosy, u pacientů, u kterých jsou tyto hladiny zvýšené nad hladiny, které zprostředkovávají fyziologickou homeostázu a lokální zánět.
- 2. Použití podle nároku 1, kde je uvedeného snižování hladin TNF dosaženo inhibici nebo snížením (i) produkce TNF buňkami makrofágového typu, (ii) uvolňování TNF z buněk makrofágového typu, nebo/a (iii) vazby TNF na receptory TNF.
- 3. Použití alespoň jedné aminokyseliny, nebo jejího prekurzoru, vybrané ze skupiny zahrnující glycin, alanin a serin, a jejich fyziologicky přijatelné soli, k přípravě léčiva nebo nutriční formulace pro prevenci nebo snižování rizika onemocnění jater v důsledku nadměrné konzumace alkoholu a střevních a pankreatických poruch, které jsou jeho následkem, u pacientů, kteří takové ošetření potřebuj i .
- 4. Použití alespoň jedné aminokyseliny, nebo jejího prekurzoru, vybrané ze skupiny zahrnující glycin, alanin a serin, a jejich fyziologicky přijatelné soli, k přípravě léčiva nebo nutriční formulace pro prevenci nebo snižování toxicity ethanolu u pacientů, kteří takové ošetření potřebují.
- 5. Použití alespoň jedné aminokyseliny, nebo jejího prekurzoru, vybrané ze skupiny zahrnující glycin, alanin a serin, a jejich fyziologicky přijatelné soli, k přípravě léčiva nebo nutriční formulace pro eliminaci ethanolu z žaludku předtím, než se dostane do systémového krevního oběhu, u pacientů potřebujících takové ošetření.
- 6. Léčivo, vyznačující se tím, že je tvoří v podstatě destilovaná voda a 0,1 až 90 % hmot. jedné nebo více aminokyselin vybraných ze skupiny zahrnující glycin, alanin a serin, ve volné formě nebo ve formě farmako1ogicxy při j ate1né soli ,—nebo - jejich-směsi.----------------------------
- 7. Infuzní tekutina, vyznačující se tím, že obsahuje na litr této infuzní tekutiny od 0,1 do 5,0 g jedné nebo více aminokyselin vybraných ze skupiny zahrnující glycin, alanin a serin, ve volné formě nebo ve formě farmakologicky přijatelné soli, nebo jejich směsi.
- 8. Léčivo nebo nutriční formulace, vyznačuj i cí se tím, že obsahuje účinná množství (a) jedné nebo více aminokyselin vybraných ze skupiny zahrnující glycin, alanin a serin, ve volné formě nebo ve formě farmakologicky přijatelné soli, nebo jejich směsi, v kombinaci s jednou nebo více složkami vybranými ze skupiny zahrnující (b) omega-3-polynenasycené mastné kyseliny, pokud je to žádoucí ve směsi s omega-6-pólyněnasyčenými mastnými kyselinami, (c) . L-arginin nebo jiné fyziologicky přijatelné sloučeniny související se syntézou polyaminů, nebo jejich směsi, a (d) zdroj nukleových bází.
- 9. Léčivo nebo nutriční formulace podle nároku 8, vyznačující se tím, že v jedné jednotkové dávce obsahuje (a) 1,5 až 80 hmotnostních dílů jedné nebo více aminokyselin vybraných ze skupiny zahrnující glycin, alanin a serin, ve volné formě nebo ve formě fyziologicky přijatelné soli, nebo jejich směsi, v kombinaci s jednou nebo více sloučeninami vybranými ze skupiny—z a hrnu j i ci - -------------------------------------------------------(b) 2 až 5 hmotnostních dílů omega-3-polynenasycených mastných kyselin, (c) 7,5 až 20 hmotnostních dílů L-argininu nebo L-ornithinu, nebo jejich směsi, a (d) 1,7 až 2,0 hmotnostních dílů RNA.
- 10. Léčivo nebo nutriční formulace podle, nároku 8 nebo9, vyznačující se tím, že obsahuje složku (a) v kombinaci se složkou (c).
- 11. Léčivo nebo nutriční formulace podle nároku 8 nebo9, vyznačující se tím, že obsahuje složku (a) v kombinaci se složkami (b) a (c).
- 12. Léčivo nebo nutriční formulace podle nároku 8 nebo9, vyznačující se tím, že obsahuje složku (a) v kombinaci se složkami (b) , (c) a (d) .
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08392694 US5656608B1 (en) | 1995-02-23 | 1995-02-23 | Amino acid compositions and methods of treatment using same |
GBGB9512100.0A GB9512100D0 (en) | 1995-06-14 | 1995-06-14 | Improvements in or relating to organic compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ266797A3 true CZ266797A3 (cs) | 1998-03-18 |
Family
ID=26307213
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ972667A CZ266797A3 (cs) | 1995-02-23 | 1996-02-22 | Použití glycinu, jeho prekurzorů a solí k přípravě léčiva nebo nutriční formulace pro snižování hladin TNF a léčivo, které tyto aminokyseliny obsahuje |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0810829B1 (cs) |
JP (1) | JPH11501301A (cs) |
KR (1) | KR19980702436A (cs) |
CN (1) | CN1175887A (cs) |
AT (1) | ATE191615T1 (cs) |
AU (1) | AU710527B2 (cs) |
BR (1) | BR9607336A (cs) |
CA (1) | CA2210499A1 (cs) |
CZ (1) | CZ266797A3 (cs) |
DE (1) | DE69607750T2 (cs) |
DK (1) | DK0810829T3 (cs) |
ES (1) | ES2145997T3 (cs) |
FI (1) | FI972744A (cs) |
HU (1) | HUP9800049A3 (cs) |
NO (1) | NO973884L (cs) |
PL (1) | PL182205B1 (cs) |
PT (1) | PT810829E (cs) |
WO (1) | WO1996025861A1 (cs) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9512100D0 (en) * | 1995-06-14 | 1995-08-09 | Sandoz Nutrition Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
US6096785A (en) * | 1996-07-30 | 2000-08-01 | Novartis Nutrition Ag | Amino acid compositions and use thereof in treating renal dysfunction |
JP2000515874A (ja) * | 1996-07-30 | 2000-11-28 | ノバルテイス・ニユートリシヨン・アクチエンゲゼルシヤフト | アミノ酸組成物、ならびに腫瘍の成長および転移の処置におけるその使用 |
GB9701674D0 (en) * | 1997-01-28 | 1997-03-19 | Novartis Nutrition Ag | Use of organic compounds |
DE69823739T2 (de) * | 1997-06-05 | 2005-04-28 | Novartis Nutrition Ag | Glycin zur Vorbeugung oder Behandlung von Transplantatabstossungen |
CA2298795A1 (en) * | 1997-07-28 | 1999-02-04 | The Institute Of Physical And Chemical Research | Agent for protecting central nerve cells and enhancing survival thereof |
US6143786A (en) * | 1999-02-02 | 2000-11-07 | Novartis Nutrition Ag | Oral arginine and insulin secretion |
US6808902B1 (en) | 1999-11-12 | 2004-10-26 | Amgen Inc. | Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules |
DK2295081T3 (en) | 2001-06-26 | 2019-02-18 | Amgen Inc | Antibodies to OPGL |
NL1019368C2 (nl) | 2001-11-14 | 2003-05-20 | Nutricia Nv | Preparaat voor het verbeteren van receptorwerking. |
DE10257360A1 (de) * | 2002-12-09 | 2004-07-08 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Gastro-intestinal verabreichbare Formulierung und deren Verwendung |
WO2005023021A1 (ja) | 2003-09-02 | 2005-03-17 | Bbk Bio Corporation | ダイエット食品 |
EP1591118A1 (en) | 2004-04-27 | 2005-11-02 | Nutri-Fit GmbH & Co. KG | Use of melatonin in preventing postoperative complications |
KR100555904B1 (ko) * | 2004-05-19 | 2006-03-03 | 주식회사 오스코텍 | 큰느타리버섯과 오가피의 혼합 생약재 추출물 및 이를유효성분으로 하는 골다공증 예방 및 치료용 조성물 |
US20100215631A1 (en) * | 2006-06-14 | 2010-08-26 | Anita Hartog | Anti-inflammatory composition comprising glycine and lactoferrin and the use thereof |
CN105267969A (zh) | 2008-01-04 | 2016-01-27 | 雀巢产品技术援助有限公司 | 包含不饱和脂肪酸和一氧化氮释放化合物的组合物及其用于增强认知和相关功能的用途 |
US20100179089A1 (en) * | 2009-01-13 | 2010-07-15 | Deutz Nicolaas E P | Compositions and Methods to Manage the Inflammatory Basis of Chronic Disease Conditions and Maintain an Optimal Immune Response in Elderly |
NZ615091A (en) * | 2009-06-08 | 2015-03-27 | Ucl Business Plc | Treatment of portal hypertension and restoration of liver function using l-ornithine phenylacetate |
KR101213825B1 (ko) * | 2010-07-16 | 2012-12-18 | 서울대학교산학협력단 | 세린을 유효성분으로 함유하는 지방간 질환의 예방 및 치료용 조성물 |
NZ607189A (en) | 2010-09-24 | 2015-04-24 | Univ Florida | Materials and methods for improving gastrointestinal function |
WO2014164736A1 (en) | 2013-03-11 | 2014-10-09 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Materials and methods for improving lung function and for prevention and/or treatment of radiation-induced lung complications |
MX2017006748A (es) | 2014-11-24 | 2017-08-28 | Entrinsic Health Solutions Inc | Composiciones de aminoácidos para el tratamiento de síntomas de enfermedades. |
WO2017058016A1 (en) * | 2015-10-02 | 2017-04-06 | N.V. Nutricia | Glycine for use in tolerance induction in allergic patients |
FR3041882B1 (fr) * | 2015-10-06 | 2019-04-12 | Universite D'angers | Preparation pharmaceutique pour le traitement preventif de lesions d'ischenie reperfusion |
CA3039514C (en) | 2016-10-04 | 2022-01-25 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Amino acid compositions and uses thereof |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2591893B1 (fr) * | 1985-12-19 | 1988-11-10 | Centre Nat Rech Scient | Compositions nutritionnelles carencees en methionine destinees a inhiber le developpement et la dissemination des tumeurs malignes chez les mammiferes |
US4988724A (en) * | 1988-12-09 | 1991-01-29 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and improved formulations for the determination and treatment of malignant disease in patients |
EP0663826B1 (en) * | 1991-09-27 | 1998-12-23 | Board Of Regents The University Of Texas System | Amino acids containing parenteral formulations for the treatment of hypotension and related pathologies |
US5571783A (en) * | 1993-03-09 | 1996-11-05 | Clintec Nutrition Company | Composition and method for treating patients with hepatic disease |
-
1996
- 1996-02-22 WO PCT/EP1996/000739 patent/WO1996025861A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-02-22 HU HU9800049A patent/HUP9800049A3/hu unknown
- 1996-02-22 KR KR1019970705835A patent/KR19980702436A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-02-22 CN CN96192066A patent/CN1175887A/zh active Pending
- 1996-02-22 PT PT96904849T patent/PT810829E/pt unknown
- 1996-02-22 EP EP96904849A patent/EP0810829B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-22 DK DK96904849T patent/DK0810829T3/da active
- 1996-02-22 CA CA002210499A patent/CA2210499A1/en not_active Abandoned
- 1996-02-22 BR BR9607336A patent/BR9607336A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-02-22 AT AT96904849T patent/ATE191615T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-02-22 DE DE69607750T patent/DE69607750T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-22 ES ES96904849T patent/ES2145997T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-22 JP JP8525404A patent/JPH11501301A/ja active Pending
- 1996-02-22 CZ CZ972667A patent/CZ266797A3/cs unknown
- 1996-02-22 PL PL96321238A patent/PL182205B1/pl unknown
- 1996-02-22 AU AU48795/96A patent/AU710527B2/en not_active Ceased
-
1997
- 1997-06-25 FI FI972744A patent/FI972744A/fi unknown
- 1997-08-22 NO NO973884A patent/NO973884L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR19980702436A (ko) | 1998-07-15 |
FI972744A (fi) | 1997-08-22 |
HUP9800049A3 (en) | 1999-01-28 |
ES2145997T3 (es) | 2000-07-16 |
BR9607336A (pt) | 1997-11-25 |
NO973884D0 (no) | 1997-08-22 |
PL182205B1 (pl) | 2001-11-30 |
WO1996025861A1 (en) | 1996-08-29 |
MX9706140A (es) | 1997-11-29 |
ATE191615T1 (de) | 2000-04-15 |
FI972744A0 (fi) | 1997-06-25 |
DE69607750D1 (de) | 2000-05-18 |
NO973884L (no) | 1997-10-17 |
DE69607750T2 (de) | 2000-08-31 |
PL321238A1 (en) | 1997-11-24 |
AU4879596A (en) | 1996-09-11 |
AU710527B2 (en) | 1999-09-23 |
EP0810829A1 (en) | 1997-12-10 |
JPH11501301A (ja) | 1999-02-02 |
CA2210499A1 (en) | 1996-08-29 |
PT810829E (pt) | 2000-08-31 |
CN1175887A (zh) | 1998-03-11 |
DK0810829T3 (da) | 2000-08-28 |
EP0810829B1 (en) | 2000-04-12 |
HUP9800049A2 (hu) | 1998-05-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ266797A3 (cs) | Použití glycinu, jeho prekurzorů a solí k přípravě léčiva nebo nutriční formulace pro snižování hladin TNF a léčivo, které tyto aminokyseliny obsahuje | |
US6048543A (en) | Amino acid compositions and use thereof in clinical nutrition | |
KR100861889B1 (ko) | 중환자, 만성 질환자 및 영양실조인 사람의 비경구 영양공급 또는 부분 장내/경구 영양 공급을 위해 장내투여되는 보충제 | |
JP2009242413A (ja) | アミノ酸をベースとする医薬 | |
EP2512236A1 (en) | Improved method of administering beta-hydroxy-beta-methylbutyrate (hmb) | |
US5656608A (en) | Amino acid compositions and methods of treatment using same | |
CA2499199A1 (en) | Leucine-enriched nutritional compositions | |
JP2013100336A (ja) | 癌患者に対する長期栄養供給 | |
KR0172193B1 (ko) | 암 치료용 경장제제 | |
JP4199308B2 (ja) | アミノ酸組成物およびその免疫抑制における使用 | |
CA2227978A1 (en) | Immune-modulation with amino acids | |
US6864230B2 (en) | Glutamine rich dietary composition | |
EP0921794A1 (en) | Amino acid composition and use thereof in treating tumor growth and metastasis | |
JPH09110686A (ja) | マクロファージ一酸化窒素産生亢進剤 | |
JPH0667833B2 (ja) | 経腸栄養剤 | |
MXPA97006140A (en) | Compositions of amino acids and the use of them in nutrition clin | |
RU2335927C2 (ru) | Обогащенные лейцином питательные композиции | |
US20210113501A1 (en) | Method of administering beta-hydroxy-beta-methylbutyrate (hmb) | |
JP2003128534A (ja) | コリン配合輸液剤 | |
CN115427417A (zh) | 含有三磷酸腺苷(atp)的组合物和使用方法 | |
ZA200501922B (en) | Leucine-enriched nutritional compositions. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |