CZ252493A3

CZ252493A3 - Novel heterocyclic compounds with anti-asthmatic anti-allergic antiphlogistic, positively inotropic and blood pressure reducing activity

Info

Publication number: CZ252493A3
Application number: CZ932524A
Authority: CZ
Inventors: Bernhard Dr Kutscher; Jurgen Prof Dr Engel; Peter Dr Metzenauer; Ute Dr Achterrath-Tuckermann; Stefan Prof Dr Szelenyi
Original assignee: Asta Medica Ag
Priority date: 1992-11-25
Filing date: 1993-11-24
Publication date: 1994-06-15
Also published as: IL107739A0; DE4239540A1; BR9304818A; EP0599152A1; HUT70491A; PL301188A1; NO934249L; NO934249D0; CN1094050A; FI935218A; SK131193A3; MX9307307A; FI935218A0; ZA938799B; KR940011464A; AU5190193A; CA2109900A1; JPH06239868A; SI9300609A

Description

(57) Sloučeniny triazonovčho typu o všeobecném vzorci 1 s antistatickými, antialergickými a krevní tlak ovlivňující účinky, jakož i varianty postupu jejich přípravy.

,Μ i

ί ί

ί r— ,Ό Í33 <

(£) co ^μ'Μτ, , I σ; nt !

Nové heterocyklické sloučeniny s antiastmatickým / antialergickým, protizánětlivým, positivně inotropním a krevní tlak snižujícím účinkem

Vynález popisuje nové aryltriazinony a aryltriazino ftalaziny, postup jejích přípravy a použití sloučenin podle vynálezu pro terapii astmatu bronchiale, alergií nejrůznějšího původu, zánětlivých procesů, nedostateč nosti srdeční a vysokého tlaku.

Sloučeniny podle vynálezu se projevují například jako mocné a selektivní inhibitory 5-lipoxygenasy a mohou tedy být použity při léčení nemocí, u kterých je důležitá účast 5-lipoxygenasy nebo leukotrienů na patologických pochodech. Sayed a kol. ( Chinese Journal of Chemistry, č.l ( 1991)str. 45) popisuje syntézu substituovaných derivátů ftalazinonů reakcí ftalidů nebo substituovaných esterů kyseliny benzoylbenzoové s hydrazinem. Další reakce vede k 7-(p-ethylfenyl)-2H-1,2,4 - triazino [3,4-aJ ftalazin-3 (4H) onům jako vedlejšímu produktu. Cam • parini a kol. ( J.He-terocyclic .Chem. 15,. 1271 (1978) po - pisují reakci iminoesterů a substituovaných hydra?inů na 2,5-Dihydro-l,2,4-triazin 6(1H) ony. Reakce probíhá s dobrým výtěžkem.

EP-052 422 popisuje triazinony, které jsou na pozici 6 substituovány substituovaným aromatickým kruhem. Slou čeniny vykazují kardiotonické vlastnosti a hodí se navíc ještě pro léčbu Parkinsonovy nemoci.

Evropská patentová přihláška 80 296 popisuje oxadia zinony, triazinony a thiadiazinony substituované na pozici aromatickými residui, které mají kardiotonický a anti hypertensní účinek.

Sloučeniny podle vynálezu je možno popsat vzorcem :

Sloučeniny podle vynálezu se mohou rovněž vyskytovat v tautomerních formách.

Vzhledem k tomu, že molekula obsahuje asymetrický atom uhlíku, existují dvě opticky aktivní formy vzájemně zrcadlové struktury u sloučenin podle vynálezu. Dále mohou sloučeniny podle vynálezu existovat ve dvou enantio.nierech (R) nebó (S) - formy nebo ve formě racemické směsi' nebo i směsích libovolného složení.

Syntéza sloučenin

Všechny tři popsané varianty postupu vedou ke slouče ninám podle všeobecného vzorce 1.

Postup 1

7-fenyl-2H-triazino(3,4,a)ftalazin-3-(4H)—on

Odpovídající fenyltriazinoftalazinony podle vzorce IV mohou být připraveny podle schématu I.

Významy X a Y odpovídají shora uvedeným definicím.

Na základě metod známých z literatury se připravily jako předstupně 4-arylftalazinony podle vzorce I ( připraveno podle J.Pharmaceutical Soc.Jpn 86, 578 (1966) resp.

USP 3,694,422 a alkylací ( podle J.Organic Chem.50, 1967 (1985) ) alkyl-4-arylftalazinonacetátů podle vzorce II.

Jako rozpouštědlo v postupu odisloučeniny II ke sloučenině III podle schématu 1 přicházejí v úvahu aromatické uhlovodíky, které jsou kapalné a které mohou být substituovány jednou nebo vícero alkylových skupin jako např. benzenem, toluenem a isomerní xyleny. Po převedení na thioamidy podle vzorce III ( s I?2^S5 nebo Lawessonovou reagencií ) se cyklizuje hydrazinem nebo substituovanými deriváty hydrazinu v alkoholech za teploty 50°C - 80°C.

Pod Lawessonovou reagencií rozumíme 2,4 - (4-methoxyfenyl) - 1,3 - dithia - 2,4 - difosfetan - 2,4 -disulfid, který se může připravit podle Synthesis, strana 941( 1979) nebo podle T.P.Andersona a kol., Tetrahedron, 39 (20), 2419 (1983) .

Jako alkoholy lze použít alifatické alkoholy, které nesou jednu nebo i více hydroxylových skupin a jejichž řetězová délka pozůstává z 1 - 4 atomů uhlíku. Hodí se k tomu např. methanol, ethanol, propanol, isopropylakohol a isomerní butanoly.

Příklad 1

7-fenyl-2H-triazino (3,4a)ftalazin-3(4H)-on (D-19509) g (0.032 mol) 4-fenylftalazinon ( bod tání 232-234°) se rozpustí v 100 ml toluenu a po částech se přidá 0,8 g

Syntéza aryltriazinoftalazinu

O

NH

I

N

Lil kv

X Y I

Z-CH₂CO₂Et

R^l-N₂H3/Alkohol

N-CH₂CO₂Eí t

N (0,036 mol) hydridu sodného při laboratorní teplotě. Poté se 1 hodinu refluxuje a po ochlazení na 50°C s 5.4 g (0.032 mol) se působí esterem kyseliny bromoctové. Dále se 5 hodin refluxuje, sraženina se odloučíš roztok se zkoncentruje.

i

Vytvořené krystaly se rozpustí v 200 ml toluenu a roztok se smísí s 9 g ( 0.022 mol) Lawessonovy reagencie (2,4-bis(4-methoxyfenyl)-2,4-dithiooxo-l,3,2,4-dithiofosfetan).

□

Po 24 hodinách při 80°C se roztok ve vakuu zkoncentruje a vysrážený thioamid se isoluje. 8 g (0.025 mol) thioamidu se rozpustí v 100 ml ethanolu, 1.5 g (0.03 mol) hydrazin-hydrátu se přidá a 18 hodin se refluxuje. Sraženina se odsaje, suspenduje ve vodě a vysuší. Bod tání:251-252°C.

Tenkovrstvá chromatografie v soustavě chloroform/methanol/ 25 % roztok amoniaku 95/5/1), = 0.69.

Sloučeniny uvedené v tabulce 1 o vzorci IV byly připravený'podle vzofce IV.

Postup 2

3-fenyl-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-on

Sloučeniny podle vynáizu lze připravit podle schemaru II. Substituované estery 4-hydroxy resp. 4-amino-benzoylaminokyseliny podle vzorce V slouží jako předstupeň( příprava podle literatury, např. EP 422191 nebo Bull.Chem.Soc.Chim. Belg., 92 (11), 1029 (1983).

Tabulka 1

č.	vzorec IV X	Y	^Rl'	^Y1	krystalizace z	bod tání
2	3-Methoxy	4-Methoxy	H	H	Methanol	249-252 °C
3	3-Methoxy	4-Methoxy	H	7-Methyl Methanol	237-239 °C
4	3-Oxethyien	4-OxethyIen	H	. H		266 °C
5 '	' 3-Fiuor	4-Fluor	H	H	Ethanol	269 °C
6	4-Fiuor	H	H	H	Butanol	257-259 °C
7	4-Methoxy	H	H	H	Dioxan	266 ^eC
8	4-OBzl	H	H	H	Dioxan	272 °C
9	. ^N(CH3^}2	H	H	H	Dioxan	268 °C
10	4-S-CH₃	H	H	H	&?óvá	282 °C
11	3-CI	4-OH	H	H	Methanol	275-277 °C
12	4-OH	H	H	Ή	Butanol	308 °C
13	4-(2-Pyrídyrmethyl) oxy	Cl	H	H		263-264 °C
14	4-(2-Pyridylmethyl)oxy	3-CI	H	H	_ 1» _	>300 ^eC
15	4-(2-Chinolylmethyl)oxý	3-CI	H	H	— ^H —	>300 °C

Estery benzoylaminokyseliny podle vzorce V s aryl resp. heteroarylalkylhalogenidy v organických rozpouštědlech jako toluen nebo DMA nebo jejich směsích se za použití pomocné báse převedou na odpovídající arylalkyl- resp. heteroalkyl éter-, -thioétery nebo aminy typu VI.

Jako pomocná báse lze použít uhličitany alkalických kovů, uhličitany kovů alkalických zemin a alifatické aminy, např. uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo triethylamin

Aktivace tvorby amidů podle vzorce VI pomocí přípravy imidchloridů ( za použití POCl^ / PCl^ nebo SOC1₂ jako reagencie ) nebo příprava thioamidů ( za použití P₂S^ ^ne^° Lawessonovy reagencie ) obdržíme mezistupně VII.

S hydrazinem nebo substituovanými deriváty hydrazinu v-C^ - alkoholech, zejména v ethanolu nebo-butanolu lze dosáhnout sloučenin podle vynálezu typu VII při teplotách 40°C - 80°C. Jako substituované deriváty hydrazinu přicházejí v úvahu alkylhydraziny, jako např. methyl -, ethylhydrazin a také benzylhydrazin.

Příklad 16

3--^3-chlor-4-£ (2-chinolyl) methoxyfenylj -4-methyl-4,5dihydro- 1,2,4-triazin-6-on ( D - 20783)

a) ethylester N-(3-chlor-4-hydroxy)-benzoyl-sarcosin

Příklad pro sloučeninu podle vzorce V.

172.6 g ( 1 mol) 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny ,

153.6 g ( 1 mol) hydrochloridu ethylesteru sarcosinu a 3 mol triethylaminu se rozpustí v 1,5 1 dichlormethanu a ochladí se na - 10°C. 60 g (0.4 mol) 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu a 211 g ( 1.1 mol ) N- (3-dimethylaminopropyl) N'-ethylkarbodiimidhydrochloridu se přidá a 1 hod při -10° C se míchá. Při pokojové teplotě se poté míchá tak dlouho, až nejsou již žádné stopy na tenkovrstvém chromatogramu patrné. Pak se organický roztok naleje na 4 1 vody a odloučená vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje υ

vždy 300 ml dichlormethanu. Organické fáze se poté spojí, vysuší nad síranem sodným a zkoncentrují se.

Připravený produkt ( žlutý olej ) se za použití olejové vývěvy vakuově vysuší a pak jako surovina dále zpracovává.

b) ethylester N-j^3 - chlor-4-(2-chinolyl)methoxyj benzoyl-sarcosinu (2)

Příklad pro sloučeninu· podle vzorce VI

271.7 g ( 1 mol) (1) a 195.4 g ( 1.1 mol ) chlormethylchinolinuse rozpustí v 600 ml toluenu a 200 ml dimethylacidamidu. 1.2 mol práškovitého uhličitanu draselného se poté přidá a suspense se za zpětného toku 6 hodin ohřívá. Po skončené reakci se residuum odsaje a promyje toluenem. Filtrát se zkoncentruje a dostaneme tmavý olej.

c) ethylester N-£3-chlor-4-(2-chinolyl)-methox^ fenylthioxosarcosinu (3)

Příklad pro sloučeninu podle všeobecného vzorce VII

412.8 g ( 1 mol) (2) se rozpustí vil toluenu a pak se smíchá s 202.2 g ( 0.5 mol) Lawessonovy reagencie (= 2,4 bis-(4-methoxyfenyl) - 2,4 -dithiooxo - 1,3,2,4dithiadifosfetan ) . Směs se ohřívá na teplotu 80°C po dobu čtyř hodin. Roztok se zkoncentruje v rotačním odpařovači. Obdržíme hnědý, zahoustlý olej, který se pak jako surovina dále zpracovává.

d) 3- ^3-chlor-4-( ( 2-chinolyl)methoxy)fenylj -4methyl- 4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-on ( D-20783 )

428.9 g ( 1 mol ) (3) se rozpustí vil ethanolu a smíchá se s 65 g ( 1.3 mol ) hydrátu hydrazinu. Pak se po dobu 6 až 10 hodin směs za zpětného toku ohřívá Reakční směs se zkoncentruje na rotačním odpařovači. Obdržíme hnědou krystalickou kaši, která se rozpustí v 1,5 1 acetonu a 1 hodinu se při laboratorní teplotě míchá. Odsátý, acetonem promytý produkt se vysuší. Výtěžek : 39,89 g ( 12 % ), bod tání : 205 - 209° C.

Odaje z nukleární magnetické resonance;.( 500 Mhz,. dg-DMSO ) : ( ppm)· -10,45 (s, 1 H, NH) , 7,6-8,5 (m, GH, chinolylový zbytek )

7,55 ( s, 1H, 2H-aromát ), 7,4 ( d, 1H, GH-aromát)

7,35 ( a, 1H, 5H-aromát ), 5,55( S, 2H, OCH₂)

3,8 ( s, 2H, N-CH₂), 2.75 (s, 3H, N-CH₃) .

Sloučeniny podle následující tabulky 2 mohou být připraveny podle příkladu 16.

Sloučeniny podle vynálezu typu VII 3-aryl-4,5 dihydro- 1,2,4 - triazin -6 onu mohou být připraveny rovněž podle alternativních způsobů .syntézy. Tyto způsoby lze odvodit ze schémat lib a líc a pokládat je za příklad.

Schéma Ha

Syntéza 3-aryl-4,5 dihydro-1,2,4-triazin-6-on

Het/-Ar-alkylhaJogenid

Y,

X' x = oh,sh,nh₂

S RLawesson/P₂S5 Y .-►-

o r₂

Řj O VI

X = Het-alkyl/Ar-alkyl - S/O/N.

+ H₂NNHR³ X H₂O/Alkohol

Schéma lib

W = OH. SH,.NH₂

X = Het-alkyl/Ar-alkyl - S/O/NH

i.) báse

kondenzačn prostředek

A = Alkyl C_rC₄, Benzyl R_t= H, Alkyl, Benzyl R₂ = H, Alkyl, Benzyl

Schéma líc

W = OH, SH, NH₂R = Alkyl

A = Alkyl Cj-C.4, Benzyl R[= H, Alkyl, Benzyl R₂ = H, Alkyl, Benzyl

Tabulka 2, sloučeniny podle vzorce VII

č.	• X	Y	A	• ^R1	R	rozpouštědlo bod tání
17	OH	no₂	H	H	H	Rys.octová	242-244 ^eC
18	OH	nh₂	H	H	H	Aceton	213-215^eC
19	OH	H	H	H	H	Methanol	249-251 °C
20	OH	Cl	^CH3	H	H	Aceton	228-231 ^eC
21	OH	Cl	H	H	H	Isopropanol/Methanol	236-239 ^eC
22	OH	OCH	3^H	H	H	Isopropanol/Methanol	256-258 °C
23	OH	OCH	3”	H	H	Isopropanol/Methanol	261-264 ^eC
24	OH	OCH	3^H	^CH3	H	Isopropanol	244-247 ^eC
25	Bzl-0	H	H	H	H	. Methanol	199-202 ^eC
26	3-( 1 -{2-Met hoxyphe nyl) -piperazinylj-propyloxi	H	H	H	H	Isopropanol/Methanol	133-135 ^eC
27	3-[1-(2-Methoxyphenyl) -piperazinylj-ethoxy	H	H	H	H	Isopropanol/Methanol	139-141 ^eC
28	(2-Pyridylmethoxy)	H	H	H	H	Isopropanol	178-182 ^eC
29	Bzl-O	H	^CH3	H	H	Isopropanol/Methanol	168-171 ^eC
31	3-(1-(2-Methoxyphenyl)	Cl	^CH3	H	H	Iso propanol	113-115^eC

piperazinylj-ethoxy

Pokračování tabulky 2

v c.	X	A R-j.	^R2	rozpouštědlo	bod tání
32	Bzl-0	OCH₃H	H	Isopropanol/Melhanol	231-233°C
33	Bzl-0	G. CH₃	H	Isopropanol	252-254 °C
34	Bzl-0	Cl H	H	Isopropanol	241-243 °C
35	Bzl-0	och₃ch₃	H	Isopropanol/Methanol	212-214°C
36 :	3-Pyridylmethoxy	cí H	H .	Isopropanol/Methanol	246-249 °C
37	3-Pyridylmethoxy	och₃h	H	Methanol	243-245 °C
38	3-Pyridylmethoxy	Cl. ch₃	H	Isopropanol	158-162 °C
39	3-Pyridylmethoxy	OCH H	H	Isopropanol	186-188 °C
40	(4-FIuor)-8zI-O	OCH₃H	H	Isopropanol	189-191 °C
41	Bzl-O	OCH₃H	^CH3	Isopropanol/Methanol	228-231 °C
42	Bzl-S	F H	H	Isopropanol/Methanol	244-247 °C
43	Bzl-S	Η H	H	Isopropanol	250-252 ^eC
44	Bzl-NH	^OCH3^CH3	H	Isopropanol	181-183 ^eC
45	Bzl-NH	Η H	H	Methanol	>250 ^eC
46	Bzl-S	F CH₃	H	Isopropanol	138 °C
47	Bzl-S	nh₂ ch₃	H	Isopropanol/Methanol	245-247 ^eC
48	Bzl-NH	OCH₃ ^CH3	H	Isopropanol	252-254 ^eC
49	3-Pyridylmethylami n o	H CH₃	H	Isopropanol	238-241 °C
50	3-Pyridylmethylamino	och₃ch₃	H	Isopropanol/Methanol	229-232 °C

Pokračování tabulky 2

č.	X	A R₂	rozpouštědlo	bod tání
51	(4-Methoxy)benzyIoxy	OCH Η H	Isopropanol	198-201 °C
52	(4-M ethoxy) benzyloxy	Cl Η K	Isopropanol	181-183 °C
53	3-Pyridylmethylamino	ΟΟΗθΗ h	Methanol	73-75 °C
⁵⁴	3-Pyridylmethylamino	Η Η H	Isopropanol	231-233 °C ;
55	(2,3,4-Triínethoxy) -benzyloxy	Cl Η H	Isopropanol/Methanol	194-197 °C
56	2-ChinoIylmethoxy	ci ch₃ h	Isopropanol/Methanol	205-209 °C
57	2-ChinoIylmethoxy	och₃ch₃ h		238-241 °C
58	2-ChinoIylmethoxy	Cl Η H	Isopropanol/Methanol	203-205 °C

Postup 3

Příklad 59

10-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H- £i,2,4Jtriazino [ý,3-cj chinazolin ( D-19749)

Na základě známých derivátů ethylesteru chinazolin-4-on3-yl-kyseliny octové podle vzorce IX ( vit M. Suisse, S. Jjhme,

J.Prakt.Chem. (2), 326,342 ( 1984) resp. R.H.Clark, E.C.Wagner J.Org.Chem. 9, 55 ( 1944) byly připraveny odpovídající ethylestery chinolin-4-thion-3-yl-kyseliny octové podle vzorce X sulfurací za aplikace P₂ ^S5 ^resP· Lawessonovy reagencie.

Za účelem přípravy triazinochinazolinů podle vzorce XI se thioamidy podle vzorce X za působení hydrátu hydrazinu v alkoholu přemění na sloučeniny podle vzorce XI.

Jako alkohol přicházejí v úvahu všechny alifa tické alkoholy, např. methanol, ethanol, propanol, isopropylalkohol a isomerní butanoly.

a) ethylester 6 - methylchinazolin-4-thion-3-yl-kyseliny octové

Suspense 20 g ( 0,081 mol ) ethylesteru 6-methylchina zolin-4-on-3-yl-kyseliny octové a 17,1 g ( 0,042 mol ) Lawessonovy reagencie se rozpustí v 300 ml toluenu a míchá' se po dobu 33 hodin‘při teplotě 80° ‘-“105°C, při čemž se vytváří pomalu oranžový až tmavočervený roztok. Po úkon čení reakce se roztok zchladí, zkoncentruje a zbytek se promyje malým množstvím chladného toluenu a poté petroléterem a nechá se vykrystalizovat ze směsi dichlormethan methanol. Bod tání 130 - 132° C

b) 10-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H- £l,2,4 J-triazino [4,3-cJ chinazolin

8,7 g ( 0,033 mol ) thiamidu se suspenduje v 200 ml ethanolu a smíchá se s 10,1 (0,2 mol)'hydrátu hydrazinu a směs se ohřeje na teplotu zpětného toku. Po čtyřech hodinách se sraženina adsaje, promyje se ethanolem a produkt se nechá vykrystalizovat ze směsi ethanol-kyselina octová. Bod tání : 298-304°C - rozklad

Podle příkladu 59 lze připravit sloučeniny uvedené v následující tabulce.

Schéma 3

O Y S

XI

Tabulka 3 - vzorec XII

č.	X	Y	^R1	^R2
60	^CH3	H	H	H
61	^CH3	H	^CH3	H
62	^0CH3	OCH₃	och₃	H
63	Cl	H	H	H
64	Cl	H	Cl	H
65	Cl	H	H	^CH3
66	Cl	H	Cl	^CH3
67	H	H ·	H	H

rozpouštědlo bod tání

Ethanol/kys. octová 298-304 °C

Ethanol/kys.octová 265-269 °C

Ethanol/kys .octová 273-275 °C

Dichlormethan/Methanol >300 ^eC

Ethanol/kys.octová >300°C Ethanol/ kys. octová >300 °C

Ethanol/kys.octová >300^eC

Ethanol >300 ^eC

Sloučeniny podle vynálezu mají protizánětlivý účinek ( inhibice lipoxygenásy ), dále bronchorelaxační účinek ( model karbacholem prekontrahovarié trachey morčete ).

Dále vykazují tyto sloučeniny účinky na krevní tlak ( zvýšení levoventrikulární kontraktility, snížení krevního tlaku ) .

Sloučeniny mají také inhibující účinek na histaminem indukovanou rhinitis u krysy, zrovna tak jako na uvolňování histaminu z buněk.

Farmakologické testování účinku u alergicky indukovaného uvolňování histaminu sensibilních krys se provádělo podle předpisů o pokusech P.A.Shore a kol., I.Pharmacol. Exp. Then. 127 ( 1959), str. 182.

Dále byl shledán relaxující účinek těchto látek na karbacholem prekontrahovaném řetězci trachey morčat podle Tallandria a kol., Manual of Pharmacological Calculations with Computer Programs, Springer, 1981.

Inhibice produkce následných produktů lipoxygenásy byla vyzkoušena na krysích makrofágách podle předpisu Murphy a kol., Methods in Enzymology 86, str. 409 - 416.

Sloučenina podle příkladu 1 vykazuje tyto hodnoty :

U alergicky indukovaného uvolňováňí histaminu při koncentraci 10 jimol/l dochází k 25 % inhibici uvolňování.

Sloučenina podle příkladu 16 při pokusu vykazuje inhibici opožděné eosinofilní fáze na morčeti podle před pisu Cartwrighta, Diagnostic Laboratory Hematology, 1968, str. 48 a Mac Fortare a kol., Eosinophil Counting, Brit. Mes., 2, 1187 ( 1951) při dávkování 30 mg na kg váhy těla, podáno p.o. o hodnotě 80% . Při inhibici vazby LTD-4- receptoru podle Borbe a Zierenberg, Pharmacopsychiatry 18, 314 319 ( 1985) se docílilo inhibice 50% aktivity při koncentraci 8,4 jimol/1 .

Claims

Patentové nároky

1. Sloučeniny podle vzorce I

R,

R,

-y kde platí, že

R^ a R₂ mohou být stejné nebo odlišné a vodík nebo alkylové skupiny s délkami řetězců - C^, které mohou být také rozvětvené, představují benzylové skupiny, jež mohou být substituovány např. fluorem, chlorem nebo bromem, při čemž další substituenty benzylové skupiny mohou být - CH^, - N0₂, amino a substituované aminoskupiny, dále - CF^ ; jestliže je R₂ = benzyl nebo substituovaný benzyl, může být R₂ také anelován,

A - B může znamenat

-N=C nebo •HC

i.

C - ,

I

R.

- CH=N i

R, přičemž platí, že

R^ znamená alkyl, větvený alkyl s délkou řetězce až C^, fenyl, halogenidem a/ nebo nitroskupinami jednou nebo vícekrát substituovaný fenyl, alkylskupinami s 3 - 6 atomy uhlíku substituovaný fenyl,

23) které mohou být přímé nebo větvené, alkoxyskupinami, cyklickými alkoxy, thiaalkyl-chinuclidylem, arylovými skupinami nebo heteroarylmethoxyskupinami substituovaný fenyl,

A může být přímý nebo větvený alkyl s délkou řetezce od 1 - 6 atomů uhlíku nebo benzyl nebo halogenem bubstituovaný benzyl,

B může znamenatvodík, když platí, že mezi A a B není žádná vazba, ....

X může být aryl nebo heteroaryl. aryl nebo heteroarylmethoxy, heteroarylmethylamino nebo heteroarylmethylthio,

Y může být halogen, hydroxy, O-alkyl s délkou řetězce od 1 - 6 atomů uhlíku, NC^, NR^Rg, při čemž Rg a Rg mohou být stejné nebo rozlišné a mohou to být vodík, alkyl, rozvětvený alkyl s 1 - 6 atomy uhlíku,

X a Y se mohou vyskytovat i vícekrát.
2. Postup přípravy sloučenin podle vzorce 1, vyznačený tím,že sloučeniny o všeobecném vzorci I se se sloučeninami o vzorci Z - CH2 -C00 Et převedou na sloučeniny o vzorci II, poté se nechají reagovat s Lawessonovou reagencií nebo P2S5 na sloučeniny o vzorci III a pomocí substituovaných hydrazinů se převedou na sloučeniny o vzorci IV.
3. Postup přípravy sloučenin podle vzorce I vyznačený tím, že se sloučeniny o všeobecném vzorci VI za pomoci Lawesonovy reagencie nebo P2^S5 Převedou na sloučeniny o všeobecném vzorci VII a poté pomocí substituovaných hydrazinů na sloučeniny o vzorci VIII.
4. Postup přípravy sloučenin podle vzorce I, vyzná čený tím, že se sloučeniny podle všeobecného vzorce IX zreagují s Lawessonovou reagencií nebo I?2^S5 ^{na s}l°^učeniny o vzorci X a dále pomocíšubstituovaných hydrazinů na sloučeniny o vzorci XI.
5. Použití sloučenin o vzorci 1 pro přípravu léčiv.
6. Léčiva, vyznačená tím, že obsahují sloučeninu o vzorci- 1 v množství od 1 mg _:do 1000 mg a další přídavné a pomocné látky.
7. Postup přípravy léčiv vyznačený tím, že se zpracovávají sloučeniny podle všeobecného vzorce 1 v množství mezi 1 a 1000 mg s obvyklými nosiči, sloučeninami a pomocnými látkami do formulace.
8. Látka zvolená ze skupiny 7-fenyl-2H-triazino £3,4 áf ftalazin-3 (4H) on, 7-(3,4-dif luorfenyl (-2H-triazino £3,4 áj ftalazin-3 (4H)on,

7-f4-(2-pyridylmethoxy) -fenyl) 2H-triazinof3,4 - aj-ftalazin3 (4H) on,

3 -£3-methoxy-4- (3-pyridylmethylamino)-fenyl} - 4-methyl4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-on,

3-f3-chlor-4-^3-pyridy lmethy lox^-fenyÍ]-4-methyl-4,5-dihydro1.2.4- triazin-6-on,

3-£3-chlor-4-(3-pyridylmethoxy) - fenylj - 4,5-dihydro 1,2,4,triazin-6-on,

3-£3-methoxy-4-(3-pyridylmethoxy)fenylj - 4,5-dihydro 1.2.4- triazin-6-on,

3-£3-methoxy -4- (3-benzyloxy) -fenylj -4-methyl-4,5-dihydro1.2.4- triazin-6-on,

3-^3-methoxy-4-(3-benzylmercapto) fenyíj -4-methyl-4,5-dihydro1,2,4-triazin-6-on,
10-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-jl,2,4j triazino £4,3-cJ chinazolin,

3-[3-chlor-4-(2-chinolylmethoxy)fenyíj -4-methyl-4,5-dihydro1,2,4-triazin-6-on,

3-Q3-methoxy-4-(2-chinolylmethoxy) fenyl/ -4-methyl-4,5- dihydro1,2,4-triazin-6-on.

Použití sloučenin podle nároku 8 pro přípravu léěiv.

10. Léčiva vyznačená tím, že obsahují jednu nebo více sloučenin podle nároku 8 v množství mezi 1 mg a 1000 mg, jakož i ostatní přídavné a pomocné látky.

se jedna 1 mg až látkami
11. Postup přípravy léčiv, vyznačený tím, že nebo více sloučenin podle nároku 8 v množství mezi 1000 mg zpracuje s obvyklými nosiči, konzervačními a pomocnými látkami na léčivo.