CZ227292A3 - Aralkylamino derivatives - Google Patents

Aralkylamino derivatives Download PDF

Info

Publication number
CZ227292A3
CZ227292A3 CS922272A CS227292A CZ227292A3 CZ 227292 A3 CZ227292 A3 CZ 227292A3 CS 922272 A CS922272 A CS 922272A CS 227292 A CS227292 A CS 227292A CZ 227292 A3 CZ227292 A3 CZ 227292A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
methyl
ethyl
pyridyl
propyl
Prior art date
Application number
CS922272A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudi A Dr Alisch
Frank R Dr Sculze
Armin Dr Buschauer
Walter Prof Dr Schunack
Original Assignee
Zyma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zyma Sa filed Critical Zyma Sa
Publication of CZ227292A3 publication Critical patent/CZ227292A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Předmětem vynálezu jsou aralkylaminoderiváty, které se na základě svého antagonistického účinku na histaminové Ηχ a H2 receptory mohou používat k profylaxi a terapii chorobných stavů, na kterých se podílí histamin.
Dosavadní stav techniky
Použitím velkého počtu účinných látek, které se používají v anestesii a chirurgii, avšak také při chirurgických zákrocích jako takových, může docházet k velikému uvolňování histaminu z žírných buněk. Uvolňování histaminu a následující aktivace histaminových a H2 receptorů může vést k úkazu obrazu anafylaktické nebo anafylaktoidní reakce s různým stupněm obtíží, od místně vzniklého zarudnuti kůže až k systémové kopřivce se závažným poklesem krevního tlaku, srdeční arytmii a možným bromchospasmickým stavem ohrožujícím život.
Stimulace histaminových H·^ receptorů představuje přitom mimo jiné důvod pro stahování hladkého svalstva, například průdušek, stejné jako pro komplexní kardiovaskulární účinky, například kontrakci nebo dilataci cév, zvýšení prostupnosti žilní buněčné výstelky s exudací a hemokoncentraci a prodloužení atrioventrikulárního přenosu podráždění až do AV bloku. Aktivace H2 receptorů má mimo jiné za následek zvýšení srdeční frekvence, podporu nebo vyvování tachykardických poruch srdečního rytmu a zesílení vasodilatace. Kromě toho se přes H2 receptory parietálních buněk žaludeční sliznice zvyšuje s nebezpečím pulmonárního poškození vdechnutím kyselin a tvorbou stresových vředů.
Významné snížení těchto reakcí se může dosáhnout kombinovaným podáváním antagonistů histaminových H-]_ receptorů s antagonisty H2 receptorů před chirurgickým zákrokem (W. Lorenz, A. Doenicke: and H2-blockade: A Prophylactic
Principle in Anaesthesia and Surgery against
Histamine-Release Responses of any Degree of Severity, N. Engl. Reg. Allergy Proč. 6, 37-57 /1985/, M. Tryba, F. Zevounou, M. Zenz: Prevention of Histamine-Induced Cardiovascular Reactions during the Xnduction of Anaesthesia following Premedication with + H2-Antagonists i. m., Br. J. Anaesth. 58, 478-482 /1986/).
Histamin se na základě svého svrchu uvedeného účinku na receptory a H2 receptory podílí také na různých onemocněních, jako jsou například zánětlivá onemocněni kůže, svědění různého původu, například svěděni vyvolané vlivem slunečního záření, atopická dermatitida a zcela obecná dermatologická onemocněni alergické povahy, kopřivka, alergie, alergické astma, zánět sliznice nosní a zcela obecná onemocněni dýchacích orgánů, která jsou alergické povahy, závět spojivky oční a zcela obecné onemocnění alergické povahy a mastocytosa.
Vynález se tudíž zakládá na úkolu vyrobit sloučeniny, které brání účinku histaminu, stejné jako jak receptorů, tak H2 receptorů a jsou tudíž vhodné například k terapii svrchu uvedených onemocnění vyvolaných histaminem.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou aralkylaminoderiváty obecného vzorce I ve kterém
znamená substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s l až 3 atomy uhlíku, znamená atom dusíku nebo skupinu CH, představuje seskupení vzorce -(CH2)p-, -O-(CH2)p-, -S-(CH2)p- nebo
má hodnotu 2, 3 nebo 4, znamená atom dusíku nebo skupinu CH, znamená popřípadě bazicky substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,
R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, s výhodou methylovou skupinu,
X znamená atom kyslíku, atom síry, seskupení vzorce
N-CN nebo CH-NO2, m má hodnotu 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 a n má hodnotu 1,2, 3 nebo 4 a
Y představuje atom síry, atom kyslíku nebo methylenovou skupinu, stejně jako jejich farmaceuticky přijatelné soli, dále způsob výroby těchto sloučenin, farmaceutické prostředky, které obsahují tyto sloučeniny, použití těchto sloučenin k terapeutickému ošetřování lidského nebo zvířecího těla nebo pro výrobu farmaceutických prostředků.
Alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku je například methylová skupina. Atom halogenu je například atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, s výhodou atom fluoru nebo atom chloru. Fenylaikylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku je například benzylová skupina.
Zbytek R2 s výhodou znamená piperidinoalkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, guanidinothiazolylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkylimidazolylalkylovou skupinu vždy s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo (N,N-dialkylaminoalkyl)furylalkylovou skupinu vždy s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části.
Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu projevují nový, až dosud nepopsaný farmakologicky celkový účinek. Nové struktury podle vynálezu představují účinnou složku antagonickou jak k histaminu H^, tak k histaminu H2, co ukazují dále uvedené výsledky farmakologických zkoušek.
K odlišení obou forem jakosti účinku se hodí například pokusy in vitro na izolované spontánně se stahující pravé předsíni srdeční (H2) a na izolovaném ileu morčete (H^) (J. W. Black, W. A. M. Duncan, G. J. Durant, C. R. Ganellin, Μ. E. Parsons: Definition and Antagonism of Histamine H2-Receptors, Nátuře 236. 385-390 /1972/).'Provedení křivky koncentrace - účinek ke stanovení farmakologického parametru (-log Kg) se zajistí kumulativní technikou, kterou popsal J. M. Rossum v Cumulative Dose-Response Curves. II. Technique for the Making of Dose-Response Curves in Isolated Organs and the Evaluation of Drug Parameters, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 143, 299-307 /1963/.
Farmakologické hodnoty (stanoveno na izolovaném ileu nebo předsíni morčete)
Sloučenina H-^-antagonisamus H2-antagonismus ileum předsíň
-log KB -log KB
příklad 1 7,20 5,64
příklad 9 7,93 6,30
příklad 10 8,19 5,83
příklad 17 8,30 6,78
příklad 18 8,43 6,90
příklad 20 8,38 7,51
přiklad 23 8,30 7,90
příklad 30 8,21 6,68
Farmakologické hodnoty - pokračování (stanoveno na izolovaném ileu nebo předsíni morčete)
Sloučenina H^-antagonisamus ileum -log Kg Hj-antagonismus předsíň -log kb
příklad 35 7,86 7,40
přiklad 36 8,27 7,57
příklad 37 8,13 6,91
příklad 48 7,70 7,22
přiklad 50 8,15 5,19
přiklad 55 8,14 6,43
příklad 60 8,06 6,41
příklad 66 7,95 6,74
příklad 70 8,02 6,87
příklad 72 7,75 7,35
příklad 75 7,91 6,91
příklad 79 8,61 6,61
příklad 84 8,44 6,52
příklad 85 8,15 7,02
příklad 88 8,74 6,66
příklad 89 8,76 6,76
příklad 94 8,80 6,85
příklad 96 8,51 8,28
příklad 103 7,61 5,92
příklad 104 7,97 5,87
příklad 105 7,44 7,54
Výhodné jsou aralkylaminoderiváty obecného vzorce I, ve kterém znamená fenylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, furylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, thienylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo pyridylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž fenylový kruh nebo heteroarylový kruh jsou vždy nesubstituovány nebo jsou jednou nebo dvakrát substituovány atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku a/nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
A znamená atom dusíku nebo skupinu CH, E znamená seskupení vzorce -(CH2)p-, -O-(CH2)p-, -S-(CH2)p- nebo 'Wp-
přičemž p má hodnotu 2, 3 nebo 4, Q znamená atom dusíku nebo skupinu CH, R2 znamená piperidinoalkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, guanidinothiazolylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkylimidazolylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo (N,N-dialkylaminoalkyl)furylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, X znamená atom kyslíku, atom síry, seskupeni vzorce N-CN nebo CH-NO2, m má hodnotu 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 a n má hodnotu 1, 2, 3 nebo 4 a Y představuje atom síry, atom kyslíku nebo methylenovou skupinu, stejně jako jejich stereoisomerní formy, hydráty a fyziologicky přijatelné soli.
U jedné výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce
I podle tohoto vynálezu R^ znamená fenylový nebo heteroarylový kruh, jako furylový kruh nebo thienylový kruh, s výhodou fenylový kruh, které jsou nesubstituovány nebo jsou jednou nebo dvakrát, s výhodou jednou, substituovány atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru nebo bromu, s výhodou atomem chloru, nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, s výhodou methylovou nebo ethylovou skupinou, nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, s výhodou methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou. V případě jednoduché substituce fenylového kruhu uvedeným substituentem R-]_, substituent je výhodně připojen v poloze para, přičemž přednostně jde o substituci atomem chloru v poloze para. V případě dvojnásobné substituce je výhodná 3,4-disubstituce,
3,5-disubstituce a 2,4-disubstituce, zvláště pak 3,4-disubstituce. A znamená skupinu CH nebo atom dusíku, Q představuje atom dusíku nebo skupinu CH, E, R2, R3, X, Y, m, nap odpovídají svrchu uvedenému vymezení.
U další výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu Rj_ znamená benzylovou nebo heteroarylmethylovou skupinu, jako fůrylmethylovou, thienylmethylovou nebo pyridylmethylovou skupinu, které jsou nesubstituovány nebo jsou jednou nebo dvakrát, s výhodou jednou, substituovány atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru nebo bromu, s výhodou atomem fluoru nebo atomem chloru, nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, s výhodou methylovou nebo ethylovou skupinou, nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, jako methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou, s výhodou methoxyskupinou, přičemž výhodně znamená benzylovou skupinu. V případě jednoduché substituce benzylové skupiny uvedeným substituentem Rlz je substituent s výhodou připojen v poloze para, přičemž přednostně jde o substituci atomem fluoru v poloze para nebo methoxyskupinou v poloze para. V případě dvojnásobné substituce je výhodná 3,4-disubstituce, 3,5-disubstituce a 2,4-disubstituce, zvláště pak 3,4-disubstituce. Q znamená atom dusíku, A představuje atom dusíku a E znamená skupinu vzorce -CH2-CH2~. R2, R3, X, Y, m, nap odpovídají svrchu uvedenému vymezení.
Obzvláště výhodné jsou aralkylaminoderiváty obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž fenylový kruh je vždy nesubstituován nebo je substituován atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s l až 3 atomy uhlíku, A znamená atom dusíku nebo skupinu CH, E znamená seskupení vzorce -(CH2)p-, -O-(CH2)p-, -S-(CH2)p- nebo
'CH2) přičemž p má hodnotu 2 nebo 3, Q znamená atom dusíku nebo skupinu CH, R2 znamená piperidinoalkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, guanidinothiazolylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkylimidazolylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo (N,N-dialkylaminoalkyl)furylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, X znamená atom kyslíku, atom síry, seskupení vzorce N-CN nebo CH-NO2, m má hodnotu 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 a n má hodnotu 1, 2, 3 nebo 4 a Y představuje atom síry nebo atom kyslíku, stejně jako jejich stereoisomerní formy, hydráty a fyziologicky přijatelné soli.
Zcela zvláště výhodné jsou aralkylaminoderiváty obecného vzorce I, ve kterém R^_ znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo je substituována atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, která je ve fenylovém kruhu substituována atomem halogenu nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo značí alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, A znamená atom dusíku nebo skupinu CH, E znamená seskupení vzorce -(CH2)p-, -O-(CH2)p-, -S-(CH2)p- nebo
'CH2)P přičemž p má hodnotu 2, Q znamená atom dusíku nebo skupinu CH, R2 znamená 3-piperidinomethylfenylovou skupinu, 2-guanidino-4-thiazolylmethylovou skupinu, 5-methyl-4-imidazolylmethylovou skupinu nebo 5-(N,N-dimethylaminomethyl)-2-fůrylmethylovou skupinu, R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, X znamená atom kyslíku, atom siry, seskupení vzorce N-CN nebo CH-NO2, m má hodnotu 2, 3,
4, 5, 6, 7 nebo 8 a n má hodnotu 2, 3 nebo 4 a Y představuje atom síry nebo atom kyslíku, stejně jako jejich stereoisomerní formy, hydráty a fyziologicky přijatelné soli.
U další výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu R·^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinou s l až 3 atomy uhliku, s výhodou methylovou skupinu, A znamená skupinu CH, Q představuje atom dusíku, E znamená seskupení vzorce
(CH2)pa R2, R3, X, Y, m, nap odpovídají svrchu uvedené definici.
U výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu R2 znamená 5-methyl-4-imidazolylmethylovou skupinu a R^, R3, A, E, Q, X, Y, m, n a p odpovídají svrchu uvedenému vymezení.
U další výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu R2 znamená seskupení vzorce
H,N
S
NH2 (to znamená 2-guanidino-4-thiazolylmethylovou skupinu) a R^, R3, A, E, Q, X, Y, m, nap odpovídají svrchu uvedenému vymezení.
U další výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu R2 znamená 5-(N,N-dimethylaminomethyl)-2-furylmethylovou skupinu a Rlř R3, A, E, Q, X, Y, m, n a p odpovídají svrchu uvedené definici.
U ještě další výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu R2 znamená 3-piperidinomethylf enylovou skupinu a Rlř R3, A, E, Q, X, Y, m, nap od12 povídají svrchu uvedenému vymezení.
Vynález zahrnuje také všechny stereoisomerní formy a hydráty svrchu popsaných sloučenin obecného vzorce I.
Vynález se týká především v příkladech popsaných, zvláštních sloučenin a solí, zejména farmaceuticky použitel ných solí.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou vyrobit o sobě známým způsobem, například tím, že se
a) k výrobě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
X představuje atom kyslíku, atom síry nebo seskupení N-CN nebo CH-NO2, (al) sloučenina obecného vzorce II
(Π) ve kterém
R^, R3, A, E, Q a m mají výše uvedené významy a představuje methylthioskupinu, merkaptoskupinu nebo fenoxyskupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
(III) ve kterém
R2, Y a n mají výše uvedené významy, s výhodou v ekvimolárním množství, v polárním rozpouštědle, jako je alkohol, například methanol, ethanol nebo isopropylalkohol, nebo v acetonitrilu, dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu nebo v pyridinu, s výhodou v acetonitrilu, například za teploty místnosti nebo za teploty zpětného toku odpovídajícího rozpouštědla, nebo (a2) sloučenina obecného vzorce IV
X
H «
(IV) ve kterém
R2, Y a n mají výše uvedené významy a představuje methylthioskupinu, merkaptoskupinu nebo fenoxyskupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V
(V) ve kterém
Rlz R3, A, E, Q a m mají výše uvedené významy, s výhodou v ekvimolárním množství, účelně v polárním rozpouštědle, jaké je uvedeno výše, nebo
b) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
X představuje atom kyslíku nebo atom síry, (bl) sloučenina obecného vzorce VI
I
N N=C=X x(4)m (VI)
Rx, R3, A, E, Q a m mají výše uvedené významy, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, ve kterém R2, Y a n mají výše uvedené významy, s výhodou v ekvimolárním množství, účelně v inertním rozpouštědle, například dimethylformamidu nebo etheru, zvláště tetrahydrofuranu, například za teploty místnosti nebo za teploty zpětného toku odpovídajícího rozpouštědla, nebo (b2) sloučenina obecného vzorce VII
X = C = N - (CH2)n - Y - R2 (VII) ve kterém
R2, Y a n mají výše uvedené významy, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V ve kterém
(V)
Rlř R3, A, E, Q a m mají výše uvedené významy, s výhodou v ekvimolárním množství, účelně v inertním rozpouštědle jako je zmíněno výše, například v dimethylformamidu nebo etheru, zvláště v tetrahydrofuranu, například za teploty místnosti nebo za teploty zpětného toku odpovídajícího rozpouštědla, a pokud je to žádoucí, získaná sloučenina obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo pokud je to žádoucí, získaná súl přemění na volnou sloučeninu nebo na jinou súl a/nebo pokud se to požaduje, získaná volná sloučenina obecného vzorce I s vlastnostmi umožňujícími vznik solí, převede na súl, obzvláště na fyziologicky přijatelnou súl.
Sloučeniny, popřípadě získané podle způsobu a) nebo b), se o sobě známým způsobem chromatografují a/nebo jinak čistí, například rekrystalizaci.
Vynález zahrnuje vedle stereoisomerních sloučenin a hydrátů sloučenin obecného vzorce I také fyziologicky přijatelné soli těchto sloučenin. Tyto soli se mohou tvořit například s minerálními kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodiková, kyselina jodovodíková, kyselina fosforečná, kyselina metafosforečná, kyselina dusičná nebo kyselina sírová, nebo s organickými kyselinami, jako je například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina fenyloctová, kyselina vinná, kyše16 lina citrónová, kyselina fumarová, kyselina methansulfonová nebo kyselina embonová.
Volné sloučeniny obecného vzorce I s vlastnostmi umožňujícími vznik solí, vyrobitelné způsobem podle vynálezu, se mohou o sobě známým způsobem převést na své soli a to sloučeniny s bázickými vlastnostmi například zpracováním s kyselinami nebo jejich vhodnými deriváty.
V důsledku úzkého vztahu mezi sloučeninami obecného vzorce I ve volné formě a ve formě svých solí, se v předcházejícím textu i v následující části pod volnými sloučeninami nebo jejich solemi rozumí podle smyslu a účelu popřípadě také odpovídající soli nebo volné sloučeniny.
Svrchu uvedené reakce se mohou provádět za reakčních podmínek, které jsou známé jako takové, v nepřítomnosti nebo obvykle za přítomnosti rozpouštědle nebo ředidla, s výhodou takového, vůči kterému jsou použité reagencie inertní a které se v takovém rozpouštědle nebo ředidle rozpouštějí, v nepřítomnosti nebo v přítomnosti katalyzátorů, kondenzačních prostředků nebo neutralizačních činidel, vždy podle druhu reakce a/nebo látek účastnících se reakce, za snížené, normální nebo zvýšené teploty, například v teplotním rozmezí od přibližně -70 do zhruba 190 °C, s výhodou od přibližné -20 do zhruba 150 °C, například za teploty varu použitého rozpouštědla, při atmosférickém tlaku nebo v uzavřené nádobě, popřípadě za zvýšeného tlaku a/nebo v inertní atmosféře, například pod dusíkovou atmosférou.
Při způsobu podle tohoto vynálezu se s výhodou používají takové výchozí látky, které vedou ke sloučeninám, které byly již na počátku popsány jako zvláště cenné.
Vynález se také týká takových forem provedení způsobu při kterých se vychází ze sloučeniny získané jako meziprodukt v libovolném stupni způsobu a provedou se chybějící reakční kroky nebo při kterém se výchozí látka tvoří za reakčnich podmínek nebo se použije ve formě derivátu, například ve formě soli.
Využitelnost
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou k podávání formulovat jakýmkoli libovolným způsobem. Vynález zahrnuje tudíž také farmaceutické prostředky, které obsahují alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu k podání v humánní nebo veterinární medicíně. Taková léčiva se mohou vyrábět za použití jedné nebo většího počtu farmaceuticky přijatelných nosných látek nebo ředidel.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou zpracovávat například k perorálnímu, bukálnímu, lokálnímu (topickému), parenterálnímu nebo rektálnímu podávání. Přitom perorálnímu podání se dává přednost.
Pro bukální podání se mohou léčiva předkládat například ve formě tablet nebo lístků, které se mohou formulovat obvyklým způsobem.
Sloučeniny podle vynálezu určené pro parenterální podání se mohou formulovat například bolusovými injekcemi nebo kontinuální infuzí. Prostředky pro injekce se mohou předkládat například ve formě dávkové jednotky jako ampule nebo v zásobníčku s větším počtem dávek, s přidaným konzervačním prostředkem.
Farmaceutické prostředky mohou být také například ve formě suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejové nebo vodné nosné látce a mohou obsahovat pomocné formulační prostředky, jako například suspendační, stabilizační a/nebo dispergační činidla.
Podle jiného provedení může být účinná látka například také v práškové formě, pro rekonstituci s vhodným nosičem, například sterilní vodou neobsahující pyrogenni látky.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou zpracovávat například také na rektální přípravky, například čípky nebo retenční střevní výplachy, které obsahují například čípkový základ, jako kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Pro lokální (topické) použití se sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou zpracovávat například na masti, krémy, želé, lotiony, prášky nebo postřiky.
Pro perorální podáváni teplokrevným jedincům o tělesné hmotnosti přibližně 70 kg je vhodná denní dávka sloučenin podle tohoto vynálezu od 5 mg až do 1 g, s výhodou od 5 do 250 mg, vždy podle stavu pacienta, rozdělena například na 1 až 4 jednotlivé dávky. V individuálních případech může být rovněž žádoucí odchýlit se od uvedeného množství a sice v závislosti na individuálním způsobu léčení, podle účinné látky nebo druhu její formulace a doby podání nebo intervalu, ve kterém se ošetřování provádí. Tak například vyskytují se příklady, kdy se může vycházet z menšího množství než je uvedené výše, zatímco v jiných případech se zmíněná horní hranice musí překročit.
Příklady provedení vynálezu
Dále uvedené příklady ilustrují tento vynález. Výraz furfuryl se v souladu s platným názvoslovím používá pro označení 2-furylmethylové skupiny.
Příklad 1
N- [ 2-[N-/3-(4-Chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino]ethyl]-N1-kyan-N-[4-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/buty 1]guanidin
Směs 0,8 g (2,6 mmol) N-/3-(4-chlorfenyl)-3-(2-pyridyl )propyl/-N-methyl-l, 2-ethandiaminu (A) a 0,8 g (2 mmol) N-kyan-O-fenyl-N’-[4-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/butyl]isomočoviny (B) se vaří ve 20 ml absolutního acetonitrilu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Poté se reakční směs odpařením zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku a reakční produkt se izoluje pomocí preparativni chromatografie na tenké vrstvě (Kieselgel 60 PF254, eluční činidlo: směs 95 dílů ethylacetátu a 5 dílů jďmethanolu, pod amoniakovou atmosférou). Získá se sloučenina pojmenovaná v nadpise ve formě viskozního oleje. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 616 ([M + H]+, 9), 230 (100). IČ spektrum (KBr technika): 2163 cm“1 (C=N).
Zkušební vzorek se k analytickým účelům převede na sůl kyseliny 0,0'-ditoluoylvinné a rekrystaluje se ze směsi etheru a isopropanolu. Sůl má teplotu tání od 135 °C za rozkladu.
Výchozí sloučeniny se vyrobí takto:
A. Roztok 0,15 mol 3-(4-chlorfenyl)-3-(2-pyridylJpropanaminu (A. Buschauer, Arch. Pharm. /Weinheim/ 322. 165-171 /1989/) ve 100 ml etheru se uvede do styku s vrstvou 100 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a intenzivně míchá za chlazení ledem. K reakční směsi se tak pomalu přikapává ethylester kyseliny chlormravenčí, že po zavedení kapky již nedochází k dalšímu vysrážení. Organická fáze se promyje vodou do neutrální reakce, vysuší síranem sodným, odpaří za sníženého tlaku a pomoci olejové vývěvy intenzivně vysuší za déletrvajícího evakuováni. Výsledný olej je pro další reakci dostatečně čistý. 0,12 mol reakčního produktu se rozpustí ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu a k roztoku se přikape míchaná a ledem chlazená suspenze 9,4 g (0,24 mol) lithiumaluminiumhydridu ve 150 ml tetrahydrofuranu a vše se vaří pod zpětným chladičem ještě po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí a uvede do styku s vodou nasyceným etherem, přibližně 10 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a vše se míchá přes noc. Sraženina se odsaje a čirý filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt tvořený 3- (4-chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)-N-methyl-l-propanaminem (analogicky jako uvádí A. Buschauer v J. Med. Chem. 32., 1963 /1989/) se po vyčistění sloupcovou chromatografií (eluční činidlo: 99 dílů ethylacetátu nasyceného amoniakem a 1 díl methanolu) v množství 10 až 30 mmol uvede do styku s ekvivalentním množstvím chloracetonitrilu, přidá se na špičku špachtle jodidu draselného a dvojnásobný molární přebytek uhličitanu sodného ve 20 ml směsi rovných dílů acetonitrilu a dimethylformamidu a vše se míchá za teploty 60 °C po dobu 2 hodin. Po skončení reakce (kontrola podle chromatografie na tenké vrstvě, FM VI) se k reakční směsi přidá 20 ml vody a směs se několikrát extrahuje toluenem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem sodným a odbarví pomocí malého množství silikagelu pro sloupcovou chromatografií (SC). Po odpaření za sníženého tlaku se dostane reakční produkt, kterým je
2- [ N-/3- (4-chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino]acetonitril o dostačující čistotě, ve výtěžku přibližně 80 % teorie. Takto získaný nitril se rozpustí v etheru a přikape do ledem chlazené a míchané suspenze 1,5 ekvivalentu lithiumaluminiumhydridu v absolutním etheru (celkový objem odpovídá asi 50 ml) a vše se nechá za teploty místnosti po dobu 2 hodin. Po úplném zreagování eduktu se reakčni směs uvede do styku s etherem nasyceným vodou a 2 až 3 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a nechá míchat za teploty místnosti přes noc. Po odsátí anorganických sloučenin se filtrát odpaří za sníženého tlaku a výsledný amin o dostačující čistotě se dále nechá reagovat nebo se izoluje pomocí preparativní ehromatografie na tenké vrstvě.
B. 4,6 g (0,2 mol) sodíku se rozpustí v bezvodém ethanolu a uvede do styku s 38,24 g (0,2 mol) 3-piperidinomethylfenolu (DE patentový spis č. 29 17 026A, Glaxo). Po přikapání 20,71 g (0,2 mol) 4-chlorbutyronitrilu v ethanolu za vyloučení vlhkosti se reakční směs vaří pod zpětným chladičem přes noc, načež se nechá ochladit, filtruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku dosucha. Výsledný olej se výjme etherem a promyje 10% roztokem hydroxidu sodného. Po vysušení a odpaření se jako olej dostane 35,5 g (0,14 mol) 4-(3-piperidinomethylfenoxy)butyronitrilu, který se bez dalšího čistění může použít při následující reakci. 59,9 mmol
4-(3-piperidinomethylfenoxy)butyronitrilu se za chlazení ledem a míchání pomalu vnese do suspenze 2,98 g (78,4 mmol) lithiumaluminíumhydridu ve 140 ml bezvodého etheru. Po čtyřicetiminutovém míchání za teploty místnosti se reakční směs za chlazení ledem hydrolýzuje 10 ml vodou nasyceného etheru a 7 ml 10% roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se nechá míchat dalších 30 minut, poté se sraženina odsaje a několikrát promyje etherem. Filtrát se promyje vodou, vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří ze sníženého tlaku dosucha. Získá se 4-(3-piperidinomethylfenoxy)butanamin jako vizkózní hnědý olej, který se bez dalšího čistění může použit v následující reakci. K suspenzi N-kyandifenylimidokarbonátu ve 100 ml diethyletheru se za míchání přidá ekvimolární množství 4-(3-piperidinomethylfenoxy)butanaminu. Po přibližně 15 minutách míchání dochází k značnému vypadávání produktu, kterým je N-kyan-O-fenyl-N*-[4-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/butyl]isomočovina, nebo tato sloučenina krystaluje po odpaření roztoku. N-Kyan-O-fenyl-N’-[4-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/butyl]isomočovina se odsaje, promyje diethyl22 etherem a vysuší.
Příklad 2
N-[5-[N-/3-(4-Chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino]pentyl]-N'-kyan-N-[3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propyl]guanidin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 1 a přitom se vychází z 1,09 g (3,15 mmol) N-/3-(4-chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methyl-l,5-pentandiaminu a 1,23 g (3,1 mmol) N-kyan-O-fenyl-N'-[3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/ propyl]isomočoviny. Po chromatografickém zpracování obdobném jako v příkladě 1 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, kterou tvoří bezbarvý olej. IČ spektrum (KBr technika): 2163 cm“1 (ON).
Přiklad 3
N-[4-[N-/3-(4-Chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino]butyl]-N·-kyan-N-[3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propyl]guanidin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 1 a přitom se vychází z 0,99 g (3 mmol) N-/3-(4-chlorfenyl)-3—(2-pyridyl)propyl/-N-methyl-l,4-butandiaminu a 1,17 g (3 mmol) N-kyan-O-fenyl-N'-[3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/ propyl]isomočoviny. Po chromatografickém zpracování analogickém jako v příkladě 1 (eluční činidlo: směs 98 dílů methylenchloridu a 2 dílů methanolu) se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, kterou tvoří viskózní olej Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 630 ([M + H]+, 7), 230 (100). IČ spektrum (KBr technika): 2164 cm1 (C$N).
Přiklad 4
N-( 3-(N-/3-(4-Chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino ] propyl ] -N' -kyan-N -(3-/3-( piperidinomethy1) f enoxy/propy1]guanidin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 1 a přitom se vychází z 0,5 g (1,57 mmol) N-/3-(4-chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methyl-l,3-propandiaminu a 0,6 g (1,5 mmol) N-kyan-0-fenyl-N'-[3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propy1]isomočóviny. Po chromatografickém zpracováni obdobném jako v příkladě 1 (eluční činidlo: ethylacetát) se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, kterou tvoří viskózní olej. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 616 ([Μ + H]+, 1), 230 (100).
Příklad 5
N-[2-[N-/3-(4-Chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamíno]ethyl]-N'-kyan-N-[3-/3-(piperidinomethy1)fenoxy/propyl]guanidin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 1 a přitom se vychází z 0,7 g (2,3 mmol) N-/3-(4-chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methyl-l,2-ethandiaminu a 0,85 g (2,2 mmol) N-kyan-0-fenyl-N'-[3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propyl]isomočoviny. Po chromatografickém zpracováni analogickém jako v příkladě 1 (eluční činidlo: ethylacetát) se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, kterou tvoří viskózní olej. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 602 ([M + H]+, 5), 230 (100). IČ spektrum (KBr technika): 2165 cm-3· (CsN). Zkušební vzorek se k analytickým účelům převede na sůl kyseliny 0,0'-ditoluoylvinné a rekrystaluje se ze směsi etheru a isopropanolu. Sůl má teplotu tání od 85 °C za rozkladu.
Příklad 6
N-Kyan-N'-[4-[N-/3-(4-fluorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino ] butyl ] -N- [ 3-/3-( piperidinomethyl) f enoxy/propyl]guanidin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 1 a přitom se vychází z 0,8 g (2,5 mmol) N-/3-(4-fluorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methyl-l,4-butandiaminu a 0,99 g (2,5 mmol) N-kyan-0-fenyl-N’-[3-(3-piperidinomethyl)fenoxy/propyl]isomočoviny. Po chromatografickém zpracování analogickém jako v příkladě 1 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, kterou tvoři viskózní olej. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) - 614 ([M + H] + , 3), 214 (50,2), 154 (/m-NO2-benzylOH/, 100). Ič spektrum (KBr technika): 2163 cm”1 (CaN). Zkušební vzorek se k analytickým účelům převede na sůl kyseliny 0,0'-ditoluoylvinné a rekrystaluje se ze směsi etheru a isopropanolu. Sůl má teplotu tání 105 až 110 °C za rozkladu.
Příklad 7
N-Kyan-N' - [ 3- [ N-/3- (4-f luorf enyl )-3-( 2-pyridyl) propyl/-N-methylamino ] propyl J^N”- (3-/3-( piperidinomethyl) f enoxy/propyl]guanidin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 1 a přitom se vychází z 0,8 g (2,7 mmol) N-/3-(4-fluorfenyl)-3-(2-pyridyl) propyl/-N-methy 1-1,3-propandiaminu a 1,04 g (2,6 mmol) N-kyan-O-fenyl-N'-[3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propyl] isomočoviny. Po chromatograf ickém zpracování obdobném jako v příkladě 1 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, kterou tvoří viskózní olej. Hmotnostní spektrum (technika FAB): m/z (relat. int., %) » 600 ([M +
H] + , 22,4), 214 (100). IČ spektrum (KBr technika): 2164 cm·1· (ON).
Příklad 8
N-Kyan-N’-[2-(N-/3-(4-fluorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino ] ethyl ] -N”- [ 3-/3-( piperidinomethyl) fenoxy/propy1]guanidin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 1 a přitom se vychází ž 0,7 g (2,4 mmol) N-/3-(4-fluorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methyl-l,2-ethandiaminu a 0,95 g (2,4 mmol) N-kyan-O-fenyl-N’-[3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propyl]isomočoviny. Po chromatografickém zpracování analogickém jako v příkladě 1 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, kterou tvoří viskózní olej. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 586 ([M + H]+, 1), 214 (100).
Příklad 9
N-Kyan-N’-[4-[N-/3-fenyl-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino]butyl]-N”-[3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propy1]guanidin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 1 a přitom se vychází z 0,7 g (2,3 mmol) N-methyl-N-/3-fenyl-3-(2-pyridyl)propyl/-l,4-butandiaminu a 0,89 g (2,3 mmol) N-kyan-O-fenyl-N'-[3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propyl]isomočoviny. Po chromatografickém zpracování analogickém jako v příkladě 1 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, kterou tvoří viskózní olej. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 596 ([M + H]+, 7), 196 (100).
Příklad 10
N-Kyan-N'-[3-(N-/3-fenyl-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino]propyl]-N-[3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propyl]guanidin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 1 a přitom se vychází z 0,57 g (2 mmol) N-methyl-N-/3-fenyl-3-(2-pyridyl)propyl/-l,3-propandiaminu a ekvivalentního množství N-kyan-O-fenyl-N'-[3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propyl]isomočoviny. Po chromatografickém zpracování obdobném jako v příkladě 1 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, kterou tvoří viskózní olej. IČ spektrum (KBr technika): 2164 cm1 (CsN).
Příklad 11
N-Kyan-N'-[2-[N-/3-fenyl-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino]ethyl]-N-[3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propyl]guanidin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 1 a přitom se vychází z 0,7 g (2,6 mmol) N-methyl-N-/3-fenyl-3-(2-pyridyl)propyl/-l,2-ethandiaminu a 1 g (2,5 mmol) N-kyan-O-fenyl-N1-[3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propyl]isomočoviny. Po chromatografickém zpracování analogickém jako v příkladě 1 (eluční činidlo: ethylacetát) se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, kterou tvoří viskózní olej. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %)
- 568 ([M + H]+, 3), 196 (100).
Příklad 12
N-Kyan-N'-[2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethyl]-N-[2-[N-/3-fenyl-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino]ethyl]guanidin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 1 a přitom se vychází z 0,8 g (3 mmol) N-methyl-N-/3-fenyl-3-(2-pyridyl)propyl/-l,2-ethandiaminu a 1,01 g (2,7 mmol) N-kyan-N'-[2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethyl]-O-fenylisomočoviny. Po chromatografickém zpracování analogickém jako v příkladě 1 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, kterou tvoří viskózní olej. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 551 ([M + H]+, 2), 196 (100). IČ spektrum (KBr technika): 2164 cm“1 (CaN). Zkušební vzorek se k analytickým účelům převede na sůl kyseliny maleinové a rekrystaluje se ze směsi etheru a ethanolu. Sůl má teplotu tání 115 až 116°C za rozkladu.
Příklad 13
N-Kyan-N'-[2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethyl]-N”-[3-[N-/3-fenyl-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino]propyl]guanidin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 1 a přitom se vychází z 0,85 g (3 mmol) N-methyl-N-/3-fenyl-3-(2-pyridyl)propyl/-l,3-propandiaminu a 1,12 g (3 mmol) N-kyan-N'-[2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethyl]-O-fenylisomočoviny. Po chromatografickém zpracování obdobném jako v příkladě 1 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako suchá pěna. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 565 ([M + H]+, 2), 196 (100). IČ spektrum (KBr technika): 2162 cm”1 (C=N). Zkušební vzorek se k analytickým účelům převede na sůl kyseliny maleinové a rekrystaluje se ze směsi etheru a isopropanolu. Získaná sůl má teplotu tání 110 až 112 °C za rozkladu.
Příklad 14
N-Kyan-N'-[4-[N-/3-(4-fluorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino]butyl]-N-[2-[/(2-guanidino-4-thazolyl)methyl/thio] ethyl]guanidin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě l a přitom se vychází z 0,8 g (2,5 mmol) N-/3-(4-fluorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methyl-l,4-butandiaminu a 0,95 g (2,5 mmol) N-kyan-N'-[2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethyl]-0-fenylisomočoviny. Po chromatografickém zpracování obdobném jako v příkladě 1 (eluční činidlo: směs 95 dílů methylenchloridu a 5 dílů methanolu) se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako viskózní olej. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 597 ([M + H]+, 1), 214 (100). IČ spektrum (KBr technika): 2162 cm’1 (C=N).
Příklad 15
N- [ 2-[N-/3-(4-Chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino ] ethyl ] -N' -kyan-N- [ 2- [ / (2-guanidino-4-thazolyl) methyl/thio]ethyl]guanidin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 1 a přitom se vychází z 0,8 g (2,6 mmol) N-/3-(4-chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methyl-l,2-ethandiaminu a 0,98 g (2,6 mmol) N-kyan-N'-[2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethyl]-0-fenylisomočoviny. Po chromatografickém zpracování analogickém jako v příkladě l se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako suchá pěna. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 585 ([M + H]+, 6), 230 (100). IČ spektrum (KBr technika): 2164 cm’1 (CaN). Zkušební vzorek se k analytickým účelům převede na sůl kyseliny Ο,Ο'-ditoluoylvinné a rekrystaluje se ze směsi etheru a isopropanolu. Sůl má teplotu tání od 160 °C za rozkladu.
Příklad 16
N-[ 3-[N-/3-(4-Chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino ] propyl ] -N' -kyan-N- [ 2- [ / (2-guanidino-4-thazolyl) methyl/thio]ethyl]guanidin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 1 a přitom se vychází z 0,8 g (2,5 mmol) N-/3-(4-chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methyl-l,3-propandiaminu a 0,94 g (2,5 mmol) N-kyan-N'-[ 2-[/( 2-guanidino-4-thiazolyl )methyl/thio]ethyl]-0-fenylisomočoviny. Po chromatografickém zpracováni analogickém jako v příkladě 1 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako suchá pěna. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 599 ([M + H]+, 7), 230 (100). Ič spektrum (KBr technika): 2161 cm“1 (C=N). Zkušební vzorek se k analytickým účelům převede na sůl kyseliny 0,0'-ditoluoylvinné a rekrystaluje se ze směsi etheru a isopropanolu. Sůl má teplotu tání od 160 °C za rozkladu.
Příklad 17
N-[4-[N-/3-(4-Chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino]butyl]-N'-kyan-N-[2-[/(2-guanidino-4-thazolyl)methyl/thio]ethyl]guanidin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 1 a přitom se vychází z 0,7 g (2,1 mmol) N-/3-(4-chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methyl-l,4-butandiaminu a 0,79 g (2,1 mmol) N-kyan-N'-[2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethyl]-0-fenylisomočoviny. Po chromatografickém zpracování obdobném jako v příkladě 1 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako suchá pěna. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 613 ([M + H]+, 2), 230 (100).
Příklad 18
N- [ 5-[N-/3-(4-Chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylaraino]pentyl]—N *-kyan-N-[2-(/(2-guanidino-4-thazolyl)methyl/thio]ethyl]guanidin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 1 a přitom se vychází z 0,75 g (2,1 mmol) N-/3-(4-chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methy1-1,5-pentandiaminu a 0,81 g (2,1 mmol) N-kyan-N'-[2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethyl]-O-fenylišomočoviny. Po chromatografickém zpracování obdobném jako v příkladě 1 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako suchá pěna. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) - 627 ([M + H]+, 3), 230 (100). IČ spektrum (KBr technika): 2162 cm”1 (ON). Zkušební vzorek se k analytickým účelům převede na sůl kyseliny maleinové a rekrystaluje se ze směsi etheru a ethanolu. Sůl má teplotu tání 87 až 90 °C.
Příklad 19
N-[6-[N-/3-(4-Chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino ] hexyl ] -N' -kyan-N-[ 2- [ / (2-guanidino-4-thazolyl)methy1/thio]ethyl]guanidin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 1 a přitom se vychází z 0,5 g (1,4 mmol) N-/3-(4-chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methyl-l,6-hexandiaminu a 0,52 g (1,4 mmol) N-kyan-N’-[2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethyl]-0-fenylisomočoviny. Po chromatografickém zpracování obdobném jako v příkladě 1 (eluční činidlo: směs 95 dílů methylenchloridu a 5 dílů methanolu) se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako suchá pěna. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 641 ([M + H]+, 5), 230 (47), 154 (100). IČ spektrum (KBr technika):
2161 cm1 (C=N).
Příklad 20
N-[7-[N-/3-(4-Chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino]heptyl]-N'-kyan-N-[2 — [ / (2-guanidino-4-thazolyl)methyl/thio]ethyl]guanidin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 1 a přitom se vychází z 0,7 g (1,9 mmol) N-/3-(4-chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methy1-1,7-heptandiaminu a 0,7 g (1,9 mmol) N-kyan-N'-[2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/ thio]ethyl]-0-fenylisomočoviny. Po chromatografickém zpracování analogickém jako v příkladě 1 (eluční činidlo: směs 95 dílů methylenchloridu a 5 dílů methanolu) se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako suchá pěna. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 655 ([M + H]+, 2), 230 (18), 154 (100). IČ spektrum (KBr technika): 2161 cm“1 (CsN). Zkušební vzorek se k analytickým účelům převede na sůl kyseliny 0,0'-ditoluoylvinné a rekrystaluje se ze směsi etheru a isopropanolu. Získaná sůl má teplotu tání od 150 °C za rozkladu.
Příklad 21
N-Kyan-N'-[2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethyl]-N-[4-(N-/2-/((4-methylfenyl)fenylmethyl)thio/ethyl/-N-methylamino]butyl]guanidin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 1 a přitom se vychází z 0,87 g (2,5 mmol) N-methyl-N-[2-//(4-methylfenyl)fenylmethyl/thio/ethyl]-l,4-butandiaminu a 0,95 g (2,5 mmol) N-kyan-N'-[2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethyl]-0-fenylisomočoviny. Po chromatografickém zpracování analogickém jako v příkladě 1 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, kterou tvoří viskózní olej. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 624 ([M + H]+, 6), 181 (100). IČ spektrum (KBr technika): 2161 cm“1 (C=N). Zkušební vzorek se k analytickým účelům převede na sůl kyseliny 0,0'-ditoluoylvinné a rekrystaluje se ze směsi etheru a isopropanolu. Získaná sůl má teplotu táni 134 až 140 °C za rozkladu.
Příklad 22
N- [ 3-[N-/3-(4-Fluorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino]propyl]-N'-[3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propyl]-2-nitro-l,1-ethendiamin
Směs 0,74 g (2,5 mmol) N-/3-(4-fluorfenyl)-3-(2-pyridyl) propyl/-N-methyl-l, 3-propandiaminu a ekvimolárního množství 1-methylthio-l-[3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propyl]amino-2-nitroethenu se ve 20 ml acetonitrilu vaří pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Poté se z reakční směsi odpaří rozpouštědlo a sloučenina pojmenovaná v nadpise se izoluje preparativní chromatografií na tenké vrstvě (eluční činidlo: směs 9 dílů ethylacetátu a 1 dílu methanolu, pod amoniakovou atmosférou), ve formě viskózního oleje.
Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 619 ([M + H]+, 2), 214 (100). Zkušební vzorek se k analytickým účelům převede na sůl kyseliny 0,0'-ditoluoylvinné a rekrystaluje se ze směsi etheru a isopropanolu. Získaná sůl má teplotu tání od 102 °C za rozkladu.
Příklad 23
N- [ 7-[N-/3-(4-Chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino]heptyl]-N*-[2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethyl]-2-nitro-l,1-ethendiamin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 1 a přitom se vychází z 0,83 g (1,7 mmol) l-[7-[N-/3-(4-chlorf enyl)-3-(2-pyridy1)propyl/-N-methylamino]heptyl]amino-1-methylthio-2-nitroethenu a 0,5 g (2,1 mmol) 2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethanaminu. Po chromatografickém zpracování analogickém jako v příkladě 1 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako suchá pěna. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) - 674 ([M + H]+, 0,6), 230 (100).
Příklad 24
N-[2-[N-/3-(4-Chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino]ethyl]-N'-[4-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/butyl]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,8 g (2,6 mmol) N-/3-(4-chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methyl-l,2-ethandiaminu, ekvimolárního množství 1,1'-karbonyldiimidazolu a 0,69 g (2,7 mmol) 4-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/butanaminu. Po chromatografickém zpracování analogickém jako v příkladě 63 (eluční činidlo: methylenchlorid) se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, která je tvořena olejem. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 592 ([M + H]+, 2), 230 (100). Zkušební vzorek se k analytickým účelům převede na sůl kyseliny 0,0'-ditoluoylvinné a rekrystaluje se ze směsi etheru a isopropanolu. Získaná sůl má teplotu tání od 124 °C za rozkladu.
Příklad 25
N-[5-[N-/3-(4-Chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino]penty1]-N'-[3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propy1]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 1,29 g (3,6 mmol) N-/3-(4-chlorfenyl)-3-( 2-pyridyl )propyl/-N-methyl-l, 5-pentandiaminu, ekvimolárního množství 1,1'-karbonyldiimidazolu a 1,04 g (4,2 mmol) 3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propanaminu. Po chromatografickém zpracování obdobném jako v příkladě 63 (eluční činidlo: methylenchlorid) se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, která je tvořena olejem. Hmotnostní spektrum (+ technika EI-80 eV): m/z (relat. int., %) = 619 ([M]+., <1), 230 (17), 203 (100). IČ spektrum (KBr technika): 1634 cm“1 (C=0).
Příklad 26
N-[ 4-[N-/3-(4-Chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino]butyl] —N · — [3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propyl]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,7 g (2,1 mmol) N-/3-(4-chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methyl-l, 4-butandiaminu, ekvimolárniho množství 1,1'-karbonyldiimidazolu a 0,7 g (2,8 mmol) 3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propanaminu. Po chromatografickém zpracováni obdobném jako v příkladě 63 (eluční činidlo: směs 95 dílů methylenchloridu a 5 dílů methanolu) se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, která je tvořena olejem. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) » 606 ([M + H]+, 4), 230 (100). IČ spektrum (KBr technika): 1643 cm“1 (C=O).
Příklad 27
N-[3-[N-/3-(4-Chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino ]propyl ] -N' - [ 3-/3- (piperidinomethyl) fenoxy/propyl ] močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,7 g (2,2 mmol) N-/3-(4-chlorfenyl)-3-( 2-pyridyl)propyl/-N-methyl-l, 3-propandiaminu, ekvimolárního množství 1,1'-karbonyldiimidazolu a 0,55 g (2,2 mmol) 3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propanaminu. Po chromatografickém zpracování obdobném jako v příkladě 63 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, která je tvořena olejem. Zkušební vzorek se k analytickým účelům převede na sůl kyseliny maleinové a rekrystaluje se ze směsi etheru a isopropanolu. Získaná sůl má teplotu tání od 65 °C (ze směsi etheru a ethanolu) za rozkladu.
Příklad 28
N-[2-[N-/3-(4-Chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino ] ethyl ]-N'-[ 3-/3-( piperidinomethyl) f enoxy/propyl ] močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,92 g (3 mmol) N-/3-(4-chlorfenyl)-3- (2-pyridyl)propyl/-N-methyl-l, 2-ethandiaminu, ekvimolárního množství 1,1'-karbonyldiimidazolu a 0,88 g (3,5 mmol) 3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propanaminu. Po chromatografickém zpracování obdobném jako v příkladě 63 (eluční činidlo: ethylacetát) se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, která je tvořena olejem. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 578 ([M + H]+, 2), 230 (38), 78 (100). IČ spektrum (KBr technika): 1637 cm1 (C=O). Zkušební vzorek se k analytickým účelům převede na súl kyseliny Ο,Ο’-ditoluoylvinné a rekrystaluje se ze směsi etheru a isopropanolu. Získaná súl má teplotu tání 99 až 105 °C.
Příklad 29
N-[4-[N-/3-(4-Fluorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino]butyl]-N1-[3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propyl]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,7 g (2,2 mmol) N-/3-(4-fluorfenyl)-3- (2-pyridyl)propyl/-N-methyl-l, 4-butandiaminu, ekvimolárního množství l,l’-karbonyldiimidazolu a 0,6 g (2,4 mmol) 3-/3-( piperidinomethyl )f enoxy/propanaminu. Po chromatografickém zpracováni analogickém jako v příkladě 63 (eluční činidlo: směs 95 dílů ethylacetátu a 5 dílů methanolu) se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, která je tvořena olejem. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 590 ([M + H]+, 17), 214 (100). IČ spektrum (KBr technika): 1631 cm1 (C=0).
Příklad 30
N-[3-[N-/3-(4-Fluorfenyl)-3-(2-pyridylj propyl/-N-methylamino Jpropyl]-Ν' - [ 3-/3-(piperidinomethyl )f enoxy/propyl ]mo čovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,78 g (2,6 mmol) N-/3-(4-fluorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methy1-1,3-propandiaminu, ekvimolárního množství 1,1'-karbonyldiimidazolu a 0,65 g (2,6 mmol) 3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propanaminu. Po chromatograf ickém zpracování analogickém jako v příkladě 63 (eluční činidlo: směs 9 dílů ethylacetátu a 1 dílu methanolu) se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, která je tvořena olejem. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 576 ([M + H]+, 7), 214 (100). IČ spektrum (KBr technika): 1649 cm1 (C=O). Zkušební vzorek se k analytickým účelům převede na sůl kyseliny maleinové a rekrystaluje se ze směsi etheru a ethanolu. Získaná sůl má teplotu táni 65 až 67 °C.
Příklad 31
N-[2-[N-/3- (4-Fluorf enyl )-3-( 2-pyridyl)propyl/-N-methylamino]ethyl]-N'-[3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propyl]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází ž 1 g (3,5 mmol) N-/3-(4-fluorfenyl)-3- (2-pyridyl) propyl/-N-methyl-l, 2-ethandiaminu, ekvimolárního množství 1,1·-karbonyldiimidazolu a 0,9 g (3,6 mmol) 3-/3-(piperidinomethyl Jfenoxy/propanaminu. Po chromatograf ickém zpracování obdobném jako v příkladě 63 (eluční činidlo: ethylacetát) se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, která je tvořena olejem. Hmotnostní spektrum (+ technika EI-80 eV): m/z (relat. int., %) = 561 ([M] + ., 3), (70), 214 (100). Zkušební vzorek se k analytickým účelům převede na hydrochlorid a rekrystaluje se ze směsi etheru a ethanolu. Získaná sůl má teplotu tání 111 až 115 °C.
Příklad 32
N-[4-(N-/3-Feny1-3-( 2-pyridyl)propyl/-N-methylamino ]butyl ] -N’-[3-/3-(piperidinomethyl) f enoxy/propyl ] močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,7 g (2,3 mmol) N-methyl-/3-fenyl-3-(2-pyridyl)propyl/-1,4-butandiaminu, ekvimolárního množství 1,1'-karbonyldiimidazolu a 0,7 g (2,8 mmol) 3-/3-(piperidino methyl)fenoxy/propanaminu. Po chromatografickém zpracování obdobném jako v příkladě 63 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, která je tvořena olejem. Hmotnostní spektrum (+ technika EI-80 eV): m/z (relat. int., %) = 571 ([Μ]+·, 4), 84 (22), 169 (100).
Příklad 33
Ν-[3-[N-/3-Fenyl-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino]propyl]-Ν' -[3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propyl]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,74 g (2,6 mmol) N-methyl-N-/3-fenyl-(2-pyridyl)propyl/-l,3-propandiaminu, ekvimolárního množství 1,1'-karbonyldiimidažolu a 0,65 g (2,6 mmol) 3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propanaminu. Po chromatografickém zpracování obdobném jako v příkladě 63 (eluční činidlo: směs 9 dílů ethylacetátu a 1 dílu methanolu) se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, která je tvořena olejem. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 558 ([M + H]+, 11), 196 (100). IČ spektrum (KBr technika): 1639 cm“1 (C=O). Zkušební vzorek se k analytickým účelům převede na sůl kyseliny maleinové a rekrystaluje se ze směsi etheru a ethanolu. Získaná sůl má teplotu tání od 70 °C za rozkladu.
Příklad 34
N- [ 2—[N-/3-Feny1-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino]ethyl]-N' - [3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propyl]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,33 g (1,2 mmol) N-methyl-N-/3-fenyl-3-(2-pyridyl)propyl/-l,2-ethandiaminu, ekvimolárního množství 1,1'-karbonyldiimidažolu a 0,4 g (1,6 mmol) 3-/3-(piperidinomethyl )f enoxy /propanaminu v 10 ml absolutního tetrahydrofuranu. Po chromatografickém zpracování obdobném jako v příkladě 63 (eluční činidlo: ethylacetát) se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, která je tvořena olejem.
Hmotnostní spektrum (+ technika EI-80 eV): m/z (relat. int., %) = 543 ([M] + ., 1), 84 (100). Zkušební vzorek se k analytickým účelům převede na hydrochlorid a rekrystaluje se ze směsi etheru a ethanolu. Získaná sůl má teplotu tání od 130 °C za rozkladu.
Příklad 35
N-[8-[N-/3-(4-Chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino] oktyl]-N’-[2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethyl]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,6 g (1,6 mmol) N-/3-(4-chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methyl-l,8-oktandiaminu, ekvimolárního množství 1,1'-karbonyldiimidazolu a 0,4 g (1,7 mmol) 2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio jethanaminu. Po chromatograf ickém zpracování obdobném jako v příkladě 63 (eluční činidlo: směs 9 dílů chloroformu a 1 dílu methanolu) se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako suchá pěna. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB, DMSO/MNBA): m/z (relat. int., %) = 645 ([M + H]+, <1), 234 (100). IČ spektrum (KBr technika): 1638 cm1 (C=O). Zkušební vzorek se k analytickým účelům převede na sůl kyseliny 0,0’-ditoluoylvinné a rekrystaluje se ze směsi etheru a isopropanolu. Získaná sůl má teplotu tání 135 až 140 °C.
Příklad 36
N-[7-[N-/3-(4-Chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino]heptyl]-N'-[2—[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethyl]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,73 g (1,9 mmol) N-/3-(4-chlorfenyl)40
-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methyl-l,7-heptandiaminu, ekvimolárního množství l,l'-karbonyldiimidazolu a 0,45 g (2 mmol) 2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethanaminu (DE spis č. 28 17 078, ICI, C.A. 90, 87 452d /1979/). Po chromatografickém zpracování analogickém jako v příkladě 63 (eluční činidlo: směs 9 dílů methylenchloridu a 1 dílu methanolu) se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako suchá pěna. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) e 631 ([M + H]+, 3), 230 (31), 154 (100). IČ spektrum (KBr technika): 1605 cm1 (C=O). Zkušební vzorek se k analytickým účelům převede na sůl kyseliny 0,0’-ditoluoylvinné a rekrystaluje se ze směsi etheru a isopropanolu. Získaná sůl má teplotu tání 132 až 134 °C.
Výchozí sloučenina se vyrobí takto:
Roztok 3-(4-chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propanaminu se nechá reagovat obdobné jako je popsáno v příkladě 1 pro 3-(4-chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)-N-methy1-1-propanamin (A. Buschauer, J. Med. Chem. 32. 1963 /1989/) a po vyčistění sloupcovou chromatografií (eluční činidlo: ethylacetát nasycený amoniakem) v množství 10 až 30 mmol uvede do styku s ekvivalentním množstvím 7-bromheptanonitrilu a s dvojnásobným molárním přebytkem uhličitanu sodného ve 20 ml acetonitrilu a míchá za teploty 60 °C po dobu 2 hodin. Po skončení reakce (kontrola podle chromatografie na tenké vrstvě) se k reakční směsi přidá 20 ml vody a směs se několikrát extrahuje toluenem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem sodným a odbarví pomocí malého množství silikagelu pro sloupcovou chromatografií (SC). Po odpaření za sníženého tlaku se dostane reakční produkt,
7-(N-/3-(4-chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino]heptanonitril o dostačující čistotě. Takto získaný nitril se rozpustí v etheru a přikape do ledem chlazené a míchané suspenze 1,5 ekvivalentu lithiumaluminíumhydridu v absolutním etheru (celkový objem odpovídá asi 50 ml) a vše se nechá za teploty místnosti po dobu 2 hodin. Po úplném zreagování eduktu se reakční směs uvede do styku s etherem nasyceným vodou a 2 až 3 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a nechá míchat za teploty místnosti přes noc. Po odsátí anorganických sloučenin se filtrát odpaří za sníženého tlaku a výsledný N-/3-(4-chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methyl-l,7-heptandiamin o dostačující čistotě se dále nechá reagovat nebo se izoluje pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě.
Příklad 37
N-[6-[N-/3-(4-Chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino]hexyl]-Ν'-[2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethyl]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,9 g (2,5 mmol) N-/3-(4-chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methyl-1,6-hexandiaminu, ekvimolárního množství l,l'-karbonyldiimidazolu a 0,6 g (2,6 mmol) 2—£/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethanaminu. Po chromatografickém zpracování analogickém jako v příkladě 63 (eluční činidlo: methylenchlorid) se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, ve formě oleje. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 617 ([M + H]+, 6), 230 (100), 155 (28). IČ spektrum (KBr technika): 1641 cm-1 (C=O).
Příklad 38
N-[5-[N-/3-(4-Chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino]pentyl]-N'-[2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethyl]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 1,04 g (3 mmol) N-/3-(4-chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methyl-l,5-pentandiaminu, ekvimolárního množství l,l'-karbonyldiimidazolu a 0,75 g (3,3 mmol) 2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethanaminu. Po chromatograf ickém zpracováni obdobném jako v příkladě 63 (eluční činidlo: směs 9 dílů chloroformu a 1 dílu methanolu) se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, ve formě suché pěny. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 603 ((Μ + H]+, 1), 155 (18), 230 (100). IČ spektrum (KBr technika):‘1640 cm”1 (C=O).
Příklad 39
N-[4-[N-/3-(4-Chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino]butyl]-N'-[2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethyl]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,75 g (2 mmol) N-/3-(4-chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methy1-1,4-butandiaminu, ekvimolárního množství 1,1'-karbonyldiimidazolu a 0,54 g (2,3 mmol)
2-(/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethanaminu. Po chromatografickém zpracováni obdobném jako v příkladě 63 (eluční činidlo: směs 9 dílů methylenchloridu a 1 dílu methanolu) se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, ve formě suché pěny. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 589 ((M + H]+, 2), 230 (100). IČ spektrum (KBr technika): 1650 cm”1 (C=0). Zkušební vzorek se k analytickým účelům převede na sůl kyseliny maleinové a rekrystaluje se ze směsi etheru a ethanolu. Získaná sůl má teplotu tání od 90 °C za rozkladu.
Příklad 40
N-[4-(N-/3-(4-Chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino]propyl]-N'-[2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethyl]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,9 g (2,8 mmol) N-/3-(4-chlorfenyl)-3- ( 2-pyridyl)propyl/-N-methyl-l, 3-propandiaminu, ekvimolárniho množství 1,1'-karbonyldiimidazolu a 0,73 g (3,1 mmol)
2-[/(2-guanidino-4-thiazoly1)methyl/thio]ethanaminu. Po chromatografickém zpracování analogickém jako v příkladě 63 (eluční činidlo: směs 85 dílů ethylacetátu a 15 dílů methanolu) se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, ve formě suché pěny. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 575 ([M + H]+, 3), 155(22), 230 (100). IČ spektrum (KBr technika): 1646 cm“1 (C=O).
Příklad 41
N-[2-[N-/3-(4-Chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino]ethyl]-N'-[2-[/(2-guanidino-4-thiazoly1)methyl/thio]ethyl]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,9 g (2,9 mmol) N-/3-(4-chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methyl-l,2-ethandiaminu, ekvimolárního množství 1,1'-karbonyldiimidazolu a 0,75 g (3,2 mmol) 2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethanaminu. Po chromatografickém zpracování obdobném jako v příkladě 63 (elučni činidlo: směs 95 dílů methylenchloridu a 5 dílů methanolu) se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, která je ve formě oleje. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 561 ([M + H]+, 3), 155 (26),
230 (100). IČ spektrum (KBr technika): 1650 cm”1 (C=O). Zkušební vzorek se k analytickým účelům převede na sůl kyseliny 0,0'-ditoluoylvinné a rekrystaluje se ze směsi etheru a isopropanolu. Získaná sůl má teplotu tání od 140 °C za rozkladu.
Příklad 42
N-[7-[N-/3-(4-Fluorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino]heptyl]-N1-(2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethyl]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází ž 0,9 g (2,5 mmol) N-/3-(4-fluorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methyl-l,7-heptandiaminu, ekvimolárního množství 1,1’-karbonyldiimidazolu a 0,65 g (2,8 mmol) 2-(/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethanaminu. Po chromatografickém zpracování obdobném jako v příkladě 63 eluční činidlo: methylenchlorid) se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, která je ve formě suché pěny. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 615 ([M + H]+, 2), 214 (100). IČ spektrum (KBr technika): 1632 cm”1 (C=O).
Příklad 43
N-[4-[N-/3-(4-Fluorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino]butyl]-N'-[2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethyl]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,95 g (3,5 mmol) N-/3-(4-fluorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methyl-l,4-butandiaminu, ekvimolárního množství 1,1'-karbonyldiimidazolu a 0,82 g (3,5 mmol)
2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethanaminu. Po chromatografickém zpracování analogickém jako v příkladě 63 (eluční činidlo: směs 9 dílů ethylacetátu a 1 dílu methanolu) se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, která je ve formě suché pěny. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 573 ([M + H]+, 2), 214 (100). IČ spektrum (KBr technika): 1632 cm“1 (C=O). Zkušební vzorek se k analytickým účelům převede na sůl kyseliny 0,0'-ditoluoylvinné a rekrystaluje se ze směsi etheru a isopropanolu. Získaná sůl má teplotu tání od 120 °C za rozkladu.
Příklad 44
N-[2-[/(2-Guanidino-4-thiazoly1)methy1/thio]ethyl]-N'-[7-[N-/3-fenyl-3-(2-pyridýl)propyl/-N-methylamino]heptyl]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,85 g (2,5 mmol)
N-methy1-N-/3-fenyl-3-(2-pyridyl)propyl/-l,7-heptandiaminu, ekvimolárního množství 1,1'-karbonyldiimidazolu a 0,65 g (2,8 mmol) 2-(/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethanaminu. Po chromatografickém zpracování obdobném jako v příkladě 63 (eluční činidlo: methylenchlorid) se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, která je ve formě oleje. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 597 ( [M + H]+, 7), 196 (100). IČ spektrum (KBr technika): 1655 cm“1 (C=0).
Příklad 45
N-( 2-(/(2-Guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethyl]-Ν'-[4-[N-/3-fényl-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino]butyl]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,89 g (3 mmol) N-methyl-N-/3-fenyl-3-(2-pyridyl)propyl/-l,4-butandiaminu, ekvimolárního množství 1,1'-karbonyldiimidazolu a 0,75 g (3,2 mmol)
2-(/(2-guanidino-4-thiazolyl)methy1/thio]ethanaminu. Po chromatografickém zpracování obdobném jako v příkladě 63 (eluční činidlo: směs 9 dílů chloroformu a 1 dílu methanolu) se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, která je ve formě suché pěny. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 555 ([Μ + H] + , 1), 196 (100). IČ spektrum (KBr technika): 1610 cm“1 (C=0). Zkušební vzorek se k analytickým účelům převede na sůl kyseliny maleinové a rekrystaluje se ze směsi etheru a ethanolu. Získaná sůl má teplotu tání od 80 °C za rozkladu.
Příklad 46
N-(2-(/(2-Guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethyl]-Ν'-[3-[N-/3-fenyl-3-(2-pyridyl )propyl/-N-methylamino] propyl ] močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,85 g (3 mmol) N-methyl-N-/3-fenyl-3-(2-pyridyl)propyl/-l,3-propandiaminu, ekvimolárniho množství 1,1'-karbonyldiimidazolu a 0,75 g (3,2 mmol) 2-(/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethanaminu. Po chromatografickém zpracováni analogickém jako v příkladě 63 (eluční činidlo: směs 9 dílů chloroformu a 1 dílu methanolu) se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, která je ve formě oleje. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 541 ((M + H]+, 2), 196 (100). IČ spektrum (KBr technika): 1650 cm1 (C=O). Zkušební vzorek se k analytickým účelům převede na sůl kyseliny maleinové a rekrystaluje se ze směsi etheru a ethanolu. Získaná sůl má teplotu tání 95 až 98 °C.
Příklad 47
N- (2- [ /(2-Guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethyl]-N'-(2-(N-/3-f enyl-3- (2-pyridyl) propyl/-N-methylamino ] ethyl ] močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 1 g (3,7 mmol) N-methyl-N-/3-fenyl-347
-(2-pyridyl)propyl/-l,2-ethandiaminu, ekvimolámího množství 1,1'-karbonyldiimidazolu a 1,15 g (5 mmol) 2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethanaminu. Po chromatografickém zpracování obdobném jako v příkladě 63 (eluční činidlo: směs 9 dílů ethylacetátu a 1 dílu methanolu) se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, která je ve formě suché pěny. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 527 ([M + H]+, 3), 196 (100).
Přiklad 48
N-[7-[N-/3-(4-Chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino]heptyl]-N'-[2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethyl]thiomočovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 99 a přitom se vychází z 0,84 g (2,2 mmol) N-/3-(4-chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methyl-l,7-heptandiaminu a 0,56. g (2,4 mmol) 2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethanaminu. Po chromatografickém zpracování obdobném jako v příkladě 99 (eluční činidlo: směs 9 dílů chloroformu a 1 dílu methanolu) se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, která je ve formě suché pěny. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 647 ([M + H]+, 7), 230 (100).
Příklad 49
N-[4-[N-/3-(4-Chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino]butyl]-N'-[2-[/(5-methyl-4-imidazolyl)methyl/thio]ethyl]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,8 g (2,4 mmol) N-/3-(4-chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methyl-l,4-butandiaminu, ekvimolárI ního množství 1,1'-karbonyldiimidazolu a 0,5 g (2,9 mmol) 2-[/(5-methyl-4-imidazolyl )methyl/thio]ethanaminu (R. W. Brimblecombe a kol., J. Int. Med. Res. 3, 86 /1975/). Po chromatografickém zpracování obdobném jako v příkladě 63 (eluční činidlo: směs 9 dílů ethylacetátu a 1 dílu methanolu) se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako krystalická pevná látka, která se rekrystaluje z etheru. Vyrobená sloučenina má teplotu tání 97 až 98 °c. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 529 ([M + H]+, 10), 230 (100). IČ spektrum (KBr technika): 1643 cm“1 (C=O).
Příklad 50
N-[3-[ N-/3-(4-Chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino]propyl ]-N · -[ 2-[ / (5-methyl-4-imidazolyl)methyl/thio ]ethyl]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,8 g (2,5 mmol) N-/3-(4-chlorfenyl)-3- (2-pyridyl)propyl/-N-methyl-l, 3-propandiaminu, ekvimolárního množství 1,1' -karbonyldiimidazolu a 0,5 g (2,9 mmol) — C/(5-methyl-4-imidazolyl)methyl/thio ]ethanaminu. Po chromatografickém zpracování analogickém jako v příkladě 63 (eluční činidlo: směs 9 dílů ethylacetátu a 1 dílu methanolu) se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako krystalická pevná látka, která má teplotu tání 102 až 104 °c (z etheru). Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 515 ([M + H]+, 10), 95 (75), 230 (100).
Příklad 51
N-[ 2-[N-/3-(4-Chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino ] ethyl ] -N' - [ 2- [ / (5-methyl-4-imidazolyl) methyl/thio ] ethyl]močovina i
i
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,8 g (2,6 mmol) N-/3-(4-chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methyl-l,2-ethandiaminu, ekvimolárního množství 1,1’-karbonyldiimidazolu a 0,5 g (2,8 mmol) — [ / (5-methyl-4-imidazolyl)methyl/thio]ethanaminu. Po chromatografickém zpracování obdobném jako v příkladě 63 (eluční činidlo: směs 9 dílů ethylacetátu a 1 dílu methanolu) se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako krystalická pevná látka, která má teplotu tání 114 °C (z etheru). Hmotnostňí spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 501 ( [M + H]+, 15), 95 (63), 230 (100). IČ spektrum (KBr technika): 1640 cm“1 (C=0).
Příklad 52
N-Kyan-N'-[2-[N-/2-/N-(4-methoxybenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl/-N-methylamino ] ethyl ] -N- [ 3-/3-( piperidinomethyl) f enoxy/propyl ]guanidin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 1 a přitom se vychází z 0,53 g (1,7 mmol) N-[2-/N-(4-methoxybenzyl )-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,2-ethandiaminu a ekvimolárního množství N-kyan-0-fenyl-N'-[3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propyl]isomočoviny. Po chromatografickém zpracování obdobném jako v příkladě 1 se získá čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako viskózní olej, který se rekrystaluje z etheru za teploty -20 °C. Hmotnostní spektrum (+ technika EI-70 eV): m/z (relat. int., %) = 612 ([M]+., 1). IČ spektrum (KBr technika): 2164 cm“1 (C=n). Sloučenina má teplotu tání 88 °C (z etheru).
Výchozí sloučenina se vyrobí takto:
11,23 g (43,64 mmol) 2-/N-(2-aminoethyl)-N-(4-me50 thoxybenzyl)amino/pyridinu (US patent č. 4 532 246 ze dne 20. prosince 1983, C.A. 102. 6208v /1984/) se rozpustí v etheru a uvede do styku s vrstvou 10% roztoku hydroxidu sodného. Za míchání a chlazení ledovou vodou se do dvoufázového systému přikapává 4,73 g (43,64 mmol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí takovým způsobem, že se při přikapávání vznikající zákal nejprve musí rozpustit, dříve než se může přikapat další ester. Poté co došlo k úplné reakci, fáze se od sebe oddělí, etherová fáze se vysuší síranem sodným a ether se oddestiluje za slabé sníženého tlaku. Získá se ethylester kyseliny N-(4-methoxýbenzyl)-N-(2-pyridyl)-2-aminoethanové, který tvoří bezbarvý olej. Tento olej se rozpustí ve 20 ml absolutního tetrahydrofuranu a za chlazení ledem a míchání se pomalu vnese do suspenze 2,28 g (60 mmol) lithiumaluminiumhydridu ve 100 ml absolutního etheru. Po třicetiminutovém mícháni za teploty místnosti se reakční směs vaři pod zpětným chladičem ještě 1 hodinu.Po vychladnutí se reakční směs za chlazení ledem hydrolýzuje etherem nasyceným vodou a po kapkách přidávaným malým množstvím 10% roztoku hydroxidu sodného, až se ukončí exotermické reakce a vytvoří se bílá sraženina. Vše se dále míchá po dobu 30 minut, sraženina se potom odsaje a několikrát promyje etherem.
Filtrát se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří dosucha za sníženého tlaku. Získá se N-(4-methoxybenzyl)-N-(2-pyridyl)-N'-methyl-1,2-ethandiamin, který se posléze zahřívá s ekvimolárním množstvím chloracetonitrilu, trojnásobným molárním množstvím uhličitanu sodného a jodidem draselným, v množství na špičku špachtle, v 60 ml bezvodého dimethylformamidu na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se k reakční směsi přidá tolik vody, až se sraženina rozpustí. Reakční směs se extrahuje toluenem. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a toluen se oddestiluje za sníženého tlaku. Výsledný nahnědlý olej se rozpustí ve 20 ml absolutního tetrahydrofuranu a za chlazení ledem a míchání se pomalu vnese suspenze dvojnásobného množství lithiumaluminiumhydridu v 50 ml absolutního etheru. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut a poté se za chlazení ledem hydrolyzuje etherem nasyceným vodou a po kapkách přidávaným malým množstvím 10% roztoku hydroxidu sodného, až se exotermická reakce ukončí a vytvoří se bílá sraženina. Vše se nechá dále míchat po dobu 30 minut, sraženina se potom odsaje a několikrát promyje etherem. Filtrát se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku dosucha. Získá se N-Í2-/N-(4-methoxybenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-l,2-ethandiamin o dostatečné čistotě pro následující reakci.
Příklad 53
N-Kyan-N'-[3-[N-/2-/N-(4-methoxybenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl/-N-methylamino]propyl]-N-[3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propyl]guanidin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 1 a přitom se vychází z 0,52 g (1,6 mmol) N-[2-/N-(4-methoxybenzyl )-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,3-propandiaminu a ekvimolárního množství N-kyan-O-fenyl-N’-[3-/3-(piperidinomethyl )fenoxy/propyl]isomočoviny. Po chromatograf ickém zpracování obdobném jako v příkladě 1 se získá čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako viskózní olej, který se rekrystaluje z etheru za teploty -20 °C. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 627 ([M + H]+, 6), 241 (11), 121 (100). IČ spektrum (KBr technika): 2165 cm“1 (CsN). Sloučenina má teplotu tání 62 až 65 °C (z etheru).
Příklad 54
N-Kyan-N' - [ 4- [N-/2-/N-(4-methoxybenzyl) -N-( 2-pyridyl) amino/ethyl/-N-methylamino ] butyl ]-N-[ 3-/3-( piperidinome thyl)fenoxy/propy1]guanidin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 1 a přitom se vychází z 0,53 g (1,5 mmol) N-[2-/N-(4-methoxybenzyl )-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,4-butandiaminu a ekvimolárního množství N-kyan-O-fenyl-N'-(3-/3-(piperidino methyl)fenoxy/propyl]isomočoviny. Po chromatografickém zpracováni obdobném jako v příkladě 1 se získá čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako viskózní olej. Zkušební vzorek se k analytickým účelům převede na sůl kyseliny vinné a rekrystaluje se ze smési etheru, ethanolu a isopropanolu. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): ra/z (relat. int., %) = 641 ([Μ + H] + , 1), 241 (7), 121 (100). IČ spektrum (KBr technika): 2166 cm“1 (CsN). Získaná sůl má teplotu tání 106 až 108 °C (ze směsi etheru, ethanolu a isopropanolu).
Příklad 55
N-Kyan-N'-[6-(N-/2-/N-(4-methoxybenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl/-N-methy lamino ] hexyl ] -N- [ 3-/3-( piperidinomethyl) fenoxy/propyl]guanidin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 1 a přitom se vychází z 0,56 g (1,52 mmol) N-[2-/N-(4-methoxybenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,6-hexandiaminu a ekvimolárního množství N-kyan-O-fenyl-N’-(3-/3-(piperidino methyl)fenoxy/propyl]isomočoviny. Po chromatografickém zpracováni analogickém jako v příkladě 1 se získá čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako viskózní olej. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 669 ([M + H]+, 5), 121 (100). IČ spektrum (KBr technika): 2163 cm“1 (CsN). Zkušební vzorek se k analytickým účelům převede na sůl kyseliny vinné a rekrystaluje se ze směsi etheru a ethanolu. Získaná sůl má teplotu tání 79 °C (ze směsi etheru a ethanolu).
Příklad 56
N-Kyan-N'-[2-[N-/2-/N-(4-fluorbenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl/-N-methylamino]ethyl]-N- [3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propylJguanidin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 1 a přitom se vychází z 0,30 g (1,0 mmol) N-[2-/N-(4-fluorbenzyl )-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,2-ethandiaminu a ekvimolárního množství N-kyan-0-fenyl-N'-[3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propyl]isomočoviny. Po chromatograf ickém zpracováni analogickém jako v příkladě 1 se získá čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako viskózní olej. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 601 ([M + H]+, 7), 76 (100). IČ spektrum (KBr technika):
2169 cm“1 (CsN). Pro další analytické stanovení se část látky převede na sůl kyseliny vinné a rekrystaluje se ze směsi ethanolu a petroletheru. Sůl má teplotu tání 106 °c (ze směsi ethanolu a petroletheru).
Příklad 57
N-Kyan-N'-[3-[N-/2-/N-(4-fluorbenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl/-N-me thy lamino ] propyl ] -N- (3-/3-( piperidinomethyl) fenoxy/propyljguanidin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 1 a přitom se vychází z 0,63 g (2,0 mmol) N-[2-/N-(4-fluorbenzyl )-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,3-propandiaminu a ekvimolárního množství N-kyan-O-fenyl-N'-[3-/3-(piperidinomethyl )fenoxy/propyl]isomočoviny. Po chromatografickém zpracováni obdobném jako v příkladě 1 se získá čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako viskózní olej. Hmotnostní spektrum ( + technika FAB): m/z (relat. int., %) = 615 ([M + H]+, 14), 229 (100), 109 (96). IČ spektrum (KBr technika): 2167 cm1 (CsN). Pro další analytické stanovení se část látky převede na sůl kyseliny vinné ve směsi ethanolu a etheru. Získaná sůl má teplotu táni 65 až 68 °C (ze směsi ethanolu a etheru).
Příklad 58
N-Kyan-N’-[4-[N-/2-/N-(4-fluorbenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl/-N-methylamino]butyl]-N”-[3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propyl]guanidin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 1 a přitom se vychází z 0,33 g (1,0 mmol) N-[2-/N-(4-fluorbenzyl )-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,4-butandiaminu a ekvimolárního množství N-kyan-O-fenyl-N’-(3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propyl]isomočoviny. Po chromatografickém zpracování obdobném jako v příkladě 1 se získá čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako viskózní olej. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 629 ( [M + H]+, 5), 229 (84), 109 (100). IČ spektrum (KBr technika): 2166 cm1 (CsN). Pro další analytické stanoveni se část látky převede na sůl kyseliny vinné a rekrystaluje se ze směsi ethanolu, acetonitrilu a isopropanolu. Získaná sůl má teplotu tání 84 až 86 °C (ze směsi ethanolu, acetonitrilu a isopropanolu).
Příklad 59
N-Kyan-N’-[5-[N-/2-/N-(4-fluorbenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl/-N-methylamino]pentyl]-N-[3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propyl]guanidin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 1 a přitom se vychází z 0,54 g (1,6 mmol) N-[2-/N-(4-fluorbenzyl) -N- ( 2-pyridyl) amino/ethyl ] -N-methyl-1,5-pentandiaminu a ekvimolárního množství N-kyan-O-fenyl-N'-[3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propyl]isomočoviny. Po chromatografickém zpracování analogickém jako v příkladě 1 se získá čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako viskózní olej. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 643 ([M + H]+, 7), 229 (54), 154 (/m-NO2-benzylOH/ 100). IČ spektrum (KBr technika): 2165 cm“1 (ON). Pro další analytické stanovení se část látky převede na sůl kyseliny vinné, která za sníženého tlaku tvoří suchou pěnu.
Příklad 60
N-Kyan-N’-[6-[N-/2-/N-(4-fluorbenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl/-N-methylamino ] hexyl ] -N- [ 3-/3-( piperidinomethyl) fenoxy/propyljguanidin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 1 a přitom se vychází z 0,33 g (0,9 mmol) N-[2-/N-(4-fluorbenzyl )-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,6-hexandiaminu a ekvimolárního množství N-kyan-O-fenyl-N'-[3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propyl]isomočoviny. Po chromatografickém zpracování obdobném jako v příkladě 1 se získá čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako viskózní olej. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) « 657 ([M + H]+, 11), 229 (100). IČ spektrum (KBr technika): 2164 cm“1 (CsN). Pro další analytické stanoveni se část látky převede na sůl kyseliny vinné ve směsi ethanolu a etheru. Získaná sůl má teplotu tání 58 °C (ze směsi ethanolu a etheru).
Příklad 61
N-Kyan-N'-[Ί-[N-/2-/N-(4-fluorbenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl/-N-methylamino]heptyl]-N-[3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propyl]guanidin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 1 a přitom se vychází z 0,48 g (1,3 mmol) N-[2-/N-(4-fluorbenzyl )-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,7-heptandiaminu a ekvimolárního množství N-kyan-O-fenyl-N'-[3-/3-(piperidinomethyl )fenoxy/propyl]isomočoviny. Po chromatograf ickém zpracování obdobném jako v příkladě l se získá čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako viskózní olej. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %)
- 671 ([M + H] + , 3), 229 (100). IČ spektrum (KBr technika): 2164 cm“1 (CsN). Pro další analytické stanovení se část látky převede na sůl kyseliny Ο,Ο’-ditoluoylvinné a rekrystaluje ze směsi isopropanolu a etheru. Sůl má teplotu tání 96 až 98 °C (ze směsi isopropanolu a etheru).
Příklad 62
N-Kyan-N’-[3-[N-/2-/N-(4-fluorbenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl/-N-methylamino]propyl]-N-[4-/3-(piperidinomethyl)fenoxy /butyl ]guanidin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 1 a přitom se vychází z 0,50 g (1,6 mmol) N-[2-/N-(4-fluorbenzyl )-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,3-propandiaminu a ekvimolárního množství N-kyan-O-fenyl-N*-[4-/3-(piperidinomethyl) fenoxy /butyl] isomočoviny. Po chromatografickém zpracováni obdobném jako v příkladě 1 se získá čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako viskózní olej. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 629 ([M + H]+, 18), 229 (98), 109 (100). IČ spektrum (KBr technika): 2164 cm”1 (CsN). Pro další analytické stanovení se část látky převede na sůl kyseliny Ο,Ο'-ditoluoylvinné a rekrystaluje ze směsi isopropanolu a etheru. Sůl má teplotu tání 102 až 105 °C (ze směsi isopropanolu a etheru).
Příklad 63
N-[2-[N-/2-/N-(4-Methoxybenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl/-N-methylamino]ethyl]-Ν'-[3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propyl]močovina
0,53 g (1,7 mmol) N-[2-/N-(4-methoxybenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-l,2-ethandiaminu se rozpustí ve 2,5 ml absolutního tetrahydrofuranu a během 30 minut přikape za míchání k roztoku 0,27 g (1,7 mmol)
1,1’-karbonyldiimidazolu v 9 ml absolutního tetrahydrofuranu ochlazenému na teplotu 0 °C tak, že se teplota reakční směsi udrží při 0 °C. Roztok se dále míchá za teploty 0 °C, až amin zcela zreaguje na isokyanát (kontrolováno chromatografií na tenké vrstvě). K roztoku isokyanátu se přikape roztok ekvimolárního množství 3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propylaminu v 5 ml absolutního tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 24 hodin. Ke směsi se potom přidá voda, vše se míchá po dobu 30 minut a poté se provede extrakce methylenchloridem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se podrobí rotačnímu chromatograf ickému čistění a tak se získá čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako viskózní olej. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 589 ([M + H]+, 1), 241 (10), 121 (100). IČ spektrum (KBr technika): 1639 cm“1 (C=O).
Příklad 64
N- (3-(N-/2-/N-(4-Methoxybenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl/-N58
-methylamino]propyl ]-N'-[3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propyl]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,54 g (1,65 mmol) N-[2-/N-(4-methoxybenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methy1-1,3-propandiaminu a ekvimolárních množství l,l'-karbonyldiimidazolu a 3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propylaminu. Po chromatografickém zpracování analogickém jako v příkladě 63 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, která je ve formě viskózního oleje. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 603 ([M + H]+, 10), 121 (100).
IČ spektrum (KBr technika): 1639 cm1 (C=O). Pro další analytické stanovení se část látky převede na sůl kyseliny Ο,Ο'-ditoluoylvinné a rekrystaluje ze směsi isopropanolu a etheru. Sůl má teplotu tání 120 °C (ze směsi isopropanolu a etheru).
Příklad 65
N- [ 4-[N-/2-/N-(4-Methoxybenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl/-N-methy lamino ] butyl ] -N' - [ 3 -/3 - (piperidinomethyl) f enoxy/propyl ] močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,55 g (1,6 mmol) N-[2-/N-(4-methoxybenzyl )-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,4-butandiaminu a ekvimolárních množství 1,1’-karbonyldiimidazolu a 3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propylaminu. Po chromatografickém zpracování analogickém jako v příkladě 63 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, která je ve formě viskózního oleje. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 617 ([Μ + H]+, 1), 121 (100). IČ spektrum (KBr technika): 1603 cm1 (C=O). Pro další analytické stanovení se část látky převede na sůl kyseliny pikrové a rekrystaluje z ethanolu. Získaná sůl má teplotu tání 68 až 72 °C (z ethanolu).
Příklad 66
N-[6-[N-/2-/N-(4-Methoxybenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl/-N-methylamino]hexyl]-N’-[3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propyl]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází ž 0,58 g (1,5 mmol) N-[2-/N-(4-methoxybenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,6-hexandiaminu a ekvimolárních množství l,1’-karbonyldiimidazolu a 3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propylaminu. Po chromatografickém zpracování analogickém jako v příkladě 63 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, která je ve formě viskózního oleje. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 645 ((M + H]+, 8), 121 (100). IČ spektrum (KBr technika): 1635 cm-1 (C=0). Pro další analytické stanovení se část látky převede na sůl kyseliny vinné ve směsi ethanolu a etheru. Sůl má teplotu tání 75 °C (ze směsi ethanolu a etheru).
Příklad 67
N-[2-[N-/2-/N-(4-Fluorbenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl/-N-methylamino]ethylJ-N'-[3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propy1]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,42 g (1,0 mmol) N-[2-/N-(4-fluorbenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,2-ethandiaminu a ekvimolárních množství 1,1'-karbonyldiimidazolu a 3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propylaminu. Po chromatografickém zpracování analogickém jako v příkladě 63 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, která je ve formě viskózního oleje. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 577 ([M + H]+, 12), 229 (99), 109 (100). IČ spektrum (KBr technika): 1640 cm-1 (C=0). Pro další analytické stanovení se část látky převede na sůl kyseliny vinné a rekrystaluje ze směsi isopropanolu, etheru a petroletheru. Získaná sůl má teplotu tání 68 °C (ze směsi isopropa nolu, etheru a petroletheru).
Příklad 68
N—[ 3-[ N-/2-/N-(4-Fluorbenzyl)-N-(2-pyridyl) amino/ethyl/-N-methy lamino ] propyl ] -N ’ - [ 3-/3- (piperidinomethyl) fenoxy/propyl]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,63 g (2,0 mmol) N-[2-/N-(4-fluorbenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,3-propandiaminu a ekvimolárních množství 1,1’-karbonyldiimidazolu a 3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propylaminu. Po chromatograf ickém zpracování analogickém jako v příkladě 63 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, která je ve formě viskózního oleje. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB) m/z (relat. int., %) = 591 ([M + H]+, 7), 229 (86), 109 (100). Pro další analytické stanovení se část látky převede na sůl kyseliny chlorovodíkové, která se zpracuje s etherem na suchou pěnu. Získaná sůl má teplotu tání 123 až 125 °C (z etheru).
Příklad 69
N- (4- [ N-/2-/N-(4-Fluorbenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl/-N -methylamino ] butyl ] -N' - [ 3-/3-( piperidinomethyl) fenoxy/propyl]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,45 g (1,0 mmol) N-[2-/N-(4-fluorbenzyl )-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,4-butandiaminu a ekvimolárních množství 1,1'-karbonyldiimidazolu a 3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propylaminu. Po chromatograf ickém zpracování analogickém jako v příkladě 63 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, která je ve formě viskózního oleje. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 605 ([M + H]+, 8), 109 (100). IČ spektrum (KBr technika): 1641 cm“1 (C=0). Pro další analytické stanoveníse část látky převede na sůl kyseliny vinné a rekrystaluje ze směsi isopropanolu, etheru a petroletheru. Získaná sůl má teplotu tání 69 °C (ze směsi isopropanolu, etheru a petroletheru).
Přiklad 70
N-[5-[N-/2-/N-(4-Fluorbenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl/-N-methylamino]pentyl]-N'-[3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propy1]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,51 g (1,5 mmol) N-[2-/N-(4-fluorbenzyl )-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,5-pentandiaminu a ekvimolárních množství 1,1'-karbonyldiimidazolu a 3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propylaminu. Po chromatografickém zpracováni analogickém jako v příkladě 63 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, která je ve formě viskózního oleje. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 619 ([M + H]+, 3), 77 (100). IČ spektrum (KBr technika): 1634 cm“1 (C=O). Pro další analytické stanovení se část látky převede na sůl kyseliny vinné a rekrystaluje ze směsi isopropanolu, etheru a petroletheru. Získaná sůl má teplotu tání 63 °C (ze směsi isopropanolu, etheru a petroletheru).
Příklad 71
N- [ 6- [N-/2-/N-(4-Fluorbenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl/-N-methylamino]hexyl]-N ’ -[3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propyl]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,50 g (1,4 mmol) N-[2-/N-(4-fluorbenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,6-hexandiaminu a ekvimolárních množství 1,1'-karbonyldiimidazolu a 3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propylaminu. Po chromatograf ickém zpracování analogickém jako v příkladě 63 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, která je ve formé viskózního oleje. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB) m/z (relat. int., %) = 633 ([Μ + H]+, 1), 154 (/m-N02-benzylOH/ 100). IČ spektrum (KBr technika): 1640 cm'1 (C=O). Pro další analytické stanoveni se část látky převede na sůl kyseliny vinné ve směsi ethanolu a etheru. Sůl má teplotu tání 65 až 69 °C (ze směsi ethanolu a etheru).
Příklad 72
N-[7-[N-/2-/N-(4-Fluorbenzyl)-N-(2-pyridyl)araino/ethyl/-N-me thylaraino]heptyl]-N'-[3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propyl]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,59 g (1,6 mmol) N-[2-/N-(4-fluorbenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,7-heptandiaminu a ekvimolárních množství 1,1'-karbonyldiimidazolu a 3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propylaminu. Po chromatografickém zpracováni analogickém jako v příkladě 63 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, která je ve formě viskózního oleje. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 647 ([M + H]+, 7), 229 (100). IČ spektrum (KBr technika): 1634 cm'1 (C=O). Pro další analytické stanovení se část látky převede na sůl kyseliny 0,0'-ditoluoylvinné a rekrystaluje ze směsi isopropanolu a etheru. Získaná sůl má teplotu tání 112 °C (ze směsi isopropanolu a etheru).
Příklad 73
N-[3-[N-/2-/N-(4-Fluorbenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl/-N-methylamino]propyl]-N'-[4-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/butyl]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,42 g (1,0 mmol) N-[2-/N-(4-fluorbenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,3-propandiaminu a ekvimolárních množství 1,1'-karbonyldiimidazolu a 4-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/butylaminu. Po chromatografickém zpracování analogickém jako v příkladě 63 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, která je ve formě viskozního oleje. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 605 ([M + H]+, 14), 229 (100). IČ spektrum (KBr technika): 1631 cm-1 (C=0). Pro další analytické stanovení se část látky převede na sůl kyseliny 0,0'-ditoluoylvinné a rekrystaluje ze směsi isopropanolu a etheru. Získaná sůl má teplotu tání 115 °C (ze směsi isopropanolu a etheru).
Příklad 74
N-(2-(N-/2-/N-(4-Methoxybenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl/-N-methylamino]ethyl]-Ν'-[3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propyl]-2-nitro-l,1-ethendiamin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 22 a přitom se vychází z 0,85 g (2,7 mmol) N-(2-/N-(4-methoxybenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,2-ethandiaminu a ekvimolárního množstvi l-methylthio-l-[3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propyl]amino-2-nitroethenu. Po chromatografickém zpracování analogickém jako v příkladě 22 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, která je ve formě viskózního oleje. Hmotnostní spektrum (+ technika . FAB): m/z (relat. int., %) = 632 ([M + H]+, 8), 121 (100). Pro další analytické stanovení se část látky převede na sůl kyseliny vinné a rekrystaluje ze směsi isopropanolu a etheru Sůl má teplotu tání 102 až 104 °C (ze směsi isopropanolu a etheru).
Příklad 75
N-[6-(N-/2-/N-(4-Methoxybenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethy1/-N-methylamino]hexyl]-N'-[3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propylJ-2-nitro-l,1-ethendiamin
Výroba se provádí analogicky jako v přiklade 22 a přitom se vychází z 0,54 g (1,45 mmol) N-[2-/N-(4-methoxybenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,6-hexandiaminu a ekvimolárního množství l-methylthio-l-[3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propyl]amino-2-nitroethenu. Po chromatografickém zpracování analogickém jako v příkladě 22 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, která je ve formě viskózního oleje. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 688 ([M + H]+, 5), 121 (100). Pro další analytické stanovení se část látky převede na sůl kyseliny vinné ve směsi ethanolu a etheru. Sůl má teplotu tání 73 °C (ze směsi ethanolu a etheru).
Přiklad 76
N-Kyan-N * — [2—[/(2-guanidino-4-thiazoly1)methyl/thio]ethyl]65
-Ν- [ 2-/Ν-/2- (Ν- ( 4-methoxybenzyl) -Ν- (2-pyridyl) amino) ethyl/-N-methylamino/ethy1]guanidin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 1 a přitom se vychází z 0,53 g (1,7 mmol) N-[2-/N-(4-methoxybenzyl )-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,2-ethandiaminu a ekvimolárního množství N-kyan-N'-[2-[/(2-guanidino-4- thiazolyl) methyl/thio] ethyl ]-0-fenylisomočoviny. Po chromatograf ickém zpracováni analogickém jako v příkladě 1 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, která je ve formě viskozního oleje. Sloučenina vykrystaluje z absolutního etheru při teplotě -20 °C a nechá se rekrystalovat ze směsi ethanolu a etheru. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 596 ([Μ + H]+, 1), 121 (100). IČ spektrum KBr technika): 2163 cm“1 (C=N). Sloučenina má teplotu tání 56 až 58 °C (ze směsi ethanolu a etheru).
Příklad 77
N-Kyan-N ' - [ 2- [ /( 2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio ] ethyl ] -Ν- [ 3-/N-/2- (N- (4-methoxybenzyl) -N- (2-pyridyl) amino) ethyl/-N-methylamino/propyl]guanidin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 1 a přitom se vychází z 0,52 g (1,6 mmol) N-[2-/N-(4-methoxybenzyl )-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,3-propandiaminu a ekvimolárního množství N-kyan-N'-[2-[/(2-guanidino-4- thiazolyl) methyl/thio ] ethyl ] -O-f enylisomočoviny. Po chromatografickém zpracování analogickém jako v příkladě 1 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, která je ve formě viskozního oleje. Sloučenina vykrystaluje z etheru při teplotě -20 °C. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 610 ([Μ + H]+, 1), 121 (100). IČ spektrum (KBr technika): 2161 cm”1 (CaN). Sloučenina má teplotu tání 54 °C (z etheru).
Příklad 78
N-Kyan-N’-[2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethyl ] -N- [ 4-/N-/2-(N- (4-methoxybenzyl) -N- (2-pyridyl) amino) ethyl/-N-methylamino/butyl]guanidin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 1 a přitom se vychází z 0,54 g (1,6 mmol) N-[2-/N-(4-methoxybenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,4-butandiaminu a ekvimolárního množství N-kyan-N'-[2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethyl]-0-fenylisomočoviny. Po chromatografickém zpracování analogickém jako v příkladě 1 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako suchá pěna. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 624 (CM + H]+, 1), 121 (100). IČ spektrum (KBr technika): 2163 cm1 (CsN).
Příklad 79
N-Kyan-N'-[2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethyl]-N- [ 6-/N-/2- (N- (4-methoxybenzyl) -N- (2-pyridyl) amino) ethyl/-N-methylamino/hexyl]guanidin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 1 a přitom se vychází z 0,57 g (1,5 mmol) N-[2-/N-(4-methoxybenzyl )-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,6-hexandiaminu a ekvimolárního množství N-kyan-N'-[2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl) methyl/thio] ethyl ]-0-fenylisomoóoviny. Po chromatografickém zpracování analogickém jako v příkladě 1 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako viskózní olej, který vykrystaluje z etheru za teploty -20 °C. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 652 ([M + H]+, 12), 121 (100). IČ spektrum (KBr technika): 2162 cm“1 (CsN). Sloučenina má teplotu tání 52 °C (z etheru).
Příklad 80
N-Kyan-N’-[2-[N-/2-/N-(4-fluorbenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl/-N-methylamino]ethyl]-N-[2-//(2-guanidino-4-thiazolyl) methy1/thio/ethyl]guanidin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 1 a přitom se vychází z 0,30 g (1,0 mmol) N-[2-/N-(4-fluorbenzyl )-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,2-ethandiaminu a ekvimolárního množství N-kyan-N'-[2-[/(2-guanidino-4- thiazolyl)methyl/thio]ethyl]-0-fenylisomočoviny. Po chromatografickém zpracování analogickém jako v příkladě 1 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako viskózní olej. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) =584 ([M + H]+, 3), 109 (100). IČ spektrum (KBr technika): 2165 cm“1 (CsN). Pro další analytické stanovení se část látky převede na sůl kyseliny vinné a rekrystaluje ze směsi isopropanolu a etheru. Sůl má teplotu tání 109 °C (ze směsi isopropanolu a etheru).
Příklad 81
N-Kyan-N'-[3-[N-/2-/N-(4-fluorbenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl/-N-methylamino]propyl]-N-[2-//(2-guanidino-4-thiazoly1)methy1/thio/ethyl]guanidin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 1 a přitom se vychází z 0,53 g (1,67 mmol) N-[2-/N-(4-fluorbenzyl )-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,3-propandiaminu a ekvimolárního množství N-kyan-N'-[2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethyl]-O-fenylisomočoviny. Po chromatografickém zpracování analogickém jako v příkladě 1 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako viskózní olej. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 598 ([M + H]+, 6), 109 (100). IČ spektrum (KBr technika): 2163 cm-1 (C=N). Pro C27H36FN11S2 vypočtena molekulová hmotnost 597,80.
Příklad 82
N-Kyan-N'-[4-[N-/2-/N-(4-fluorbenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl/-N-methylamino ] butyl ] -N- [ 2-// (2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio/ethyljguanidin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 1 a přitom se vychází z 0,33 g (1,0 mmol) N-[2-/N-(4-fluorbenzyl )-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,4-butandiaminu a ekvimolárního množství N-kyan-N'-[2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl) methyl/thio] ethyl ]-0-fenylisomočoviny. Po chromatograf ickém zpracování analogickém jako v příkladě 1 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako viskózní olej. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 612 ([M + H]+, 49), 229 (100). IČ spektrum (KBr technika): 2165 cm“1 (CsN). Pro další analytické stanovení se část látky převede na sůl kyseliny 0,0'-ditoluoylvinné ve směsi ethanolu a etheru. Sloučenina má teplotu tání 137 °C (ze směsi ethanolu a etheru).
Přiklad 83
N-Kyan-N'-[5-[N-/2-/N-(4-fluorbenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl/-N-methylamino]penty1]-N”-[2-//(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio/ethyl]guanidin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 1 a přitom se vychází z 0,51 g (1,5 mmol) N-[2-/N-(4-fluorbenzyl )-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,5-pentandiaminu a ekvimolárního množství N-kyan-N'-[2—£/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethyl]-O-fenylisomočoviny. Po chromatografickém zpracování analogickém jako v příkladě 1 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako viskózní olej. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 626 ([M + H]+, 3), 154 (/m-NO2benzylOH/ 100). IČ spektrum (KBr technika): 2162 cm“1 (C=N). Pro další analytické stanovení se část látky převede na sůl kyseliny vinné a rekrystaluje ze směsi isopropanolu a petroletheru. Získaná sůl má teplotu tání 103 °C (ze směsi isopropanolu a petroletheru) .
Příklad 84
N-Kyan-N'-[6-[N-/2-/N-(4-fluorbenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl/-N-methylamino]hexyl]-NH-[2-//(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio/ethyl]guanidin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 1 a přitom se vychází z 0,50 g (1,4 mmol) N-[2-/N-(4-fluorbenzyl )-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,6-hexandiaminu a ekvimolárního množství N-kyan-N'-[2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethyl]-O-fenylisomočoviny. Po chromatograf ickém zpracování analogickém jako v příkladě 1 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako viskózní olej. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 639 ([M + H]+, 9), 229 (100). IČ spektrum (KBr technika): 2162 cm“1 (C=N). Pro další analytické stanovení se část látky převede na sůl kyseliny vinné ve směsi ethanolu a etheru. Získaná sůl má teplotu tání 75 °C (ze směsi ethanolu a etheru).
Příklad 85
N-Kyan-N'-[7-[N-/2-/N-(4-fluorbenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/70 ethyl/-N-methylamino]heptyl]-N-[2-//(2-guanidino-4-thiazolyl)methy1/thio/ethyl]guanidin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 1 a přitom se vychází z 0,57 g (1,53 mmol) N-[2-/N-(4-fluorbenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,7-heptandiaminu a ekvimolárního množství N-kyan-N'-[2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl) methyl/thio] ethyl ]-0-fenylisomočoviny. Po chromatograf ickém zpracováni analogickém jako v příkladě 1 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako viskózní olej. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 654 ([M + H]+, 2), 91 (100). IČ spektrum (KBr technika): 2163 cm”1 (C=N). Pro další analytické stanovení se část látky převede na sůl kyseliny 0,0'-ditoluoylvinné ve směsi ethanolu a etheru. Získaná sůl má teplotu tání 118 °C (ze směsi ethanolu a etheru).
Příklad 86
N-[2—[/(2-Guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethyl]-N’-[2-[N-/2-/N-(4-methoxybenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl/-N-methylamino]ethylJ močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,53 g (1,7 mmol) N-[2-/N-(4-methoxybenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,2-ethandiaminu a ekvimolárních množství 1,1'-karbonyldiimidazolu a 2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio ]ethanaminu. Po chromatografickém zpracování analogickém jako v příkladě 63 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako viskózní olej. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 572 ([Μ + H]+, 1), 121 (100). IČ spektrum (KBr technika): 1644 cm”1 (C=0). Pro další analytické stanoveni se část látky převede na sůl kyseliny pikrové a nechá rekrystalovat z ethanolu. Získaná sůl má teplotu tání 84 °C (z ethanolu).
Příklad 87
N-[2-[/(2-Guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethyl]-N1 — [3—[N— -/2-/N-(4-methoxybenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl/-N-methylamino]propyl]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 1,00 g (3,0 mmol) N-[2-/N-(4-methoxybenzyl )-N-(2-pyridylj amino/ethyl]-N-methyl-1,3-propandiaminu a ekvimolárních množství 1,1'-karbonyldiimidazolu a 2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethanaminu. Po chromatograf ickém zpracováni analogickém jako v příkladě 63 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako viskózní olej. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) =586 ([M + H]+, 4), 121 (100). IČ spektrum (KBr technika): 1717 cm1 (C=O). Pro další analytické stanovení se část látky převede na sůl kyseliny pikrové a nechá rekrystalovat z ethanolu. Sloučenina má teplotu tání 106 až 109 °C (z ethanolu).
Příklad 88
N-(2-[/(2-Guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethyl]-N’-(4-(N-/2-/N-(4-methoxybenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl/-N-methylamino]butyl]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,54 g (1,58 mmol) N-[2-/N-(4-methoxybenzyl )-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,4-butandiaminu a ekvimolárních množství 1,1'-karbonyldiimidazolu a 2-(/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethanaminu. Po chromatografickém zpracování analogickém jako v příkladě 63 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako viskózní olej. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 600 ([Μ + H]+, 1), 121 (100). IČ spektrum (KBr technika): 1599 cm-1 (C=0). Pro další analytické stanovení se část látky převede na sůl kyseliny pikrové a nechá rekrystalovat z ethanolu. Získaná sůl má teplotu tání 104 až 106 °C (z ethanolu).
Příklad 89
N-[2-[/(2-Guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethyl]-N'-(6-[N-/2-/N-(4-methoxybenžyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl/-N-methylamino]hexy1]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,74 g (2,0 mmol) N-[2-/N-(4-methoxybenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,6-hexandiaminu a ekvimolárních množství 1,1’-karbonyldiimidazolu a 2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio Jethanaminu. Po chromatograf ickém zpracování analogickém jako v příkladě 63 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako viskózní olej. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 628 ([M + H]+, 4), 121 (100). IČ spektrum (KBr technika): 1597 cm-1 (C=O). Pro další analytické stanovení se část látky převede na sůl kyseliny vinné ve směsi ethanolu a etheru. Získaná sůl má teplotu tání 60 °C (ze směsi ethanolu a etheru).
Příklad 90
N- ( 2-[N-/2-/N-(4-Fluorbenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl/-N-methylamino]ethyl]-N*-[2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/ thio]ethyl]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,29 g (0,97 mmol) N-[2-/N-(4-fluor73 benzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,2-ethandiaminu a ekvimolárních množství 1,1'-karbonyldiimidazolu a 2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethanaminu. Po chromatografickém zpracování analogickém jako v příkladě 63 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako viskózní olej. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 560 ([M + H]+, 8), 78 (100). IČ spektrum (KBr technika): 1659 cm”1 (C=0). Pro další analytické stanovení se část látky převede na sůl kyseliny 0,0’-ditoluoylvinné ve směsi ethanolu a etheru. Získaná sůl má teplotu tání 132 °C (ze směsi ethanolu a etheru).
Příklad 91
N-[3-[N-/2-/N-(4-Fluorbenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl/-N-methylamino]propyl]-N'-[2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethyl]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,33 g (1,05 mmol) N-[2-/N-(4-fluorbenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,3-propandiaminu a ekvimolárních množství 1,1’-karbonyldiimidazolu a 2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethanaminu. Po chromátografickém zpracování analogickém jako v příkladě 63 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako suchá pěna. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 574 ([M + H]+, 9), 109 (100). IČ spektrum (KBr technika): 1682 cm”1 (C=O).
Příklad 92
N-[4-[N-/2-/N-(4-Fluorbenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl/-N-methylamino]butyl]-N’-[2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethyl]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,20 g (0,6 mmol) N-[2-/N-(4-fluorbenzyl )-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,4-butandiaminu a ekvimolárních množství l,l'-karbonyldiimidazolu a 2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethanaminu. Po chromatograf ickém zpracování analogickém jako v příkladě 63 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, ve formě viskózního oleje. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 588 ([M + H]+, 2), 109 (100). IČ spektrum (KBr technika): 1685 cm1 (C=O). Pro C27H38FN9OS2 vypočtena molekulová hmotnost 587,90.
Příklad 93
N-[5-[N-/2-/N-(4-Fluorbenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethy1/-N-methylamino]pentyl]-Ν'-[2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methy1/thio]ethyl]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,51 g (1,5 mmol) N-[2-/N-(4-fluorbenzyl )-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,5-pentandiaminu a ekvimolárních množství 1,1'-karbonyldiimidazolu a 2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethanaminu. Po chromatograf ickém zpracování analogickém jako v příkladě 63 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, ve formě viskózního oleje. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 602 ([M + H]+, 3), 77 (100). IČ spektrum (KBr technika): 1687 cm1 (C=0). IČ spektrum (KBr technika): 1687 cm1 (C=0). Pro další analytické stanovení se část látky převede na sůl kyseliny vinné a rekrystaluje ze směsi isopropanolu a etheru. Sůl má teplotu tání 91 až 93 °C (ze směsi isopropanolu a etheru).
Příklad 94
N-[ 6-[N-/2-/N-( 4-Fluorbenzyl )-N-( 2-pyridyl )amino/ethyl/-N-methylamino ]hěxyl ] -N' - [ 2- [ / (2-guanidino-4-thiazoly1)methyl/thio]ethyl]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,50 g (1,4 mmol) N-[2-/N-(4-fluorbenzyl) -N- ( 2-pyridyl) amino/ethyl ] -N-methyl-1,6-hexandiaminu a ekvimolárnich množství 1,1'-karbonyldiimidazolu a 2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethanaminu. Po chromatograf ickém zpracování analogickém jako v příkladě 63 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, ve formě viskózního oleje. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 616 ([M + H] + , 12), 229 (100). IČ spektrum (KBr technika): 1640 cm“1 (C=0). Pro další analytické stanovení se část látky převede na sůl kyseliny vinné ve směsi ethanolu a etheru. Sůl má teplotu tání 95 °C (ze směsi ethanolu a etheru).
Přiklad 95
N-(7-[ N-/2—/N-(4-Fluorbenzyl)-N-(2-pyridyl) amino/ethyl/-N-methylamino ] heptyl ] -N ’ - [ 2- [ / (2-guanidino-4-thiazolyl) methyl/thio]ethyl]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,59 g (1,6 mmol) N-(2-/N-(4-fluorbenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,7-heptandiaminu a ekvimolárnich množství 1,1'-karbonyldiimidazolu a 2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethanaminu. Po chromatograf ickém zpracování analogickém jako v příkladě 63 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, ve formě viskózního oleje. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 630 ([M + H]+, 3), 109 (100). IČ spektrum (KBr technika): 1666 cm”1 (C=O). Pro další analytické stanovení se část látky převede na sůl kyseliny 0,0'-ditoluoyl76 vinné a rekrystaluje ze směsi isopropanolu a etheru. Sloučenina má teplotu táni 125 °C (ze směsi isopropanolu a etheru).
Příklad 96
N-[2-[/(2-Guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethyl]-N'-[6-[N-/2-/N-(4-methoxybenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl/-N-methylamino]hexyl]-2-nitro-l,1-ethendiamin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 22 a přitom se vychází z 0,41 g (1,8 mmol) 2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thioJethanaminu a ekvimolárního množství 1-[6-[N-/2-/N-(4-methoxybenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethy1/-N-methylamino]hexyl]amino-l-methylthio-2-nitroethenu. Po chromatografickém zpracování analogickém jako v příkladě 22 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, ve formě viskózního oleje. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 671 ([Μ + H]+, 1), 121 (100). Pro další analytické stanoveni se část látky převede na sůl kyseliny vinné ve směsi ethanolu a etheru. Sloučenina má teplotu tání 60 °C (ze směsi ethanolu a etheru).
Výchozí sloučenina se vyrobí takto:
N-(4-Methoxybenzyl)-N'-methyl-N-(2-pyridyl)-1,2-ethandiamin se nechá reagovat s ekvimolárním množstvím *
6-bromhexanonitrilu a trojnásobným molárním množstvím uhličitanu sodného v 60 ml bezvodého acetonitrilu za varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se k reakční směsi přidá tolik vody, že se sraženina rozpustí. Reakční směs se extrahuje toluenem, spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a toluen se oddestiluje za sníženého tlaku. Jako nahnědlý olej se dostane N-[2-/N-(4-methoxybenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl77
-6-aminohexanonitril. Tato sloučenina se rozpustí ve 20 ml absolutního tetrahydrofuranu a za chlazení ledem a míchání pomalu vnese do suspenze dvojnásobného molárního množství lithiumaluminiumhydridu v 50 ml absolutního etheru. Po třicetiminutovém míchání se reakční směs za chlazení ledem hydrolýzuje etherem nasyceným vodou, za přikapávání malého množství 10% roztoku hydroxidu sodného, až se exotermická reakce ukončí a vytvoří se bílá sraženina. Vše se nechá dále míchat po dobu 30 minut, poté se sraženina odsaje a několikrát se promyje etherem. Filtrát se promyje vodou, vysuší síranem sodným a vysuší za sníženého tlaku dosucha. Vznikající surový produkt se vyčisti chromatografii na tenké vrstvě, za použití methylenchloridu s 1 % objemovým methanolu jako elučního činidla. Získá se N-[2-/N-(4-methoxybenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,6-hexandiamin o dostatečné čistotě pro následující reakci. 0,43 g (1,16 mmol) N- [ 2-/N-(4-methoxybenzyl) -N-(2-pyridyl) amino/ethyl ] -N-methyl-1,6-hexandiaminu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin s 0,19 g (1,16 mmol) 1,l-dimethylthio-2-nitroethenu (R. Gomper, H. Scháfer, Chem. Ber. 100, 599 /1967/) ve 20 ml absolutního acetonitrilu. Po ukončení reakce (kontrolováno chromatografii na tenké vrstvě za použití směsi chloroformu a methanolu v objemovém poměru 95:5) se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku.
Výsledná látka, 1-[6-[N-/2-/N-(4-methoxybenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl/-N-methylamino]hexyl]amino-l-methylthio-2-nitroethen, je dostatečně čistá pro následující reakci.
Příklad 97
N- [ 4- [ N-/2- (Dif enylmethoxy) ethyl/-N-methylamino ] butyl ] -N' ”C 2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethyl]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,37 g (1,2 mmol) N-/2-(difenylmethoxy) ethyl/-N-methy 1-1,4-butandiaminu a ekvimolárnich množství 1,1’-karbonyldiimidazolu a 2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thiojethanaminu. Po chromatografickém zpracování analogickém jako v příkladě 63 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, ve formě viskózního oleje. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 570 ([M + H]+, 11), 167 (100). IČ spektrum (KBr technika): 1644 cm“1 (C=0). Pro další analytické stanovení se část látky převede na sůl kyseliny vinné a rekrystaluje ze směsi acetonitrilu, isopropanolu a petroletheru. Získaná sůl má teplotu tání 101 °C (ze směsi acetonitrilu, isopropanolu a petroletheru).
Příklad 98
N-(4-/N-(3 ' , 3 ' -Dif enylpropyl) -N-methylamino/butyl ]-N’ -[ 2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethyl]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,53 g (1,8 mmol) N-(3’,3'-difenylpropyl)-N-methyl-1,4-butandiaminu a ekvimolárnich množství 1,1'-karbonyldiimidazolu a 2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thiojethanaminu. Po chromatografickém zpracováni analogickém jako v příkladě 63 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, která je ve formě viskózního oleje. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) » 554 ([M + H]+, 2), 91 (100). IČ spektrum (KBr technika): 1643 cm“1 (C=O). Pro další analytické stanovení se část látky převede na sůl kyseliny 0,0'-ditoluoylvinné ve směsi ethanolu a etheru. Získaná sůl má teplotu tání 136 °c (ze směsi ethanolu a etheru).
Příklad 99
N-[ 2— [ / (2-Guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethyl]-Ν'-[6-[N-/2-/N-(4-methoxybenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl/-N-methylamino]hexyl]thiomočovina
0,48 g (1,3 mmol) N-[2-/N-(4-methoxybenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,6-hexandiaminu a 0,27 g (1,3 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu se rozpouští za teploty -10 °C v absolutním etheru s 0,5 ml sirouhlíku a během 3 hodin zahřeje na teplotu 20 °C. Reakční směs se dále míchá po dobu 12 hodin, vysrážená pevná látka se odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odpařený odparek se rozpustí s 0,30 g (1,3 mmol) 2—[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethanaminu v malém množství absolutního ethanolu a vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí rotační chromatografií. Získá se čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, která je ve formě viskózního oleje. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 644 ([Μ + H]+, 1), 121 (100). Pro další analytické stanovení se část látky převede na sůl kyseliny vinné a rekrystaluje ze směsi acetonitrilu, isopropanolu a petroletheru. Sloučenina má teplotu tání 78 °C (ze směsi acetonitrilu, isopropanolu a petroletheru).
Příklad 100
N-Kyan-N'-[2-[/5-/(dimethylamino)methyl/furfuryl/thio]ethyl]-N-[3-/N-/2-(N-(4-methoxybenzyl)-N-(2-pyridyl)amino)ethyl/-N-methylamino/propy1]guanidin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 1 a přitom se vychází z 0,55 g (1,6 mmol) N-[2-/N-(4-methoxybenzyl )-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,3-propandiaminu a ekvimolámího množství N-kyan-N' -(2-[/5-( (dimethylamino )methyl)furfury1/thio]ethyl]-O-fenylisomočoviny. Po chromatografickém zpracováni analogickém jako v příkladě 1 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako viskózní olej. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 593 ([M + H] + , 4), 121 (100). IČ spektrum (KBr technika): 2163 cm“1 (CsN). Pro další analytické stanoveni se část látky převede na sůl kyseliny vinné a rekrystaluje ze směsi isopropanolu a etheru. Sloučenina má teplotu tání 74 °C (ze směsi isopropanolu a etheru).
Výchozí sloučenina se vyrobí takto:
K suspenzi zhruba 0,1 mol N-kyandifenylimidokarbonátu ve 100 ml diethyletheru se za míchání přidá ekvimolární množství 2-[/5-((dimethylamino)methyl)furfuryl/thio]ethanaminu (J. Bradshaw a kol., Br. J. Pharmacol. 66, 464P /1979/). Po přibližné patnáctiminutovém míchání dojde k intenzivnímu vypadávání produktu, N-kyan-N'-[2-[/5-((dimethylamino)methyl)furfuryl/thio]ethyl]-O-fenylisomočoviny nebo tato sloučenina se může dostat po odpaření rozpouštědla. Látka se odsaje, promyje diethyletherem a vysuší.
Příklad 101
N-[ 2-[/5-/(Dimethylamino)methy 1/furfuryl/thio]ethyl]-Ν' -[ 2- [ N-/2-(N-(4-fluorbenzyl)-N-(2-pyridyl)amino)ethyl/-N-raethylamino]ethyl]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,56 g (1,8 mmol) N-[2-/N-(4-fluorbenzyl )-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,2-ethandiaminu a ekvimolárních množství 1,1'-karbonyldiimidazolu a 2-[/5-/(dimethylamino)methyl/furfuryl/thio]ethylaminu. Po chromatograf ickém zpracování analogickém jako v příkladě 1 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, ve formě viskozního oleje. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 543 ([M + H] + , 14), 109 (100). Ič spektrum (KBr technika): 1641 cm-1 (C=0). Pro další analytické stanovení se část látky převede na sůl kyseliny O,O'-ditoluoylvinné a rekrystaluje ze směsi isopropanolu a etheru. Získané sůl má teplotu táni 90 °C (ze směsi isopropanolu a etheru).
Příklad 102
N-[2-[/5-/(Dimethylamino)methyl/furfuryl/thio]ethyl]-N'-[3-[N-/2-(N-(4-fluorbenzyl)-N-(2-pyridyl)amino)ethyl/-N-methyl amino]propyl]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,57 g (1,8 mmol) N-[2-/N-(4-fluorbenzyl )-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,3-propandiaminu a ekvimolárních množství 1,1'-karbonyldiimidazolu a 2-[/5-/(dimethylamino)methy1/furfuryl/thio]ethylaminu. Po chromatograf ickém zpracování analogickém jako v příkladě 1 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, ve formě viskózního oleje. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 557 ([Μ + H]+, 1), 109 (100). IČ spektrum (KBr technika): 1600 cm“1 (C=0). Pro další analytické stanovení se část látky převede na sůl kyseliny 0,0'-ditoluoylvinné ve směsi ethanolu a etheru. Sůl má teplotu tání 102 °C (ze směsi ethanolu a etheru).
Příklad 103
N- (2-[/5-/(Dimethylamino)methyl/furfuryl/thio]ethyl]-N'-[4-[N-/2-(N-(4-fluorbenzyl)-N-(2-pyridyl)amino)ethyl/-N-methyl amino]buty1]močovina
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 63 a přitom se vychází z 0,50 g (1,5 mmol) N-[2-/N-(4-fluorbenzyl )-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,4-butandiaminu a ekvimolárních množství 1,1'-karbonyldiimidazolu a 2-[/5-/(dimethylamino)methy1/furfuryl/thio]ethylaminu. Po chromatograf ickém zpracováni analogickém jako v příkladě 1 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, ve formě viskózního oleje. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 571 ([M + H]+, 17), 109 (100). IČ spektrum (KBr technika): 1640 cm1 (C=0). Pro další analytické stanovení se část látky převede na sůl kyseliny vinné ve směsi ethanolu a etheru. Sloučenina má teplotu tání 74 °C (ze směsi ethanolu a etheru).
Příklad 104
N-[2-[/5-/(Dimethylamino)methy1/furfuryl/thio]ethyl]-N'-[3-[N-/2-(N-(4-fluorbenzyl)-N-(2-pyridyl)amino)ethyl/-N-methylamino Jpropyl]-2-nitro-l,1-ethendiamin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 22 a přitom se vychází z 0,54 g (1,7 mmol) N-[2-/N-(4-fluorbenzyl )-N-(2-pyridyl)amino/ethyl]-N-methyl-1,3-propandiaminu a ekvimolárního množství l-[2-[/5-/(dimethylamino)methyl/f urf uryl/thio] ethyl] amino-l-methylthio-2-nitroethenu. Po chromatografickém zpracování analogickém jako v příkladě 22 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, ve formě viskózního oleje. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int., %) = 600 ([M + H]+, 12), 109 (100). Pro další analytické stanoveni se část látky převede na sůl kyseliny vinné ve směsi ethanolu a etheru. Sůl má teplotu tání 63 °C (ze směsi ethanolu a etheru).
Příklad 105
N-[2-[/(2-Guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethyl]-N’-[6-[N-methyl-N-/2-/l-(2-pyridyl)ethyl/-2-indenyl/ethylamino]hexyl]
-2-nitro-l,1-ethendiamin
Výroba se provádí analogicky jako v příkladě 22 a přitom se vychází z 0,60 g (2,6 mmol) 2-[/(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]ethanaminu a ekvimolárního množství l-[ (6-/N-methyl-N-/2-(l-(2-pyridyl)ethyl)-2-indenyl/ethyl/amino]hexyl]amino-l-methylthio-2-nitroethenu. Po chromatograf ickém zpracování analogickém jako v příkladě 22 se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako suchá pěna. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB): m/z (relat. int. %) = 678 ( [M + H]+, 11), 93 (100).
Výchozí sloučenina se vyrobí takto:
4,0 g (9,8 mmol) dimethindenmaleátu se rozpustí ve vodě, roztok se zalkalizuje 2-normálním roztokem hydroxidu sodného a čtyřikrát protřepe s n-hexanem. Spojené organické fáze se vysuší siranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Volná báze se rozpustí v 10 ml absolutního
1,2-dichlorethanu a k roztoku se přidá na špičku špachtle bezvodého uhličitanu sodného. Směs se ochladí na teplotu 0 ° a za této teploty se přikape 2,79 g (19,6 mmol) a-chlorethyl chloroformiátu. Poté se reakční směs vaří pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin, po ochlazení se přebytek uhličitanu sodného odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý odparek se vaří pod zpětným chladičem v methanolu přes noc, přičemž se uvolňuje oxid uhličitý. Methanol se nakonec oddestiluje za sníženého tlaku a získá se 2,7 g N-methyl-2-[3-/l-(2-pyridyl)ethyl/-2-indenyl]ethanaminu (S. Radler, disertace, Westfálische Wilhelms-Universitát Múnster /1989/) ve formě hydrochloridu, který tvoří bezbarvý olej. Tato sloučenina se pomocí
6-bromhexanonitrilu a nakonec zpracováním s lithiumaluminiumhydridem analogickým způsobem, jako je popsán v příkladě 96, převede na N-methyl-N-[2-/3-(l-(2-pyridyl)ethyl)-2-indenyl/ethyl]-l,6-hexandiamin (reakcí s 1,184
-dimethylthio-2-nitroethenem) a dále se nechá reagovat na l-[[6-/N-methyl-N-/2-(1-(2-pyridyl)ethyl)-2-indenyl/ethyl/amino]hexyl]amino-1-methylthio-2-nitroethen.
Příklad 106
N-[7-[N-/3-(4-Chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propy1/-N-methylamino]heptyl]-N’-[3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propyl]-2-nitro-l,1-ethendiamin
Směs 0,73 g (l',9 mmol) N-(3-chlorfenyl)-3-(2-pyridyl) propyl/-N-methy1-1,7-heptandiaminu a ekvimolárního množství 1-[3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propyl]amino-2-nitroethenu se vaří pod zpětným chladičem ve 20 ml acetonitrilu po dobu 12 hodin. Z reakční směsi se potom odpaří rozpouštědlo a pomocí chromatografie na tenké vrstvě (eluční činidlo: směs 9 dílů ethylacetátu a 1 dílu methanolu, pod amoniakovou atmosférou) se izoluje sloučenina pojmenovaná v nadpise, ve formě viskózního oleje. Hmotnostní spektrum (+ technika FAB) m/z (relat. int., %) = 691 ([M + H]+, 12), 230 (100).
Příklad 107
Mast obsahující 0,05 % hmotnostního účinné látky, například N-(3-[N-/3-(4-chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino]propyl]-N’-[3-/3-(piperidinomethyl)fenoxy/propyl]močoviny, se připraví takto:
Složení % hmotnostní účinná látka 0,05 vazelína 45,00 parafinový olej 19,60 cetylalkohol 5,00 včelí vosk 5,00 seskvioleát sorbitanu ester kyseliny p-hydroxybenzoové voda, demineralizovaná
5,00 0,20
20,15
Tuhé látky a emulgační činidlo se roztaví dohromady. Konzervační činidlo se rozpustí ve vodě a roztok se rozemulguje v tukové tavenině za zvýšené teploty. Po ochlazení se do emulze zapracuje suspenze účinné látky v části tukové taveniny.
Příklad 108
Tablety obsahující vždy 50 mg účinné látky, například N-[7-[N-/3-(4-chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino]heptyl]-N'-[2-//(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio/ethyl]močoviny, se připraví takto:
Složení (na 10 000 tablet) účinná látka 500,0 g laktóza 500,0 g bramborový škrob 352,0 g želatina 8,0 g mastek 60,0 g stearát hořečnatý 10,0 g oxid křemičitý (vysoce disperzní) 20,0 g ethanol podle potřeby
Účinná látka se smíchá s laktózou a 292 g bramborového škrobu a směs se zvlhči ethanolickým roztokem želatiny a granuluje sítem. Po vysušení se ke granulátu přimíchá zbytek bramborového škrobu, stearátu hořečnatého, mastku a oxidu křemičitého a směs se lisuje na tablety o hmotnosti 145 mg a obsahu 50 mg účinné látky. Tablety se mohou podle potřeby opatřit dělicím zářezem k jemnější úpravě dávkování.

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY λΛ3Γ80V i—i i i l‘J /· ' —' J ‘3 - Se ·.'
    1. Aralkylaminoderiváty obecného vzorce I (I) r<3Saa : í> ο τ o ve kterém znamená substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, atom vodiku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
    A znamená atom dusíku nebo skupinu CH,
    E představuje seskupení vzorce -(CH2)p-, -O-(CH2)p-, v němž p má hodnotu 2, 3 nebo 4,
    Q znamená atom dusíku nebo skupinu CH,
    R2 znamená popřípadě bázicky substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhliku v alkylové části nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhliku v alkylové části,
    R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
    X znamená atom kyslíku, atom síry, seskupení vzorce
    N-CN nebo CH-NO2, m má hodnotu 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 a n má hodnotu 1, 2, 3 nebo 4 a
    Y představuje atom síry, atom kyslíku nebo methylenovou skupinu, jakož i jejich stereoisomerní formy, hydráty a fyziologicky přijatelné soli.
  2. 2. Aralkylaminoderiváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde R-j_ znamená fenylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, furylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, thienylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo pyridylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž fenylovy kruh nebo heteroarylový kruh jsou vždy nesubstituovány nebo jsou jednou nebo dvakrát substituovány atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku a/nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s l až 3 atomy uhlíku,
    A znamená atom dusíku nebo skupinu CH, E znamená seskupení vzorce -(CH2)p-, -O-(CH2)p-, -S-(CH2)p- nebo v němž p má hodnotu 2, 3 nebo 4, Q znamená atom dusíku nebo skupinu CH, R2 znamená piperidinoalkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, guanidinothiazolylalkylovou skupinu s Γ až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkylimidazolylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo (N,N-dialkylaminoalkyl)furylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, X znamená atom kyslíku, atom siry, seskupení vzorce N-CN nebo CH-NO2, m má hodnotu 2, 3,
    4, 5, 6, 7 nebo 8 a n má hodnotu 1, 2,3 nebo 4 a Y představuje atom síry, atom kyslíku nebo methylenovou skupinu, jakož i jejich stereoisomerni formy, hydráty a fyziologicky přijatelné soli.
  3. 3. Aralkylaminoderiváty obecného vzorce I podle nároku l, kde R^ znamená fenylový kruh, furylový kruh nebo thienylový kruh, které jsou nesubstituovány nebo jsou jednou nebo dvakrát substituovány atomem halogenu, alkylovou skupinou s l až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s l až 3 atomy uhlíku, A znamená skupinu CH nebo atom dusíku,
    Q představuje atom dusíku nebo skupinu CH a E, R2, R3 , X, Y, m, n a p mají významy uvedené v nároku 1.
  4. 4. Aralkylaminoderiváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde R·^ znamená benzylovou, furylmethylovou, thienylmethylovou nebo pyridylmethylovou skupinu, které jsou nesubstituovány nebo jsou jednou nebo dvakrát substituovány atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, A znamená atom dusíku, Q představuje atom dusíku aE, R2, R3, X, Y, m, nap mají významy uvedené v nároku 1.
  5. 5. Aralkylaminoderiváty obecného vzorce I podle nároku
    1, kde R-jl znamená fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž fenylový kruh je vždy nesubstituován nebo je substituován atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou š 1 až 3 atomy uhlíku, nebo znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
    A znamená atom dusíku nebo skupinu CH, E znamená seskupení vzorce -(CH2)p-, -O-(CH2)p-, -S-(CH2)p- nebo v němž p má hodnotu 2 nebo 3, Q znamená atom dusíku nebo skupinu CH, R2 znamená piperidinoalkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, guanidinothiazolylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkylimidazolylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo (N,N-dialkylaminoalkyl)furylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, X znamená atom kyslíku, atom síry nebo seskupení vzorce N-CN nebo CH-NO2, m má hodnotu 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 a n má hodnotu 1, 2, 3 nebo 4 a Y představuje atom síry nebo atom kyslíku, jakož i jejich stereoisomerní formy, hydráty a fyziologicky přijatelné soli.
  6. 6. Aralkylaminoderiváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde R^ znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo je substituována atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, která je ve fenylovém kruhu substituována atomem halogenu nebo alkyloxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, A znamená atom dusíku nebo skupinu CH, E znamená seskupení vzorce -(CH2)p-, -O-(CH2)p-, -S-(CH2)p- nebo 'CH2) v němž p má hodnotu 2, Q znamená atom dusíku nebo skupinu CH, R2 znamená 3-piperidinomethylfenylovou skupinu, 2-guanidino-4-thiazolylmethylovou skupinu, 5-methyl-4-imidazolylmethylovou skupinu nebo 5-(N,N-dimethylaminomethyl)-2-furylmethylovou skupinu, R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, X znamená atom kyslíku, atom síry, seskupení vzorce N-CN nebo CH-NO2, m má hodnotu 2, 3,
    4, 5, 6, 7 nebo 8 a n má hodnotu 2, 3 nebo 4 a Y představuje atom síry nebo atom kyslíku, jakož i jejich stereoisomerni formy, hydráty a fyziologicky přijatelné soli.
  7. 7. Aralkylaminoderiváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde R-j_ znamená atom vodiku nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, A znamená skupinu CH, Q představuje atom dusíku, E znamená seskupeni vzorce a R2, r3' x' y' m' n a p mají významy uvedené v nároku 1.
  8. 8. Aralkylaminoderiváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde R2 znamená 5-methyl-4-imidazolylmethylovou skupinu a R, R3, A, E, Q, X, Y, ra, n a p mají významy uvedené v nároku 1.
  9. 9. Aralkylaminoderiváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde R2 znamená 2-guanidino-4-thiazolylmethylovou skupinu a R-j_, R3, A, E, Q, X, Y, m, n a p máji významy uvedené v nároku 1.
  10. 10. Aralkylaminoderiváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde R2 znamená 5-(N,N-dimethylaminomethyl)-2-furylmethylovou skupinu a Rlz R3, A, E, Q, X, Y, m, nap mají významy uvedené v nároku 1.
  11. 11. Aralkylaminoderiváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde R2 znamená 3-piperidinomethylfenylovou skupinu a Rlz R3, A, E, Q, X, Y, m, n a p mají významy uvedené v nároku 1.
  12. 12. N-[7-[N-/3-(4-Chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino]heptyl]-N’-[2-//(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio/ethyl]močovina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  13. 13. N-[2-[/(2-Guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio]92 ethyl]-N'-[6-[N-/2-/N-(4-methoxybenzyl)-N-(2-pyridyl)amino/ethyl/-N-methylamino]hexyl]-2-nitro-l,1-ethendiamin podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  14. 14. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje sloučeninu polde některého z nároků *
    1 až 13 a alespoň jednu faramaceuticky přijatelnou nosnou látku.
  15. 15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující še tím, že obsahuje N-[7-[N-/3-(4-chlorf enyl)-3-(2-pyridyl)propyl/-N-methylamino]heptyl]-N'-[2-//(2-guanidino-4-thiazolyl)methyl/thio/ethyl]močovinu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
  16. 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tim, že obsahuje N-[2-[/(2-guanidino-4-thiazoly1)methyl/thio]ethyl]-N'-[6-[N-/2-/N-(4-methoxybenzyl) -N- (2-pyridyl) amino/ethyl/-N-methylamino ] hexyl ] -2-nitro-l,1-ethendiamin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
  17. 17. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 13 k použití při způsobu terapeutického ošetřování zvířecího nebo lidského těla.
    k použití potlačení
    Sloučenina podle některého z nároků 1 až 13 při ošetřování onemocnění, které odpovídají na histaminových í/ a H2 receptorů.
  18. 19. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 13 k výrobě farmaceutického prostředku.
  19. 20. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až
    13 k výrobě farmaceutického prostředku pro ošetřováni onemocnění, které odpovídají na potlačení histaminových a H2 receptorů.
  20. 21. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, nebo jejího stereoisomeru, hydrátu nebo farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že se
    a) k výrobě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
    X představuje atom kyslíku, atom síry nebo seskupení N-CN nebo CH-NO2, (al) sloučenina obecného vzorce II
    FL ,N (II) ve kterém
    R·^, R3, A, E, Q a m mají významy uvedené v nároku 1 a představuje methylthioskupinu, merkaptoskupinu nebo fenoxyskupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
    H2N (CH2)n R2 (ΠΙ) ve kterém
    R2, Y a n mají významy uvedené v nároku 1, nebo (a2) sloučenina obecného vzorce IV
    H .Ň \r (IV) ve kterém
    R2, Y a n mají významy uvedené v nároku 1 a
    Z představuje methylthioskupinu, raerkaptoskupinu nebo fenoxyskupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V (V) ve kterém
    Rx, R3, A, E, Q a m mají významy uvedené v nároku 1, nebo
    b) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X představuje atom kyslíku nebo atom siry, (bl) sloučenina obecného vzorce VI
    Q
    N=C=X <CH2>m ve kterém
    R1# R3, A, E, Q a m mají významy uvedené nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R2, Y a n mají významy uvedené v nároku 1, nebo (b2) sloučenina obecného vzorce VII
    X = C = N - (CH2)n - Y - R2 ve kterém
    R2, Y a n mají významy uvedené v nároku 1, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce (VI) v nároku 1,
    III, ve kterém (VII)
    V (V) v nároku 1,
    R-j_, R3, A, E, Q a m mají významy uvedené a pokud je to žádoucí, získaná sloučenina obecného vzorce
    I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo pokud je to žádoucí, získaná sůl přemění na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl a/nebo pokud je to žádoucí, získaná volná sloučenina obecného vzorce I s vlastnostmi umožňujícími vznik soli, převede na sůl.
    Vzorec k anotaci (I)
CS922272A 1991-07-22 1992-07-21 Aralkylamino derivatives CZ227292A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH219391 1991-07-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ227292A3 true CZ227292A3 (en) 1993-02-17

Family

ID=4228064

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS922272A CZ227292A3 (en) 1991-07-22 1992-07-21 Aralkylamino derivatives

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5212187A (cs)
EP (1) EP0526395A1 (cs)
JP (1) JPH05262761A (cs)
KR (1) KR930002314A (cs)
AU (1) AU2031692A (cs)
CA (1) CA2074211A1 (cs)
CZ (1) CZ227292A3 (cs)
FI (1) FI923306A (cs)
HU (1) HUT66576A (cs)
IE (1) IE922363A1 (cs)
IL (1) IL102572A0 (cs)
NO (1) NO922896L (cs)
TW (1) TW211571B (cs)
ZA (1) ZA925466B (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5635510A (en) * 1993-05-06 1997-06-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
MX9701305A (es) 1994-08-25 1998-05-31 Merrell Pharma Inc Piperidinas sustituidas novedosas utiles para el tratamiento de enfermedades alergicas.
KR100414321B1 (ko) * 1995-04-13 2004-02-18 아벤티스 파마슈티칼스 인크. 타치키닌수용체길항활성을갖는신규한치환된피페라진유도체
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) * 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US6362371B1 (en) * 1998-06-08 2002-03-26 Advanced Medicine, Inc. β2- adrenergic receptor agonists
US6420560B1 (en) * 1999-06-07 2002-07-16 Theravance, Inc. H1—histamine receptor antagonists

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL65556A (en) * 1981-05-20 1985-07-31 Robins Co Inc A H Pharmaceutical compositions containing n-(aryloxyalkyl)-n'-(aminoalkyl)ureas or salts thereof and some such novel compounds
FR2531706A1 (fr) * 1982-08-13 1984-02-17 Sanofi Sa Benzamides, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant
US5105017A (en) * 1983-07-18 1992-04-14 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonist intermediates
EP0166355A2 (en) * 1984-06-26 1986-01-02 Merck & Co. Inc. Substituted aminophenyl compounds and acylaminophenyl compounds and pharmaceutical compositions containing them
US4837316A (en) * 1985-08-29 1989-06-06 Fujirebio Kabushiki Kaisha Alkylamide derivatives with H2 -receptor antagonistic and cytoprotective action
DE3631334A1 (de) * 1986-09-15 1988-03-17 Heumann Pharma Gmbh & Co Neue imidazolylguanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
HUT66576A (en) 1994-12-28
AU2031692A (en) 1993-01-28
FI923306A (fi) 1993-01-23
IL102572A0 (en) 1993-01-14
FI923306A0 (fi) 1992-07-20
NO922896D0 (no) 1992-07-21
NO922896L (no) 1993-01-25
US5212187A (en) 1993-05-18
HU9202388D0 (en) 1992-10-28
JPH05262761A (ja) 1993-10-12
KR930002314A (ko) 1993-02-22
CA2074211A1 (en) 1993-01-23
EP0526395A1 (de) 1993-02-03
ZA925466B (en) 1993-02-24
TW211571B (cs) 1993-08-21
IE922363A1 (en) 1993-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2305802C (en) Amide derivatives or salts thereof
RU2274639C2 (ru) Производные замещенного триазолдиамина, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения
JP4669836B2 (ja) ピペリジニル−およびピペラジニル−アルキルカルバメート誘導体、その製造法および治療用途
US5606073A (en) Diazole-propenoic acid compounds
WO2000064884A1 (en) Piperidyl-imidazole derivatives, their preparations and therapeutic uses
CS244423B2 (en) Method of substituted 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dions production
US8987310B2 (en) Heterocycle amide T-type calcium channel antagonists
JPH021141B2 (cs)
KR860001921B1 (ko) 1,4-디하이드로피리딘의 제조방법
HU207945B (en) Process for producing neuropeptide-y-antagonisticpharmaceutical compositions containing imidazolyl-alkyl-guanidine derivative
HU188852B (en) Process for producing thiazolidine derivatives active against gastric ulcer and intestinal ulcer
CZ227292A3 (en) Aralkylamino derivatives
US5432179A (en) Piperazine derivatives and pharmaceuticals containing the same
RU2041871C1 (ru) Производные бутеновой или пропеновой кислоты
JPH01106839A (ja) アルカジエン誘導体類、それらの製造、およびそれらを含有している薬学的組成物
NZ242932A (en) 2-amino-5-cyano-4-quinolinyl-1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
JPS58203965A (ja) チオメチルピリジン誘導体、その製法および医薬組成物
PL179032B1 (pl) kwasu hydroksamowego oraz kompozycje farmaceutyczne zawierajace nowe pochodnekwasu hydroksamowego PL PL
US4550118A (en) Heterocyclic compounds
EP0345533A1 (en) Substituted 2-aminothiazoles as dopaminergic agents
US5025016A (en) Pyrimidine-thioalkyl pyridine derivatives, medicaments containing these compounds, and method of treatment
HU193918B (en) Process for preparing dihydropyridine derivatives
EP0302164B1 (de) Guanidincarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CA2032898A1 (en) Method for treating cardiovascular diseases, e.g. myocardial ischemia and ventricular arrhythmia is enclosed
HU188742B (en) Process for producing substituted 3,4-diamni-1,2,5-thiadiazoles and pharmaceutical compositions of hystamine-h2-receptor antagonistic aczivity containing them as active agents