HUT66576A - Process for preparing arylalkylamine derivatives and pharmaceutical compn. contg. them - Google Patents

Process for preparing arylalkylamine derivatives and pharmaceutical compn. contg. them Download PDF

Info

Publication number
HUT66576A
HUT66576A HU9202388A HU9202388A HUT66576A HU T66576 A HUT66576 A HU T66576A HU 9202388 A HU9202388 A HU 9202388A HU 9202388 A HU9202388 A HU 9202388A HU T66576 A HUT66576 A HU T66576A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
methyl
pyridyl
ethyl
propyl
Prior art date
Application number
HU9202388A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9202388D0 (en
Inventor
Armin Buschauer
Walter Schunack
Rudi A Alisch
Frank R Schulze
Original Assignee
Zyma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zyma Sa filed Critical Zyma Sa
Publication of HU9202388D0 publication Critical patent/HU9202388D0/hu
Publication of HUT66576A publication Critical patent/HUT66576A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

A találmány tárgyát olyan aril-alkil-amin-származékok képezik, melyek hisztamin-Η^- és -H^-receptorokra gyakorolt antagonista hatásuk alapján alkalmazhatók olyan kóros állapotok megelőzésére és kezelésére, melyekben hisztamin vesz részt.
Sok, az érzéstelenítésnél és a sebészetben használt hatóanyag hatására, de per se sebészeti beavatkozások hatására is sor kerülhet hisztamin jelentős mértékű szabaddá válására a hízósejtekből. A hisztamin-felszabadulás és a hisztamin-Η^- és -Hg-receptorok ezt követő aktiválódása különböző súlyosság! fokú anafilaxiás vagy anafilaktoid reakció klinikai megjelenéséhez vezethet, a helyi bőrpirtól a nagyfokú vérnyomás- 2 csökkenéssel, szivaritmiákkal és esetleg életveszélyes bronchospazmussal kisért általános csalánkiütésig.
A hisztamin-H^-receptorok stimulációja emellett többek között okot jelent a simaizomzat, például a hörgők összehúzódására, valamint komplex szív- és érrendszeri hatásokra,például a véredények összehúzódására vagy tágulására, a vénás endothelium permeabilitásának növekedésére exszudációval és hemokoncentrációval, az atrioventikuláris ingerületvezetés meghosszabbodására az AV-blokkig. A H^-receptorok aktiválódásának következménye a szivfrekvencia növekedése, tachikardiás szívritmuszavarok elősegítése vagy kiváltása és fokozott értágulás. Ezenfelül a gyomornyálkahártya parietális sejtjeinek ^-receptorain keresztül nő a savelválasztás, a savaspiráció okozta tüdőkárosodások és stresszfekélyek képződésének veszélyével.
E reakciók jelentős csökkentése érhető el sebészeti beavatkozás előtt hiszamin-H^-receptorantagonistának H^-receptorantagonistával kombinált beadásával /Lorenz, W.; Doenicke, A. /1985/, H^- and Hg-blockade: A prophylactic principle in anaesthesia and surgery against histaminerelease responses of any degree of severity, N. Engl. Reg. Allergy Proc. 6, 37-57. Tryba, M.; Zevounou, F.; Zenz, M. /1986/, Prevention of histamine-induced cardiovascular reactions during the induction of anaesthesia following premedication with H^-tH^-antagonists i.m., Br. J. Anaesth. 58, 478-482/.
A hisztamin a fentiekben megnevezett, a H^- és ^-receptorokra gyakorolt hatásai alapján különböző megbetegedésekben és részes, mint például
I
- 3 gyulladásos bőrbetegségek; különböző eredetű pruritus /=viszketés/, pl. pruritus napfény hatására, atópiás bőrgyulladás és egészen általánosan allergiás természetű bőrbetegségek; csalánkiütés, allergiák, allergiás asztma; rhinitis és egészen általánosan a légzőszervek olyan betegségei, melyek allergiás természetűek; conjunctivitis /=kötőhártyagyulladás/ és egészen általánosan allergiás természetű szembetegséek; és masztocitózis.
Ennélfogva a találmány alapját az a feladat képezi, hogy olyan vegyületeket állítsunk elő, melyek a hisztamin hatásait úgy a H^-, mint a ükreceptorokon gátolják, és melyek ezért például a fentiekben említett, hisztamin által kiváltott megbetegedések kezelésére alkalmasak.
A találmány tárgyát az /1/ általános képletű aril-alkil-amin-származé kok képezik - ahol szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-, heteroaril-, aril-C-C -alkil- vagy heteroaril-C.-C„-alkil-csoportot, hidX O X o rogénatomot vagy C^^-C^-alkil-csoportot képvisel, A nitrogénatomot vagy CH-csoportot jelent, E -/CH2/p-, -0-/CH2/p-, -S-/O^/p- vagy /la/ csoportot képvisel, ahol p értéke 2,3 vagy 4 lehet, Q nitrogénatomot vagy CH-csoportot képvisel, R2 adott esetben bázikusan szubsztituált aril-, heteroaril-, eu'il-Cj^-Cg-alkil- vagy heteroaril-C^-Cg-alkil-csoportot, Rg hidrogénatomot vagy C -C -alkil-csoportot, előnyösen metilcsoportot, X oxigénX o atomot, kénatomot, N-CN vagy CH-NC>2 csoportot jelent, m értéke 2,3,4,5, 6,7 vagy 8 és n értéke 1,2,3 vagy 4 lehet, és Y kénatomot, oxigénatomot vagy metiléncsoportot jelent - valamint ezeknek gyógyszerészetileg felhasználható sói, továbbá eljárások e vegyületek előállítására, e vegyü leteket tartalmazó gyógyszerkészítmények, e vegyületek felhasználása ··«·· ·w · « ·· • · · · · · · ·«·· · ·· * · ·· « ·····
emberi vagy állati test terápiás kezelésére vagy gyógyszerkészítmények előállítására.
C^-Cg-alkil például metil. Halogén például fluor, klór, bróm vagy jód, előnyösen fluor vagy klór. Fenil-C^-Cg-alkil például benzil.
Az R^ maradék előnyösen piperidino-C^-Cg-alkil-fenilt, guanidino-tiazolil-C.^-Cg-alkilt, C^-Cg-alkil-imidazolil-C^-Cg-alkilt vagy /N.N-di-C^C3-alkil-amino-C1-C3-alkil/-furanil-C1-C3-alkilt jelent.
Az /1/ képletű, találmány szerinti vegyületek újszerű, eddig le nem irt farmakolőgiai összaktivitással tűnnek ki. A találmány szerinti uj szerkezeti osztály úgy hisztamin-H^-, mint -H2-antagonista hatóanyag-komponenst is mutat. Ezt tanúsítják a következő farmakolőgiai eredmények. A kétfajta hatás megkülönböztetésére alkalmasak például in vitro vizsgálatok a tengeri malac izolált, spontán verő jobb pitvarán /H^/ és izolált csipőbelén /H^/ /Black, J. W.; Duncan, W. A. M.; Durant, G. J., Ganellin, C. R.; Parsons, Μ. E. /1972/, Definition and Antagonism of Histamine H^-Receptors. Natúré 236, 385-390/. A koncentráció-hatásgörbék felvétele a farmakolőgiai paraméterek /-lóg K_/ megállapításához
D kumulatív technikával történt van Rossum, J. M. /1963/, Cumulative Dose- Response- Curves. II. Technique fór the Making of Dose-Response Curves in Isolated Organs and the Evaluation of Drug Paramters, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 143, 299-307, szerint.
Farmakológiai adatok
/tengeri malac izolált csipőbeléből illetve pitvarából/
Vegyületek H^-antagonizmus csipőbél -lóg Kg Hg-antagon i zmus pitvar -!og Kg
1. példa 7,20 5,64
9. példa 7,93 6,30
10. példa 8,19 5,83
17. példa 8,30 6,78
18. példa 8,43 6,90
20. példa 8,38 7,51
23. példa 8,30 7,90
30. példa 8,21 6,68
35. példa 7,86 7,40
36. példa 8,27 7,57
37. példa 8,13 6,91
48. példa 7,70 7,22
50. példa 8,15 5,19
55. példa 8,14 6,43
60. példa 8,06 6,41
66. példa 7,95 6,74
70. példa 8,02 6,87
72. példa 7,75 7,35
75. példa 7,91 6,91
79. példa 8,61 6,61
84. példa 8,44 6,52
85. példa 8,15 7,02
88. példa 8,74 6,66
89. példa 8,76 6,76
94. példa 8,80 6,85
96. példa 8,51 8,28
103. példa 7,61 5,92
104. példa 7,97 5,87
105. példa 7,44 7,54
- 6 Előnyben részesülnek azok az /1/ képletű aril-alkil-amin-származékok ahol fenilt, furilt, tienilt, fenil-C^-Cg-alkilt vagy /furil, tienil vagy piridil/-C^-C3-alkilt jelent, aminél a fenilgyürü illetve a heteroarilgyürü mindenkor szubsztituálatlan vagy halogénnel, C -C„-alkillal
X O és/vagy C^-Cg-alkoxival egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált, vagy hidrogént vagy C -C„-alkilt jelent, A nitrogénatomot vagy CH-csoportot . X o jelent, E -/CHg/p-, -O-/CHg/ -, -S-/CHg/p- vagy /la/ csoportot képvisel, ahol p értéke 2, 3 vagy 4, Q nitrogénatomot vagy CH-csoportot képvisel, R2 piperidino-C^-Cg-alkil-fenilt, guanidino-tiazolil-C^-Cg-alkilt, C1-C3-alkil-imidazolil-C1-C3-alkilt vagy /N.N-di-C^-Cg-alkil-amino-C^-C3-alkil/-furanil-C^-C3-alkilt jelent, R3 hidrogént vagy C^-Cgalkilt képvisel, X oxigénatomot, kénatomot, az N-CN vagy CH-NOg csoportot jelenti, m értéke 2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8 és n értéke 1, 2, 3 vagy 4, és Y kénatomot, oxigénatomot vagy metiléncsoportot jelent - valamint ezek sztereoizomer formái, hidrátjai és fiziológiailag elfogadható sói^
Az /1/ képletű, találmány szerinti vegyületek egy előnyben részesített csoportjában R^ nem szubsztituált vagy egyszeresen vagy kétszeresen, előnyösen egyszeresen, halogénatomokkal, mint fluor-, klór- vagy bóratomokkal, előnyösen klóratomokkal, vagy C.-C -alkil-csoportokkal, előX o nyösen metil- vagy etilcsoportokkal, vagy C^-Cg-alkoxi-csoportokkal, mint metoxi- vagy etoxicsoportokkal, szubsztituált fenilgyürü vagy heteroarilgyürü, mint furil- vagy tienilgyürü, előnyösen fenilgyürü helyén áll. Az R^-gyel megadott fenilgyürü egyszeres szubsztitúciója esetén a szubsztituens előnyösen para-helyzetben kötött, ahol para-klőrszubsztitució előnyben részesül. Kétszeres szubsztitúció esetén előnyben részesül a 3,4-, a 3,5- és a 2,4-diszubsztitució, kiváltképpen a
3,4-diszubsztitució. A CH-csoportot vagy nitrogénatomot, Q nitrogénatomot vagy CH-csoportot jelent. E, R^, R^, X, Y, m, n és p megfelel fenti definíciónak.
Az /1/ képletű, találmány szerinti vegyületek további előnyben részesített csoportjában szubsztituálatlan vagy egyszeresen vagy kétszeresen, előnyösen egyszeresen, halogénatomokkal, mint fluor-, klór- vagy brómatomokkal, előnyösen fluor- vagy klóratomokkal, vagy C^-Cg-alkilcsoportokkal, előnyösen metil- vagy etilcsoportokkal, vagy C^-C^-alkoxicsoportokkal, mint metoxi- vagy etoxicsoportokkal, előnyösen metoxicsoportokkal, szubusztituált benzilcsoport vagy heteroaril-metil-csoport, mint furil-metil-, tienil-metil- vagy piridil-metil-csoport, helyén áll, ahol benzilcsoport előnyben részesül. Az R^-gyel megadott benzilcsoport egyszeres szubsztitúciója esetén a szubsztituens előnyösen para-helyzetben kötött, ahol para-fluor- vagy para-metoxi-szubsztitució előnyben részesül. Kétszeres szubsztitúció esetén előnyben részesül a 3,4-, a 3,5és a 2,4-diszubsztitució, kiváltképpen a 3,4-diszubsztitució. Q nitrogént, A nitrogént és E a -CH^-CHg- csoportot képviseli. R^, R^, X, Y, m, n és p megfelel fenti definíciónak.
Különösen előnyben részesülnek azok az /1/ képletű aril-alkil-amin-szár mazékok - ahol fenil vagy fenil-C^-C3-alkil, amelyben a fenilgyürü mindenkor szubsztituálatlan, halogénnel, C^-Cg-alkillal vagy C^-Cgalkoxival szubsztituált, vagy hidrogén vagy C^-Cg-alki! helyén áll, A nitrogénatomot vagy CH-csoportot jelent, E a -/CHg/p-, -O-/CHg/ -, -S-/CH2/p- vagy /la/ csoport helyén áll, ahol p értéke 2 vagy 3, Q nitrogénatomot vagy CH-csoportot képvisel, R2 piperidino-C^-C^-alkil-fenilt, guanidino-tiazolil-C^-Cg-alkilt, Cj^-Cg-alkil-imidazolil-C^^-Cg-alkilt vagy /N,N-di-C1-C3-alkil-amino-C1-C3-alkil/-furanil-C1-C3-alkilt jelent, R hidrogén vagy C -CL-alkil helyén áll, X oxigénatomot, kénatomot, ó X O
N-CN vagy CH-NO^ csoportot jelent, m értéke 2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8 és n értéke 1, 2, 3 vagy 4 lehet, és Y kénatomot vagy oxigénatomot jelent - valamint ezek sztereoizomer formái, hidrátjai és fiziológiailag elfogadható sói,
Egészen különösen előnyben részesülnek azok az /1/ képletű aril-alkilamin-származékok - ahol R^ fenil, amely szubsztituálatlan vagy halogénnel vagy C -C -alkillal szubsztituált, fenil-C -C--alkil, amely a fenilX O X w gyűrűben halogénnel vagy C^-Cg-alkoxival szubsztituált, vagy C^-Cg-alkil helyén áll, A nitrogénatomot vagy CH-csoportot jelent, E a -/CH^/p-, -O-ZCH^/p-, -S-/CHg/p- vagy /la/ csoport helyén áll, ahol p értéke 2, Q nitrogénatomot vagy CH-csoportot képvisel, R^ 3-piperidino-metil-fenilt, 2-guanidino-tiazol-4-il-metilt, 5-metil-imidazol-4-il-metilt vagy 5-/N,N-dimetil-amino-metil/-furan-2-il-metilt jelent, R3 C^-Cg-alkilt képvisel, X oxigénatomot, kénatomot, az N-CN vagy CH-NO^ csoportot jelenti, m értéke 2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8 és n értéke 2, 3 vagy 4 lehet, Y kénatomot vagy oxigénatomot jelent - valamint ezek sztereoizomer formái, hidrátjai és fiziológiailag elfogadható sói.
Az /1/ képletű, találmány szerinti vegyületek további, előnyben részesített csoportjában hidrogénatom vagy C1~C3-alkil-csoport, előnyösen metilcsoport, A CH-csoport, Q nitrogénatom és E /la/ képletű csoport helyén áll, Rg, X, Y, m, n és p megfelelnek fenti definíciónak.
Az /1/ képletű, találmány szerinti vegyületek előnyben részesített csoportjában R 5-metil-imidazol-4-il-metil csoport helyén áll, és R , R , Λ O
A, E, Q, X, Y, m, nésp megfelelnek fenti definíciónak.
Az /1/ képletű, találmány szerinti vegyületek további, előnyben részesített csoportjában Rg az /Ib/ /=2-guanidino-tiazol-4-il-metil/ csoport helyén áll, és R^, Rg, A, E, Q, X, Y, m, n és p megfelelnek fenti definíciónak.
Az /1/ képletű, találmány szerinti vegyületek további, előnyben részesített csoportjában Rg az 5-/N,N-dimetil-amino-metil/-furan-2-ií-metil csoport helyén áll, és R^, Rg, A, E, Q, X, Y, m, n és p megfelelnek fenti definíciónak.
Az /1/ képletű, találmány szerinti vegyületek további, előnyben részesített csoportjában Rg a 3-piperidino-metil-fenil csoport helyén áll, és R^, Rg, A, E, Q, X, Y, m, n és p megfelelnek fenti definíciónak.
A találmány magába foglalja a fentiekben leirt, /1/ általános képletű vegyületek minden sztereoizomer formáját és hidrátját is.
A találmány tárgyát mindenek előtt a példákban leirt specifikus vegyületek és ezeknek sói, kiváltképpen gyógyszerészetileg felhasználható sói képezik.
A találmány szerinti vegyületek önmagukban ismert módon állíthatók elő, például úgy, hogy ····· ·· · · · ·· • · · · · · · ···· · ··· · ·· · ·«···
- 10 a/ olyan /1/ képletű vegyület előállításához, melyben X oxigén- vagy kénatom, az N-CN vagy CH-NOg csoport helyén áll, /al/ egy /11/ képletű vegyületet - ahol R^, R3, A, E, Q és m a fentiekben megadott jelentéssel bir, és Z metil-tio-, merkapto- vagy fenoxicsoport helyén áll - egy /111/ általános képletű vegyülettel - ahol R^, Y és n a fentiekben megadott jelentéssel bir - előnyösen ekvimoláris mennyiségekben poláris oldószerben, mint alkoholban, például metanolban, etanolban vagy izopropil-alkoholban, vagy acetonitrilben, dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban, piridinben, előnyösen acetonitrilben például a megfelelő oldószer szoba- vagy refluxhőmérsékletén reagáltatjuk, vagy /a2/ egy /IV/ képletű vegyületet - ahol Rg, Y és n a fentiekben megadott jelentéssel bir, és Z metil-tio-, merkapto- vagy fenoxicsoport helyén áll - előnyösen ekvimoláris mennyiségekben, egy /V/ általános képletű vegyülettel - ahol R^, R^, A, E, Q és m az 1. igénypontban megadott jelentéssel bir - előnyösen poláris oldószerben, mint a fentiekben említettük, reagáltatjuk, vagy b/ olyan /1/ képletű vegyület előállításához, ahol X oxigén- vagy kénatom helyén áll, /bl/ egy /VI/ képletű vegyületet - ahol Rp Rg, A, E, Q és m a fenti jelentéssel bir - előnyösen ekvimoláris mennyiségekben, egy /111/ képletű vegyülettel - ahol Rg, Y és n a fentiekben megadott jelentéssel bir - előnyösen inért oldószerben, pl. dimetil-formamidban vagy éterben, kiváltképpen tetrahidrofuránban, például a megfelelő
- 11 oldószer szoba- vagy refluxhőmérsékletén reagáltatjuk, vagy /b2/ egy /VII/ képletü vegyületet - ahol R^, Y és n a fentiekben megadott jelentéssel bir - előnyösen ekvimoláris mennyiségekben, egy /V/ képletü vegyülettel - ahol R , R , A, E, Q és m a fentiekben megadott
X o jelentéssel bir - előnyösen inért oldószerben, mint a fentiekben említettük, például dimetil-formamidban vagy éterben, kiváltképpen tetrahidrofuránban, például a megfelelő oldószer szoba- vagy refluxhőmérsékletén reagáltatjuk;
és, ha kívánatos, egy kapott /1/ képletü vegyületet másik /1/ képletü vegyületté alakítunk át, és/vagy, ha kívánatos, egy kapott, sóképző tulajdonságokkal rendelkező, szabad /1/ képletü vegyületet sóvá, különösen fiziológiailag elfogadható sóvá, alakítunk át.
Adott esetben az a/ vagy b/ eljárással kapott vegyületeket önmagukban ismert módon kromatografáljuk, és/vagy másképpen, például átkristályositással tisztítjuk.
Az /1/ általános képletü anyagok sztereoizomer vegyületei és hidrátjai mellett a találmány magába foglalja e vegyületek fiziológiailag elfogadható sóit is. E sókat például szervetlen savakkal, mint hidrogénkloriddal, -bromiddal, -jodiddal, foszforsavval, metafoszforsawal, salétromsavval vagy kénsavval, vagy szerves savakkal, mint például hangyasavval, ecetsavval, propionsavval, fenil-ecetsavval, borkősavval, citromsavval, fumársavval, metánszulfonsavval vagy embonsavval képez hetjük.
«·«···· ♦ ·« · · • · · · * · · • · ® · · · · · · • · · ·····
Az eljárás szerint kapható, sóképző tulajdonságokkal rendelkező /1/ képletű szabad vegyületek önmagukban ismert módon alakíthatók át sóikká, a bázikus tulajdonságú vegyületek például savakkal vagy ezek megfelelő származékaival való kezeléssel.
A szabad formájú és a sók formájában levő /1/ képletű vegyületek közötti szoros kapcsolat következtében az előzőkben és a következőkben szabad vegyületek illetve sóik alatt ésszerűen és célszerűen adott esetben a megfelelő sók illetve szabad vegyületek is értendők.
A fentiekben felsorolt reakciók önmagukban ismert reakciőfeltételek mellett elvégezhetők, oldó- vagy higitószerek távollétében vagy szokásos módon jelenlétében, kiváltképpen olyanok jelenlétében, melyek a felhasznált reagensekkel szemben közömbösek, és ezeket oldják, katalizátorok, kondenzáló szerek vagy közömbösítő szerek távollétében vagy jelenlétében, a reakció és/vagy a reakció résztvevőinek fajtája szerint csökkentett, normál vagy növelt hőmérsékleten, például körülbelül -70°Ctól körülbelül 19O°C-ig, előnyösen körülbelül -2O°C-tól körülbelül 15O°C-ig terjedő hőmérsékleti tartományban, például az alkalmazott oldószer forráspontján, légköri nyomáson vagy zárt edényben, adott esetben nyomás alatt, és/vagy inért atmoszférában, például nitrogénatmoszféra alatt.
Jelen találmány eljárásában előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk, melyek az elöljáróban különösen értékesként ismertetett vegyületeket eredményezik.
·«««· ·· « ·« ·· • · 4« · 44 ···· · ·4 ·· • · · · · 4 ·4
A találmány tárgyát képezik az eljárásnak azok a kivitelezési formái is, melyek során egy tetszés szerinti eljárási fokozatban közbenső termékként kapható vegyületből indulunk ki, és az eljárás hiányzó lépéseit elvégezzük, vagy melyek soréin egy kiindulási anyagot a reakciőfeltételek mellett előállítunk, vagy származéka, például egy sója formájában felhasználunk.
A találmány szerinti vegyületek bármely tetszőleges formában történő beadásra elkészíthetők. így a találmány magába foglalja azokat a gyógyszerkészítményeket is, melyek a humán vagy állatgyógyászatban való felhasználáshoz legalább egy, találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. Ilyen gyógyszerek egy vagy több gyógyszerészeti hordozóanyag vagy higitószer felhasználásával állíthatók elő.
A találmány szerinti vegyületek igy például orális, bukkális, topikus, parenterális vagy rektális alkalmazáshoz készíthetők el, ahol az orális alkalmazás előnyben részesül.
Bukkális beadáshoz a gyógyszer például tabletta vagy levélke formájában állhat rendelkezésre, melyek hagyományos módon készülnek.
A találmány szerinti vegyületek parenterális beadáshoz például bolusinjekcióként vagy folyamatos infúzióként készíthetők el. Az injekció formája lehet dózisegységforma, mint ampullák, vagy többadagos tartóedény, tartósítószer hozzáadásával.
A gyógyszerek rendelkezésre állhatnak például szuszpenzióként, oldatként • · · · » ·· · ·· ·· • · ·« · « · • ··· « ·· · · • * · ·«··· vagy emulzióként is olajos vagy vizes hordozóanyagokban, és tartalmazhatnak formázási segédanyagokat, mint például szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergáló szereket.
Alternatívan a hatóanyag rendelkezésre állhat például por formájában is, használat előtt megfelelő hordozóanyaggal, például steril, pirogénmentes vízzel való elkészítés céljából.
A találmány szerinti vegyületek például rektális készítmények, például kúpok vagy retenciós beöntések formájában is elkészíthetők, melyek például kupalapanyagokat, mint kakaóvajat vagy más glicerideket, tartalmaznak .
Topikus felhasználásra a találmány szerinti vegyületek például kenőcsnek, krémnek, zselének, lemosószernek, pornak vagy spray-nek készíthetők el.
Egy körülbelül 70 kg testsulyu melegvérű részére orális alkalmazás esetén a találmány szerinti vegyületek megfelelő napi adagja 5 mg-1 g, előnyösen 5-250 mg, a beteg állapotától függően, például 1-4 adagra osztva. Egyedi esetben adott esetben szükséges lehet a nevezett-mennyiségektől való eltérés, mégpedig a hatóanyaggal szembeni egyéni viszonyulás illetve a készítmény fajtájának és a beadás időpontjának illetve intervallumának függvényében. így például vannak esetek, amikor a fent megadott minimális mennyiségnél kevesebb elég, mig más esetekben a fent megnevezett felső határt túl kell lépni.
A következő példák jelen találmányt illusztrálják; furfuril furan-2il-metil helyett áll.
1. példa: N-[2-[N-C3-/4-klór-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-aminoJetilj -N’-ciano-N * * - £4- [3-/piperidino-metil/-fenoxi] -butill-guanidin
0,8 g /2,6 mmól/ N-[3-/4-klór-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-l,2etándiaminból /A/ és 0,8 g /2 mmól/ N-ciano-0-fenil-N’-[4-(j3-/piperidino-metil/-fenoxij-butilj-izokarbamidból /B/ álló keveréket 20 ml abszolút acetonitrilben 12 órán keresztül visszafolyó hütő alatt hevítünk. Ezután az alapkeveréket vákuumban elválasztjuk az oldószertől, és a reakcióterméket preparativ vastagréteg-kromatográfiával elkülönítjük /kovasavgél 60 PF254; etil-acetát/metanol 95+5, ammóniaatmoszféra/. A címben szereplő vegyületet viszkózus olaj formájában kapjuk meg; MS /+FABmódszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 616 /|M+h]+, 9/, 230 /100/; IR /KBr/: 2163 cm 1 /C=N/. Analitikai célokból egy mintát a 0,0’-ditoluoil-borkősav sójává átalakítunk, és éter/izopropanolból átkristályositjuk; olvadáspont: 135°C-tól bomlás.
A kiindulási vegyületeket a következőképpen állítjuk elő:
/A/ 100 ml éterben feloldott 3-/4-klór-fenil/3-/2-piridil/-propánamint [A. Buschauer, Arch. Pharm. /Weinheim/ 322, 165-171 /1989/J /0,15 mól/ 100 ml 10%-os nátrium-hidroxiddal alulrétegezünk, és jéghütés mellett erősen keverjük. Lassan klór-hangyasav-etilésztert csepegtetünk hozzá addig, mig a csepegtetés helyén már nem lép fel kicsapódás. A szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és olajszivattyús vákuumban való hosszabb evakuálással intenziven szárítjuk. A kapott olaj elegendő tisztaságú a további reakcióhoz. 0,12 mól reakcióterméket feloldunk 100 ml abszolút tetrahidrofuránban, és 9,4 g /0,24 mól/ lítium-Qtetrahidrido-aluminát/III/^-ból 150 ml tetrahidrofuránnal készült, összekevert és jéggel hütött szuszpenzióba csepegtetjük, és még két órán keresztül visszafolyó hütő alatt hevítjük. Lehűtés és vízzel telitett éterrel való összekeverés után az alapkeverékhez hozzáadunk körülbelül 10 ml 10%-os nátrium-hidroxidot, és egy éjszakán keresztül keverjük. A kicsapódó anyagot leszivatjuk, és a tiszta szürletet vákuumban bepároljuk. A 3-/4-klór-fenil/-3-/2-piridil/N-metil-l-propánamin nyers terméket [ugyanaz, mint A. Buschauer, J. Med. Chem. 32, 1963 /1989/] oszlopkromatográfiás tisztítás után /etilacetát/ammóniás metanol 99+1/ 10-30 mmól alapkeverék-mennyiségben ekvivalens mennyiségű klór-acetonitrillel, egy spatulahegynyi kálium-jodiddal és 20 ml, azonos mennyiségű aeetonitrilből és dimetil—formamidból álló keverékben levő, két mólos feleslegnyi nátrium-karbonáttal 2 órán keresztül, 60°C-on keverjük. A reakció befejezése után /VRK-ellenőrzés, FM VI/ az alapkeveréket 20 ml vízzel összekeverjük, és toluollal többször extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és kis mennyiségű, osaiepkrdmatográfiához használt kovasavgéllel halványítjuk. Vákuumban való bepárlás után 80%-os hozammal megkapjuk a megfelelő tisztaságú reakcióterméket, 2-[n-£3-/4klór-fenil/-3-/2-piridil/-ípropil]-N-metil-aminqJ-acetonitrilt. Az így előállított nitrilt éterben feloldjuk, és abszolút éterben feloldott lítium-[_tetrahidrido-aluminát/III/J-bői /1,5 egyenérték/ álló, jéggel hütött és kevert szuszpenzióba /össztérfogat körülbelül 50 ml/ csepegtetjük, és 2 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivonat tökéletes reagáltatása után az alapkeveréket vízzel te« · ·
- 17 litett éterrel és 2-3 ml 10%-os nátrium-hidroxiddal összekeverjük, és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A szervetlen alkotórészek leszivatása után a szürletet vákuumban bepároljuk, és a keletkező amint elegendő tisztaság mellett tovább reagáltatjuk, vagy preparativ vastagréteg-kromatográfiával izoláljuk.
/B/ 4,6 g /0,2 mól/ nátriumot vízmentes etanolban feloldunk, és összekeverjük 38,24 g /0,2 mól/ 3-piperidino-metil-fenollal [DE-A-2917026, Glaxoj. 20,71 g /0,2 mól/, etanolban oldott 4-klór-butironitril hozzácsepegtetése után a nedvesség kizárásával egy éjszakán keresztül visszafolyó hütő alatt hevítjük. Ezt követően az alapkeveréket hagyjuk lehűlni, leszűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A keletkező olajat éterben felvesszük, és 10%-os nátrium-hidroxiddal és vízzel mossuk. Nátriumszulfát felett történő szárítás és bepárlás után 35,5 g /0,14mól/ 4-/3piperidino-metil-fenoxi/-butironitrilt kapunk olaj formájában, ami to-. vábbi tisztítás nélkül a következő reakcióban használható. 59,9 mmól 4-/3-piperidino-metil-fenoxi/-butironitrilt jéghütés és keverés mellett 140 ml vizmentes éterben feloldott, 2,98 g /78,4 mmól/ lítium-fjtetrahidrido-aluminát/III/Q-ból álló szuszpenzióhoz lassan hozzáadunk. 40 percig tartó, szobahőmérsékleten való keverés után az alapkeveréket 10 ml, vízzel telitett éterrel és 7 ml 10%-os nátrium-hidroxiddal hidrolizáljuk. További 30 percig keverjük, majd leszivatjuk, és a csapadékot éterrel többször utánmossuk. A szürletet vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, és vákuumban szárazra bepároljuk. 4-/3-piperidino-metil-fenoxi/-bután-amin keletkezik higfolyós, barna olaj formájában, ami további tisztítás nélkül a következő reakcióban használha tó. 100 ml dietil-éterben oldott N-ciano-difenil-imidokarbonátból álló
- 18 szuszpenzióhoz keverés mellett hozzáadjuk 4-/3-piperidino-metil-fenoxi/butánamin ekvimólos mennyiségét. Körülbelül 15 percnyi keverés után kerül sor az N-ciano-0-fenil-N’-(4-/3-piperidino-metil-fenoxi/-butil]izokarbamid termék masszív kicsapódáséira, vagy az oldat bepárlása után kristályosodik. Leszivatjuk, dietil-éterrel mossuk, és megszáritjuk.
2, példa: N-[5-[N-[3-/4-klőr-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-amino]pentil] -N * -ciano-N * * - [j3— [~3-/piperidino-metil/-fenoxij -propil] -guanidin
Az előállítás az 1. példával azonos módon történik, 1,09 g /3,15 mmól/ N—[3-/4-klór-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-1,5-pentándiaminből és 1,23 g /3,1 mmól/ N-ciano-0-fenil-N*-|^3-[3-/piperidino-metil/-fenoxi]propil]-izokarbamidból kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; IR /KBr/: 2163 cm /0ΞΝ/.
3. példa: N-E4-[N-^3-/4-klór-fenil/-3-/2-piridil/-propiÍ]-N-metil-amino]butií]-N*-ciano-N* *-[3-Q3-/piperidino-metil/-fenoxi]-propil]-guanidin
Az előállítás az 1. példával azonos módon történik, 0,99 g /3 mmól/ N[3-/4-klór-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-1,4-butándíaminból és 1,17 g/3 mmól/ N-ciano-O-fenil-N*-[3-[3-/piperidino-metilAfenoxi]-propil]-izokarbamidből kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után /eluálószerek: metilén-klorid/metanol 98+2/ megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-mődszer/: m/e /rel. int. [%] / = 630 /[M+h] + , 7/, 230 /100/; IR /KBr/: 2164 cm-1 /C=N/.
4. példa: N-[j3-ÍN-C3-/4-klór-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-amino]propil] -N *-ciano—N ’ *-[3-C3-/piperidino-metil/-fenoxi] -propil] -guanidin
Az előállítás az 1. példával azonos módon történik, 0,5 g /1,57 mmól/ N-[3-/4-klőr-fenil/-3-/2-piridil/-propií]-N-metil-l,3-propándiaminból és 0,6 g /1,5 mmól/ N-ciano-0-fenil-N’-[3-[3-/piperidino-metil/-fenoxi]propiíj-izokarbamidből kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után /eluálószer: etil-acetát/ megkapjuk a címben szereplő, tisztított vagyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-mődszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 616 /[M+H] + , 1/, 230 /100/.
5. példa: N-[2-[N-L3-/4-klőr-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-aminojetil]-N* -ciano-N* *-C3-C3-/piperidino-metil/-fenoxi]-propil]-guanidin
Az előállítás az 1. példával azonos módon történik, 0,7 g /2,3 mmól/ N-Q 3-/4-klór-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-l,2-etándiaminból és 0,85 g /2,2 mmól/ N-ciano-0-fenil-N’-[3-[3-/piperidino-metil/-fenoxi]propil]-izokarbamidból kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után /eluálószer: etil-acetát/ megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ =602 /[M+H] + , 5/, 230 /100/; IR /KBr/: 2165 cm-1 /C^N/. Analitikai célokra egy mintát a Ο,Ο’-ditoluoil-borkősav sójává átalakítunk, és éter/izopropanolból átkristályositjuk; olvadáspont: 85°C-tól bomlás.
6. példa: N-ciano-N,-[4-[jN-{3-/4-fluor-fenil/-3-/2-piridil/-propilJ-Nmetil-amino]-butil]-N’*-[3-[3-/piperidino-metil/-fenoxi]-propil] -guanidin «···· ·· · ·· • · · · · · · • · · · · · · · • · « · · · ·
- 20 Az előállítás az 1. példával azonos módon történik, 0,8 g /2,5 mmól/ NQ3-/4-fluor-fenil/-3-/2-piridil/-propilJ-N-metil-l,4-butándiaminból és 0,99 g /2,5 mmól/ N-ciano-0-fenil-N*-[3-[3-/piperidino-metil/-fenoxi]propil'J-izokarbamidból kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 614 /[M+H] + , 3/, 214 /50,2/, 154 / Qn-N02-benzil-alkohol], 100/; IR /KBr/: 2163 cm 1 /C=N/. Analitikai célokra egy mintát a 0,0’-ditoluoil-borkősav sójává átalakítunk, és éter/izopropanolból átkristályositjuk; olvadáspont: 105-110°C-on bomlás.
7. példa: N-ciano-N>-[3-[N-[3-/4-fluor-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-Nmetil-amino] -propil]-N * *- [3-C3-/piperidino-metil/-fenoxi] -propil]-guanidin
Az előállítás az 1. példával azonos módon történik, 0,8 g /2,7 mmól/ N[3-/4-fluor-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-l,3-propándiaminból és 1,04 g /2,6 mmól/ N-ciano-0-fenil-N’-^3-(3-/piperidino-metil/-fenoxi]propilj-izokarbamidból kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-mődszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 600 /[M+H]+, 22,4/,214/100/;IR /KBr/: 2164 cm-1 /C=N/.
8. példa: N-ciano-N,-[2-[ji-[3-/4-fluor-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-Nmetil-amino] -etil] -N * * - p3- [3-/piperidino-metil/->-fenoxi] -propil] -guanidin
Az előállítás az 1. példával azonos módon történik, 0,7 g /2,4 mmól/ N(3-/4-fluor-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-l,2-etándiaminból és • 4
- 21 0,95 g /2,4 mmól/ N-ciano-0-fenil-N’-[3-£3-/piperidino-metil/-fenoxi]propil]-izokarbamidből kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 586 /[M+H] + , 1/, 214 /100/.
9. példa: N-ciano-N -fenil-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-amino]- butil] -N * *- [3- C3-/piperidino-metil/-fenoxi]-propil]-guanidin
Az előállítás az 1. példával azonos módon történik, 0,7 g /2,3 mmól/ N-metil-N-C3-fenil-3-/2-piridil/-propil]-l,4-butándiaminból és 0,89 g /2,3 mmól/ N-ciano-O-fenil-N ’- [3-[3-/piperidino-metil/-fenoxiJ-propilJizokarbamidból kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 596 /[M+H]+ 7/, 196 /100/.
10. példa: N-ciano-N*-^3-CN-|_3-fenil-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-amino]propil] -N* *-£3-£3-/piperidino-metil/-fenoxi]-propil]-guanidin
Az előállítás az 1. példával azonos módon történik, 0,57 g /2 mmól/ Nmetil-N-|_3-fenil-3-/2-piridil/-propil] -1,3-propándiaminból és N-ciano0-feni 1-N ’-(3-[3-/piperidino-metil/-fenoxi]-propilj-izokarbamid ekvimoláris mennyiségéből kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; IR /KBr/: 2164 cm 1 /C^N/.
«*·«··· · · · · · • · β · · · · • ·4· · ♦ 4 · · ·· * ·····
11. példa: N-ciano-N*-E2-CN-C3-fenil-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-amino] -éti 1] -N * * - [3- |_3-/piperidino-metil/-fenoxi] -propil] -guanidin
Az előállítás az 1. példával azonos módon történik, 0,7 g /2,6 mmól/ N-metil-N-[3-fenil-3-/2-piridil/-propil]-l,2-etándiaminból és 1 g /2,5 mmól/ N-ciano-O-fenil-N’- f3- [3-/piperidino-metil/-fenoxij -propil] izokarbamidból kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után /eluálószer: etil-acetát/ megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 568 /[M+H]+ 3/, 196 /100/.
12. példa: N-ciano-N*-[2-[E/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio]-etil]-
N* EN-£3-fenil-3-/2-piridil/-propilj-N-metil-amino] -etil] -guanidin
Az előállítás az 1. példával azonos módon történik, 0,8 g /3 mmól/ Nmetil-N-£3-fenil-3-/2-piridil/-propirj-l,2-etándiaminból és 1,01 g /2,7 mmól/ N-ciano-N’- ^2- [[/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio] -etil] 0-fenil-izokarbamidból kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-mődszer/: m/e /rel. int. [%]/= 551 /[M+H]+, 2/, 196 /100/; IR /KBr/: 2164 cm-1 /C=N/. Analitikai célokra egy mintát a maleinsav sójává átalakítunk, és éter/etanolből átkristályositjuk; olvadáspont: 115-116°C-on bomlás.
13. példa: N-ciano-N,-[2-[C/2-guanidino-4-tiazölil/-metil]-tio]-etil]-
N * * - £3- [N-[3-fenil-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-amino] -propil] -guanidin • « • * · • · · • · ·
Az előállítás az 1. példával azonos módon történik, 0,85 g /3 mmól/ Nmetil-N-[3-fenil-3-/2-piridil/-propil]-l,3-propándiaminból és 1,12 g /3 mmól/ N-ciano-N’-[2-[t/2-guanidino-4-tiazolil /-metil]-tiol-etil]-0fenil-izokarbamidból kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet száraz hab formájában,·MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 565 /[M+H]+, 2/, 196 /100/; IR /KBr/: 2162 cm-1 /C=N/. Analitikai célokra egy mintát a maleinsav sójává átalakítunk, és éter/izopropanolból átkristályositjuk; olvadáspont: 110-112°C-on bomlás.
14. példa: N-ciano-N*- L^-Ln-Cs -/4-fluor-fenil/-3-/2-piridil/-propil]N-metil-aminö]-butilj -N * * - [2- [ C/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio] etil]-guanidin
Az előállítás az 1. példával azonos módon történik, 0,8 g /2,5 mmól/ N[3-/4-fluor-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-l,4-butándiaminból és 0,95 g /2,5 mmól/ N-ciano-N’-[2-[[/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio]etil]-0-fenil—izokarbamidból kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után /eluálószerek: metilén-klorid/metanol 95+5/ megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-mődszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 597 /[m+h] + 1/, 214 /100/; IR /KBr/: 2162 cm-1 /C=N/.
15. példa: N-{2-|N-C3-/4-klőr-fenil/-3-/2-piridiI/-propil]-N-metil-amino]-etilj -N’-ciano-N* *-[2-[[/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio] -etil]guanidin
Az előállítás az 1. példával azonos módon történik, 0,8 g /2,6 mmól/ N- • « 9 9 *4 4
9 9
99 «999 *9 ·
9 9·
9 99
- 24 Q3-/4-klór-feni1/-3-/2-piridil/-propil]-N-meti1-1,2-etándiaminből és
0,98 g /2,6 mmól/ N-ciano-N’-[2-[[/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio]-etil^O-fenil-izokarbamidból kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet száraz hab formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int £%]/ = 585 /(M+H]+, 6/, 230 /100/; IR /KBr/: 2164 cm-1 /CSN/. Analitikai célokra egy mintát a Ο,Ο’-ditoluoil-borkősav sójává átalakítunk, és éter/izopropanolból átkristályositjuk; olvadáspont: 160°C-tól bomlás.
16. példa: N-[3-|ji-[j3-/4-klór-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-amino] -propil] -N' -ciano-N' * - [2- [ [/2-guanidino-4-tiazolil/-metil] -tio] -etil] guanidin
Az előállítás az 1. példával azonos módon történik, 0,8 g /2,5 mmól/ N[3-/4-klór-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-1,3-propándiaminból és 0,94 g /2,5 mmól/ N-ciano-N’-|_2-[f/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio]etil]-0-fenil-izokarbamidből kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet száraz hab formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 599 /[M+H]+, 7/, 230 /100/; IR /KBr/: 2161 cm-1 /Csn/. Analitikai célokra egy mintát a Ο,Ο’-ditoluoil-borkősav sójává átalakítunk, és éter/ izopropanolből átkristályositjuk; olvadáspont: 160°C-tól bomlás.
17. példa: N-[4-LN-[3-/4-klőr-fenil/-3-/2-piridil/-propilJ-N-metil-amino]-butil]-N’-ciano-N’’-[2-[[/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio]-etií] guanidin
- 25 Az előállítás az 1. példával azonos módon történik, 0,7 g /2,1 mmól/ N(3-/4-klór-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-l,4-butándiaminból és 0,79 g /2,1 mmól/ N-ciano-N’-[2-[|72-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tió]etilJ-O-fenil-izokarbamidból kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet száraz hab formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 613 /[M+H] + , 2/, 230 /100/.
18. példa: N-£5-[N-[j3-/4-klór-fenil/-3-/2-piridil/-propilj-N-metil-aininoj -pentilj-N’-ciano-N* ,~[2-[[/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio]-etiljguanidin
Az előállítás az 1. példával azonos módon történik, 0,75 g /2,1 mmól/ N-f3-/4-klór-fenil/-3-/2-piridil/-propií]-N-metil-l,5-pentándiaminból és 0,81 g /2,1 mmól/ N-ciano-N’-(^2-[[/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]tioj-etil^-O-fenil-izokarbamidból kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet száraz hab formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 627 /[M+H]+, 3/, 230 /100/; IR /KBr/: 2162 cm-1 /C=N/. Analitikai célokra egy mintát a maleinsav sójává átalakítunk, és éter/etanolből átkristályositjuk; olvadáspont: 87-90°C.
19. példa: N-f6-[N-C3-/4-klőr-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-aminoj-hexilj -N'-ciano-N* *-[2-I[/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio] -etiljguanidin
Az előállítás az 1. példával azonos módon történik, 0,5 g /1,4 mmól/ N- «·«· Λ • · • ·
- 26 [3-/4-klór-fenil/-3-/2-piridil/-propií]-N-metil-1,6-hexándiaminból és 0,52 g /1,4 mmól/ N-ciano-N’-[2-([72-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio]etil]-0-fenil-izokarbamidból kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után /eluálószerek: metilén-klorid/metanol 95+5/ megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet száraz hab formájában; MS /+FAB-mődszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 641 /[M+h] + , 5/, 230 /47/, 154 /100/; IR /KBr/: 2161 cm-1 /CSN/.
20. példa: N-f7-Ql-[3-/4-klőr-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-amino]-heptil]-N’-ciano-N* ,-[2-[[/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio]-etilJguanidin
Az előállítás az 1. példával azonos módon történik, 0,7 g /1,9 mmól/ N{3—/4-klór-feni1/-3-/2-piridil/-propi1] -N-metil-1,7-heptándiaminből és 0,7 g /1,9 mmól/ N-ciano-N’-[2-[f/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio]etilj-O-fenil-izokarbamidból kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után /eluálószerek: metilén-klorid/metanol 95+5/ megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet száraz hab formájában; MS /+FAB-mődszer/: m/e /rel. int. £%]/ = 655 /[m+h]+ 2/, 230 /18/, 154 /100/; IR /KBr/: 2161 cm /C2N/. Analitikai célokra egy mintát a Ο,Ο’-ditoluoil-borkősav sójává átalakítunk, és éter/izopropanolból átkristályositjuk; olvadáspont: 150°C-tól bomlás.
21. példa: N-ciano-N*-^2-([/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio]-etil]N* *-[4-{N- Í2-[[/4-metil-fenil/-fenil-metil]-tio]-etil]-N-metil-amino] butil]-guanidin
- 27 Az előállítás az 1. példával azonos módon történik, 0,87 g /2,5 mmól/ N-metil-N-[j2-[[)/4-métil-fenil/-fenil-metil]-tioJ-etil]-l ,4-butándiaminból és 0,95 g /2,5 mmól/ N-ciano-N’-[2-[(/2-guanidino-4-tiazolil/-metilj-tio]-etil]-O-f enil-izokarbamidból kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 624 /[m+H] + , 6/, 181 /100/; IR /KBr/: 2161 cm-1 /CSN/. Analitikai célokra egy mintát Ο,Ο’-ditoluoil-borkősav sójává átalakítunk, és éter/izopropanolból átkristályositjuk; olvadáspont: 134-140°C-on bomlás.
22. példa: N-[3-CN-C3-/4-fluor-fenil/-3-/2-piridil/-propil!]-N-metil-amino] -propil] -N ’ - £3- £,3-/piperidino-metil/-fenoxi] -propil] -2-nitro-l, 1eténdiamin
0,74 g /2,5 mmól/ N-[3-/4-fluor-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil1,3-propándiaminból és ekvimoláris mennyiségű l-metil-tio-l-(3-[3-/piperidino-metil/-fenoxi]-propil]-amino-2-nitro-eténből álló keveréket 20 ml acetonitrilben 12 órán keresztül visszafolyó hütő alatt hevítünk. Ezután az alapkeverékből eltávolítjuk az oldószert, és a címben szereplő vegyületet preparativ vastagréteg-kromatográfiával /eluálószerek: etilacetát/metanol 9+1, ammóniaatmoszféra/ viszkózus olaj formájában izoláljuk; MS /+FAB-mődszer/: m/e /rel. int. [%]/= 619 /[m+h] + 2/, 214 /100/. Analitikai célokra egy mintát Ο,Ο’-ditoluoil-borkősav sójává átalakítunk, és éter/izopropanolból átkristályositjuk; olvadáspont: 102°Ctól bomlás.
23. példa: N-[7-[N-[^~/4-klőr-fenil/-3-/2-piridil/-propilJ-N-metil-ami- no] -heptil] -N *-[2-[[/2-guanidino-4-tiazolil/-metil] -tio] -etil] -2-nitro1,1-eténdiamin
Az előállítás a 22. példával azonos módon történik, 0,83 g /1,7 mmól/
1-[7-[N-[3-/4-klőr-fenil/-3-/2-piridil/-propil] -N-metil-amino]-heptil] amino-l-metil-tio-2-nitro-eténből és 0,5 g /2,1 mmól/ 2-[ [/2-guanidino4-tiazolil/-metil]-tio]-etánaminből kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet száraz hab formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 674 /[M+H]+ 0,6/, 230 /100/.
24. példa: N-[2-[jj~[j3-/4-klór-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-amino] -etil] -N *- [4-C3-/piperidino-metil/-fenoxi] -butilj -karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,8 g /2,6 mmól/ N[)3-/4-klór-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-l ,2-etándiaminból, ekvimoláris mennyiségű 1,l’-karbonil-diimidazolból és 0,69 g /2.,1 mmól/ 4|j3-/piperidino-metil/-fenoxi]-butánaminból kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után /eluálószer: metilén-klorid/ megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 592 /[m+h]+, 2/, 230 /100/; IR /KBr/: 1632 cm 1 /0=0/. Analitikai célokra egy mintát a 0,0’-ditoluoilborkősav sójává átalakítunk, és éter/izopropanolból átkristályositjuk; olvadáspont: 124°C-től bomlás.
25. példa: N-[5-[N-|j3-/4-klór-fenil/-3-/2-piridil/-propilJ-N-metil-amino]-pentilj -N*-[3- |j3-/piperidino-metil/-fenoxij -propil]-karbamid
- 29 Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 1,29 g /3,6 mmól/ N-[3-/4-klór-fenil/-3-/2-piridil/-propil] -N-metil-1,5-pentándiaminból, ekvimoláris mennyiségi! 1 ,l’-karbonil-diimidazolból és 1,04 g /4,2 mmól/ 3-[3-/piperidino-metil/-fenoxi]-propánaminból kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után /eluálószer: metilén-klorid/ megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet olaj formájában; MS /+EI-80 eV/: m/e /rel. int. [%]/ = 619 /[m]+. ,< 1/, 230 /17/ 203 /100/; IR /KBr/: 1634 cm-1 /0=0/.
26. példa: Ν-[4-[Ν-[3-/4-^0Γ-ί6ηί1/-3-/2-ρίΓΐάί1/-ρΓορί1]-Ν-πΐ6ίΐ1-Ηπιίno] -butil] -N *- [3- [3-/piperidino-metil/-fenoxiJ-propil]-karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,7 g /2,1 mmól/ N[3-/4-klór-fenil/-3-/2-piridil/-propil] -N-metil-1,4-butándiaminból, ekvimoláris mennyiségű 1,1’-karbonil-diimidazolból és 0,7 g /2,8 mmól/ 3[3-/piperidino-metil/-fenoxi]-propánaminból kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után /eluálószerek: metilén-klorid/metanol 95+5/ megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 606 /[M+H] + , 4/, 230 /100/; IR /KBr/: 1643 cm-1 /0=0/.
27. példa: N-[3-{}l·-C3-/4-klór-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-amino]-propil] -N*~ t3-|j3-/piperidino-metil/-fenoxi] -propil] -karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,7 g /2,2 mmól/ Nf3-/4-klór-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-1,3-propándiaminból, ekvimoláris mennyiségű 1,1’-karbonil-diimidazolból és 0,55 g /2,2 mmól/
3-(3-/piperidino-metil/-fenoxi]-propánaminből kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet olaj formájában. Analitikai célokra egy mintát a maleinsav sójává átalakítunk, és éter/izopropanolból átkristályositjuk; olvadáspont /éter/etanol/: 65°C-tól bomlás.
28. példa: N-[2-[N-[j3-/4~klór-fenil/-3-/2-piridil/-propilJ-N-metil-amino] -etil] —N * - [*3— |j3-/piperidino-metil/-fenoxi] -propil] -karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,92 g /3 mmól/ N[3-/4-klór-fenil/~3-/2-piridil/propil]-N-metil-l,2-etánaminból, ekvimoláris mennyiségű l,l’-karbonil-diimidazolból és 0,88 g /3,5 mmól/ 3-[3/piperidino-metil/-fenoxi]-propánaminból kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után /eluálószer: etil-acetát/ megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 578 /[m+h]+, 2/, 230 /38/, 78 /100/; IR /KBr/: 1637 cm /0=0/. Analitikai célokra egy mintát a 0,0’-ditoluoilborkősav sójává átalakítunk, és éter/izopropanolból átkristályositjuk; olvadáspont: 99-105°C.
29. példa: N-[4-[N-[3-/4-fluor-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-amino] -butilj -N * - f3- Í3-/piperidino-metil/-f enoxi] -propil] -karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,7 g /2,2 mmól/ N[3-/4-fluor-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-l,4-butándiaminból, ekvimoláris mennyiségű 1,1’-karbonil-diimidazolból és 0,6 g /2,4 mmól/ 3-[3-/piperidino-metil/-fenoxi]-propánaminból kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után /eluálószerek: etil-acetát/metanol 95+5/ megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ =590 /[m+h] + 17/, 214 /100/; IR /KBr/: 1631 cm-1 /0=0/.
30. példa: N-[3-|}l-C3-/4-fluor-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-amino] -propil]-N,-[3-[3-/piperidino-metil/-fenoxi] -propil]-karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,78 g /2,6 mmól/
N-[3-/4-fluor-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-1,3-propándiaminból, ekvimoláris mennyiségű l,l’-karbonil-diimidazolból és 0,65 g /2,6 mmól/ 3-{3-/piperidino-metil/-fenoxij-propánaminból kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után /eluálószerek: etil-acetát/metanol 9+1/ megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. \%}/ = 576 /[M+Hj+j 7/, 214 /100/; IR /KBr/: 1649 cm 1 /0=0/. Analitikai célokra egy mintát a maleinsav sójává átalakítunk, és éter/etanolból átkristályositjuk; olvadáspont: 65-67°C.
31. példa: N-|~2-[N-[3-/4-fluor-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-nietil-aminoj -etilj -N * - |J3- [3-/piperidino-meti 1/-f enoxij -propilj -karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 1 g /3,5 mmól/ N[3-/4-fluor-fenil/-3-/2-piridil/-propilJ-N-metil-1,2-etándiaminból, ekvimoláris mennyiségű 1,1’-karbonil-diimidazolból és 0,9 g /3,6 mmól/ 3-Q3-/piperidino-metil/-fenoxiJ-propánaminból kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után /eluálószer: metilén-klorid/
- 32 megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet olaj formájában; MS /EI-80 eV/: m/e /rel. int. [%]/ = 561 /[M]+., 3/, 84 /70/, 214 /100/. Analitikai célokra egy mintát hidrokloriddá átalakítunk, és éter/etanolból átkristályositjuk; olvadáspont: 111-115°C.
32. példa: N-£4-£n-£3-fenil-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-amino]-butiig-
N ’- £3-£3-/piperidino-metil/-fenoxi]-propil]-karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,7 g /2,3 mmól/ Nmetil-N- £3-fenil-3-/2-piridil/-propill-l,4-butándiaminból, ekvimoláris mennyiségű 1,1*-karbonil-diimidazolból és 0,7 g /2,8 mmól/ 3-[3-/piperidino-metil/-fenoxi]-propánaminból kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet olaj formájában; MS /EI-80 eV/: m/e /rel. int. [%]/ = 571 /|M|+., 4/, 84 /22/, 169 /100/.
33. példa: N-[3-£N-£3-fenil-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-amino]-propil]N * - £3- £3-/piperidino-metil/-fenoxi] -propilj *>karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,74 g /2,6 mmól/ N-metil-N-£3-fenil-3-/2-piridil/-propilj -1,3-propándiaminból, ekvimoláris mennyiségű l.l’-karbonil-diimidazolból és 0,65 g /2,6 mmól/ 3-£3/piperidino-metil/-fenoxi]-propánaminból kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után /eluálőszerek: etil-acetát/metanol 9+1/ megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 558 /£m+H]+, 11/, 196 /100/; IR /KBr/: 1639 cm /0=0/. Analitikai célokra egy mintát a male• 4 · · · · · • ··« · »* · insav sójává átalakítunk, és éter/etanolből átkristályositjuk; olvadáspont: 70°C-től bomlás.
34. példa: N-[2-[N-[3-fenil-3-/2-piridil/-propilj-N-metil-amino]-etil]N *-£3- {j3-/piperidino-metil/-f enoxij -propilj -karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,33 g /1,2 mmól/ N-metil-N-[3-fenil-3-/2-piridil/-propil]-l,2-etándiaminből, ekvimoláris mennyiségű 1,1’-karbonil-diimidazolból és 10 ml abszolút tetrahidrofuránban feloldott, 0,4 g /1,6 mmól/ 3-[3-/piperidino-metil/-fenoxi]-propánaminból kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után /eluálószer: etil-acetát/ megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet olaj formájában; MS /EI-80 eV/: m/e /rel. int. [%]/ = 543 /[Ml+., 1/> 84 /100/. Analitikai célokra egy mintát hidrokloriddá átalakítunk, és éter/etanolból átkristályositjuk; olvadáspont: 130°C-tól bomlás.
35. példa: N-[8-[N-C3-/4-klór-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-aminoj-oktilj -N ’- [2-[[/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio] -etilj -karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,6 g /1,6 mmól/ N(3-/4-klór-fenil/-3-/2-piridil/-propiíJ-N-metil-1,8-oktándiaminból, ekvimoláris mennyiségű 1,1’-karbonil-diimidazolból és 0,4 g /1,7 mmól/ 2[[/2-guanidino-4-tiazolil/-metilJ-tioJ-etánaminból kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után /eluálőszerek: kloroform/metanol 9+1/ megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet száraz hab formájában; MS /+FAB-módszer, DMSO/MNBA/: m/e /rel. int.[%]/ = 645 • 4 «4 « · • 4 · ·
4 »4 4 4
- 34 /|M+Hj+, <1/, 234 /100/; IR /KBr/: 1638 cm-1 /0=0/. Analitikai célokra egy mintát a Ο,Ο’-ditoluoil-borkősav sójává átalakítunk, és éter/izopropanolból átkristályositjuk; olvadáspont: 135-140°C.
36. példa: N-|_7-(7N-{j3~/4-klór-fenil/-3-/2-piridil/-propilJ-N-metil-amino] -heptilj -N * - Cg- [f/2-guanidino-4-tiazolil/-metilj -tioj -etilj -karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,73 g /1,9 mmól/ N-£3-/4-klór-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-l,7-heptándiaminból, ekvimoláris mennyiségű 1,1 *-karbonil-diimidazolból és 0,45 g /2 mmól/
2- £[/2-guanidino-4-tiazolil/-metiÍ]-tio]-etánaminből kiindulva [ÓE-A2817078, ICI; C.A. 90, 87452d /1979/]. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után /eluálószerek: metilén-klorid/metanol 9+1/ megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet száraz hab formájában;
MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 631 /[m+H]+, 3/, 230 /31/, 154 /100/; IR /KBr/: 1605 cm 1 /0=0/. Analitikai célokra egy mintát a Ο,Ο’ditoluoil-borkősav sójává átalakítunk, és éter/izopropanolból átkristályositjuk; olvadáspont: 132-134°C-on bomlás.
A kiindulási vegyület előállítása a következőképpen történik:
3- /4-klór-fenil/-3-/2-piridil/-propánamin oldatot az 1. példában leírtak szerint 3-/4-klór-fenil/-3-/2-piridil/-N-metil-l-propánaminná £a.
Búschauer, J. Med. Chem. 32, 1963 /1989/] reagálhatunk, és oszlopkromatográfiai tisztítás után /etil-acetát/ammóniás metanol 99+1/ 10-30 mmól kiindulási mennyiségben, ekvivalens mennyiségű 7-bróm-heptanonitrillel és két mól feleslegnyi, 20 ml acetonitrilben oldott nátrium-karbonáttal
t * ♦ ·«
- 35 együtt 2 órán keresztül 60°C-on keverjük. A reakció befejeződése után /VRK-ellenőrzés/ az alapkeveréket 20 ml vízzel elkeverjük, és toluollal többször extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és kis mennyiségű, oszlopkromatográfiához használt kovasavgéllel elszíntelenítjük. Vákuumban való bepárlás után megkapjuk a megfelelő tisztaságú reakcióterméket, 7-£N-[j3-/4-klórfenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-amino]-heptánnitrilt. Az igy előállított nitrilt éterben feloldjuk, és abszolút éterben feloldott lítium- [tetrahidrido-aluminát/III/j -bői /1,5 ekvivalens/ készült /össztérfogat kb. 50 ml/, jéggel hütött és kevert szuszpenzióba csepegtetjük, és 2 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivonat teljes reagáltatása után az alapkeveréket összekeverjük vízzel telitett éterrel és 2-3 ml 10%-os nátrium-hidroxiddal, és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A szervetlen termékek leszivatása után a szürletet vákuumban bepároljuk, és a keletkező, megfelelő tisztaságú N-[3-/4-klórfenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-1,7-heptándiamint tovább reagáltatjuk, vagy preparativ vastagréteg-kromatográfiával izoláljuk.
37. példa; N-[ő-LN-C3-/4-klór-fenil/-3-/2-piridil/-propilj-N-metil-amino] -hexilj -N *- [2-t[/2-guanidino-4-tiazolil/-metil] -tio] -etil] -karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,9 g2/2,5.Júinól/.-N^3-/4-klőr-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-1,6-hexándiaminból, ekvimoláris mennyiségű 1,1 ’-karbonil-diimidazolből és 0,6 g /2,6 mmól/ 2-[[/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio]-etánaminból kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után /eluálószer: metilénklorid/ megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet olaj forrná····· ·4 9 4··· • · 4 · 4 ·· •4·· i 99 99 • 4 4 9 9 · 49
9 999 9 9 9 999 9 jában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 617 /|m+h] + , 6/, 230 /100/, 155 /28/; IR /KBr/: 1641 cm-1 /0=0/.
38. példa: N-[j5-|ji-[3-/4-klőr-fenil/-3-/2-piridil/-propil3-N-metil-aminol -pentil] -N *- |g-[[/2-guanidino-4-tiazolil/-metil] -tio] -etil] -karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 1,04 g /3 mmól/ N[3-/4-klór-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-l,5-pentándiaminból, ekvimoláris mennyiségű 1,1’-karbonil-diimidazolból és 0,75 g /3,3 mmól/ 2-[(/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio]-etánaminból kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után /eluálószerek: kloroform/metanol 9+1/ megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet száraz hab formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 603 /[M+H]+, 1/, 155 /18/, 230 /100/; IR /KBr/: 1640 cm-1 /0=0/.
39. példa: N-|l4-[j4-L3-/4-klőr-fenil/-3-/2-piridil/-propilJ-N-metil-amino]-butil] -N*-[2-[L/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio] -etil]-karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,75 g / 2 mmól/ N[3-/4-klór-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-1,4-butándiaminből, ekvimoláris mennyiségű 1,1’-karbonil-diimidazolból és 0,54 g /2,3 mmól/ 2-[[/2-guanidino-4-tiazolil/-metilJ-tio]-etánaminból kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után /eluálószerek: metilénklorid/metanol 9+1/ megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet száraz hab formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%] / = 589 /[M+H]+,2/, 230 /100/; IR /KBr/: 1650 cm-1 /0=0/. Analitikai célokra egy mintát a maleinsav sójává átalakítunk, és éter/etanolból átkristá······« · ·· ·· • · · · · · « »··* Λ ·<· · • · · ««»·* lyositjuk; olvadáspont: 9O°C-tól bomlás.
40. példa: N-[3-[j<-[3-/4-klőr-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-amino]-propil]-N,-C2-[[/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio] -etil]-karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,9 g /2,8 mmól/ N- [3-/4-klór-feni1/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-1,3-propándiaminból, ekvimoláris mennyiségű l,l’-karbonil-diimidazolből és 0,73 g /3,1 mmól/ 2-[f/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio]-etánaminból kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után /eluálószerek: etil-acetát/metanol 85+15/ megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet száraz hab formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 575 /[μ+η]+, 3/, 155 /22/, 230 /100/; IR /KBr/: 1646 cm-1 /0=0/.
41. példa: N-[2-[j4-[3-/4-kIór-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-amino]-etil]-N,-[2-£L/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio]-etil]-karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,9 g /2,9 mmól/ N|’3-/4-klór-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-1,2-etándiaminból, ekvimoláris mennyiségű l,l’-karbonil-diimidazolból és 0,75 g /3,2 mmól/ 2-£|y2-guanidino-4-kiazolil/-metil]-tioJ-etánaminból kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után /eluálószerek: metilénklorid/metanol 95+5/ megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 561 /[M+H]*, 3/, 155 /26/, 230 /100/; IR /KBr/: 1650 cm-1 /0=0/. Analitikai célokra egy mintát a Ο,Ο’-ditoluoil-borkősav sójává átalakítunk, és éter/izopropanolból átkristályositjuk; olvadáspont: 140 °C-tól bomlás.
*···· 4 4 · ··4 4 • « · ♦ · 4· • ··· · ·· · · ·· · «···« • 4 4 4 4 4 « 4 4444
42. példa: N-C7-[N-C3-/4-fluor-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-aminoj -heptil]-Ν’-^2-[[/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio]-etil]-karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,9 g /2,5 mmól/ N-[3-/4-fluor-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-l,7-heptándiaminból, ekvimoláris mennyiségű 1,1’-karbonil-diimidazolból és 0,65 g /2,8 mmól/ 2-[[72-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio]-etánaminból kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után /eluálószer: metilénklorid/ megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet száraz hab formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 615 /(m+h]+ 2/, 214 /100/; IR /KBr/: 1632 cm-1 /0=0/.
43. példa: N- j4-jN- [3-/4-fluor-fenil/-3-/2-piridil/-propil] -N-metil-amino] -butil]-N,-[2-r[/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio]-etil]-karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,95 g /3,5 mmól/ N-[3-/4-fluor-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-l,4-butándiaminból, ekvimoláris mennyiségű 1,1’-karbonil-diimidazolból és 0,82 g /3,5 mmól/ 2-[[/2-guanidino-4-tiazolil/-metilJ-tio]-etánaminból kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után /eluálószerek: etil-acetát/metanol 9+1/ megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet száraz hab formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 573 /[m+h] + 2/, 214 /100/; IR /KBr/: 1632 cm1 /0=0/. Analitikai célokra egy mintát a Ο,Ο’-ditoluoil-borkősav sójává átalakítunk, és éter/izopropanolból átkristályositjuk; olvadáspont: 120°C-tól bomlás.
44. példa: N-[2-[[/2-guanidino-4-tiazolil/-metilJ-tio]-etil]-N,-[7-[N- ·«··· ·« · ·· ·· • · · · · · · • •44 * ·· · · ·······* •4 ··· «·· ·· ·4
- 39 C3-fenil-3~/2-piridil/-propil] -N-metil-amino] -heptil] -karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon, történik, 0,85 g /2,5 mmól/ N-metil-N-[,3-fenil-3-/2-piridil/-propil]-1,7-heptándiaminból, ekvimoláris mennyiségű l,l’-karbonil-diimidazolből és 0,65 g /2,8 mmól/ 2-[[/22-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio]-etánaminból kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után /eluálószer: metilén-klorid/ megkapjuk a cimben szereplő, tisztított vegyületet olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 597 /[m+h] + , 7/, 196 /100/; IR /KBr/: 1655 cm-1 /0=0/.
45, példa: N-C2-[C/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio]-etil]-N,-[4-{jj£3-fenil-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-amino]-buti 1] -karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,89 g /3 mmól/ Nmetil-N-[3-fenil-3-/2-piridil/-propil] -1,4-butándiaminból, ekvimoláris mennyiségű 1,1’-karbonil-diimidazolból és 0,75 g /3,2 mmól/ 2-f£/2~guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio]-etánaminból kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után /eluálószerek: kloroform/metanol 9+1/ megkapjuk a cimben szereplő, tisztított vegyületet száraz hab formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 555 /[m+h] + 1/, 196 /100/; IR /KBr/: 1610 cm-1 /0=0/. Analitikai célokra egy mintát a maleinsav sójává átalakítunk, és éter/etanolból átkristályositjuk; olvadáspont: 80°C-tól bomlás.
46. példa: N-C2-LC/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio]-etilJ-N,-C3(n~[3-fenil-3-/2-piridil/-propil] -N-metil-amino] -propil] -karbamid • V · »
- 40 Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,85 g /3 mmól/ Nmetil-N-[3-fenil-3-/2-piridil/-propil]-l,3-propándiaminból, ekvimoláris mennyiségű 1,1’-karbonil-diimidazolból és 0,75 g /3,2 mmól/ 2-[(/2-guanidino-4-tiazolil/-metilJ-tiq]-etánaminból kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után /eluálószerek: kloroform/metanol 9+1/ megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 541 /[m+h] + , 2/, 196 /100/; IR /KBr/: 1650 cm 1 /0=0/. Analitikai célokra egy mintát a maleinsav sójává átalakítunk, és éter/etanolból átkristályositjuk; olvadáspont: 9598°C.
47. példa: N-[2-[[/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio]-etil]-N-’-[2-[N[3-fenil~3-/2-piridil/-propil] -N-metil-amino] -etil]-karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 1 g /3,7 mmól/ Nmetil-N-[3-fenil-3-/2-piridil/-propil]-l,2-etándiaminból, ekvimoláris mennyiségű 1,1’-karbonil-diimidazolból és 1,15 g /5 mmól/ 2-[[/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tiq]-etánaminből kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után /eluálószerek: etil-acetát/metanol 9+1/ megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet száraz hab formájában; MS /+FAB-mődszer/: m/e /rel. int. £%]/ = 527 / [m+h]+ 3/, 196 /100/.
48. példa: N-[j7-{jj-C3-/4-klőr-fenil/-3-/2-piridil/-propilJ-N-metil-amino]-heptil]-N*-E2-[ L/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tió] -etil] -tiokar bamid • «
- 41 Az előállítás a 99. példával azonos módon történik, 0,84 g /2,2 mmól/ N-[3-/4-klór-fenil/-3-/2-piridil/-propil] -N-metil-1,7-heptándiaminbóí és 0,56 g /2,4 mmól/ 2-[[/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio]-etánaminból kiindulva. A 99. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után /eluálószerek: kloroform/metanol 9+1/ megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet száraz hab formájában; MS /+FAB-mődszer/: m/e /rel. int. [%l/ = 647 /[M+Hj+, 7/, 230 /100/.
49. példa: N~14-[}f-C3-/4~klór-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-aminoJ-butilj-N,-L2-[£/5-metil-imidazol-4-il/-metil] -tio] -etil]-karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,8 g /2,4 mmól/ N[3-/4-klór-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-1,4-butándiaminból, ekvimoláris mennyiségű 1,1’-karbonil-diimidazolből és 0,5 g /2,9 mmól/ 2-£[y5-metil-imidazol-4-il/-metil]-tio]-etánaminból kiindulva [R. W. Brimblecombe et. al., J. Int. Med. Rés. 3, 86 /1975/]. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után /eluálószerek: etil-acetát/metanol 9+1/ megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet kristályos szilárd anyag formájában, amit éterből átkristályositunk; olvadáspont: 97-98°C; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 529 /[m+h] + , 10/, 230 /100/; IR /KBr/: 1643 cm-1 /0=0/.
50. példa: N-C3-CN-C3-/4-klór-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-amino] -propil] ~N *-[2-I[/5-metil-imidazol-4-il/-metil] -tio]-etil]-karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,8 g /2,5 mmól/ N[3-/4-klőr-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-1,3-propándiaminból, í
ekvimoláris mennyiségű 1,1’-karbonil-diimidazolból és 0,5 g /2,9 mmól/ ··«··*« « ·« ·· • * · * · « · «•·· * « · · · • · · ···«*
- 42 2-[[/5-metil-imidazol-4-il/-metil]-tio]-etánaminból kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után /eluálószerek: etil-acetát/metanol 9+1/ megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet kristályos szilárd anyag formájában; olvadáspont /éter/: 102-104°C; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 515 /[m+h] + , 10/, 95 /75/, 230 /100/.
51. példa: N-[2-[N-|j3-/4-klór-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-aminol -etil]-N * - [2-[[/5-metil-imidazol-4-il/ -metil]-tio] -etil]-karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,8 g /2,6 mmól/ N[3-/4-klór-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-l,2-etándiaminból, ekvimoláris mennyiségű 1,1’-karbonil-diimidazolből és 0,5 g /2,8 mmól/ 2[[/5-metil-imidazol-4-il/-metil]-tioJ-etánaminból kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás ufón /eluálószerek: etil-acetát/metanol 9+1/ megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet kristályos szilárd anyag formájában; olvadáspont /éter/: 114°C; MS /+FABmődszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 501 /[M+h]+, 15/, 95 /63/, 230 /100/;
IR /KBr/: 1640 cm-1 /0=0/.
52. példa: N-ciano-N,-[2-[ji-[2-[N-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/e-amino]-etil] -N-metil-amino] -etil] -N * * - [3- [3-/piperidino-metil/-fenoxi] propil]-guanidin
Az előállítás az 1. példával azonos módon történik, 0,53 g /1,7 mmól/ N-[2- |jl-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etil]-N-metil-1,2-etándiaminból és ékvimoláris mennyiségű N-ciaip-0-fenil-N’-[3-[3-/piperidino-metÍl/-fenoxi]-propil] ·♦·· « ♦ «
- 43 izokarbamidból kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában, ami abszolút éterből -20°C-on kikristályosodik; MS /El eV/: m/e /rel. int. [%]/ = 612 /[m] + . 1/; IR /KBr/: 2164 cm-1 /C=N/;
olvadáspont: 88°C /éter/.
A kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
2-(N-/2-amino-etil/-N-/4-metoxi-benzil/-amino]-piridinből QíSP 4 532 246 /20.12.1983/; C. A. 102,6208v /1984/] 11,23 g-ot /43,64 mmólt/ éterben feloldunk, és 10%-os nátronluggal alárétegezzük. Keverés és jeges vízzel való hűtés közben cseppenként hozzáadunk a 2 fázisból álló rendszerhez 4,73 g /43,64 mmól/ klór-hangyasav-etilésztert úgy, hogy a közben keletkező zavarosságnak mindenekelőtt fel kell oldódnia, mielőtt további észtert hozzácsepegtethetünk. Teljes reagáltatás után a fázisok elválnak egymástól, az éteres fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, és az étert gyenge vákuumban ledesztilláljuk. Megkapjuk az N-/4-metoxibenzil/-N-/2-piridil/-2-amino-etánaminsav-etilésztert színtelen olaj formájában. Ezt 20 ml abszolút tetrahidrofuránban feloldva, jéghütés és keverés mellett lassan hozzáadjuk 100 ml abszolút éterben feloldott, 2,28 g /60 mmól/ litium-ftetrahidrido-aluminát/III/J-ból álló szuszpenzióhoz. 30 percnyi, szobahőmérsékleten való keverés után a reakció-alapkeveréket még egy órán keresztül visszafolyó hütő alatt hevítjük. Lehűtés után a keveréket jéghütés mellett vízzel telitett éterrel és egy kevés 10%-os nátronlug cseppenkénti hozzáadásával hídrólizáljuk az exoterm reakció befejeződéséig és fehér csapadék képződéséig. További 30 percig keverjük, azután leszivatjuk, és a csapadékot éterrel többször utánmossuk.
A szürletet vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban szárazra bepároljuk. Megkapjuk az N-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/N’-metil-l,2-etándiamint. Ezt követően ezt klór-acetonitril ekvimoláris mennyiségével, háromszoros mólnyi mennyiségű nátrium-karbonáttal és egy spatulahegynyi kálium-jodiddal 60 ml vízmentes dimetil-formamidban 2 órán keresztül 80°C-on hevítjük. Szobahőmérsékletre való hűtés után annyi vizet adunk a reakció-alapkeverékhez, hogy a csapadék feloldódjon. A keveréket toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, és a toluolt vákuumban ledesztilláljuk. A keletkező barnás olajat 20 ml abszolút tetrahidrofuránban feloldjuk, és jéghütés és keverés mellett 50 ml abszolút éterben feloldott, litiumQtetrahidrido-aluminát/IIlZJ-ból álló,kétszeres mólnyi szuszpenzióhoz lassan hozzáadjuk. 30 percnyi keverés után a keveréket jéghütés mellett vízzel telített éterrel és kevés 10%-os nátronlug cseppenkénti hozzáadásával hidrolizáljuk az exoterm reakció befejeződéséig és fehér csapadék képződéséig. További 30 percig keverjük, azután leszivatjuk, és a csapadékot éterrel többször utánmossuk. A szürletet vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban szárazra bepároljuk. Megkapjuk a megfelelő tisztaságú N-(2—Q<-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-aminoJ-etilJ-N-metil-l-i,'2r*etándiamint a következő reakcióhoz.
53. példa: N-ciano-N*-[3-[N-C2-[N-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-ami- ncj -etijj-N-metil-aminoj-propiij-N^ *-[3-C3-/piperidino-metil/-fenoxi] prop guanidin • 4·· · 4« 4 ···* • · 4» 4· · • ··· 4 ·· ·· * » · ««··<
Az előállítás az 1. példával azonos módon történik, 0,52 g /1,6 mmól/ N-£2-[N-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etilJ-N-metil-l,3-propándiaminból és ekvimoláris mennyiségű N-ciano-O-fenil-N £3- [_3-/piperidino-metil/-fenoxij-propil]-izokarbamidból kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában, ami abszolút éterből -20°C-on kikristályosodik; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel.int. [%]/ =627 /[>+Η] + , 6/, 241 /11/, 121 /100/; IR /KBr/: 2165 cm-1 /C=N/; olvadáspont: 62-65°C /éter/.
54. példa: N-ciano-N,-£4-|jl-L2-[N-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-aminoJ-etilJ-N-metil-amincn -butil]-N’ ,-£3-£3-/piperidino-metil/-fenoxiJpropilj-guanidin
Az előállítás az 1. példával azonos módon történik, 0,53 g /1,5 mmól/ N-£2-£N-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etil] -N-metil-1,4-butándiaminból és ekvimoláris mennyiségű N-ciano-0-fenil-N’-£3-£3-/piperidino-metil/-fenoxij-propilj-izokarbamidból kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában. Analitikai célokra egy mintát a borkősav sójává átalakítunk, és éter/etanol/izopropanolből átkristályositjuk; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. £%]/ = 641 /LM+H] +, 1/, 241 /7/, 121 /100/; IR /KBr/: 2166 cm-1 /CSN/; olvadáspont: 106108°C /éter/etanol/izopropanol/.
55, példa: N-ciano-N,-£6-|ll-£2-ljJ-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-anii“ no]-etil]-N-metil-amino]-hexil]-N * * - £3- ^3-/piperidino-metil/-fenoxi] - • 444 · ·ν 4 ···* • · «4 4· ·
4·· > 4« 4· * · · · · · 44 • 4 4·4 ··· 44·· propil] -guanidin
Az előállítás az 1. példával azonos módon történik, 0,56 g /1,52 mmól/ N-[2-(N-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etil]-N-metil-1,6-hexándiaminból és ekvimoláris mennyiségű N-ciano-0-fenil-N’-(3-[3-/piperidino-metil/-fenoxi]-propil]-izokarbamidból kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 669 /Qí+h] + , 5/, 121 /100/; IR /KBr/: 2163 cm-1 /C=N/. Analitikai célokra egy mintát a borkősav sójává éter/etanol oldószerelegyben átalakítunk; olvadáspont: 79°C /éter/etanol/.
56. példa: N-ciano-N,-£2-[N-L2-[N-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/-amino]etil]-N-metil-amincil-etil]-N’ *-[3- jj3-/piperidino-metil/-fenoxij-propil]guanidin
Az előállítás az 1. példával azonos módon történik, 0,30 g /1,0 mmól/ N-[2-[N-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etil]-N-metil-1,2-etándiaminból és ekvimoláris mennyiségű N-ciano-0-fenil-N’-j_3-[3-/piperidino-metil/-fenoxij-propil]-izokarbamidból kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-mődszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 601 /Qm+h] + , 7/, 76 /100/; IR /KBr/: 2169 cm-1 /C=N/. További elemzésre az anyag egy részét a borkősav sójává átalakítjuk, és etanol/petroléterből átkristályositjuk; olvadáspont: 106°c /etanol/petroléter/.
- Δ,Ί -
57. példa; N-ciano-N,-(j3-[N-[2-1jt-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/-amino]etilj-N-metil-aminoJ-propilj -N * * -£3-(3-/piperidino-metil/-fenoxiJ-propil]-guanidin
Az előállítás az 1. példával azonos módon történik, 0,63 g /2,0 mmól/
N—[2- Qí-/4—fluor—benzil/—N—/2-piridil/-aminoJ -éti 1J -N-metil-1,3-propándiaminból és ekvimoláris mennyiségű N-ciano-0-fenil-N’-[3-|j3-/piperidino-metil/-fenoxi]-propilj-izokarbamidból kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 615 /[m+h]+, 14/, 229 /100/, 109 /96/; IR /KBr/: 2167 cm-1 /0ΞΝ/. További elemzésre az anyag egy részét a borkősav sójává etanol/ éter oldószerelegyben átalakítjuk; olvadáspont: 65-68°C /etanol/éter/.
58. példa: N-ciano-N*-[4~{íl-[2-Íjl-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/-amino]eti 1J -N-meti1-aminq]-buti 1J -N * * - p3- C3-/piperidino-metil/-fenoxj] -propilj-guanidin
Az előállítás az 1. példával azonos módon történik, 0,33 g /1,0 mmól/
N-[2- [N-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etilj-N-metil-1,4-butándiaminból és ekvimoláris mennyiségű N-ciano-0-fenil-N’-f3-£3-/piperidino-metil/—fenoxiJ-prop.ilQ—izokáhbamidból kiindulva.' Az 1.' példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplőd, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 629 /[m+h]+, 5/, 229 /84/ 109 /100/; IR /KBr/: 2166 cm-1 /c=N/. További elemzésre az anyag egy részét a borkősav sójává átalakítjuk, és etanol/acetonitril/izopropanolból átkristályositjuk; olvadáspont: 84—
- 48 86°C /etanol/acetonitril/izopropanol/.
59. példa: N-ciano-N,-C5-LN-E2-[N-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/-amino]etil]-N-metil-amino] -pentilj -N * *- £3— E3-/piperidino-metil/-fenoxiJ -propil]-guanidin
Az előállítás az 1. példával azonos módon történik, 0,54 g /1,6 mmól/
N- [2- Qj—/4—fluor-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etilj -N-metil-1,5-pentándiaminból és ekvimoláris mennyiségű N-ciano-0-fenil“N’-|_3-f3-/piperidino-metil/-fenoxi]-propil]-izokarbamidból kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 643 /[m+h] + , 7/, 229 / 54/, 154 /[m-N02-benzil-alkohol] 100/; IR /KBr/: 2165 cm ^/ΟΞΝ/. További elemzésre az anyag egy részét a borkősav sójává átalakítjuk, ami csökkentett nyomáson száraz habot képez.
60. példa: N-ciano-N,-Q6-[N-L2-[j4-/4-fluor-benzil/-N-/2-pirídil/-aminp]eti]J -N-metil-aminqj -hexil] -N * * -£?- [3-/piperidino-metil/-fenoxi] -propil] -
Az előállítás az 1. példával azonos módon történik, 0,33 g /0,9 mmól/
N-[2-[N-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etil] -N-metil-1,6-hexándiaminból és ekvimoláris mennyiségű N—ciano-0-fenil-N’-£3-£,3-/piperidino-metil/-fenoxi]-propilQ-izokarbamidból kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e • · • « · · /rel, int. {%] / = 657 /[M+h] + , 11/, 229 /100/; IR /KBr/: 2164 cm”1 /C=N/. További elemzésre az anyag egy részét a borkősav sójává etanol/ éter oldószerelegyben átalakítjuk; olvadáspont: 58°C /etanol/éter/.
61. példa: N-ciano-N * -[7- (ft-L^-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/-aminoj etil] -N-metil-amino] -heptilj -N ’ * - [_3~ L.3-/piperidino-metil/-fenoxij -propil] -guanidin
Az előállítás az 1. példával azonos módon történik, 0,48 g /1,3 mmól/
N-[2-[N-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etil] -N-metil-1,7-heptándiaminból és ekvimoláris mennyiségű N-ciano-0-fenil-N’-|_3-[3-/piperidino-metil/-fenoxi]-propil]-izokarbamidból kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. (%]/ = 671 /[m+h] + , 3/, 229 /100/; IR /KBr/: 2164 cm”1 /C^N/. További elemzésre az anyag egy részét a 0,0’-ditoluoil-borkősav sójává átalakítjuk, és izopropanol/éterből átkristályositjuk; olvadáspont: 96-98°C /izopropanol/éter/.
62. példa: N-ciano-N*-(3-1^-^2-Ql-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/-amino]etil]-N-metil-amino] -propil] -N * * - [*4- [3-/piperidino-metil/-fenoxi] -butilj -guanidin
Az előállítás az 1. példával azonos módon történik, 0,50 g /1,6 mmól/
N- Q2-[N-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/-amino] -etil] -N-metil-1,3-propándiaminból és ekvimoláris mennyiségű N-ciano-0-fenil-N*-[4-[j3-/piperidino-metil/-fenoxi]-butil]-izokarbamidból kiindulva. Az 1. példával azo- 50 nos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. (%]/ = 629 /[m+h] + , 18/, 229 /98/, 109 /100/; IR /KBr/: 2164 cm-1 /0ΞΝ/. További elemzésre az anyag egy részét a Ο,Ο’-ditoluoil-borkősav sójává átalakítjuk, és izopropanol/éterből átkristályositjuk; olvadáspont: 102-105°C /izopropanol/éter/.
63. példa: N-[2-]ji-[g-[ji-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etil]N-metil-aminq] -etil] -N * - [β- [_3-/piperidino-metil/-fenoxi] -propil] -karbamid
0,53 g /1,7 mmól/ N-£2-[N-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etil]N-metil-1,2-etándiamint feloldunk 2,5 ml abszolút tetrahidrofuránban, és 0°C-ra hütött, 9 ml abszolút tetrahidrofuránban feloldott 0,27 g /1,7 mmól/ 1,1’-karbonil-diimidazolhoz keverés közben 30 percen belül úgy hozzácsepegtetjük, hogy a reakció-alapkeverék hőmérséklete 0°C maradjon. Az oldatot addig keverjük 0°C-on, mig az amin teljes mértékben izocianáttá nem reagál /VRK-ellenőrzés/. Az izocianát oldatához hozzácsepegtetjük 5 ml tetrahidrofuránban feloldott 3-[3-/piperidino-metil/fenoxij-propilamin ekvimoláris mennyiségű oldatát. A reakciókeveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a keverékhez vizet adunk, 30 percig keverjük, és metilén-kloriddal extraháljuk.
A szerves fázisokat tisztítjuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot rotációs kromatográf iával tisztítjuk, és megkapjuk a cimben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában.
MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 589 /[m+H] + , 1/, 241 /10/, 121
/100/ IR /KBr/: 1639 cm-1 /0=0/.
64. példa: N-p3-[N-|j2-[N-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etil]N-metil-amino] -propilj -N *- fe- [3-/piperidino-metil/-fenoxi] -propilj -karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,54 g /1,65 mmól/
N— [2,- [N-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-amino] -etil] -N-metil-1,3-propándiaminból és ekvimoláris mennyiségű 1,1’-karbonil-diimidazolból és 3[3-/piperidino-metil/-fenoxi]-propilaminból kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 603 /|M+h]+, 10/, 121 /100/, IR /KBr/: 1639 cm-1 /0=0/. További elemzésre az anyag egy részét a 0,0’-ditoluoil-borkősav sójává átalakítjuk, és izopropanol/éterből átkristályositjuk; olvadáspont: 120°C /izopropanol/éter/.
65. példa: N-[4-[N-[j2-LN-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etilJN-metil-amino]-butií]-N*-£3-|j3-/piperidino-metil/-f enoxi] -propil]-karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,55 g /1,6 mmól/ N-[2-[N-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etil] -N-metil-1,4-butándiaminból és ekvimoláris mennyiségű 1,1’-karbonil-diimidazolból és 3Q3-/piperidino-metil/-fenoxi]-propilaminból kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 617 /[M+H] + , 1/, 121 /100/; IR /KBr/: 1603 cm-1 /0=0/. További elemzésre az anyag egy részét a pikrinsav sójává átalakítjuk, és etanolból átkristályositjuk; olvadáspont: 68-72°C /etanol/.
66. példa: N-L6-LN-C2-{jL-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etilJN-metil-amino] -hexilj -N *- £Í3- [3-/piperidino-metil/-fenoxi] -propil] -karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,58 g /1,5 mmól/ N-[2-[N-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etil] -N-metil-1,6-hexándiaminból és ekvimoláris mennyiségű 1,1’-karbonil-diimidazolból és 3[3-/piperidino-metil/-fenoxiJ-propilaminból kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 645 /[m+h] + , 8/, 121 /100/; IR /KBr/: 1635 cm-1 /0=0/. További elemzésre az anyag egy részét a borkősav sójává etanol/éter oldószerelegyben átalakítjuk; olvadáspont: 75°C /etanol/éter/.
67. példa: N-[2-|_N~E,2-(j<-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/ -amino] -etil] N-metil-amino] -etil] -N*-[3-[3-/piperidino-metil/-fenoxij-propil]-karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,42 g /1,0 mmól/ N— [2- [N-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/-amino] -etil] -N-metil-1,2-etándiaminból és ekvimoláris'mennyiségű 1,1’-karbonil-diimidazolból és 3[3-/piperidino-metil/-fenoxi]-propilaminból kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő,
tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-mődszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 577 /[m+h] + , 12/, 229 /99/ 109 /100/; IR /KBr/: 1640 cm 1 /0=0/. További elemzésre az anyag egy részét a borkősav sójává átalakítjuk, és izopropanol/éter/petroléterből átkristályositjuk; olvadáspont: 68°C /izopropanol/éter/petroléter/.
68. példa: Ν-Ϊ3- ÍN- [2- ÍN-/4-f luor-benzi l/-N-/2-piridi l/-amino] -etil] -
N-metil-amino] -propilj -N*-f3- |j3-/piperidino-metil/-fenoxi] -propil] -karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,63 g /2,0 mmól/ N-[2-[N-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etil]-N-metil-l,3-propándiaminból és ekvimoláris mennyiségű 1,1’-karbonil-diimidazolból és 3f3-/piperidino-metil/-fenoxi]-propilaminból kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int.[%]/ = 591 /[M+H]+, 7/, 229 /86/, 109 /100/. További elemzésre az anyag egy részét a sósav sójává átalakítjuk, és száraz hab formájában éterből kikeverjük; olvadáspont: 123-125°C /éter/.
69. példa: N-[4-[N-[2-[ji-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etil]-
N-metil-amino] -butilJ-N*-{.3-C3-/piperidino-metil/-fenoxi]-propil]-karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,45 g /1,0 mmól/
N- [2-{N-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/-amino] -etil] -N-metil-1,4-bután diaminból és ekvimoláris mennyiségű 1,1’-karbonil-diimidazolból és 354 • · · * • · • · ♦·
[3-/piperidino-metil/-fenoxi]-propilaminból kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a cimben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-mődszer/: m/e /rel. int. D0/ = 605 /[M+H]4·, 8/, 109 /100/; IR /KBr/: 1641 cm-1 /0=0/. További elemzésre az anyag egy részét a borkősav sójává átalakítjuk, és izopropanol/éter/petroléterből átkristályositjuk; olvadáspont: 69°C /izopropanol/éter/petroléter/.
70. példa: N-C5-[N-[2-[N-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/-aminoJ-etil]N-metil-amino] -pentil] -N * - L3- [3-/piperidino-metil/-fenoxi]-propilj-karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,51 g /1,5 mmól/ N-[2-[N-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etil]-N-metil-1,5-pentándiaminból és ekvimoláris mennyiségű 1,1’- karbonil-diimidazolból és 3|j3-/piperidino-metil/-fenoxi]-propilaminból kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a cimben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 619 /[m+h] + , 3/, 77 /100/; IR /KBr/: 1634 cm-1 /0=0/. További elemzésre az anyag egy részét a borkősav sójává átalakítjuk, és izopropanol/éter/petroléterből átkristályositjuk; olvadáspont: 63°C /izopropanol/éter/petroléter/.
71. példa: N-[6-[N-t2-[^l-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/ -amino] -etiljN-metil-amino]-hexil] -N*-Q3-[_3-/piperidino-metil/-fenoxi]-propil]-kar bamid • ·· · ·
- 55 Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,50 g /1,4 mmól/ N-[2-[N-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/-amino] -éti1]-N-metil-1,6-hexándiaminből és ekvimoláris mennyiségű l,l’-karbonil-diimidazolból és 3£3-/piperidino-metil/-fenoxi2-propilaminból kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. f%J/ = 633 /{μ+ηΓ, 1/, 154 /[m-N02-benzil-alkohol] 100/; IR /KBr/: 1640 cm 4 /0=0/. További elemzésre az anyag egy részét a borkősav sójává etanol/éter oldószerelegyben átalakítjuk; olvadáspont: 6569°C /etanol/éter/.
72. példa: N-£7-0^-^2-[N-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etil]N-metil-amino] -heptil]-N,-[3-L3-/piperidino-metil/-fenoxij -propil]-karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,59 g /1,6 mmól/ N- jjí-[N~/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etil]-N-metil-1,7-heptándiaminból és ekvimoláris mennyiségű 1,1’-karbonil-diimidazolból és 3[3-/piperidino-metil/-fenoxi]-propilaminből kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-mődszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 647 /(m+h]+, 7/, 229 /100/; IR /KBr/: 1634 cm-1 /0=0/. További elemzésre az anyag egy részét á 0,0’-ditoluoil-borkősav sójává átalakítjuk, és izopropanol/éterből átkristályositjuk; olvadáspont: 112°C /izopropanol/éter/.
·· · · • · · * • · · *
73. példa: N-^3-^-02-|jl-/4-f luor-benzi l/-N-/2-piridil/-amino]-etil]N-metil-amino] -propil]-N * - [4- Q3-/piperidino-metil/-fenoxi]-butil] -karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,42 g /1,0 mmól/ N-[2-[N-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etil] -N-metil-1,3-propándiaminból és ekvimoláris mennyiségű 1,1’-karbonil-diimidazolból és 4[3-/piperidino-metil/-fenoxi]-butilaminból kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 605 /£μ+Κ]+, 14/, 229 /100/; IR /KBr/: 1631 cm-1 /0=0/. További elemzésre az anyag egy részét a 0,0’-ditoluoil-borkősav sójává átalakítjuk, és izopropanol/éterből átkristályositjuk; olvadáspont: 115°C /izopropanol/éter/.
74. példa: N-[2-[jJ-E2-[N-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etil]N-metil-amino] -etil] -N*- [^3-[3-/piperidino-metil/-fenoxi] -propil] -2-nitro-1,1-eténdiamin
Az előállítás a 22. példával azonos módon történik, 0,85 g /2,7 mmól/ N- [2-[N-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etil] -N-metil-1,2-etándiaminból és ekvimoláris mennyiségű 1-metil-tio-l- [3-[3-/piperidino-metil/-fenoxij-propil]-amino-2-nitroeténből kiindulva. A 22. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 632 /[M+Hj+, 8/, 121 /100/. További elemzésre az anyag egy részét a borkősav sójává átalakítjuk, és izopropanol/éterből
átkristályositjuk; olvadáspont: 102-104°C /izopropanol/éter/.
75. példa: N-|j5-CN-L2-[jf-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etil]N-metil-amino] -hexil] -N*-^- [3-/piperidino-metil/-fenoxi] -propil]-2nitro-1,1-eténdiamin
Az előállítás a 22. példával azonos módon történik, 0,54 g /1,45 mmól/
N-[2-[N-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-amino] -etil]-N-metil-1,6-hexándiaminból és ekvimoláris mennyiségű l-metil-tio-l-[3-|j3-/piperidino-metil/-fenoxi]-propilj-amino-2-nitroeténből kiindulva. A 22. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 688 /£m+h]+, 5/, 121 /100/. További elemzésre az anyag egy részét a borkősav sójává etanol/éter' oldószerelegyben átalakítjuk; olvadáspont: 73°C /etanol/éter/.
76. példa: N-ciano-N*-[^2-fC/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio]-etil] N* *- [2-ÜN- ^2-[N-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-amino] -etil] -N-metilamino]-etil]-guanidin
Az előállítás az 1. példával azonos módon történik, 0,53 g /1,7 mmól/ N—[2—jjl-/4—metoxi—benzil/—N—/2-piridil/—amino]—etilj—N-metil—1,2—etán— diaminból és ekvimoláris mennyiségű N-ciano-N’-[2-|_[/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio]-etilJ-0-fenil-izokarbamidból kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában, amit abszolút éterből -20°-on kikristályositunk, és etanol/éterből átkristályositunk; MS
« « · · • · ·· · /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. {%]/ = 596 /[m+h] + ,1/, 121 /100/; IR /KBr/: 2163 cm-^ /C=N/; olvadáspont: 56-58°C /etanol/éter/.
77. példa: N-ciano-N,-L2-[L/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tioJ-etilJN * * - [3-[n- [2-]N-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etil]-N-metil- aminoj -propi
Az előállítás az 1. példával azonos módon történik, 0,52 g /1,6 mmól/ N- [2-[N-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etil]-N-metil-1,3-propándiaminből és ekvimoláris mennyiségüN-ciano-N-i(2-í(/2-guanidino-4tiazolil/-metil]-tioj-etil|-O-fenil-izokarbamidból kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában, ami éterből —·20°0-οη kikristályosodik; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. £%]/_= 610 /[M+H]+, 1/, 121 /100/; IR /KBr/: 2161 cm-1 /G=N/; olvadáspont: 54°C /éter/.
78. példa: N-ciano-N,-{2-EL/2-guanidino-4-tiazolil/-metilJ-tio]-etií]N * * -14-Qn-[2-Q4-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etil]-N-metil-aminoj-butil] -guanidin
Az előállítás az 1. példával azonos módon történik, 0,54 g /1,6 mmól/
N- [2-[N-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etil]-N-metil-1,4-butándiaminból és ekvimoláris mennyiségű N-ciano-N’-^2-{(/2-guanidino-4-tiazolil/-metil3-tio]-etil]-O-fenil-izokaübamidból kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szerpplő, tisztított vegyületet száraz hab formájában.
« · *· • · • · · · • · ·· ··· ·· ·· • ·
MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 624 /[m+hJ + , 1/, 121 /100/
IR /KBr/: 2163 cm1 /CSN/.
79. példa: N-ciano-N,-L2-EL/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio]-etiljN * *- Eh- [2- [}<-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-amino] -etil] -N-metilamino]-hexil]-guanidin
Az előállítás az 1. példával azonos módon történik, 0,57 g /1,5 mmól/
No[2- [}í-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-amino] -etil] -N-metil-1,6-hexándiaminból és ekvimoláris mennyiségü N-ciano- N’-E2-fE/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-ticQ-etil]-0-fenil-izokarbamidból kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában, ami éterből -2O°C-on kikristályosodik; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 652 /Em+h]+, 12/, 121 /100/; IR /KBr/: 2162 cm-1 /C=N/; olvadáspont: 52°C /éter/.
80. példa: N-ciano-N,-E2-EN-L2-EN-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/-aminoJetil] -N-metil-aminoJ -etil] -N * * -1_2- [ E72-guanidino-4-tiazolil/-metilj - guanidin
Az előállítás az 1. példával azonos módon történik, 0,30 g /1,0 mmól/
N-L2-[N-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/-aminq]-etil]-N-metil-1,2-etándiaminból és ekvimoláris mennyiségű N-ciano-N’-E2-EE/2-guanidino-4-tiazoIil/-metil]-tio]-etir]-0-fenil-izokarbamidból kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 584 /Em+h]+, 3/, 109 /100/; IR /KBr/: 2165 cm 1 /C=N/.
- 60 További elemzésre az anyag egy részét a borkősav sójává átalakítjuk, és izopropanol/éterből átkristályositjuk; olvadáspont: 109°C /izopropanol/ éter/.
81. példa: N-ciano-N,-[3-CN-L2-LN-/4-fTuor-benzil/-N-/2-piridil/-amino]etil]-N-metil-amino]-propil]-N* *-[^2-(^/2-guanidino-4-tiazolil/-metíl·]tio]-etil]-guanidin
Az előállítás az 1. példával azonos módon történik, 0,53 g /1,67 mmól/
N~L2~ [N-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/-amino] -etil]-N-metil-l ,3-propándiaminból és ekvimoláris mennyiségű N-ciano-N’-(2-[£/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio]-etil]-O-fenil-izokarbamidból kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a cimben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában.
MS /+FAB-mődszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 598 /(m+h]+, 6/, 109 /100/
IR /KBr/: 2163 cm-1 /C=N/ C27H36FN11S2 /597,80/.
82. példa: N-ciano-N*-(4-1^1-02-1^-74-fluor-benzil/-N-/2-pir(Ldil/-amino]~ etil]-N-metil-amino]-butil] -N* ,-[2-[[/2-guanidino-4-tiazolil/-metil] tio] -etil] -guanidin
Az előállítás az 1. példával azonos módon történik, 0,33 g /1,0 mmól/
N- (2-[N-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etil] -N-metil-1,4-butándiaminból és ekvimoláris mennyiségű N-ciano-N’-(2-([/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio]—etil]-O-fenil-izokarbamidból kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a cimben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-mődszer/: m/e *··· · • a · · · · · • ··· · ·· · · • ♦ · · * · ·
- 61 /rel. int. [%J/ = 612 /])í+H] + , 49/, 229 /100/; IR /KBr/: 2165 cm-1 /C=N/. További elemzésre az anyag egy részét a Ο,Ο’-ditoluoil-borkősav sójává etanol/éter oldószerelegyben átalakítjuk; olvadáspont: 137°C /etanol/éter/.
83. példa: N-ciano-N*-[l5-[N-[2-|jJ-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/ -aminoj etil]-N-metil-amino]-pentil] -N ;.*-H2-n/2-guanidino-4-tiazolil/-metil] tio]-etil]-guanidin
Az előállítás az 1. példával azonos módon történik, 0,51 g /1,5 mmól/ N-^2- ÍN-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/-aminoj -etil] -N-metil-1,5-pentándiaminból és ekvimoláris mennyiségű N-ciano-N’-[_2-[[72-guanidino-4-tiazolil/-metil]~tioJ-etil]-0-fenil-izokarbamidból kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában: MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%] / = 626 /Jm+H] + , 3/, 154 ^m-NOg-benzil-alkohol] 100/; IR /KBr/: 2162 cm /C^N/. További elemzésre az anyag egy részét a borkősav sójává átalakítjuk, és izopropanol/petroléterből átkristályositjuk; olvadáspont: 103°C /izopropanol/petroléter/.
84. példa: N-ciano-N,-[j5-Q^-[j2-[N-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/-amino]etil]-N-metíl-aminoJ -hexil]-N* *- Í2-LT/2 -guanidino-4-tiazolil/-metil]tio]-etil]-guanidin
Az előállítás az 1. példával azonos módon történik, 0,50 g /1,4 mmól/ N- [2- [N—/4-f luor-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etil] -N-metil-1,6-hexándiaminból és^Bkvimoláris mennyiségű N-ciano-N’-£2-[[/2+guanidino-4-tia- 62 zolil/-metil]-tio]-etil]-0-fenil-izokarbamidból kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 639 /[m+h] + , 9/, 229 /100/; IR /KBr/: 2162 cm-1 /C=N/. További elemzésre az anyag egy részét a borkősav sójává etanol/éter oldószerelegyben átalakítjuk; olvadáspont: 75°C /etanol/éter/.
85. példa: N-ciano-N*-[7-[N-L2-Qf-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/-aniino]etil] -N-metil-amino] -heptij] -N ’ *- |j2- [[/2-guanidino-4-tiazolil/-metil] tioj-etil]-guanidin
Az előállítás az 1. példával azonos módon történik, 0,57 g /1,53 mmól/ N-£2-[N-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etill-N-metil-1,7-heptándiaminból és ekvimoláris mennyiségű N-ciano-N’-{2-|[/2-guanidino-4-tiazolil/-metilj-tioJ-etil]-0-fenil-izokarbamidból kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 654 /[m+h] + , 2/, 91 /100/; IR /KBr/: 2163 cm-1 /C^N/. További elemzésre az anyag egy részét a Ο,Ο’-ditoluoil-borkősav sójává etanol/éter oldószerelegyben átalakítjuk; olvadáspont: 118°C /etanol/ éter/.
86. példa: N-[2-[[72-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio]-etií]-N,-[2-[N[2-[N-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etil]-N-metil-amino]-etil]karbamidi
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,53 g /1,7 mmól/ ···· · 4« · ·· ·· • · ·· · * · ··· · Ο » * ·« 4 · · · · ·
Ν-[2-(N-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-aminoJ-etil] -N-metil-1,2-etándiaminból és ekvimoláris mennyiségű 1,1’-karbonil-diimidazolból és 2r[/2-guanidino-4-tiazolil/-metilJ-tio]-etánaminból kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus .olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 572 /[m+h] + , 1/, 121 /100/; IR /KBr/: 1644 cm-1 /0=0/. További elemzésre az anyag egy részét a pikrinsav sójává átalakítjuk, és etanolból átkristályositjuk; olvadáspont 84°C /etanol/.
87. példa: N-E2-[[y2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tiö]-etil]-N,-[j3-CN£2-[N-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etil] -N-metil-amino]-propil]-karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 1,00 g /3,0 mmól/ N- [2-[N-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-aminoJ-etil] -N-metil-1,3-propándiaminból és ekvimoláris mennyiségű 1,1’-karbonil-diimidazolból és 2-[[72-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio]-etánaminból kiindulva. A 63. példával azonos kromatogpááiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 586 /[M+H]+, 4/, 121 /100/; IR /KBr/: 1717 cm-1 /0=0/. További elemzésre az anyag egy részét a pikrinsav sójává átalakítjuk, és etanolból átkristályositjuk; olvadáspont: 106109°C /etanol/.
88. példa: N-C.2-[['/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio]-etil]-N,-'[4-]^di{2- |jl-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-amino] -etil] -N-metil-aminó]-butil] -karbamid
- 64 Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,54 g /1,58 mmól/ N-L2-[N-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etil]-N-metil-1,4-butándiaminból és ekvimoláris mennyiségű 1,1’-karbonil-diimidazolból és 2[[/2-guanidino-4-tiazolil/-metilJ-tio]-etánaminból kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő yátisztitett vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /^EAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 600 /[m+h]+, 1/, 121 /100/; IR /KBr/: 1599 cm-1 /0=0/. További elemzésre az anyag egy részét a pikrinsav sójává átalakítjuk, és etanolból átkristályositjuk; olvadáspont: 104-106°C /etanol/.
89. példa: N-C2-[[/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio]-etil]-N,-r6-[N[2- [N-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etil] -N-metil-amino]-hexil] karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,74 g /2,0 mmól/ N-[2-[N-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etil]-N-meti1-1,6-hexándiaminból és ekvimoláris mennyiségű 1,1’-karbonil-diimidazolból és 2[[/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio]-etánaminból kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int.[%]/ = 628 /[M+h]+4/;£21/100/; IR /KBr/: 1597 cm-1 /0=0/. További elemzésre az anyag egy részét a borkősav sójává etanol/éter oldószerelegyben átalakítjuk; olvadáspont: 60°C /etanol/éter/.
90. példa: N-[2-|jj-[2-[N-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etil]N-metil-amino]-etil]-N,-l2-[[/2-guanidino-4-tiazoliI/-metil]-tiol-etil]karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,29 g /0,97 mmól/ N-[2—fN-/4-fluor—benzil/—N-/2—piridil/—amino]—etil]-N-metil—1,2—etándi— aminból és ekvimoláris mennyiségű 1,1’-karbonil-diimidazolból és 2-[[/2guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio]-etánaminból kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 560 /[m+h]+, 8/, 78 /100/; IR /KBr/: 1659 cm-1 /0=0/. További elemzésre az anyag egy részét a Ο,Ο’-ditoluoil-borkősav sójává etanol/éter oldószerelegyben átalakítjuk; olvadáspont: 132°C /etanol/ éter/.
91. példa: N-L3-EN-L2-|_N-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etil]N-metil-amino] -propil] -N ’.- j2- [£/2-guanidino-4-tiazolil/-Btetil] -tio] etil]-karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,33 g /1,05 mmól/ N-[2-(N -/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etil] -N-metil-1,3-propándiaminból és ekvimoláris mennyiségű 1,1’-karbonil-diimidazolból és 2[L/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio]-etánaminból kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet száraz hab formájában.
MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int.f%]/ = 574 /[m+h] +, 9/, 109 /100/
IR /KBr/: 1682 cm-1 /0=0/.
92. példa: N-|~4-[N-[2-[N-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/-amino_|-etil]N-metil-amino]-butil] -N*-^2-[[/2-guanidino-4-tiazolil/-metií]-tio] -etil]karbamid
- 66 Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,20 g /0,6 mmól/ N—(j2—Ql-/4—fluor—benzil/-N-/2—piridil/—amino]—etil] -N-metil-1,4-butándiaminból és ekvimoláris mennyiségű 1,1’-karbonil-diimidazolból és 2[[/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio]-etánaminból kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában.
MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. (%]/ = 588 /[m+h] + , 2/, 109 /100/
IR /KBr/: 1685 cm-1 /0=0/ Co„H„oFNn0S„ /587,90/.
93. példa: N-[5-[jJ-£2-[N-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etil]N-metil-amino]-pentil]-N [2- [ [/2-guanidino-4-tiazolil/-metil] -tio] etil]-karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,51 g /1,5 mmól/ N- [2-(jí-/4-f luor—benzil/—N—/2-piridil/-amino] -etil] -N-metil-1,5-pentándiaminból és ekvimoláris mennyiségű 1,1’-karbonil-diimidazolből és 2[Q/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio]-etánaminből kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 602 /[m+h]+, 3/, 77 /100/; IR /KBr/: 1687 cm 1 /0=0/. További elemzésre az anyag egy részét a borkősav sójává átalakítjuk, és izopropanol/éterből átkristályositjuk; olvadáspont: 9193°C /izopropanol/éter/.
94. példa: N-[6-[N-(2-[N-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etil]N-metil-amino] -hexil] -N * - [2- [ [/2-guanidino-4-tiazolil/-metil] -tio] -etil] karbamid
- 67 Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,50 g /1,4 mmól/ N-[2-[N-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etilJ -N-metil-1,6-hexándiaminből és ekvimoláris mennyiségű 1,1’-karbonil-diimidazolból és 2[C/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio]-etánaminbóI kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 616 /[m+h] + , 12/, 229 /100/; IR /KBr/: 1640 cm1 /0=0/. További elemzésre az anyag egy részét a borkősav sójává etanol/ éter oldószerelegyben átalakítjuk; olvadáspont: 95°C /etanol/éter/.
95. példa: N-£7-[N-[Í2-|jj-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etil]N-metil-amino] -heptil] -N * - £2- [[/2-guanidino-4-tiazolil/-metil] -tio] etil]-karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,59 g /1,6 mmól/ N-[2- £n-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/-amino] -etilj -N-metil-1,7-heptándiaminból és ekvimoláris mennyiségű 1,1’-karbonil-diimidazolból és 2££/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio]-etánaminból kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 630 /[m+h] + , 3/, 109 /100/; IR /KBr/: 1666 cm1 /0=0/. További elemzésre az anyag egy részét a Ο,Ο’-ditoluoil-borkősav sójává átalakítjuk, és izopropanol/éterből átkristályositjuk; olvadáspont: 125°C /izopropanol/éter/.
96. példa: N-£2-[[/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio]-etil]-Nj— £6~Ln~ £2- [N-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-amino] -etil] -N-metil-amino] -hexilj -
- 68 2-nitro-l,1-eténdiamin
Az előállítás a 22. példával azonos módon történik, 0,41 g /1,8 mmól/ 2-£[/2-guanidino—4-tiazolil/-metil]-tioj -etánaminból és ékvimoláris mennyiségű l-[6-[N-[_2-Ql-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etilJN-metil—amino]-hexil]-amino-l-metil-tio-2-nitroeténből kiindulva. A 22. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 671 /[m+h]+, 1/, 121 /100/. További elemzésre az anyag egy részét a borkősav sójává etanol/éter oldószerelegyben átalakítjuk; olvadáspont: 60°C /etanol/éter/.
A kiindulási vegyület^előállítása a következőképpen történik:
N-/4-metoxi-benzil/-N’-metil-N-/2-piridil/-l,2-etándiamint 3 órán át tartó, visszafolyó hütő alatt történő hevítéssel reagáltatunk 6-brómhexánnitril ékvimoláris mennyiségével és 60 ml vízmentes acetonitrilben feloldott, háromszoros mólnyi mennyiségű nátrium-karbonáttal. Szobahőmérsékletre való hűtés után annyi vizet adunk a reakció-alapkeverékhez, hogy a csapadék feloldódjon. Az alapkeveréket toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, és a toluolt vákkumban ledesztilláljuk. N-^2-[N-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/amino]-etil]-N-metil-6-amino-hexánnitril keletkezik barnás olaj formájában. Ezt az olajat 20 ml abszolút tetrahidrofuránban feloldjuk, és jéghütés és keverés mellett 50 ml abszolút éterben feloldott kétszeres mólnyi mennyiségű lítium-[tetrahidrido-aluminát/IIl/]-ból álló szuszpenzióhoz lassan hozzáadjuk. 30 percnyi keverés után az alapkveréket jéghütés mellett vizzel telitett éterrel és kevés, 10%-os nátronlug cseppenkénti hozzáadásával hidrolizáljuk az exoterm reakció befejeződéségi és fehér csapadék képződéséig. További 30 percig keverjük, azután leszivatjuk, és a csapadékot éterrel többször utánmossuk. A szürletet vizzelnmossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban szárazra bepároljuk. A keletkező nyers terméket 1% /V/V/ metanolt tartalmazó metilén-klorid eluensként való felhasználásával, vastagrétegü kromatográfiával tisztítjuk. Megfelelő tisztagágu N-£2-[N-/4-metoxi-benzil/N-/2-piridil/-amino] -etilj-N-metil-1,6-hexándiamint kapunk a következő reakcióhoz. Ennek az aminnak 0,43 g-ját /1,16 mmól/ 0,19 g /1,16 mmól/ l,l-dimetil-tio-2-nitroeténnel (r. Gomper, H. Schafer, Chem. Bér. 100, 599 /1967/] 20 ml abszolút acetonitrilben 4 órán keresztül visszafolyó hütő alatt hevítjük. A reakció befejeződése után /VRK-ellenőrzés: klorofonm/metanol 95/5 V/V/ az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A keletkező termék, 1-[6-[n-[g-(n~/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-aminoJ-etil]-N-metil-amino]-hexil]-amino-l-metil-tio-2-nitroetén megfelelő tisztaságú a következő reakcióhoz.
97^_ρβ1032_Ν2_^4-_01-_^-/0ΐΤβηΐ2;2Γηβίοχϊ72^ϊ1ι1ζ^Σ2!!ϊ£ίΐ1ζ£ί!1ΪΞ^1ζ^Ηίΐ21ζ!!2ζ [2-L C/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio] -etil] -karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,37 g /1,2 mmól/ N-[2-/difenil-metoxi/-etil]-N-metil-1,4-butándiaminból és ekvimoláris mennyiségű 1,1’-karbonil-diimidazolból és 2-[|^/2-guanidino-4-tiazolil/metil]-tio]-etánaminból kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 570
• · · · · · · • · · • · ·
- 70 /[M+H]·*·, 11/, 167 /100/; IR /KBr/: 1644 cm-1 /0=0/. További elemzésre az anyag egy részét a borkősav sójává átalakítjuk, és acetonitril/izopropanol/petroléterből átkristályositjuk; olvadáspont: 101°C /acetonitril/izopropanol/petroléter/.
98. példa: N-[4-[N-/3’ ,3,-difenil-propil/-N-metil-amino]-butil]-N,-|^2££/2-guanidino-4-tiazoiil/-metil]-tio]-etil] -karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,53 g /1,8 mmól/ N-/3*,3*-difenil-propil/-N-metil-l,4-butándiaminból és ekvimoláris mennyiségű 1,1’-karbonil-diimidazolból és 2-£f/2-guanidino-4-tiazolil/~ metil]-tio]-etánaminból kiindulva. A 63. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. (%J/ = 554 /(m+H] + , 2/, 91 /100/; IR /KBr/: 1643 cm-1 /0=0/. További elemzésre az anyag egy részét a 0,0*-ditoluoil-borkősav sójává etanol/éter oldószerelegyben átalakítjuk; olvadáspont: 136°C /etanol/éter/.
99. példa: N-t2-{[/2-guanidino-4-tiazolil/-metilJ-tiö]-etil]-N,-|.6-lN[2- £N-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-amino] -etil] -N-metil-amino] -hexií] tiokarbamid
0,48 g /1.3 mmól/ N-£2-£N-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etilJN-metil-1,6-hexándiamint és 0,27 g /1,3 mmól/ diciklöhexil-karbodiimidet -10°C-on, 0,5 ml szén-diszulfidot tartalmazó abszolút éterben feloldunk, a hőmérsékletet 3 óra alatt 20°C-ra növeljük, és további 12 órán keresztül keverjük az elegyet. A keletkezett szilárd anyagot le- 71 szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A bepárolt maradékot
0,30 g /1,3 mmól/ 2-[|_/2-guanidino-4-tiazolil/-metilJ-tioJ-etánaminnal kevés abszolút etanolban feloldva összekeverjük, és 2 órán keresztül visszafolyó hütő alatt hevítjük. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, és a maradékot rotációs kromatog^áfiával tisztítjuk, és megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 644 /[m+h]+, 1/, 121 /100/. További elemzésre az anyag egy részét a borkősav sójává átalakítjuk, és acetonitril/izopropanol/petroléterből átkristályositjuk; olvadáspont: 78°C /acetonitril/izopropanol/petroléter/.
100. példa: N-ciano-N,-L2-LC5-L/dimetil-amino/-metil]-furfuril]-tiQ]etilj -N* 13- ÍN- |jJ-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-aminoJ -etilj -N- metil-amino]-propil] -guanidin
Az előállítás az 1. példával azonos módon történik, 0,55 g /1,6 mmól/ N-1.2- LN-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-amino] -etilj -N-metil-1,3-propándiaminból és ekvimoláris mennyiségű N-ciano-N’-[2-[(j>-L/dimetil-amino/-metilj-furfurilj -tiö]-etil]-O-fenil-izokarbasidból kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FABmódszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 593 /[m+h] + , 4/, 121 /100/; IR /KBr/: 2163 cm 1 /C=N/. További elemzésre az anyag egy részét a borkősav sójává átalakítjuk, és izopropanol/éterből átkristályositjuk; olvadáspont: 74°C /izopropanol/éter/.
A kiindulási vegyület előállítása a következőképpen történik:
- 72 100 ml dietil-éterben készített körülbelül 0,1 mól N-ciano-difenil-imido-karbonátból álló szuszpenzióhoz keverés közben hozzáadjuk 2-[£5-[/dimetil-amino/-metil]-furfuril3-tio]-etánamin ekvimoláris mennyiségét j\j. Bradshaw et al., Br. J. Pharmacol. 66, 464P /1979/J. Körülbelül 15 percnyi keverés után sor kerül az N-ciemo-N’-^2-L[5-[7dimetil-amino/-metilJfurfuril]-tioj-etil]-O-fenil-izokarbamid termék masszív kicsapódására, vagy az oldat bepárlása után kristályosodik. Leszivatjuk, dietil-éterrel mossuk, és szárítjuk.
101. példa: N-f2-[Q5-(y dimetil-amino/-metil]-furfuril]-tio]-etil]-N*Ϊ2- &Í-C2- {h-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/-aminoJ-etil! -N-metil-amino]etil]-karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,56 g /1,8 mmól/ N-[2-{N-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/-amino] -etil]-N-metil-l,2-etándiaminból éseekvimoláris mennyiségű 1,1’-karbonil-diimidazolból és 2-[|_5[/dimetil-amino/-metil]-furfuril]-tiq]-etilaminból kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 543 /[M+H]+, 14/, 109 /100/; IR /KBr/: 1641 cm-1 /0=0/. További elemzésre az anyag egy részét a Ο,Ο’-ditoluoil-borkősav sójává átalakítjuk, és izopropanol/éterből átkristályositjuk; olvadáspont: 90°C /izopropanol/éter/.
102. példa: N-[2-E|j5-[/dimetil-amino/-metil]-furfuril]-tio]-etil]-N*[3-[N-[2-[N-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/-amino]-etil] -N-metil-amino]propil]-karbhaid • · · ·
- 73 Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,57 g /1,8 mmól/ N-[2-[N-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/ -aminöj-etil]-N-metil-1,3-propándiaminból és ekvimoláris mennyiségű 1,1’-karbonil-diimidazolból és 2[[5-[7dimetil-amino/-metil]-furfurilJ-tio]-etilaminből kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 557 /£μ+η] + , 1/, 109 /100/; IR /KBr/: 1600 cm V /0=0/. További elemzésre az anyag egy részét a 0,0’-ditoluoilborkősav sójává etanol/éter oldószerelegyben átalakítjuk; olvadáspont: 102°C /etanol/éter/.
p4-[N-]12-]jl-/4-fluor-benzil/-N-/2~piridil/-aminQ] -etil] -N-metil-amino] butil]-karbamid
Az előállítás a 63. példával azonos módon történik, 0,50 g /1,5 mmól/ N-Q>- [_N-/4-fluor-benzil/-N-/(2-piridil/-amino] -etil] -N-metil-1,4-butándiaminból és ekvimoláris mennyiségű 1,1’-karbonil-diimidazolből és 2[[5-[/dimetil-amino/-metil]-furfuril]-tio]-etilaminból kiindulva. Az 1. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a címben szereplő, tisztított vegyületet viszkó?us olaj formájában; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 571 /[m+h] + , 17/, 109 /100/; IR /KBr/: 1640 cm 1 /0=0/. További elemzésre az anyag egy részét a borkősav sójává etanol/éter oldószerelegyben átalakítjuk; olvadáspont: 74°C /etanol/ éter/.
104. példa: N-[2-[ [5-C/dimetiI-amino/-metil]-^^^113-^03-6^12-^- ΊΛ -
E3-Q4- L2-£N-/4-fluor-benzil/-N-/2-piridil/-amino] -etil]~N-metil-aminoJpropil]-2-nitro-l,l-eténdiamin
Az előállítás a 22. példával azonos módon történik, 0,54 g /1,7 mmól/ N—(2- (bI-/4-fluor-benzil/-N-/2~piridil/-amino]-etil]-N-metil-1,3-propándiaminból és ekvimoláris mennyiségű 1-^2-f(5-|7dimetil-amino/-metir|furfuril]-tió]-etif]-amino-l-metil-tio-2-nitroeténből kiindulva. A 22. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a cimben szereplő, tisztított vegyületet viszkózus olaj formájában; MS /+FAB-mődszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 600 /[m+h]+, 12/ 109 /100/. További elemzésre az anyag egy részét a borkősav sójává etanol/éter oldőszerelegyben átalakítjuk; olvadáspont: 63°C /etanol/éter/.
105. példa: N-f2-[[/2-guanidino-4-tiazolil/-metil]-tio]-etil]-N*-|j5-[jlmetil-N-£2-fl-/2-piridil/-etil]-inden-2-il] -etil-amino] -hexilj -2-nitro1,l-eténdiamin
Az előállítás a 22. példával azonos módon történik, 0,60 g /2,6 mmól/ 2£[/2-guanidino-4-tiazolil/-metil].-tio]-etánaminból és ekvimoláris menynyiségü 1-{jjo- (N-metil-N- £[2- [l-/2-piridil/-etil] -inden-2-ií] -etil] -amino]-hexil]-amino-l-metil-tio-2-nitroeténből kiindulva. A 22. példával azonos kromatográfiai feldolgozás után megkapjuk a cimben szereplő, tisztított vegyületet száraz hab formájában; MS /+FAB-mődszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 678 /[m+h] + , 11/, 93 /100/.
A kiindulási vegyület előállítása a következőképpen történik:
• ·
- 75 4,0 g /9,8 mmól/ dimetindén-maleátot vízben feloldunk. Az oldatot 2 N nátrium-hidroxid oldattal lugositjuk, és n-hexánnal négyszer kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A szabad bázist 10 ml abszolút 1,2diklór-etánban feloldjuk, és ehhez az oldathoz egy spatulahegynyi nátriunUkarbonátot /vízmentes/ adunk. A keveréket 0°C-ra hütjük, és ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 2,79 g /19,6 mmól/ c<-klór-etil-klórformiátot. Ezután az alapkeveréket 12 órán keresztül visszafolyó hütő alatt hevítjük. Lehűtés után a fölösleges nátrium-karbonátot leszűrjük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Az olajos maradékot egy éjszakán keresztül metanolban visszafolyó hütő alatt hevítjük, ahol széndioxid szabadul fel. A metanolt végül vákuumban ledesztilláljuk, és 2,7 g N-metil-2-[3-|_l-/2-piridil/-etil]-inden-2-il]-etánamint kapunk {jp. Radler, Dissertation, Westfalische Wilhelms-Universitát Münster /1989/] hidroklorid formájában színtelen olajként, amit 6-bróm-hexánnitrillel és ezt követő lítium-£tetrahidrido-aluminát/IIl/]-kezeléssel a 96. példában megadott eljárással azonos módon N-metil-N-^2-{3-|”l-/2piridil/-etil]-inden-2-il]-etil]-l,6-hexándiaminná és /1,1-dimetil-tio2-nitroetén reakciójával/ tovább l-[|j5-[N-metil-N-£[2-[Í-/2-piridil/etil]-inden-2-il] -éti lJ-amino]-hexil]-amino-l-metil-tio-2-nitroeténné reagáltatunk.
106. példa: N-(7-|jj-[3-/4-klőr-fenil/-3-/2~piridil/-propil]-N-metil-amino] -heptil] -N *-(^3-Í3-/piperidino-metil/-fenoxi] -propil] -2-nitro-l ,1eténdiamin
0,73 g /1,9 mmól/ N-^3-/4-klór-fenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-l,7-
heptándiamin és ekvimoláris mennyiségű l-metil-tio-l-£3-[j3-/piperidinometil/-fenoxi]-propil]-amino-2-nitro-etén keverékét 20 ml acetonitrilben 12 órán keresztül visszafolyó hütő alatt hevítjük. Ezután az alapkeveréket mentesítjük az oldószertől, és a címben szereplő vegyületet vastagréteg-kromatográfiával /eluálószerek: etil-acetát/metanol 9+1, ammóniaatomoszféra/ viszkózus olaj formájában izoláljuk; MS /+FAB-módszer/: m/e /rel. int. [%]/ = 691 /[m+h] + 12/, 230 /100/.
107. példa: 0,05 sulyszázalék hatóanyagot, például N-[3-[N-[j3-/4-klórfenil/-3-/2-piridil/-propil]-N-metil-amino]-propil] -N*~ £3-£3-/piperidino-metil/-fenoxi]-propil] -karbamidot tartalmazó kenőcsöt a következőképpen állítunk elő:
Összetétel Sulyszázalék
Hatóanyag 0,05
Vazelin 45,00
Paraffinolaj 19,60
Cetil-alkohol 5,00
Méhviasz 5,00
Szorbitán-szeszkvioleát 5,00
p-Hidroxi-benzoesavészter 0,20
Víz, ionmentesitett 20,15
A zsiradékokat és emulgátorokat összeolvasztjuk. A tartósítószert vízben feloldjuk, és az oldatot növelt hőmérsékleten a zsirolvadékba beemulgeáljuk. Kihűlés után a zsirolvadék egy részében levő hatóanyag szuszpenzióját az emulzióba bedolgozzuk.
- 77 108« példa: 50 mg hatóanyagot, például N-[7-|N-(3-/4-klór-fenil/-3-/2piridil/-propil] -N-metil-aminoJ -heptilj -N’-[2-[(/2-guanidino-4-tiazolil/-
metil]-tio]-etil]-karbamidot tartalmazó tablettákat a következőképpen állítunk elő:
Összetétel /10.000· tabletta/
Hatóanyag 500,0 g
Laktóz 500,0 g
Burgonyakeményitő 352,0 g
Zselatin 8T0 g
Talkum 60,0 g
Magnézium-sztearát 10,0 g
Szilicium-dioxid /nagy diszperzitásu/ 20,0 g
Etanol szükség szerint
A hatóanyagot a laktózzal és 292 g burgonyakeményitővel összekeverjük, és a keveréket a zselatin etanolos oldatával megnedvesitjük, és szitán keresztül granuláljuk. Száradás után hozzákeverjük a maradék burgonyakeményítőt, a magnézium-sztearátot, a talkumot és a szilicium-dioxidot, és a keveréket 145 mg súlyú és 50 mg hatőanyagtartalmu tablettákká préseljük, melyeket kívánt esetben a pontosabb adagoláshoz részekre osztó rovátkákkal láthatunk el

Claims (14)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1.
    Eljárás az /1/ képletű vegyületek - ahol R szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-, heteroaril-, aril-C^-Cg-alkil- vagy heteroaril-C-C -alkil-csoportot, hidrogénatomot vagy C -C -alkil-csoportot X O X o képvisel, A nitrogénatomot vagy CH-csoportot jelent, E -/CHg/p-, -O-/CHg/p-, -S-/CHg/p- vagy /la/ csoportot képvisel, ahol p értéke 2,
    3 vagy 4 lehet, Q nitrogénatomot vagy CH-csoportot képvisel, Rg adott esetben bázikusan szubsztituált aril-, heteroaril-, aril-C-C -alkilX o vagy heteroaril-C-C -alkil-csoportot, R hidrogénatomot vagy C -C„X X O alkilcsoportot, X oxigénatomot, kénatomot, N-CN- vagy CH-NOg-csoportot jelent, m értéke 2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8 és n értéke 1,2, 3 vagy 4 lehet, és Y kénatomot, oxigénatomot vagy metiléncsoportot jelent - valamint ezek sztereoizomer formáinak, hidrátjainak és fiziológiailag elfo gadható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a/ olyan /1/ képletű vegyület előállításához, ahol X oxigénatomot vagy kénatomot, N-CN- vagy CH-NOg-csoportot képvisel, /al/ egy /11/ képletű vegyületet - ahol R^, R^, A, E, Q és m az 1. igénypontban megadott jelentéssel bir, és Z metil-tio-, merkapto- vagy fenoxicsoportot képvisel - egy /111/ általános képletű vegyülettel - ahol Rg, Y és n az 1. igénypontban megadott jelentéssel bir - reagáltatunk, vagy /a2/ egy /IV/ képletű vegyületet - ahol Rg, Y és n az 1. igénypontban megadott jelentéssel bir, és Z metil-tio-, merkapto- vagy fenoxicsopor• ·
    - 79 tót képvisel - egy /V/ általános képletü vegyülettel - ahol R , R^, A,
    E, Q és m az 1. igénypontban megadott jelentéssel bir - reagáltatunk, vagy b/ olyan /1/ képletü vegyület előállításához, ahol X oxigén- vagy kénatomot képvisel, /bl/ egy /VI/ képletü vegyületet - ahol R^, R^, A, E, Q és m az 1. igénypontban megadott jelentéssel bir-- egy /111/ képletü vegyülettel ahol R , Y és n az 1. igénypontban megadott jelentéssel bir - reagáltatunk , vagy /b2/ egy /VII/ képletü vegyületet - ahol R , Y és n az 1. igénypontban megadott jelentéssel bir - egy /V/ képletü vegyülettel - ahol R , R^, A, E, Q és m az 1. igénypontban megadott jelentéssel bir - reagáltatunk, és, ha kívánatos, egy kapott /1/ képletü vegyületet másik /1/ képletü vegyületté alakítunk át, és/vagy, ha kívánatos, egy kapott sőt a>szabad vegyületté vagy másik sóvá alakítunk át, és/vagy, ha kívánatos, egy kapott, sóképző tulajdonságokkal rendelkező, szabad /1/ képletü vegyületet sóvá alakítunk át.
  2. 2. Eljárás az 1. igénypont szerint /1/ képletü vegyületek t ahol Rjr.fénilt, furilt, tienilt, fenil-C^-C^-alkilt vagy /furil, tienil vagy piridil/Cl-C^-alkilt képvisel, ahol a fenilgyürü illetve heteroarilgyürü mindenkor szubsztituálatlan vagy halogénnel, C^-Cg-alkillal és/vagy C^-Cgalkoxival egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált, vagy hidrogént • * · · • · ·
    - 80 vagy C-C -alkilt képvisel, A nitrogénatomot vagy ΘΗ-csoportot jelent, x 0
    E -/CH2/p-, -0-/CH2/p-, -S-/CH2/ - vagy /la/ csoportot képvisel,, ahol p értéke 2, 3 vagy 4, Q nitrogénatomot vagy CH-csoportot képvisel, R2 piperidino-C -C -alkil-fenilt, guanidino-tiazolil-C -C -alkilt, C -C_1 Ο X >3 X ö alkil-imidazolil-C^-Cg-alkilt vagy /N.N-di-C^-C^-alkil-amino-C^-C^-alkilZ+furanil-C^-Cg-alkilt jelent, hidrogént vagy C^-Cg-alkilt képvisel, X oxigénatomot, kénatomot, N-CN- vagy CH-N02-csoportot jelent, m értéke 2,3, 4, 5, 6, 7 vagy 8 és n értéke 1, 2, 3 vagy 4, és Y kénatomot, oxigénatomot vagy metiléncsoportot jelent - valamint ezek sztereoizomer formáinak, hidrátjainak és fiziológiailag elfogadható sóinak előállítására.
  3. 3. Eljárás az 1. igénypont szerint /1/ képletű vegyületek előállítására, ahol szubsztituálatlan vagy halogénatomokkal, C^-C^-alkil- vagy C^C -alkoxi-csoportokkal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenil-, o furil- vagy tienilgyürüt képvisel, A CH-csoportot vagy nitrogénatomot jelent, Q nitrogénatomot vagy CH-csoportot képvisel, és E, R2> R^, X,
    Y, m, n és p az 1. igénypontban megadott jelentéssel bir.
  4. 4. Eljárás az 1. igénypont szerint /1/ képletű vegyületek előállítására, ahol R^ szubsztituálatlan vagy halogénatomokkal, C^-Cg-alkil- vagy C^Cg-alkoxi-csoportokkal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált benzil-, furil-metil-, tienil-metil- vagy piridil-metil-csoportot képvisel,
    A nitrogénatomot jelent, Q nitrogénatomot képvisel, és E, R2, R^, X, Y, m, n és p az 1. igénypontban megadott jelentéssel bir.
  5. 5. Eljárás az 1. igénypont szerint /1/ képletű vegyületek - ahol R1 fe- ·««··«· · · · · · • · · · · · · ·«·· · · · · · ·· · ····· ·· ··· *·· ·· · ·
    - 81 nilt vagy fenil-C^-Cg-alkilt, amelyben a fenilgyürü mindenkor szubsztituálatlan vagy halogénnel, C^-C^-alkillal vágy C^-Cg-alkoxival szubsztituált, vagy hidrogént vagy C^-Cg-alkilt képvisel, A nitrogénatomot vagy CH-csoportot jelent, E -/CH2/p-, -0-/CH2/p-, -S-/CH2/p- vagy /la/ csoportot képvisel, ahol p értéke 2 vagy 3, Q nitrogénatomot vagy CH-csoporot képvisel, R2 piperidino-C^-C^-alkil-fenilt, guanidino-tiazolilC^-Cg-alkilt, C1~C3-alkil-imidazolil-C1-C3-alkilt vagy /N.N-di-C^-Cgalkil-amino-C -C -alkil/-furanil-C -Q -alkilt jelent, R hidrogént vagy X ο X o o
    C^-Cg-alkilt képvisel, X oxigénatomot, kénatomot, N-CN-vagy CH-N02-csoportot jelent, m értéke 2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8 és n értéke 1, 2, 3 vagy 4 lehet, és Y kénatomot vagy oxigénatomot jelent - valamint ezek sztereoizomer formáinak, hidrátjainak és fiziológiailag elfogadható sóinak előállítására.
  6. 6. Eljárás az 1. igénypont szerint /1/ képletű vegyületek - ahol R fenilt, ami szubsztituálatlan vagy halogénnel vagy C^-Cg-alkillal szubsztituált, fenil-C^-Cg-alkilt, ami a fenilgyürüben halogénnel vagy C^-C3~ alkoxival szubsztituált, vagy C^-Cg-alkilt képvisel, A nitrogénatomot vagy CH-csoportot jelent, E -/CH2/p-, -0-/CH2/p-, -S-/CH2/p- vagy /la/ csoportot képvisel, ahol p értéke 2, Q nitrogénatomot vagy CH-csoportot képvisel, R2 3-piperidino-metil-fenilt, 2-guanidino-tiazol-4-il<»metilt, 5-metil-imidazol-4-il-metilt vagy 5-/N,N-dimetil-amino-metil/-furan-2il-metilt jelent, R3 C^-Cg-alkilt képvisel, X oxigénatomot, kénatomot, N-CN- vagy CH-N02-csoportot jelent, m értéke 2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8 és rt értéke 2, 3 vagy 4 lehet, és Y kénatomot vagy oxigénatomot jelent valamint ezek sztereoizomer formáinak, hidrátjainak és fiziológiailag elfogadható sóinak előállítására.
    ··«··«« * ·· ·* • · «· · * · ···« * · · » · • · · ·«···
  7. 7. Eljárás az 1. igénypont szerint /1/ képletű vegyületek előállítására, ahol hidrogénatomot vagy C^-Cg-alkilcsoportot, A CH-csoportot és Q nitrogénatomot képvisel, E az /la/ csoportot jelenti, és R , R , X, Y, m, n és p az 1. igénypontban megadott jelentéssel bir.
  8. 8. Eljárás az 1. igénypont szerint /1/ képletű vegyületek előállítására, ahol Rg az 5-metil-imidazol-4-il-metil-csoportot képviseli, és R , Rg, A, E, Q, X, Y, m, nésp az 1. igénypontban megadott jelentéssel bir.
  9. 9. Eljárás az 1. igénypont szerint /1/ képletű vegyületek előállítására, ahol Rg a 2-guanidino-tiazol-4-il-metil-csoportot képviseli, és R^, Rg, A, E, Q, X, Y, m, n és p az 1. igénypontban megadott jelentéssel bir.
  10. 10. Eljárás az 1. igénypont szerint /1/ képletű vegyületek előállítására, ahol Rg az 5-/N,N-dimetil-amino-metil/-furan-2-il-metil-csoportot képviseli, és R , R , A, E, Q, X, Y, m, n és p az 1. igénypontban megadott
    X o jelentéssel bir.
  11. 11. Eljárás az 1. igénypont szerint /1/ képletű vegyületek előállítására, ahol Rg a 3-piperidino-metil-fenil-csoportot képviseli, és R^, Rg, A, E, Q, X, Y, m, n és p az 1. igénypontban megadott jelentéssel bir.
  12. 12. Eljárás az 1. igénypont szerint N-[_7-[N-[3-/4-klór-fenil/-3-/2-piridil/-propil] -N-metil-amino] -hepti 1] -N ’ - (j2- [ [/ 2-guanidino-4-tiazolil/metil]-tio]-etil]-karbamid vagy ennek gyógyszerészetileg felhasználható sójának előállítására.
    ···· 9 ·· • · • * ··
  13. 13. Eljárás az 1. igénypont szerint N-[2-[[/2-guanidino-4-tiazolil/-metil] -tioj -etil] -N [j3- [n- [2- [N-/4-metoxi-benzil/-N-/2-piridil/-amino] etil]-N-metil-amino]-hexil]-2-nitro-l,l-eténdiamin vagy ennek gyógyszerészetileg felhasználható sójának előállítására.
  14. 14. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, amely hatóanyagként legalább egy, az 1-13. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot legalább egy gyógyszerészeti hordozóanyaggal feldolgozzuk.
HU9202388A 1991-07-22 1992-07-21 Process for preparing arylalkylamine derivatives and pharmaceutical compn. contg. them HUT66576A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH219391 1991-07-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9202388D0 HU9202388D0 (en) 1992-10-28
HUT66576A true HUT66576A (en) 1994-12-28

Family

ID=4228064

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202388A HUT66576A (en) 1991-07-22 1992-07-21 Process for preparing arylalkylamine derivatives and pharmaceutical compn. contg. them

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5212187A (hu)
EP (1) EP0526395A1 (hu)
JP (1) JPH05262761A (hu)
KR (1) KR930002314A (hu)
AU (1) AU2031692A (hu)
CA (1) CA2074211A1 (hu)
CZ (1) CZ227292A3 (hu)
FI (1) FI923306A (hu)
HU (1) HUT66576A (hu)
IE (1) IE922363A1 (hu)
IL (1) IL102572A0 (hu)
NO (1) NO922896L (hu)
TW (1) TW211571B (hu)
ZA (1) ZA925466B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5635510A (en) * 1993-05-06 1997-06-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
MX9701305A (es) 1994-08-25 1998-05-31 Merrell Pharma Inc Piperidinas sustituidas novedosas utiles para el tratamiento de enfermedades alergicas.
KR100414321B1 (ko) * 1995-04-13 2004-02-18 아벤티스 파마슈티칼스 인크. 타치키닌수용체길항활성을갖는신규한치환된피페라진유도체
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) * 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US6362371B1 (en) * 1998-06-08 2002-03-26 Advanced Medicine, Inc. β2- adrenergic receptor agonists
US6420560B1 (en) * 1999-06-07 2002-07-16 Theravance, Inc. H1—histamine receptor antagonists

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL65556A (en) * 1981-05-20 1985-07-31 Robins Co Inc A H Pharmaceutical compositions containing n-(aryloxyalkyl)-n'-(aminoalkyl)ureas or salts thereof and some such novel compounds
FR2531706A1 (fr) * 1982-08-13 1984-02-17 Sanofi Sa Benzamides, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant
US5105017A (en) * 1983-07-18 1992-04-14 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonist intermediates
EP0166355A2 (en) * 1984-06-26 1986-01-02 Merck & Co. Inc. Substituted aminophenyl compounds and acylaminophenyl compounds and pharmaceutical compositions containing them
US4837316A (en) * 1985-08-29 1989-06-06 Fujirebio Kabushiki Kaisha Alkylamide derivatives with H2 -receptor antagonistic and cytoprotective action
DE3631334A1 (de) * 1986-09-15 1988-03-17 Heumann Pharma Gmbh & Co Neue imidazolylguanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
AU2031692A (en) 1993-01-28
FI923306A (fi) 1993-01-23
IL102572A0 (en) 1993-01-14
FI923306A0 (fi) 1992-07-20
CZ227292A3 (en) 1993-02-17
NO922896D0 (no) 1992-07-21
NO922896L (no) 1993-01-25
US5212187A (en) 1993-05-18
HU9202388D0 (en) 1992-10-28
JPH05262761A (ja) 1993-10-12
KR930002314A (ko) 1993-02-22
CA2074211A1 (en) 1993-01-23
EP0526395A1 (de) 1993-02-03
ZA925466B (en) 1993-02-24
TW211571B (hu) 1993-08-21
IE922363A1 (en) 1993-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4375547A (en) N-Methyl-N&#39;-2-([(2-dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl 2-nitro-1,1-ethenediamine
AU721247B2 (en) Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses
US6020349A (en) Constrained somatostatin agonists and antagonists
HU207945B (en) Process for producing neuropeptide-y-antagonisticpharmaceutical compositions containing imidazolyl-alkyl-guanidine derivative
JPH0251425B2 (hu)
HUT66576A (en) Process for preparing arylalkylamine derivatives and pharmaceutical compn. contg. them
US4200578A (en) Thiazole derivatives
HU187478B (en) Process for preparing new imidazolyl-phenyl-amidines and pharmaceutical compositions containing thereof
US5010095A (en) N-(W-substituted alkyl)-&#39;-(imidazol-4-yl)alkyl)guanidine
US5432179A (en) Piperazine derivatives and pharmaceuticals containing the same
HU212302B (en) Process for producing imidazole guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4382090A (en) N-Thiazolylmethylthioalkyl-N&#39;alkylamidines and related compounds
US4250316A (en) Pyridyl guanidine anti-ulcer agents
US4289876A (en) Antisecretory agents
US4649145A (en) Thiazole derivatives
US4904792A (en) N-thiazolymethylthioalkyl-N&#39;-alkylamidines and related compounds
US4157340A (en) N,N&#39;-[Bis(N-cyanoguanyl)]cystamine derivatives
US4395553A (en) Chemical compounds
US4562184A (en) Substituted-aminohydroxypropoxy-thiadiazoles, β-blocking compositions and use
US4760075A (en) N-thiazolylmethylthioalkyl-N-alkyl-amidines and related compounds
US4474794A (en) N-Thiazolylmethylthioalkyl-N1 -alkenyl (or alkynyl)guanidines and related compounds
HU186164B (en) Process for producing 1-bracket-3,4,5-trimethoxy-cinnamyl-bracket closed-4-bracket-amino-carbonyl-ethyl-bracket closed-substituted piperazine derivatives
US4282363A (en) 1-Nitro-2-(2-alkynylamino)-2-[(2-pyridylmethylthio)-ethylamino]ethylene derivatives
EP0074229A1 (en) Triazole gastric anti-secretory agents
JPS5843970A (ja) 抗胃酸分泌剤としてのチアジアゾ−ルオキサイド類

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee