CZ2017748A3

CZ2017748A3 - Kokrystal lesinuradu s močovinou

Info

Publication number: CZ2017748A3
Application number: CZ2017-748A
Authority: CZ
Inventors: Jan Stach; Petra Kutzendörferová; Kristýna Benediktová; Ondřej Dammer; Stanislav MAN; Marek Schöngut; Lukáš Krejčík; Marcela Tkadlecová
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2017-11-21
Filing date: 2017-11-21
Publication date: 2019-05-29

Abstract

Předmětné řešení se týká kokrystalu lesinuradu s močovinou, který vyniká vysokou čistotou. Při krystalizaci kokrystalu lesinuradu s močovinou dochází k odstranění chemických nečistot pocházejících ze způsobů přípravy. Těmito nečistotami mohou být jednak zbytky reagujících složek nebo použitých rozpouštědel, ale také nečistoty, které vznikají v důsledku nedostatečné selektivity chemických reakcí a chemickým rozkladem produktů či intermediátů. Uvedené nečistoty se přednostně koncentrují v použitém rozpouštědle, zatímco kokrystal lesinuradu se izoluje filtrací, odstředěním nebo jiným způsobem. Dalšími předměty řešení jsou způsob výroby kokrystalu lesinuradu s močovinou a jeho použití ve farmaceutické kompozici.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká kokrystalu lesinuradu s močovinou, způsobu jeho výroby a jeho použití ve farmaceutické kompozici.

Dosavadní stav techniky

Lesinurad, což je chemicky 2-(5-brom-4-(l-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4H/-l,2,4-triazol-3ylthiojoctová kyselina, je selektivním inhibitorem reabsorpce kyseliny močové, který inhibuje transportér kyseliny močové URAT1, a tak snižuje hladinu kyseliny močové v krvi. Používá se v kombinaci s některými z léčiv působících jako inhibitory xanthin oxidasy u pacientů, u kterých se nedosáhne uspokojivého stavu léčbou pomocí samotných inhibitorů xanthin oxidasy.

Léčivý přípravek obsahující lesinurad je komerčně dostupný pod obchodním názvem Zurampic od firmy AstraZeneca. Tento přípravek obsahuje dávku 200 mg volné kyseliny v jedné tabletě a je určen k léčbě hyperurikémie při koadministraci s inhibitory xanthin oxidasy (allopurinol nebo febuxostat). Schválená denní dávka je maximálně 200 mg po dobu jednoho měsíce.

Molekula lesinuradu, která byla poprvé popsána v patentové přihlášce WO 2006/026356, má následující strukturní vzorec.

Alternativní syntéza této aktivní látky byla popsána ve WO 2012/092395 a WO 2014/008295. Podle přihlášek WO 2014/198241 a WO 2015/054960 lze k přípravě lesinuradu využít i některých jiných substrátů a alternativních způsobů bromace.

Lesinurad se může vyskytovat buď v podobě volné kyseliny nebo ve formě solí i kokrystalů. Pevné formy volné kyseliny lesinuradu, včetně polymorfů a solvátů, jsou popsány například v patentových přihláškách WO 2012/092395, WO 2015/075561 a WO 2015/095703.

Soli lesinuradu s kovy, jmenovitě se sodíkem, draslíkem, hořčíkem, vápníkem, zinkem a hliníkem, jsou popsány například v patentových přihláškách WO 2015/075561, WO 2011/085009, US 2010/0056464, US 2010/0056465, WO 2009/070740, CN 104447589, CN 103755651 a WO 2012/050589.

Soli lesinuradu se silnými kyselinami, jmenovitě s kyselinou chlorovodíkovou, methansulfonovou, ethansulfonovou, 1,2-ethandisulfonovou a 2-hydroxyethansulfonovou jsou popsány v patentové přihlášce CN 103755651.

Soli lesinuradu s vhodnými organickými kationty nebo neutrálními molekulami schopnými tvořit kokrystaly, jako je piperazin, D-glucitol, L-arginin, trichlormethan, 2-methyltetrahydrofuran a l,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-ďJpyrimidin-4-on jsou popsány v patentových přihláškách WO 2015/075561, CN 103755651, WO 2012/050589, WO 2009/070740.

- 1 CZ 2017 - 748 A3

V komerčně dostupném léčivém přípravku, prodávaném pod obchodním názvem Zurampic, se používá lesinurad v podobě volné kyseliny. Ta se vyskytuje v několika krystalických formách, z nichž termodynamicky nej stabilnější je forma 2. V hodnotící zprávě Evropské lékové agentury originálního přípravku Zurampic je popsáno, že produkt obsahuje množství drobných nečistot, a u těch, které nesplňovaly limity dané směrnicí ICH Q3A, se musela hodnotit jejich toxikologie.

Problematika čištění lesinuradu je zmíněna i v přihlášce firmy Sandoz, WO2017/036884, kde autoři popisují tvorbu kokrystalů lesinuradu s jeho ethylesterem, kdy z výchozího lesinuradu o čistotě 96.8 %, připraví kokrystal se sumou nečistot 1,54 %.

Původci vynálezu bylo již dříve zjištěno, že volnou kyselinu lesinuradu, která se získá v podobě extraktu po posledním syntetickém kroku, lze převést na sůl s aminy, u kterých bylo zjištěno, že vykazují vyšší čistotu než samotná krystalická volná kyselina.

Z výše uvedeného je zřejmé, že v oboru existuje zřejmá potřeba nových pevných forem lesinuradu, které by měly optimální vlastnosti potřebné pro přípravu lékové formy, a to jak z hlediska termodynamické stability a biodostupnosti účinné látky, tak z hlediska její chemické Čistoty. Překládaný vynález představuje novou pevnou formu lesinuradu, která vyniká vysokou čistotou a zároveň je možné ji použít v lékové formě.

Podstata vynálezu

Tento vynález poskytuje kokrystal lesinuradu s močovinou, který vyniká vysokou čistotou. Při krystalizaci kokrystalů lesinuradu s močovinou dochází k odstranění chemických nečistot pocházejících z procesu přípravy. Těmito nečistotami mohou být jednak zbytky reagujících složek nebo použitých rozpouštědel, ale též nečistoty, které vznikají v důsledku nedostatečné selektivity chemických reakcí a chemickým rozkladem produktů či intermediátů. Uvedené nečistoty se přednostně koncentrují v použitém rozpouštědle, zatímco kokrystal lesinuradu se izoluje filtrací, odstředěním nebo jiným způsobem.

Na rozdíl od solí s aminy, které lze použít pouze pro čištění lesinuradu, protože nejsou akceptovatelné z farmaceutického hlediska, lze kokrystal lesinuradu s močovinou použít jako finální, farmaceuticky akceptovatelný produkt. Není tudíž nutné jej dále převádět na jinou pevnou formu, což výrazně urychluje a zlevňuje celý proces výroby. Močovina je koncovým metabolitem metabolismu dusíku, jehož normální koncentrace v krevní plasmě je 2,5 až 7,5 mmol/1. Z krve je močovina odstraňována ledvinami a poté je vylučována močí. Malé množství močoviny je společně se solí vylučováno také potem.

Další výhodnou vlastností kokrystalů lesinuradu s močovinou je jeho rychlost rozpouštění, která je obdobná jako je rychlost rozpouštění volné kyseliny, a tudíž lze odůvodněně předpokládat, že v případě jeho využití v lékové formě bude bioekvivalentní k volné kyselině lesinuradu.

Lesinurad a močovina se v kokrystalů mohou vyskytovat v prakticky libovolném molárním poměru, výhodně jsou obě složky v poměru od 1:2 do 2:1, nej výhodněji pak v poměru 1:1.

Původci vynálezu bylo zjištěno, že kokrystaly lesinuradu s močovinou mohou mít různé vnitřní uspořádání (polymorfismus) s odlišnými fyzikálně-chemickými vlastnostmi. Součástí vynálezu jsou proto také jednotlivé polymorfní formy kokrystalů lesinuradu s močovinou a jejich směsi.

V jednom provedení je kokrystal lesinuradu s močovinou v krystalické formě I, která vykazuje a) charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 7,2; 16,9; 22,8 a 26,5 ± 0,2° 2-theta CuKa, a/nebo b) diferenční skenovací kalorimetrickou křivku s bodem tání při teplotě 160 ± 2 °C. Výhodně vykazuje forma 1 následující reflexe v RTG práškovém záznamu: 7,2; 10,1; 13,6; 16,9; 18,6; 22,8; 24,5; 26,5 a 28,1 ± 0,2° 2-theta CuKa. Nejvýhodněji vykazuje forma II reflexe

-2CZ 2017 - 748 A3 uvedené v Tabulce 1 v příkladu 2 nebo RTG práškový záznam uvedený na Obr. 1.

V jiném provedení je kokrystal lesinuradu s močovinou v krystalické formě II, která vykazuje a) charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 7,3; 16,2; 20,9; 23,6 a 29,1 ± 0,2° 2- theta CuKa a/nebo b) diferenční skenovací kalorimetrickou křivku s bodem tání při teplotě 147 ± 2 °C. Výhodně vykazuje forma II následující reflexe v RTG práškovém záznamu: 7,3; 8,2; 13,0; 16,2; 20,9; 23,2; 23,6; 24,5; 29,1 a 31,2 ± 0,2° 2-theta CuKa. Nejvýhodněji vykazuje forma II reflexe uvedené v Tabulce 2 v příkladu 3 nebo RTG práškový záznam uvedený na Obr. 2.

Součástí vynálezu je také způsob přípravy kokrystalu lesinuradu s močovinou, který obsahuje kroky: a) rozpuštění nebo suspendaci lesinuradu a močoviny v rozpouštědle, b) krystalizaci a c) odstranění rozpouštědla. Výhodně je rozpouštědlo vybráno ze skupiny, kterou tvoří Cl - C6 alkoholy, C3-C6 ketony, C2-C6 estery, C2-C6 ethery, C2-C6 amidy, C2-C6 nitrily, organické kyseliny, alifatické nebo aromatické uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, voda nebo jejich směsi. Příkladem zvláště vhodných alkoholů jsou methanol, ethanol nebo isopropylalkohol. Příkladem vhodných ketonů jsou aceton a ethylmethylketon. Příkladem vhodných esterů je ethylacetát. Příkladem vhodných etherů je tetrahydrofůran. Příkladem vhodných nitrilů je acetonitril. Příkladem vhodných organických kyselin je kyselina octová. Příkladem vhodných alifatických uhlovodíků je heptan. Příkladem vhodných aromatických uhlovodíků je toluen. Příkladem halogenovaných uhlovodíků je dichlormethan.

Roztok nebo suspenze lesinuradu s močovinou se s výhodou inkubuje po dobu 1 až 24 hodin, a to při teplotě od -30 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, výhodněji při teplotě 0 až 130 °C, ještě výhodněji při teplotě 20 až 85 °C a nejvýhodněji při teplotě 40 až 70 °C.

Výsledný kokrystal je krystalizován z rozpouštědla, které je s výhodou odstraněno filtrací. Alternativně se výsledná krystalická látka suší za sníženého tlaku v rozmezí teplot 30 °C až 60 °C.

Předmětem vynálezu je dále farmaceutická kompozice, která obsahuje kokrystal lesinuradu s močovinou, s výhodou je farmaceutická kompozice ve formě pro perorální použití. Farmaceutická kompozice může být připravena v prakticky jakékoli pevné lékové formě, např. ve formě tablet, kapslí, prášků, pelet nebo granulí. Výhodnou lékovou formou je tableta nebo potahovaná tableta. Tu lze s výhodou připravit tak, že se kokrystal lesinuradu s močovinou smíchá s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami a podrobí tabletování, po kterém případně následuje potahování.

Součástí kompozice je dále jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů, které slouží zejména jako plniva, pojivá, lubrikanty, surfaktanty, rozvolňovadla, barviva, rozpouštědla, protimikrobiální látky nebo chuťová a čichová korigencia.

Farmaceutická kompozice s výhodou obsahuje množství kokrystalu lesinuradu s močovinou odpovídající síle 100 až 300 mg volné kyseliny lesinuradu, výhodně odpovídající síle 200 mg volné kyseliny lesinuradu.

Dalším předmětem vynálezu je kokrystal lesinuradu s močovinou pro použití jako léčivo, a to zejména pro použití při léčení hyperurikémie.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které popisují přípravu pevných forem lesinuradu, mají výhradně ilustrativní charakter a nejsou v žádném případě zamýšleny tak, aby rozsah vynálezu v jakémkoli ohledu omezovaly.

Popis obrázků na výkresech

-3 CZ 2017 - 748 A3

Obr. 1 představuje RTG práškový záznam formy I kokrystalu lesinuradu s močovinou.

Obr. 2 představuje RTG práškový záznam formy II kokrystalu lesinuradu s močovinou.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Lesinurad volná kyselina

K 2-(4-(l-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4/H-l,2,4-triazol-3-ylthio)octové kyselině (2, 3,25 g) se přidal tetrahydrofůran (25 ml) a A,č?-Bis(trimethylsilyl)acetamid (3,1 ml, 1,25 ekvivalentu). Směs byla míchána při 25 °C 5 až 10 minut a monitorována pomocí HPLC. Následně byl přidán N-bromsukcinimid (2,67 g, 1,5 ekvivalentu), získaný roztok byl míchán, zahříván na zvolenou teplotu (50 °C) a průběh reakce (konverze výchozí látky) byl monitorován pomocí HPLC. Konverze výchozí látky 90 minut po přídavku N-bromsukcinimidu byla přibližně 100%. K reakční směsi byl přidán 4-methyl-2-pentanon (100 ml), vakuově odpařen THF. Získaný roztok byl promyt vodou (50 ml), roztokem 10% thiosíranu sodného (25 ml), opět vodou (50 ml) a sušen nad síranem sodným. Po zahuštění a krystalizaci z acetonu (30 ml) byla získána volná kyselina lesinuradu (3 g, 74 %) o HPLC čistotě 97 %, která byla identifikována jako forma 2 podle WO2012092395.

Příklad 2

Kokrystal lesinuradu s močovinou - forma I

6,7 g volné kyseliny lesinuradu o HPLC čistotě 97 % se rozmíchalo v ethylacetátu (67 ml) a ke vzniklé suspenzi se přidala močovina (1 g) za horka rozpuštěná v methanolu (6 ml). Vzniklý roztok se při 50 °C zfiltroval, přičemž ve filtrátu rychle krystaloval produkt. Vzniklá suspenze se míchala 2 h při 50 °C, a poté přes noc (12 h) za laboratorní teploty. Po filtraci bylo získáno 6,65 g produktu o čistotě 99,7 %. Ή NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,58 (d,7=>8,5 Hz, 1H), 7,74 (t,7=7,7 Hz, 1H), 7,65 (t, 7=7,7 Hz, 1H), 7,63 (d,7=7,6 Hz, 1H), 7,44 (d, 7=7,6 Hz, 1H), 7,15 (d,7=8,4 Hz, 1H), 5,42 (s, 4H, urea), 4,015 and 3,975 (2d, 7=16,4, 2H), 2,55 (m. 1H), 1,15 (m, 2H), 0,87 (m, 2H).

RTG práškový záznam je uveden na Obr. 1. Reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 2 % jsou uvedeny v Tabulce 1. Charakteristické difirakční píky krystalické formy kokrystalu lesinuradu s močovinou podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 7,2; 16,9; 22,8 a 26,5 ± 0,2° 2-theta. Další difrakční píky se nacházejí v poloze: 10,1; 13,6; 18,6; 24,5 a 28,1 ± 0,2° 2-theta. Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy I kokrystalu lesinuradu s močovinou 160 ± 2 °C.

Tabulka 1

-4CZ 2017 - 748 A3

Psa.	v; Ρ'φΟ.': S:O1	W; iu.iXs
	ŽiS ............	100,5
		w
31,U-		4.0
• 3 ,«íl-		25
	4,3133	22.0
	ΰϊοϊ................	...................
	si,xu	'S.S
íA.U		155
	4.370	.0103
		Ž.&
1 ΐ.35	................	íýý.................
		<1.3
.w
ox.u	Lis
ox.u

		5<>

i S-ř.':·.. IVO j	5 /V 1 fil»	sisi. isš-iXl
(sw............	OS.................	'•Mix................ý
i L—sssssssvvv„sssss	3.U^;Í	32,0
i»	3.S3S	w
..................	yon
iwii	:MÍ0$	.10.6
	3,3S3	13,3

WU	3,:134	M
	3,<>SS	δ,ο
WS 1 w .......................J............................
		4,0
Wů		1.0
U,03	3,033	......I:
	3,222	š,<:
515:1	3,153	V
uxx'		.......
	2,US	11,3

Příklad 3

Kokrystal lesinuradu s močovinou - forma II mg kokrystalu lesinuradu s močovinou získaného podle příkladu 2 se suspendovalo ve směsi ethylacetát: methanol (1:1, 0,3 ml) a míchalo týden při teplotě 50 °C. Po odpaření byla získána forma II kokrystalu lesinuradu s močovinou.

RTG práškový záznam je uveden na Obr. 2. Reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 2 % jsou uvedeny v Tabulce 2 Charakteristické difirakční píky krystalické formy kokrystalu lesinuradu s močovinou podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 7,3; 16,2; 20,9; 23,6 a 29,1 ± 0,2° 2-theta. Další difrakční píky se nacházejí v poloze: 8,2; 13,0; 23,2; 24,5 a 15 31,2 ± 0,2° 2-theta. Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy II kokrystalu lesinuardu s močovinou 147 ± °C.

Tabulka 2

ku	ť.í íAůíSJ řsss	Ká M
	KU	xeoA
	KU	w

	i...................... :6_:V?	*« ...........? 4.5
			U
		U
		>U
		U
	su.·	U
		0
		U
W9
		UK	29..S
		W2

i K>$. ΓΟ	ŮlALV-LW:
12Í22	UK	W
l^aB.........	UK	.JU
VK	W
í 3	UK
š SS. -9 ............................	UK	u
i U;		wr''''
pUŠ	UK	u
	Užž	Us.................
h&w š.....................	U&	u
		u
pw	UK	u
i W3í3 .......................	UK	úš
......		u
š WK	UV	u
(OB· CA	w?	u

Příklad 4

Alternativní způsob přípravy formy II kokrystalu lesinuradu s močovinou 80 mg kokrystalu lesinuradu s močovinou získaného podle příkladu 2 se suspendovalo v ethylmethylketonu (0,3 ml) a míchalo týden při 50 °C. Po odpaření byla získána forma II kokrystalu s močovinou shodná s formou uvedenou v příkladu 3.

Příklad 5

Isopropylamoniová sůl lesinuradu

K 2-(4-(l-cyklopropylnaftaIen-4-yl)-4H/-l,2,4-triazol-3-ylthio)octové kyselině (3,25 g) se přidal tetrahydrofuran (25 ml) a A,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (3,1 ml, 1,25 ekvivalentu). Směs byla míchána při teplotě 25 °C 5 až 10 minut a monitorována pomocí HPLC. Následně byl přidán Nbromsukcinimid (2,67 g, 1,5 ekvivalentu), získaný roztok byl míchán, zahříván na zvolenou teplotu (50 °C) a průběh reakce (konverze výchozí látky) monitorován pomocí HPLC. Konverze výchozí látky 90 minut po přídavku NBS byla přibližně 100 %. K reakční směsi byl přidán 4methyl-2-pentanon (100 ml), vakuově odpařen THF, získaný roztok byl promyt vodou (50 ml), roztokem 10 % thiosíranu sodného (25 ml), opět vodou (50 ml) a sušen nad síranem sodným. Následně byla provedena filtrace sušidla, po které následoval přídavek isopropylaminu (2 ml) k filtrátu a míchání této směsi při 25 °C. Vyloučený produkt byl odfiltrován, promyt 4-methyl-2pentanonem (20 ml) a vakuově sušen. Získáno bylo 3,96 g soli (86 %) o čistotě 99,7 % (HPLC).

Příklad 6

Guanidiniová sůl lesinuradu

Navážka lesinuradu 110 mg (0,2650 mmol) byla za intenzivního míchání při pokojové teplotě

-6rozpuštěna v 8 ml ethylacetátu. K tomuto roztoku byl za intenzivního míchání přidán roztok guanidinu, který vznikl rozpuštěním 25,1 mg (0,2692 mmol) guanidin karbonátu v 0,3 ml vody. Vzniklá suspenze byla ponechána míchat po dobu 48 hod. za pokojové teploty. Pevný podíl byl oddělen pomocí filtrace a promyt 5 ml ethylacetátu. Produkt byl sušen ve vakuové sušárně při tlaku 130 mBar a teplotě 40 °C po dobu 16 hod. HPLC čistota 97,6 %. Výtěžek 102,68 mg (79,9%).

Příklad 7

Stanovení rychlosti rozpouštění

Z připravených pevných forem lesinuradu, tj. volná kyselina forma 2 (referenční forma), a močovinový kokrystal (forma I), byly za pomocí lisu připraveny disky na měření pravé disoluce (d = 3 mm). Disoluce byla provedena ve 40 ml octano-fosfátového pufiru o pH 6,8 (150mM NaCl, 5mM CH₃COONa, 5mM NalLPCL), při konstantní rychlosti míchání 100 RPM. Vzorky byly odebrány v 5sekundových intervalech a koncentrace rozpuštěného lesinuradu byla stanovena pomocí UV/Vis spektrofotometru. Rychlost rozpuštění volné kyseliny lesinuradu (forma 2) činila 0,42 mg/min/cm a rychlost rozpouštění močovinového kokrystalu (forma I) byla 0,87 mg/min/cm², z čehož vyplývá, že rychlost obou pevných forem je srovnatelná. Naproti tomu je známo, že rychlost rozpouštění aminových solí lesinuradu bývá oproti volné kyselině o jeden až dva řády vyšší.

Seznam analytických metod

RTG prášková difrakce

Difraktogramy byly získány na práškovém difraktometru XPERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (Z=1.542Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20 při setrvání na reflexi 0,5 s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorkuje 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka.

Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC)

Záznamy pevných krystalických forem lesinuradu byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního AI kelímku byla mezi 2,5-3,0 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit, je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0 °C a poté z ohřevu do 300 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N₂ o průtoku 20 ml/min.

NMR

H NMR spektra byla změřena na spektrometru Bruker Avance 500 s měřící frekvencí 500,131 MHz. Spektra byla měřena pro roztoky v DMSO-D6, H chemické posuny byly vztaženy na vnitřní standard TMS δ = 0 ppm, ¹³C chemické posuny byly vztaženy na středový signál DMSOds5 (δ ⁼ 39.5 ppm).

Stanovení rychlosti rozpouštění metodou pravé disoluce

Rychlost rozpouštění byla změřena na disolučním přístroji Sinus inForm. Disky pro pravou disoluci s povrchem dostupným k rozpouštění 0,071 cm² (d = 0,3 cm) byly připraveny pomocí lisu Specac. Doba lisování byla 2x 2 minuty při lisovacím tlaku 100 kg. Disoluce byla provedena

-7 v 40 ml roztoku o pH 6.8 (38ml 150mM NaCl + 2 ml 150mM NaCl, lOOmM CHsCOONa, lOOmM NaFEPCL), při konstantní rychlosti 100 RPM. Vzorky byly odebrány v 5sekundových intervalech a koncentrace rozpuštěného lesinuradu byla stanovena pomocí vestavěné UV/Vis spektrofotometrické sondy v rozsahu vlnových délek 230-400 nm.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Kokrystal lesinuradu s močovinou.

2. Kokrystal podle nároku 1, vykazující:

ajcharakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 7,2; 16,9; 22,8 a 26,5 ± 0,2° 2- theta CuKa, a/nebo

b) diferenční skenovací kalorimetrickou křivku s bodem tání při teplotě 160 ± 2 °C.

3. Kokrystal podle nároku 2, vykazující následující reflexe v RTG práškovém záznamu: 7,2; 10,1; 13,6; 16,9; 18,6; 22,8; 24,5; 26,5 a 28,1 ± 0,2° 2thetaCuKa.

4. Kokrystal podle nároku 1, vykazující:

a) charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 7,3; 16,2; 20,9; 23,6 a 29,1 ± 0,2° 2-theta CuKa a/nebo

b) diferenční skenovací kalorimetrickou křivku s bodem tání při teplotě 147 ± 2 °C

5. Kokrystal podle nároku 4, vykazující následující reflexe v RTG práškovém záznamu: 7,3; 8,2; 13,0; 16,2; 20,9; 23,2; 23,6; 24,5; 29,1 a 31,2 ± 0,2° 2-theta CuKa.

6. Způsob přípravy kokrystalu podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje kroky:

a) rozpuštění nebo suspendaci lesinuradu a močoviny v rozpouštědle, krystalizaci, a

b) odstranění rozpouštědla.

7. Způsob přípravy kokrystalu lesinuradu s močovinou podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří C1-C6 alkoholy, C3-C6 ketony, C2-C6 estery, C2-C6 ethery, C2-C6 amidy, C2-C6 nitrily, organické kyseliny, alifatické nebo aromatické uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, voda nebo jejich směsi.

8. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje kokrystal podle některého z nároků 1 až 5, s výhodou je farmaceutická kompozice ve formě pro perorální použití.

9. Kokrystal podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro použití jako léčivo.

10. Kokrystal podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro použití při léčení hvperurikémie.

2 výkresy