CZ2015159A3 - Cévní náhrada, zejména maloprůměrová cévní náhrada - Google Patents
Cévní náhrada, zejména maloprůměrová cévní náhrada Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2015159A3 CZ2015159A3 CZ2015-159A CZ2015159A CZ2015159A3 CZ 2015159 A3 CZ2015159 A3 CZ 2015159A3 CZ 2015159 A CZ2015159 A CZ 2015159A CZ 2015159 A3 CZ2015159 A3 CZ 2015159A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- vascular
- nanofibers
- pcl
- vascular replacement
- pla
- Prior art date
Links
- 230000002792 vascular Effects 0.000 title claims abstract description 71
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims abstract description 37
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims abstract description 37
- 239000002121 nanofiber Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229920001410 Microfiber Polymers 0.000 claims abstract description 18
- 239000003658 microfiber Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims abstract description 10
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 16
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims description 16
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 14
- 208000034530 PLAA-associated neurodevelopmental disease Diseases 0.000 claims description 11
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 4
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 claims description 3
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 56
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 32
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 20
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 5
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 2
- 238000001523 electrospinning Methods 0.000 description 2
- 230000005686 electrostatic field Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- QJSFZHSTNBFQKU-UHFFFAOYSA-N imino(dioxido)azanium Chemical compound [O-][N+]([O-])=N QJSFZHSTNBFQKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004934 Dacron® Polymers 0.000 description 1
- 241000272060 Elapidae Species 0.000 description 1
- 108010041308 Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 229920000295 expanded polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000002657 fibrous material Substances 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920005594 polymer fiber Polymers 0.000 description 1
- -1 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- ZDWVWKDAWBGPDN-UHFFFAOYSA-O propidium Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZDWVWKDAWBGPDN-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- ICRHORQIUXBEPA-UHFFFAOYSA-N thionitrous acid Chemical compound SN=O ICRHORQIUXBEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/507—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials for artificial blood vessels
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
Vynález se týká cévní náhrady, zejména maloprůměrové cévní náhrady, která obsahuje vnitřní vrstvu tvořenou nanovlákny a/nebo mikrovlákny a vnější vrstvu tvořenou nanovlákny a/nebo mikrovlákny, přičemž obě tyto vrstvy jsou tvořeny nanovlákny a/nebo mikrovlákny z kopolymeru kyseliny polymléčné (PLA) a polykaprolaktonu (PCL), s poměrem PLA a PCL 9:1 až 1:9.
Description
Cévní náhrada, zejména maloprůměrová cévní náhrada
Oblast techniky
Vynález se týká cévní náhrady, zejména maloprůměrové cévní náhrady, ť
Dosavadní stav techniky
V současné době se jako cévní náhrady používají hadičky vytvořené z inertních materiálů, jako např. polytetrafluorethylenu (ePTFE), polyesteru (PES, Dacron®) nebo polyuretanu (PUR). Jak se postupně ukazuje v praxi, jsou 1< tyto náhrady dobře použitelné pro náhradu cév s vnitřním průměrem nad 6 mm, ve kterých je dostatečný průtok krve, avšak zcela nevhodné pro náhradu cév s menším vnitrním průměrem, neboť u nich, díky inertnosti a hydrofobicitě použitého materiálu a nízkému průtoku krve, snadno dochází ke vzniku krevních sraženin (trombotizaci), prorůstání hladkosvalových buněk zvnějšku do vnitřního prostoru cévy (intimální hyperplasii) nebo naopak vytváření výdutí (aneurysma).
Tyto nedostatky jsou do jisté míry odstraněny cévními náhradami vytvořenými z biodegradabilních materiálů, jako např. poly-e-kaprolaktonu (PCL) nebo kyseliny poly-L-mléčné (PLLA), apod., které na počátku slouží jako X podpora pro zachycení a růst buněk příjemce, přičemž svým postupným rozkladem umožňují těmto buňkám tzv. remodelaci tkáně, resp. postupné vytvoření nové cévy sjejí přirozenou strukturou a díky tomu i přirozenými vlastnostmi. Při implantaci těchto cévních náhrad u potkanů došlo zcela k odstranění trombotizace, a ke značnému omezení hyperplasie.
Nevýhodou těchto materiálů jsou však jejich nedostatečné mechanické vlastnosti způsobené značným podílem krystalické fáze. Navíc degradační produkty PLLA snižují fyziologické pH v okolí náhrady, čímž mohou způsobovat zánět. Společnou nevýhodou PLLA, PCL, ale i jiných polymerů je pak neměnná délka jejich degradace, přičemž PLLA se rozpadá v podstatě najednou, a PCL 3Q se naopak rozpadá velmi neochotné.
r
13^2)2015
Cílem vynálezu je navrhnout cévní náhradu, zejména maloprůměrovou cévní náhradu, kterou by bylo možné použít okamžitě, bez nutnosti předchozího osazení endotelovými buňkami, a jejíž materiál by umožňoval řídit, resp. předem nastavit dobu rozpadu této náhrady v těle příjemce.
Podstata vynálezu
Cíle vynálezu se dosáhne cévní náhradou, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje vnitřní vrstvu tvořenou nanovlákny a/nebo mikrovlákny pro zachycení a růst entotelových buněk, a vnější vrstvu tvořenou nanovlákny a/nebo mikrovlákny pro zachycení a růst hladkosvalových buněk, přičemž obě tyto vrstvy jsou tvořeny nanovlákny a/nebo mikrovlákny z kopolymeru kyseliny polymléčné (PLA) a polykaprolaktonu (PCL), s poměrem PLA a PCL dle požadavků 9:1 až 1:9. Tento kopolymer má podstatně lepší mechanickoelastické vlastnosti něž kterýkoliv biologicky degradovatelný polymer a současně umožňuje poměrem PLA a PCL dosáhnout požadované délky rozpadu cévní náhrady.
Pro usnadnění adheze endotelových buněk je na vnitřním povrchu cévní náhrady s výhodou navázán alespoň jeden adhezní protein, jako např. fibronektin, apod.
tá \J kterékoliv z vrstev cévní náhrady podle vynálezu může být zakomponována alespoň jedna aktivní látka podporující růst endotelových buněk a/nebo omezující růst hladkosvalových buněk a/nebo potlačující srážení krve a/nebo potlačující či tlumící zánět. Tato látka je přitom uložená v materiálu nanovláken a/nebo mikrovláken vnější vrstvy a/nebo vnitřní vrstvy cévní 2^ náhrady, a/nebo je uložená v kapslích z biologicky kompatibilního a biologicky degradovatelného polymeru, které jsou uloženy mezi nanovlákny a/nebo mikrovlákny vnější vrstvy a/nebo vnitřní vrstvy cévní náhrady.
Výhodnou aktivní látkou je přitom například vhodný donor oxidu dusnatého (NO), jako např. S-nitrosothiol nebo N-diazenium diolát, apod.
Pro usnadnění zachycení a růstu hladkosvalových buněk na vnější vrstvě cévní náhrady je výhodné, pokud jsou vlákna této vrstvy uspořádána po obvodu cévní náhrady přednostně kolmo nebo v podstatě kolmo k její podélné ose.
Ve výhodné variantě provedení cévní náhrady podle vynálezu má její vnitřní vrstva tloušťku 5 až 50 mikrometrů, a její vnější vrstva tloušťku 100 až 300 mikrometrů.
Objasnění výkresů
Na přiložených výkresech je na obr. 1 schematicky znázorněno zařízení pro výrobu cévní náhrady podle vynálezu v první příkladné variantě provedení, na obr. 2 zařízení pro výrobu cévní náhrady podle vynálezu ve druhé příkladné variantě provedení, na obr. 3a SEM snímek vnitřní vrstvy cévní náhrady podle vynálezu při zvětšení 993x, na obr. 3b SEM snímek vnější vrstvy cévní náhrady podle vynálezu při zvětšení 1000x, na obr. 4a až 4c SEM snímky průřezů cévních náhrad podle vynálezu s různými vnitřními průměry při zvětšení 100x, a na obr. 5 křivky měření mechanického napětí cévních náhrad podle vynálezu s vnitřním průměrem 4 mm, na obr. 6a SEM snímek cévní náhrady vytvořené z PCL osazené in-vitro endotelovými buňkami, na obr. 6b SEM snímek cévní náhrady podle vynálezu osazené in-vitro endotelovými buňkami, na obr. 7a snímek cévní náhrady vytvořené z PCL osazené in-vitro endotelovými buňkami dle obr. 6a z fluorescenčního mikroskopu, a na obr. 7b snímek cévní náhrady podle vynálezu osazené in-vitro endotelovými buňkami dle obr. 6b z fluorescenčního mikroskopu.
Příklady uskutečnění vynálezu
Híévní náhrada podle vynálezu je vytvořena jako dvou- (viz např. obr. 4a až 4c) případně vícevrstvá cévní náhrada, jejíž vnější vrstva umožňuje přirozenou infiltraci a růst hladkosvalových buněk, a jejíž vnitřní vrstva s menší porózitou a menší tloušťkou (řádově jednotky mikrometrů), než vnější vrstva 30 umožňuje přirozenou infiltraci a růst endotelových buněk -jyiz např. obr. 3a, na kterém je SEM snímek vnitřní vrstvy cévní náhrady tvořené nanovlákny, a obr.
Ί ' λ Ί -^3400562^ .:..:.. .:. ...^34^^01^i
3b, na kterém je SEM snímek vnější vrstvy cévní náhrady tvořené nanovlákny. Všechny tyto vrstvy jsou přitom tvořeny vlákny (zejména nanovlákny, směsí nanovláken a mikrovláken, nebo mikrovlákny) z biologicky kompatibilního a biologicky degradovatelného materiálu - kopolymeru vytvořeného kopolymerací kyseliny polymléčné (PLA) a polykaprolaktonu (PCL) ve vzájemném poměru 9:1 až 1:9jTento kopolymer má přitom ve srovnání se samotným PCL nebo PLA vynikající mechanicko-elastické vlastnosti (např. při poměru PLA a PCL 7:3 bylo průměrné napětí v okamžiku nevratné deformace 9,34 MPa a průměrné elastické natažení 618 %, což je zhruba 4x více než pro samotný PCL), přičemž Tíf si však zachovává svoji biologickou degradovatelnost. Tu lze navíc řídit poměrem PLA a PCL v kopolymeru (PLA degraduje rychleji než PCL) a morfologií jednotlivých vrstev cévní náhrady. Současně se během in-vitro testování překvapivě ukázalo, že vrstva tvořená nanovlákny z tohoto kopolymeru se lépe a rychleji infiltruje a osídluje endotelovými buňkami než 1^ obdobná vrstva vytvořená z PCL nebo PLA (viz např. obr. 6a až 7b), takže je možné cévní náhradu vytvořenou z tohoto materiálu využít v klinické praxi i bez předchozího osazení endotelovými nebo jinými buňkami.
Na obr. 5 je pak graf odezvy na protahování tří stejných vzorků cévní náhrady o vnitřním průměru 4 mm a délce 5 cm podle vynálezu až do přetržení. Tyto vzorky byly uchyceny do trhacího stroje a zatěžovány rychlostí 300 mm/min, přičemž se sledovala silová odezva na zatěžování.
Ve výhodné variantě provedení cévní náhrady podle vynálezu jsou pak všechny její vrstvy tvořeny výhradně nanovlákny, neboť vnitřní struktura nanovlákených vrstev vytvořených některým ze známých způsobů vytváření 2^ nanovláken, je velmi podobná přirozené extracelulární hmotě, což infiltraci a osidlování endotelovými buňkami dále napomáhá. Mezi vnější vrstvou a vnitřní vrstvou přitom může být uložena alespoň jedna oddělovací vrstva vytvořená z nanovláken a/nebo mikrovláken ze stejného kopolymeru.
V další výhodné variantě je tloušťka vnitřní vrstvy cévní náhrady řádově desítky mikrometrů (s výhodou cca 5 až 50 mikrometrů) a tloušťka vnější vrstvy cévní náhrady řádově stovky mikrometrů (s výhodou 100 až 300 mikrometrů), přičemž vnitřní vrstva obsahuje pouze nanovlákna o průměru do 1 mikronu, a
PV 2W5-45&
...ťs, 12,^15
- 5 - ' * vnější vrstva obsahuje vlákna o průměru kolem 1 mikronu, s výhodou cca 0,8 až 1,5 mikronu, případně i více, tj. je tvořená nanovlákny, nebo směsí nanovláken a mikrovláken, případně pouze mikrovlákny.
Všechny vrstvy cévní náhrady mohou být vytvořeny ze stejného kopolymeru PLA a PCL, nebo z odlišné varianty tohoto kopolymeru s odlišným poměrem PLA a PCL.
Kterákoliv z vrstev cévní náhrady podle vynálezu může v případě potřeby obsahovat alespoň jednu aktivní látku, která podporuje růst endotelových buněk (např. endotelový růstový faktor VEGF (= vascular endothelial growth factor), RGD nebo REDV sekvence apod.) a/nebo omezuje růst hladkosvalových buněk a/nebo potlačuje srážení krve (například heparin) a/nebo potlačuje či utlumí zánětlivou reakci (například látky uvolňující oxid dusnatý), apod. Tato aktivní látka/látky přitom může být uložená přímo v materiálu vláken dané vrstvy (když tvoří např. část průměru a/nebo délky vláken, nebo jsou v materiálu vláken zachyceny její molekuly, shluky molekul, nanočástice nebo mikročástice), nebo může být uložená v kapslích z biologicky degradovatelného polymeru, např. polyvinylalkoholu (PVA), polyvinylpyrolidonu (PVP), polyethylenoxidu (PEC), kopolymeru polymléčné a polyglykolové kyseliny (PLGA), apod., které jsou uložené mezi vlákny dané vrstvy cévní náhrady, v případě RGD a REDV sekvencí pak může být vázána přímo na povrchu vláken. Ve všech variantách provedení se přitom tato aktivní látka/látky uvolňuje z biologicky degradovatelného polymeru vláken a/nebo kapslí dlouhodobě (po dobu až několika měsíců) a do jisté míry (např. volbou polymeru a/nebo jeho síťováním/nesíťováním, apod.) také řízené. Vhodnou aktivní látkou jsou např. donory oxidu dusnatého (NO), jako např. S-nitrosothioly nebo N-diazenium dioláty, apod., neboť oxid dusnatý působí protektivně na kardiovaskulární systém tím, že tlumí aktivaci a agregaci krevních destiček, čímž zamezuje vzniku trombu, podporuje endotelizaci, tlumí proliferaci hladkosvalových buněk, čímž zamezuje vzniku intimální hyperplazie a současně tlumí zánětlivou reakci, 30 která v těle příjemce nastává vždy po implantaci cizorodého materiálu.
Kromě toho může být vnitřní povrch cévní náhrady opatřen různými adhezními proteiny, např. fibronektinem, apod., které podporují adhezi
PV-20U-+6& ^-3^15,^10.1^201-5 endotelových buněk. Tyto proteiny se přitom váží k povrchu vláken nevazebnými reakcemi.
Na obr. 6a až 7b je pak srovnán výsledek testu endotelizace nanovlákenné vrstvy z PCL a odpovídající nanovlákenné vrstvy z kopolymeru PLA a PCL. Obě vrstvy přitom byly osázeny endotelovými buňkami (Human Umbilical Vein Endothelial Cells, Lonza) a kultivovány v podmínkách in vitro po dobu jednoho týdne. Po uplynutí této doby se buňky v dané vrstvě zafixovaly a zhodnotily se elektronovou mikroskopií (TESCAN) - viz obr. 6a (pro nanovlákennou vrstvu z PCL) a obr. 6b (pro nanovlákennou vrstvu z kopolymeru PLA a PCL) a fluorescenční mikroskopií po obarvení propidium jodidem - viz obr. 7a (pro nanovlákennou vrstvu z PCL) a obr. 7b (pro nanovlákennou vrstvu z kopolymeru PLA a PCL). Ze snímků jasně vyplývá, že endotelizace nanovlákenné vrstvy z kopolymeru PLA a PCL je podstatně úspěšnější.
Cévní náhrada podle vynálezu může mít libovolný vnitřní průměr, dle požadavků, s výhodou se však jedná o maloprůměrovou cévní náhradu s vnitřním průměrem pod 6 mm určenou např. pro bypass.
Výhodný způsob výroby cévní náhrady podle vynálezu bude dále popsán přihlédnutím kobr. 1 a 2, na kterých jsou schematicky znázorněny dvě příkladné varianty zařízení pro výrobu těchto cévních náhrad. Ve variantě znázorněné na obr. 1 obsahuje toto zařízení zvlákňovací elektrodu 1, která obsahuje zvlákňovací prvek tvořený kapilárou 10, a která je uložená pohyblivě vratně (šipky A a B) po horizontální dráze, přičemž je propojená s neznázorněným zásobníkem kopolymeru PLA a PCL, a s neznázorněným zdrojem vysokého stejnosměrného napětí nebo střídavého napětí. Proti ústí kapiláry 10 je pak ve vzdálenosti 10 až 30 cm, rovnoběžně sjejí dráhou, uspořádán kolektor 2 pro ukládání jednotlivých vrstev cévní náhrady podle vynálezu, který je spřažen s neznázorněným pohonem pro rotaci kolem své podélné osy 20. Tento kolektor 2 je s výhodou válcový, vyrobený z materiálu, ke $0 kterému mají vytvářená vlákna 3 nízkou adhezi, např. nerezové oceli, teflonu či uhlíkového kompozitu, apod., nebo z jiného materiálu s takovou povrchovou vrstvou nebo úpravou. Průměr kolektoru 2 je přitom dán požadovaným vnitřním
průměrem cévní náhrady. V případě, kdy je vytvořen z elektricky vodivého materiálu, může být současně propojen s opačným pólem zdroje vysokého stejnosměrného napětí než kapilára 10 nebo v ní uložený, resp. vedený roztok kopolymeru, nebo uzemněn, čímž se mezi ním a kapilárou 10, nebo na jejím povrchu uloženým roztokem kopolymeru vytvoří elektrostatické pole pro zvlákňování. Toto elektrostatické pole pak svým silovým působením vydlužuje z roztoku kopolymeru na hrotu kapiláry 10 jednotlivá vlákna 3 (dle nastavení nanovlákna a/nebo mikrovlákna), která jsou pak tímto polem unášena směrem ke kolektoru 2, na kterém se zachytávají a ukládají. Při rychlosti otáčení kolektoru 2 vyšší než 5000 otáček/min se tato vlákna 3 současně orientují po jeho obvodu kolmo nebo v podstatě kolmo kjeho podélné ose 20, resp. k podélné ose vytvářené cévní náhrady.
V neznázorněné variantě provedení lze pro výrobu vláken 3 využít více kapilár 10, které se pohybují podél alespoň části délky kolektoru 2, nebo jsou statické (pokud jsou upořádány po celé jeho délce, nebo po požadované části jeho délky). V jiné neznázorněné variantě provedení lze však použít i jiný typ zvlákňovací elektrody 1, např. alespoň jednu zvlákňovací elektrodu 1 tvořenou jehlou, tryskou, nebo skupinou jehel, trubiček nebo trysek, lištou, strunou, apod. nebo pohyblivou zvlákňovací elektrodu 1 tvořenou např. rotujícím podlouhlým tělesem dle CZ 294274, rotujícím diskem, spirálou, prstencem, atd., ve směru své délky se pohybující strunou dle CZ 300345, po kruhové dráze se pohybujícími strunami dle CZ 299549, převíjeným pásem dle CZ 2008-529, atd., přičemž se roztok pro zvlákňování zvlákňuje z povrchu této zvlákňovací elektrody 1, resp. jejího zvlákňovacího prvku/prvků. Pokud je délka zvlákňovací elektrody 1 blízká délce kolektoru 2, resp. požadované délce cévní náhrady, případně je větší, nemusí se během zvlákňování pohybovat podél kolektoru 2. Při použití těchto technologií, které jsou komerčně dostupné např. pod označením Nanospider™ (Elmarco) se současně dosahuje nejvyšší rovnoměrnosti vytvářené vrstvy vláken, zejména nanovláken.
V jiné neznázorněné variantě provedení lze namísto elektrostatického zvlákňování, kdy se na zvlákňovací elektrodu 1. přivádí vysoké stejnosměrné napětí určité polarity a případně na kolektor 2 napětí opačné polarity, nebo je kolektor 2 uzemněn, lze využít také způsob dle CZ 304137, kdy se elektrické pv soiéiso- : ' : .*' * : '^s^oosWli >
-&e^j-5— 4.8.4^2^15 X — 8 — pole pro elektrostatické zvlákňování vytváří mezi zvlákňovací elektrodou 1, na kterou se přivádí vysoké střídavé napětí, a ionty vzduchu a/nebo plynu vytvořenými a/nebo přivedenými do jejího okolí. Podle aktuální fáze střídavého napětí se pak na zvlákňovací elektrodě 1, resp. jejím zvlákňovacím prvku/prvcích vytváří polymerní vlákna s opačným elektrickým nábojem a/nebo s úseky s opačným elektrickým nábojem, která po svém vzniku v důsledku působení elektrostatických sil vytváří objemový útvar, který se volně pohybuje ve směru gradientu elektrických polí směrem od zvlákňovací elektrody 1, a na , kolektoru 2, který přitom nemusí být elektricky nabitý, a nemusí být vytvořen 10( z elektrického materiálu, se zachytává mechanicky.
Kromě elektrostatického či elektrického zvlákňování je však možné pro výrobu polymerních nanovláken, mikrovláken nebo jejich směsi použít také odstředivé zvlákňování, kdy se roztok pro zvlákňování vytlačuje odstředivou silou z otvorů vytvořených v plášti rotujícího tělesa ve tvaru disku (např. ve smyslu DE 102005048939) nebo válce (např. ve smyslu JP 2008127726).
Ve všech variantách pak může být vzájemné prostorové uspořádání jednotlivých prvků daného zařízení jiné než na obr. 1 a 2, přičemž směr zvlákňování může být nahoru, šikmo nahoru, dolů, šikmo dolů, případně do boku, případně se může kombinovat více směrů zvlákňováním. V kterékoliv variantě pak mohou být vytvářená vlákna 3 usměrňována a/nebo urychlována ke kolektoru 2, který může být uspořádán i jinak, než proti zvlákňovací elektrodě
1, resp. jejímu zvlákňovacímu prvku/prvkům, např. proudem vzduchu nebo plynu.
Po uložení vláken 3, která vytvoří vnitřní vrstvu cévní náhrady, se kolektor 2 s výhodou začne otáčet rychlostí alespoň 5000 otáček/min, při které se následně ukládaná vlákna vytvářející vnější vrstvu do značné míry paralelizují a orientují se po obvodu kolektoru, resp. vnitřní vrstvy cévní náhrady kolmo nebo v podstatě kolmo k podélné ose vytvářené cévní náhrady, čímž se / dosáhne požadované struktury vnější vrstvy cévní náhrady vhodné pro 30 zachycení a růst hladkosvalových buněk.
Po sejmutí z kolektoru 2 se vytvořená cévní náhrada sterilizuje, např. ethylenoxidem, a za vhodných podmínek se skladuje, přičemž může být bez dalšího okamžitě použita v klinické praxi.
Různé parametry jednotlivých vrstev cévní náhrady, zejména odlišná poréznost vnější vrstvy a vnitřní vrstvy se pak dosáhne použitím kopolymeru s jiným poměrem PLA a PCL a/nebo použitím jiného rozpouštědla/rozpouštědlového systému a/nebo jinými podmínkami zvlákňování při vytváření jednotlivých vrstev - např. vzdáleností zvlákňovací elektrody/elektrod 1 nebo jiného zvlákňovacího prvku/prvků od kolektoru 2 a/nebo velikostí a/nebo charakterem elektrického napětí přiváděného na zvlákňovací elektrodu/elektrody nebo její zvlákňovací prvek/prvky, a/nebo dobou zvlákňování, a/nebo rychlostí otáčení kolektoru 2, atd.
Na obr. 2 je pak znázorněná druhá varianta zařízení pro výrobu cévních náhrad podle vynálezu, u které je zvlákňovací elektroda 1. doplněna zařízením 4 pro dodávání a/nebo vytváření kapslí 5 z biologicky degradovatelného polymeru s alespoň jednou aktivní látkou. To je ve znázorněné variantě provedení tvořeno sprejovací kapilárou 5, která je pohyblivá podél kolektoru 2 společně se zvlákňovací elektrodou 1. V neznázorněných variantách provedení však může být toto zařízení tvořené sprejovací kapilárou 5 nebo jiným známým xf prostředkem, např. rozprašovačem, resp. sprejovací tryskou, apod., přičemž ve všech variantách provedení může být uspořádáno v prostoru nezávisle na zvlákňovací elektrodě/elektrodách 1.. Vytvářené kapsle 4 se přitom nanáší bud samostatně na kolektor 2, resp. na již na něm uložená vlákna 3, případně do místa ukládání těchto vláken 3 na kolektor 2, nebo se zanáší do proudu vláken 3 a ukládají se na kolektor 2 společně s nimi. V případě potřeby pak může být použito více zařízení 4 pro dodávání a/nebo vytváření polymerních kapslí 5, což umožňuje do struktury cévní náhrady nebo její vrstvy/vrstev ukládat polymerní kapsle 5 z různých polymerů s odlišnou dobou rozkladu a/nebo s odlišnou aktivní látkou/látkami.
Claims (2)
1. Cévní náhrada, zejména maloprůměrová cévní náhrada, vyznačující se tím, že obsahuje vnitřní vrstvu s tloušťkou 5 až 50 mikrometrů tvořenou náhodně uspořádanými nanovlákny z kopolymeru kyseliny polymléčné (PLA) a polykaprolaktonu (PCL), s poměrem PLA a PCL 9:1 až 1:9, a na ní uloženou vnější vrstvu s tloušťkou 100 až 300 mikrometrů tvořenou nanovlákny a/nebo mikrovlákny z kopolymeru kyseliny polymléčné (PLA) a polykaprolaktonu (PCL), s poměrem PLA a PCL 9:1 až 1:9, která jsou uspořádaná po obvodu cévní náhrady, kolmo nebo v podstatě kolmo k její podélné ose, přičemž vnitřní vrstva má menší velikost pórů než vnější vrstva.
2. Cévní náhrada podle nároku 1, vyznačující se tím, že na vnitřním povrchu její vnitřní vrstvy je navázán alespoň jeden adhezní protein.
3. Cévní náhrada podle nároku 1, vyznačující se tím, že v její vnitřní vrstvě a/nebo v její vnější vrstvě je zakomponována alespoň jedna aktivní látka podporující růst endotelových buněk a/nebo omezující růst hladkosvalových buněk a/nebo potlačující srážení krve a/nebo potlačující či tlumící zánět.
4. Cévní náhrada podle nároku 3, vyznačující se tím, že alespoň jedna aktivní látka je uložená v materiálu nanovláken a/nebo mikrovláken vnější vrstvy a/nebo vnitřní vrstvy cévní náhrady.
5. Cévní náhrada podle nároku 3, vyznačující se tím, že alespoň jedna aktivní látka je uložená v kapslích z biologicky kompatibilního a biologicky degradovatelného polymeru, které jsou uloženy mezi nanovlákny a/nebo mikrovlákny vnější vrstvy a/nebo nanovlákny vnitřní vrstvy cévní náhrady.
2'g^ 6. Cévní náhrada podle nároku 3, 4 nebo 5, vyznačující se tím, že aktivní látkou je donor oxidu dusnatého (NO).
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-159A CZ306213B6 (cs) | 2015-03-06 | 2015-03-06 | Cévní náhrada, zejména maloprůměrová cévní náhrada |
| DE102015117945.8A DE102015117945A1 (de) | 2015-03-06 | 2015-10-21 | Blutgefäßersatz, vor allem Kleindurchmesserblutgefäßersatz |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-159A CZ306213B6 (cs) | 2015-03-06 | 2015-03-06 | Cévní náhrada, zejména maloprůměrová cévní náhrada |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2015159A3 true CZ2015159A3 (cs) | 2016-10-05 |
| CZ306213B6 CZ306213B6 (cs) | 2016-10-05 |
Family
ID=56738393
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2015-159A CZ306213B6 (cs) | 2015-03-06 | 2015-03-06 | Cévní náhrada, zejména maloprůměrová cévní náhrada |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ306213B6 (cs) |
| DE (1) | DE102015117945A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ31723U1 (cs) * | 2018-01-26 | 2018-04-24 | Technická univerzita v Liberci | Kryt akutní nebo chronické rány |
| CN114569790B (zh) * | 2022-03-14 | 2022-09-02 | 新乡医学院 | 具有促内皮化及抗凝双功能的人工血管及制备方法、用途 |
| US12127928B2 (en) | 2022-12-06 | 2024-10-29 | Medical 21, Inc. | Composite implant |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7622299B2 (en) * | 2002-02-22 | 2009-11-24 | University Of Washington | Bioengineered tissue substitutes |
| CZ20032421A3 (cs) | 2003-09-08 | 2004-11-10 | Technická univerzita v Liberci | Způsob výroby nanovláken z polymerního roztoku elektrostatickým zvlákňováním a zařízení k provádění způsobu |
| US20070298072A1 (en) * | 2004-11-19 | 2007-12-27 | Teijin Limited | Cylindrical Body and Manufacturing Method Thereof |
| US7637941B1 (en) * | 2005-05-11 | 2009-12-29 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Endothelial cell binding coatings for rapid encapsulation of bioerodable stents |
| DE102005048939A1 (de) | 2005-07-01 | 2007-01-11 | Carl Freudenberg Kg | Vorrichtung, Anordnung und Verfahren zur Herstellung von Fasern und eine solche Fasern umfassende Anordnung |
| CZ299549B6 (cs) | 2006-09-04 | 2008-08-27 | Elmarco, S. R. O. | Rotacní zvláknovací elektroda |
| JP4867612B2 (ja) | 2006-11-24 | 2012-02-01 | パナソニック株式会社 | ナノファイバーの製造装置 |
| CN105343932A (zh) * | 2007-01-30 | 2016-02-24 | 匹兹堡大学 | 生物可消化性覆盖物及其应用 |
| CZ2007485A3 (cs) | 2007-07-17 | 2009-04-22 | Elmarco, S. R. O. | Zpusob zvláknování kapalné matrice, zarízení pro výrobu nanovláken elektrostatickým zvláknováním kapalné matrice a zvláknovací elektroda pro takové zarízení |
| CZ2008529A3 (cs) | 2008-09-01 | 2010-03-10 | Elmarco S.R.O. | Zarízení pro výrobu vrstvy nanovláken elektrostatickým zvláknováním polymerní matrice |
| CZ2012907A3 (cs) | 2012-12-17 | 2013-11-13 | Technická univerzita v Liberci | Zpusob výroby polymerních nanovláken zvláknováním roztoku nebo taveniny polymeru v elektrickém poli a lineární útvar z polymerních nanovláken vytvorený tímto zpusobem |
-
2015
- 2015-03-06 CZ CZ2015-159A patent/CZ306213B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2015-10-21 DE DE102015117945.8A patent/DE102015117945A1/de not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE102015117945A1 (de) | 2016-09-08 |
| CZ306213B6 (cs) | 2016-10-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10633766B2 (en) | Method and apparatus for collecting cross-aligned fiber threads | |
| Bini et al. | Electrospun poly (L-lactide-co-glycolide) biodegradable polymer nanofibre tubes forperipheral nerve regeneration | |
| Tian et al. | Coaxial electrospun poly (lactic acid)/silk fibroin nanofibers incorporated with nerve growth factor support the differentiation of neuronal stem cells | |
| Sun et al. | Electrospun anisotropic architectures and porous structures for tissue engineering | |
| EP3183382B1 (en) | Method and apparatus for controlled alignment and deposition of branched electrospun fiber | |
| CN105979977B (zh) | 支架 | |
| US10415156B2 (en) | Method and apparatus for controlled alignment and deposition of branched electrospun fiber | |
| Yuan et al. | Direct printing of patterned three-dimensional ultrafine fibrous scaffolds by stable jet electrospinning for cellular ingrowth | |
| US20140272225A1 (en) | Biocompatible fiber textiles for implantation | |
| EP1974015A2 (en) | Biomimetic scaffolds | |
| WO2008069760A1 (en) | Three-dimensional porous hybrid scaffold and manufacture thereof | |
| US9683216B2 (en) | Method for preparation of artificial blood vessel using tube-type porous biodegradable scaffold having a double-layered structure and stem cell, and artificial blood vessel made by the same | |
| Fuller et al. | The multifaceted potential of electro-spinning in regenerative medicine | |
| Shalumon et al. | Fabrication of three-dimensional nano, micro and micro/nano scaffolds of porous poly (lactic acid) by electrospinning and comparison of cell infiltration by Z-stacking/three-dimensional projection technique | |
| CZ2015159A3 (cs) | Cévní náhrada, zejména maloprůměrová cévní náhrada | |
| Sonnleitner et al. | PCL micro-dumbbells–a new class of polymeric particles reveals morphological biofunctionality | |
| KR101816286B1 (ko) | 생분해성 고분자 나노 파이버의 배열이 서로 다른 내막과 외막이 연속적으로 연결된 다중막 구조의 튜브형 다공성 스캐폴드 및 이의 제조방법. | |
| KR20160142613A (ko) | 탄성 및 신축성이 강화된 관형 지지체 | |
| US12251496B2 (en) | Wavy multi-component vascular grafts with biomimetic mechanical properties, antithrombogenicity, and endothelial cell affinity | |
| CN110124109B (zh) | 人工血管支架及其制备方法和应用 | |
| Feng et al. | The influence of type-I collagen-coated PLLA aligned nanofibers on growth of blood outgrowth endothelial cells | |
| Lam et al. | Bioengineering silk into blood vessels | |
| WO2019232177A1 (en) | PROMOTING ENDOTHELIAL CELL AFFINITY AND ANTITHROMBOGENICITY OF POLYTETRAFLUOROETHYLENE (ptfe) BY MUSSEL-INSPIRED MODIFICATION AND RGD/HEPARIN GRAFTING | |
| CZ28387U1 (cs) | Cévní náhrada, zejména maloprůměrová cévní náhrada | |
| He et al. | Electrospraying and electrospinning for nanobiomaterial fabrication |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20230306 |