CZ28387U1 - Cévní náhrada, zejména maloprůměrová cévní náhrada - Google Patents

Description

Úřad průmyslového vlastnictví v zápisném řízení nezjišťuje, zda předmět užitného vzoru splňuje podmínky způsobilosti k ochraně podle § 1 zák. ě. 478/1992 Sb.

CZ 28387 Ul

Cévní náhrada, zejména maloprůměrová cévní náhrada

Oblast techniky

Technické řešení se týká cévní náhrady, zejména maloprůměrové cévní náhrady. Dosavadní stav techniky

V současné době se jako cévní náhrady používají hadičky vytvořené z inertních materiálů, jako např. polytetrafluorethylenu (PTFE), polyesteru (PES, Dacron®) nebo polyuretanu (PUR). Jak se postupně ukazuje v praxi, jsou tyto náhrady dobře použitelné pro náhradu cév s vnitřním průměrem nad 6 mm, ve kterých je dostatečný průtok krve, avšak zcela nevhodné pro náhradu cév s menším vnitřním průměrem, neboť u nich, díky inertnosti a hydrofobicitě použitého materiálu a nízkému průtoku krve, snadno dochází ke vzniku krevních sraženin (trombotizaci), prorůstání hladkosvalových buněk z vnějšku do vnitřního prostoru cévy (intimální hyperplasii) nebo naopak vytváření výdutí (aneurysma).

Tyto nedostatky jsou do jisté míry odstraněny cévními náhradami vytvořenými z biodegradabilních materiálů, jako např. poly-e-kaprolaktonu (PCL) nebo kyseliny poly-L-mléčné (PLLA), apod., které na počátku slouží jako podpora pro zachycení a růst buněk příjemce, přičemž svým postupným rozkladem umožňují těmto buňkám tzv. remodelaci tkáně, resp. postupné vytvoření nové cévy s její přirozenou strukturou a díky tomu i přirozenými vlastnostmi. Při implantaci těchto cévních náhrad u potkanů došlo zcela k odstranění trombotizace, a ke značnému omezení hyperplasie.

Nevýhodou těchto materiálů jsou však jejich nedostatečné mechanické vlastnosti způsobené značným podílem krystalické fáze. Navíc, degradační produkty PLLA, snižují fyziologické pE[ v okolí náhrady, čímž mohou způsobovat zánět. Společnou nevýhodou PLLA, PCL, ale i jiných polymerů je pak neměnná délka jejich degradace, přičemž PLLA se rozpadá v podstatě najednou, a PCL se naopak rozpadá velmi neochotně.

Cílem technického řešení je navrhnout cévní náhradu, zejména maloprůměrovou cévní náhradu, kterou by bylo možné použít okamžitě, bez nutnosti předchozího osazeni endotelovými buňkami, a jejíž materiál by umožňoval řídit, resp. předem nastavit dobu rozpadu této náhrady v těle příjemce.

Podstata technického řešení

Cíle technického řešení se dosáhne cévní náhradou, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje vnitřní vrstvu tvořenou nanovlákny a/nebo mikrovlákny pro zachycení a růst entotelových buněk, a vnější vrstvu tvořenou nanovlákny a/nebo mikrovlákny pro zachycení a růst hladkosvalových buněk, přičemž obě tyto vrstvy jsou tvořeny nanovlákny a/nebo mikrovlákny z kopolymerů kyseliny polymléčné (PLA) a polykaprolaktonu (PCL), s poměrem PLA a PCL dle požadavků 9:1 až 1:9. Tento kopolymer má podstatně lepší mechanicko-elastické vlastnosti, něž kterýkoliv biologicky degradovatelný polymer, a současně umožňuje poměrem PLA a PCL dosáhnout požadované délky rozpadu cévní náhrady.

Pro usnadnění adheze endotelových buněk je na vnitřním povrchu cévní náhrady s výhodou navázán alespoň jeden adhezní protein, jako např. fibronektin, apod.

V kterékoliv z vrstev cévní náhrady podle technického řešení může být zakomponována alespoň jedna aktivní látka podporující růst endotelových buněk a/nebo omezující růst hladkosvalových buněk a/nebo potlačující srážení krve a/nebo potlačující či tlumící zánět. Tato látka je přitom uložená v materiálu nanovláken a/nebo mikrovláken vnější vrstvy a/nebo vnitřní vrstvy cévní náhrady, a/nebo je uložená v kapslích z biologicky kompatibilního a biologicky degradovatelného polymeru, které jsou uloženy mezi nanovlákny a/nebo mikrovlákny vnější vrstvy a/nebo vnitřní vrstvy cévní náhrady.

Výhodnou aktivní látkou je přitom například vhodný donor oxidu dusného (NO), jako např. Snitrosothiol nebo N-diazenium diolát, apod.

-1 CZ 28387 U1

Pro usnadnění zachycení a růstu hladkosvalových buněk na vnější vrstvě cévní náhrady je výhodné, pokud jsou vlákna této vrstvy uspořádána po obvodu cévní náhrady přednostně kolmo nebo v podstatě kolmo k její podélné ose.

Ve výhodné variantě provedení cévní náhrady podle technického řešení má její vnitřní vrstva tloušťku 5 až 50 mikrometrů, a její vnější vrstva tloušťku 100 až 300 mikrometrů.

Objasnění výkresů

Na přiložených výkresech je na obr. 1 schematicky znázorněno zařízení pro výrobu cévní náhrady podle technického řešení v první příkladné variantě provedení, na obr. 2 zařízení pro výrobu cévní náhrady podle technického řešení ve druhé příkladné variantě provedení, na obr. 3a SEM snímek vnitřní vrstvy cévní náhrady podle technického řešení při zvětšení 993x, na obr. 3b SEM snímek vnější vrstvy cévní náhrady podle technického řešení při zvětšení lOOOx, na obr. 4a až 4c SEM snímky průřezů cévních náhrad podle technického řešení s různými vnitřními průměry při zvětšení lOOx, a na obr. 5 křivky měření mechanického napětí cévních náhrad podle technického řešení s vnitřním průměrem 4 mm, na obr. 6a SEM snímek cévní náhrady vytvořené z PCL osazené in-vitro endotelovými buňkami, na obr. 6b SEM snímek cévní náhrady podle technického řešení osazené in-vitro endotelovými buňkami, na obr. 7a snímek cévní náhrady vytvořené z PCL osazené in-vitro endotelovými buňkami dle obr. 6a z fluorescenčního mikroskopu, a na obr. 7b snímek cévní náhrady podle technického řešení osazené in-vitro endotelovými buňkami dle obr. 6b z fluorescenčního mikroskopu.

Příklady uskutečnění technického řešení

Cévní náhrada podle technického řešení je vytvořena jako dvou (viz např. obr. 4a až 4c) případně vícevrstvá cévní náhrada, jejíž vnější vrstva umožňuje přirozenou infiltraci a růst hladkosvalových buněk, a jejíž vnitřní vrstva s menší porózitou a menší tloušťkou (řádově jednotky mikrometrů), než vnější vrstva umožňuje přirozenou infiltraci a růst endotelových buněk - viz např. obr. 3a, na kterém je SEM snímek vnitřní vrstvy cévní náhrady tvořené nanovlákny, a obr. 3b, na kterém je SEM snímek vnější vrstvy cévní náhrady tvořené nanovlákny. Všechny tyto vrstvy jsou přitom tvořeny vlákny (zejména nanovlákny, směsí nanovláken a mikrovláken, nebo mikrovlákny) z biologicky kompatibilního a biologicky degradovatelného materiálu - kopolymerů vytvořeného kopolymerací kyseliny polymléčné (PLA) a polykaprolaktonu (PCL) ve vzájemném poměru 9:1 až 1:9. Tento kopolymer má přitom ve srovnání se samotným PCL nebo PLA vynikající mechanicko-elastické vlastnosti (např. při poměru PLA a PCL 7:3 bylo průměrné napětí v okamžiku nevratné deformace 9,34 MPa a průměrné elastické natažení 618 %, což je zhruba 4x více než pro samotný PCL), přičemž si však zachovává svoji biologickou degradovatelnost. Tu lze navíc řídit poměrem PLA a PCL v kopolymerů (PLA degraduje rychleji než PCL) a morfologií jednotlivých vrstev cévní náhrady. Současně se během in-vitro testování překvapivě ukázalo, že vrstva tvořená nanovlákny z tohoto kopolymerů se lépe a rychleji infiltruje a osídluje endotelovými buňkami než obdobná vrstva vytvořená z PCL nebo PLA (viz např. obr. 6a až 7b), takže je možné cévní náhradu vytvořenou z tohoto materiálu využít v klinické praxi, i bez předchozího osazení endotelovými nebo jinými buňkami.

Na obr. 5 je pak graf odezvy na protahování tří stejných vzorků cévní náhrady o vnitřním průměru 4 mm a délce 5 cm podle technického řešení až do přetržení. Tyto vzorky byly uchyceny do trhacího stroje a zatěžovány rychlostí 300 mm/min, přičemž se sledovala silová odezva na zatěžování.

Ve výhodné variantě provedení cévní náhrady podle technického řešení jsou pak všechny její vrstvy tvořeny výhradně nanovlákny, neboť vnitřní struktura nanovlákenných vrstev vytvořených některým ze známých způsobů vytváření nanovláken, je velmi podobná přirozené extracelulámí hmotě, což infiltraci a osidlování endotelovými buňkami dále napomáhá. Mezi vnější vrstvou a vnitrní vrstvou přitom může být uložena alespoň jedna oddělovací vrstva vytvořená z nanovláken a/nebo mikrovláken ze stejného kopolymerů.

-2CZ 28387 Ul

V další výhodné variantě je tloušťka vnitřní vrstvy cévní náhrady řádově desítky mikrometrů (s výhodou cca 5 až 50 mikrometrů) a tloušťka vnější vrstvy cévní náhrady řádově stovky mikrometrů (s výhodou 100 až 300 mikrometrů), přičemž vnitřní vrstva obsahuje pouze nanovlákna o průměru do 1 mikrometru, a vnější vrstva obsahuje vlákna o průměru kolem 1 mikrometru, s výhodou cca 0,8 až 1,5 mikrometru, případně i více, tj. je tvořená nanovlákny, nebo směsí nanovláken a mikrovláken, případně pouze mikrovlákny.

Všechny vrstvy cévní náhrady mohou být vytvořeny ze stejného kopolymeru PLA a PCL, nebo z odlišné varianty tohoto kopolymeru s odlišným poměrem PLA a PCL.

Kterákoliv z vrstev cévní náhrady podle technického řešení může v případě potřeby obsahovat alespoň jednu aktivní látku, která podporuje růst endotelových buněk (např. endotelový růstový faktor VEGF (= vascular endothelial growth factor) a/nebo podporuje buněčnou adhezi, jako např. RGD sekvence (= triplet aminokyselin argininu (R), glycinu (G) a aspartámu (D)) nebo REDV sekvence (= multiplet aminokyselin argininu (R), glutamanu (E), aspartámu (D) a valinu (V)) a/nebo omezuje růst hladkosvalových buněk a/nebo potlačuje srážení krve (například heparin) a/nebo potlačuje či utlumí zánětlivou reakci (například látky uvolňující oxid dusnatý), apod. Tato aktivní látka/látky přitom může být uložená přímo v materiálu vláken dané vrstvy (když tvoří např. část průměru a/nebo délky vláken, nebojsou v materiálu vláken zachyceny její molekuly, shluky molekul, nanočástice nebo mikročástice), nebo může být uložená v kapslích z biologicky degradovatelného polymeru, např. polyvinylalkoholu (PVA), polyvinylpyrolidonu (PVP), polyethylenoxidu (PEO), kopolymeru polymléčné a polyglykolové kyseliny (PLGA), apod., které jsou uložené mezi vlákny dané vrstvy cévní náhrady, v případě RGD a REDV sekvencí pak může být vázána přímo na povrchu vláken. Ve všech variantách provedení se přitom tato aktivní látka/látky uvolňuje z biologicky degradovatelného polymeru vláken a/nebo kapslí dlouhodobě (po dobu až několika měsíců) a do jisté míry (např. volbou polymeru a/nebo jeho síťováním/nesíťováním, apod.) také řízené. Vhodnou aktivní látkou jsou např. donory oxidu dusnatého (NO), jako např. S-nitrosothioly nebo N-diazenium dioláty, apod., neboť oxid dusnatý působí protektivně na kardiovaskulární systém tím, že tlumí aktivaci a agregaci krevních destiček, čímž zamezuje vzniku trombu, podporuje endotelizaci, tlumí proliferaci hladkosvalových buněk, čímž zamezuje vzniku intimální hyperplazie a současně tlumí zánětlivou reakci, která v těle příjemce nastává vždy po implantaci cizorodého materiálu.

Kromě toho může být vnitřní povrch cévní náhrady opatřen různými adhezními proteiny, např. fibronektinem, apod., které podporují adhezi endotelních buněk. Tyto proteiny se přitom váží k povrchu vláken nevazebnými reakcemi.

Na obr. 6a až 7b je pak srovnán výsledek testu endotelizace nanovlákenné vrstvy z PCL a odpovídající nanovlákenné vrstvy z kopolymeru PLA a PCL. Obě vrstvy přitom byly osázeny endotelovými buňkami (Human Umbilical Vein Endothelial Cells, Lonza) a kultivovány v podmínkách in vitro po dobu jednoho týdne. Po uplynutí této doby se buňky v dané vrstvě zafixovaly a zhodnotily se elektronovou mikroskopií (TESCAN) - viz obr. 6a (pro nanovlákennou vrstvu z PCL) a obr. 6b (pro nanovlákennou vrstvu z kopolymeru PLA a PCL) a fluorescenční mikroskopií po obarvení propidium jodidem - viz obr. 7a (pro nanovlákennou vrstvu z PCL) a obr. 7b (pro nanovlákennou vrstvu z kopolymeru PLA a PCL). Ze snímků jasně vyplývá, že endotelizace nanovlákenné vrstvy z kopolymeru PLA a PCL je podstatně úspěšnější.

Cévní náhrada podle technického řešení může mít libovolný vnitřní průměr, dle požadavků, s výhodou se však jedná o maloprůměrovou cévní náhradu s vnitřním průměrem pod 6 mm určenou např. pro bypass.

Výhodný způsob výroby cévní náhrady podle technického řešení bude dále popsán přihlédnutím k obr. 1 a 2, na kterých jsou schematicky znázorněny dvě příkladné varianty zařízení pro výrobu těchto cévních náhrad. Ve variantě znázorněné na obr. 1 obsahuje toto zařízení zvlákňovací elektrodu 1, která obsahuje zvlákňovací prvek tvořený kapilárou 10, a která je uložená pohyblivě vratně (šipky A a B) po horizontální dráze, přičemž je propojená s neznázoměným zásobníkem kopolymeru PLA a PCL, a s neznázoměným zdrojem vysokého stejnosměrného napětí nebo střídavého napětí. Proti ústí kapiláry 10 ie pak ve vzdálenosti 10 až 30 cm, rovnoběžně s její dráhou,

-3CZ 28387 Ul uspořádán kolektor 2 pro ukládání jednotlivých vrstev cévní náhrady podle technického řešení, který je spřažen s neznázoměným pohonem pro rotaci kolem své podélné osy 20. Tento kolektor je s výhodou válcový, vyrobený z materiálu, ke kterému mají vytvářená vlákna 3 nízkou adhezi, např. nerezové oceli, teflonu či uhlíkového kompozitu, apod., nebo z jiného materiálu s takovou povrchovou vrstvou nebo úpravou. Průměr kolektoru 2 je přitom dán požadovaným vnitřním průměrem cévní náhrady. V případě, kdy je vytvořen z elektricky vodivého materiálu, může být současně propojen s opačným pólem zdroje vysokého stejnosměrného napětí než kapilára 10 nebo v ní uložený, resp. vedený roztok kopolymeru, nebo uzemněn, čímž se mezi ním a kapilárou 10, nebo na jejím povrchu uloženým roztokem kopolymeru vytvoří elektrostatické pole pro zvlákňování. Toto elektrostatické pole pak svým silovým působením vydlužuje z roztoku kopolymeru na hrotu kapiláry 10 jednotlivá vlákna 3 (dle nastavení nanovlákna a/nebo mikrovlákna), která jsou pak tímto polem unášena směrem ke kolektoru 2, na kterém se zachytávají a ukládají. Při rychlosti otáčení kolektoru 2 vyšší než 5000 otáček/min se tato vlákna současně orientují po jeho obvodu kolmo nebo v podstatě kolmo k jeho podélné ose 20, resp. k podélné ose vytvářené cévní náhrady.

V neznázorněné variantě provedení lze pro výrobu vláken 3 využít více kapilár 10, které se pohybují podél alespoň části délky kolektoru 2, nebo jsou statické (pokud jsou upořádány po celé jeho délce, nebo po požadované části jeho délky). V jiné neznázorněné variantě provedení lze však použít i jiný typ zvlákňovací elektrody I, např. alespoň jednu zvlákňovací elektrodu 1 tvořenou jehlou, tryskou, nebo skupinou jehel, trubiček nebo trysek, lištou, strunou, apod. nebo pohyblivou zvlákňovací elektrodu I tvořenou např. rotujícím podlouhlým tělesem dle CZ 294274, rotujícím diskem, spirálou, prstencem, atd., ve směru své délky se pohybující strunou dle CZ 300345, po kruhové dráze se pohybujícími strunami dle CZ 299549, převíjeným pásem dle CZ 2008-529, atd., přičemž se roztok pro zvlákňování zvlákňuje z povrchu této zvlákňovací elektrody i, resp. jejího zvlákňovacího prvku/prvků. Pokud je délka zvlákňovací elektrody 1 blízká délce kolektoru 2, resp. požadované délce cévní náhrady, případně je větší, nemusí se během zvlákňování pohybovat podél kolektoru 2. Při použití těchto technologií, které jsou komerčně dostupné např. pod označením Nanospider™ (Elmarco) se současně dosahuje nejvyšší rovnoměrnosti vytvářené vrstvy vláken, zejména nanovláken.

V jiné neznázorněné variantě provedení lze namísto elektrostatického zvlákňování, kdy se na zvlákňovací elektrodu i přivádí vysoké stejnosměrné napětí určité polarity a případně na kolektor 2 napětí opačné polarity, neboje kolektor 2 uzemněn, lze využít také způsob dle CZ 304137, kdy se elektrické pole pro elektrostatické zvlákňování vytváří mezi zvlákňovací elektrodou 1, na kterou se přivádí vysoké střídavé napětí, a ionty vzduchu a/nebo plynu vytvořenými a/nebo přivedenými do jejího okolí. Podle aktuální fáze střídavého napětí se pak na zvlákňovací elektrodě 1, resp. jejím zvlákňovacím prvku/prvcích vytváří polymemí vlákna s opačným elektrickým nábojem a/nebo s úseky s opačným elektrickým nábojem, která po svém vzniku v důsledku působení elektrostatických sil vytváří objemový útvar, který se volně pohybuje ve směru gradientu elektrických polí směrem od zvlákňovací elektrody i, a na kolektoru 2, který přitom nemusí být elektricky nabitý, a nemusí být vytvořen z elektrického materiálu, se zachytává mechanicky.

Kromě elektrostatického či elektrického zvlákňování je však možné pro výrobu polymemích nanovláken, mikrovláken nebo jejich směsi použít také odstředivé zvlákňování, kdy se roztok pro zvlákňování vytlačuje odstředivou silou z otvorů vytvořených v plášti rotujícího tělesa ve tvaru disku (např. ve smyslu DE 102005048939) nebo válce (např. ve smyslu JP 2008127726).

Ve všech variantách pak může být vzájemné prostorové uspořádání jednotlivých prvků daného zařízení jiné než na obr. 1 a 2, přičemž směr zvlákňování může být nahoru, šikmo nahoru, dolů, šikmo dolů, případně do boku, případně se může kombinovat více směrů zvlákňováním. V kterékoliv variantě pak mohou být vytvářená vlákna 3 usměrňována a/nebo urychlována ke kolektoru 2, který může být uspořádán i jinak, než proti zvlákňovací elektrodě 1, resp. jejímu zvlákňovacímu prvku/prvkům, např. proudem vzduchu nebo plynu.

Po uložení vláken 3, která vytvoří vnitřní vrstvu cévní náhrady, se kolektor 2 s výhodou začne otáčet rychlostí alespoň 5000 otáček/min, při které se následně ukládaná vlákna vytvářející vnější

-4CZ 28387 U1 vrstvu do značné míry paralelizují a orientují se po obvodu kolektoru, resp. vnitřní vrstvy cévní náhrady kolmo nebo v podstatě kolmo k podélné ose vytvářené cévní náhrady, čímž se dosáhne požadované struktury vnější vrstvy cévní náhrady vhodné pro zachycení a růst hladkosvalových buněk.

Po sejmutí z kolektoru 2 se vytvořená cévní náhrada sterilizuje, např. ethylenoxidem, a za vhodných podmínek se skladuje, přičemž může být bez dalšího okamžitě použita v klinické praxi.

Různé parametry jednotlivých vrstev cévní náhrady, zejména odlišná poréznost vnější vrstvy a vnitřní vrstvy se pak dosáhne použitím kopolymeru s jiným poměrem PLA a PCL a/nebo použitím jiného rozpouštědla/rozpouštědlového systému a/nebo jinými podmínkami zvlákňování při vytváření jednotlivých vrstev - např. vzdáleností zvlákňovací elektrody/elektrod i nebo jiného zvlákňovacího prvku/prvků od kolektoru 2 a/nebo velikostí a/nebo charakterem elektrického napětí přiváděného na zvlákňovací elektrodu/elektrody nebo její zvlákňovací prvek/prvky, a/nebo dobou zvlákňování, a/nebo rychlostí otáčení kolektoru 2, atd.

Na obr. 2 je pak znázorněná druhá varianta zařízení pro výrobu cévních náhrad podle technického řešení, u které je zvlákňovací elektroda 1 doplněna zařízením 5 pro dodávání a/nebo vytváření kapslí 4 z biologicky degradovatelného polymeru s alespoň jednou aktivní látkou. To je ve znázorněné variantě provedení tvořeno sprej ovací kapilárou 5, která je pohyblivá podél kolektoru 2 společně se zvlákňovací elektrodou L V neznázoměných variantách provedení však může být toto zařízení tvořené sprejovací kapilárou 5 nebo jiným známým prostředkem, např. rozprašovačem, resp. sprejovací tryskou, apod., přičemž ve všech variantách provedení může být uspořádáno v prostoru nezávisle na zvlákňovací elektrodě/elektrodách L Vytvářené kapsle 4 se přitom nanáší buď samostatně na kolektor 2, resp. na již na něm uložená vlákna 3, případně do místa ukládání těchto vláken 3 na kolektor 2, nebo se zanáší do proudu vláken 3 a ukládají se na kolektor 2 společně s nimi. V případě potřeby pak může být použito více zařízení 5 pro dodávání a/nebo vytváření polymemích kapslí 4, což umožňuje do struktury cévní náhrady nebo její vrstvy/vrstev ukládat polymemí kapsle 4 z různých polymerů s odlišnou dobou rozkladu a/nebo s odlišnou aktivní látkou/látkami.

NÁROKY NA OCHRANU

Claims (8)

1. NÁROKY NA OCHRANU

   1. Cévní náhrada, zejména maloprůměrová cévní náhrada s vnitřním průměrem pod 6 mm, vyznačující se tím, že obsahuje vnitřní vrstvu tvořenou nanovlákny a/nebo mikrovlákny a vnější vrstvu tvořenou nanovlákny a/nebo mikro vlákny, přičemž obě tyto vrstvy jsou tvořeny nanovlákny a/nebo mikrovlákny z kopolymeru kyseliny polymléčné. PLA a polykaprolaktonu. PCL, s poměrem PLA a PCL 9:1 až 1:9.
2. 2. Cévní náhrada podle nároku 1, vyznačující se tím, že na vnitřním povrchu její vnitřní vrstvy je navázán alespoň jeden adhezní protein.
3. 3. Cévní náhrada podle nároku 1, vyznačující se tím, že v její vnitřní vrstvě a/nebo v její vnější vrstvě je zakomponována alespoň jedna aktivní látka podporující růst endotelových buněk a/nebo omezující růst hladkosvalových buněk a/nebo potlačující srážení krve a/nebo potlačující či tlumící zánět.
4. 4. Cévní náhrada podle nároku 3, vyznačující se tím, že alespoň jedna aktivní látka je uložená v materiálu nanovláken a/nebo mikrovláken vnější vrstvy a/nebo vnitřní vrstvy cévní náhrady.
5. 5. Cévní náhrada podle nároku 3, vyznačující se tím, že alespoň jedna aktivní látka je uložená v kapslích z biologicky kompatibilního a biologicky degradovatelného polymeru, které jsou uloženy mezi nanovlákny a/nebo mikrovlákny vnější vrstvy a/nebo vnitřní vrstvy cévní náhrady.

   -5CZ 28387 U1
6. 6. Cévní náhrada podle nároku 3, 4 nebo 5, v y z n a é u j í c í se tím, že aktivní látkou je donor oxidu dusného. NO.
7. 7. Cévní náhrada podle nároku 1, 3 nebo 4, vyznačující se tím, že nanovlákna a/nebo mikrovlákna vnější vrstvy jsou orientovaná po obvodu vnitřní vrstvy cévní náhrady,

   5 kolmo nebo v podstatě kolmo k její podélné ose.
8. 8. Cévní náhrada podle libovolného z nároků 1,3,4 nebo 5, vyznačující se tím, že vnitřní vrstva cévní náhrady má tloušťku 5 až 50 mikrometrů a vnější vrstva cévní náhrady má tloušťku 100 až 300 mikrometrů.

   6 výkresů

   -6CZ 28387 Ul