CZ2013511A3 - Farmaceutická kompozice obsahující meloxikam a omeprazol - Google Patents

Abstract

Předmětem tohoto technického řešení je farmaceutická dávková forma ve formě tvrdé tobolky pro orální užití fixní kombinace meloxikamu a omeprazolu, která obsahuje entericky potažené pelety omeprazolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a meloxikam ve formě kapsloviny sestávající z meloxikamu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky, přičemž žádná ze složek kapsloviny neovlivňuje pH mikroprostředí kapsle.

Description

Farmaceutická kompozice obsahující meloxikam a omeprazol

Oblast techniky

Předmětem vynálezu jsou farmaceutické přípravky pro orální užití obsahující fixní kombinaci meloxikamu a omeprazolu.

Dosavadní stav techniky

Meloxikam je nesteroidní látka s protizánětlivými účinky (NSAID - non-steroidal antiinflammatory drug) ze skupiny oxikamů používaná jako analgetikum a antipyretikum, zejména v případech spojených se zánětem. Nejčastěji je užíván při léčbě chronických onemocnění jako je revmatická artritida, osteoartritida a ankylozující spondylitida. Dlouhodobé užívání meloxikamu však může být spojeno s nežádoucími gastrointestinálními účinky, jako je tvorba peptidických a/nebo duodenálních vředů, střevní krvácení a dyspeptické symptomy. Proto je výhodné kombinovat NSAID s léčivy s protivředovými účinky. Látkou, která významně snižuje nebezpečí vzniku těchto nežádoucích účinků je omeprazol.

Kombinaci NSAID a látek inhibujících produkci žaludeční kyseliny popisuje již patent EP0426479. Patent EP814839 (AstraZeneca AB) nárokuje tabletu obsahující NSAID (např. ibuprofen, naproxen, piroxikam, diklofenak) spolu sentericky potaženými peletami PPI citlivých ke kyselému pH (např. lansoprazol, omeprazol, pantoprazol) a v patentu EP0752851B1 (AstraZeneca AB) je popsán postup enterického potahování, při kterém se mezi jádrem a enterickým potahem vytvoří in-situ ještě separační vrstva. Patent EP1411900 (Pozen, lne.) popisuje farmaceutické kompozice, z nichž se jako první uvolňuje PPI (např. omeprazol, pantoprazol, famotidin) a následně NSAID (naproxen). Přihláška W02007078874A2 (Cogentus Pharm) popisuje NSAID a PPI v kapsli, která je celá entericky potažená. V přihláškách W005076987A2 (Santarus, lne.) a W004060372A1 (Takeda) jsou popsány kompozice obsahující PPI a NSAID a pufrační činidlo, které zabraňuje degradaci PPI v žaludeční šťávě.

·· ·· · · · · ····· ···· · · · ·· · • · · ·*··· · · ·····«»·· · · • ·· ··»· F · · • · · · ·· ·· · · ··· ··

Omeprazol je látka ze skupiny inhibitorů protonové pumpy (PPI - proton pump inhibitor). Klinické studie ukázaly, že omeprazol léčí vředy stejně efektivně u pacientů, kteří užívají NSAID jako u pacientů, kteří NSAID neužívají (Wala A. N. Engl. Med. 1989, 320:69). Proto je užívání omeprazolu doporučeno během kontinuálního léčení NSAID. Omeprazol je látka citlivá ke kyselému pH a v žaludečních šťávách dochází rychle k její degradaci. Aby byl zachován její účinek, je tedy potřeba ji od kyselého prostředí izolovat např. enterickou potahovou vrstvou, jak bylo popsáno v dokumentu US 4 786 505 a v dokumentech uvedených výše.

Meloxikam, jeho sodná sůl a jeho sůl s megluminem byly popsány v patentu EP0002482 (Dr. Karl Thomae GmbH). Meloxikam inhibuje syntézu cyklooxygenázy (COX), enzym, který způsobuje konverzi kyseliny arachidonové na prostaglandin H2 a tím zamezuje rozvinutí zánětu. Výhodou látek ze skupiny oxikamů je jejich dlouhý eliminační poločas, který umožňuje dávkování jednou denně.

Meloxikam je velmi málo rozpustný ve vodě a biologických tekutinách, jak je uvedeno např. vEP0945134 (Boehringer Ingelheim Pharma GmbH). V tomto dokumentu je také popsána závislost rozpustnosti meloxikamu a jeho solí na pH. Rozpustnost solí meloxikamu se zlepšovala se stoupajícím pH v rozmezí 4 až 10.

Podle EP1083902 (Boehringer Ingelheim Pharma GmbH) je meloxikam lépe a rychleji uvolněn a absorbován z farmaceutických přípravků, v nichž je meloxikam přítomen ve formě solí. Upřednostněny jsou sůl sodná, draselná, amonná, a zvláště pak sůl s megluminem. Patent EP1558262 (Boehringer Ingelheim Pharma GmbH) popisuje granule obsahující meloxikam, které jsou dobře rozpustné ve vodě a jsou určeny pro přimíchání do pitné vody zvířat. V těchto granulích je použit meloxikam a látka tvořící soli s meloxikamem na bázi megluminu, sodíku, draslíku nebo amoniaku a další pomocné látky. V přihlášce EP1942902 (Boehringer Ingelheim Pharma GmbH) jsou popsány pevné farmaceutické kompozice meloxikamu, v nichž je meloxikam homogenně dispergován v granulovaném nosiči. V uvedených příkladech takovýchto kompozic je vždy použit meglumin jako látka tvořící sůl s meloxikamem. Nárokován je také proces pro výrobu takovýchto formulací s využitím granulace na fluidní vrstvě, v němž prvním krokem je příprava vodného granulačního roztoku meloxikamu a megluminu s jedním nebo dvěma pojivý. Přihláška W02011/138197 popisuje tablety • · • · · · • · · · ι» · · • · • · meloxikamu připravené přímým tabletováním, které obsahují látky regulující pH, přednostně dihydrát citronanu sodného. V nepatentové literatuře je popsána také možnost zvýšit rychlost disoluce zvětšením povrchu meloxikamu vytvořením tuhé disperze meloxikamu s polyvinylpyrrolidonem. Tato tuhá disperze je poté teprve dále použita jako surovina pro přípravu farmaceutické kompozice (Int. J. Curr. Pharm. Res., Vol 2, Issue 3, 2010, 82-85; Pak. J. Pharm. Sci., Vol. 24, No.4, October 2011, pp.533-538).

Na českém trhu je dostupných mnoho přípravků obsahujících jako účinnou látku meloxikam (APO-MELOXICAM firmy Apotex Europe B.V.; Artrilom firmy PRO.MED.CS Praha a.s; Melobax firmy Ranbaxy (UK) Limited; Melocox firmy PharmaSwiss Česká republika, s.r.o.; Melovis firmy Actavis Group PTC ehf.; Meloxicam Mylan firmy Generics (UK) Ltd.; Meloxicam-Teva firmy Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.; MELOXISTAD firmy STADA Arzneimittel AG; MOVALIS (v jiných zemích prodávaný také pod názvem MOBIC) firmy Boehringer Ingelheim International GmbH; Noflamen firmy EGIS Pharmaceuticals PLC; Recoxa firmy Zentiva, k.s., Česká Republika; Meloxicam-ratiopharm firmy Ratiopharm GmbH, Ulm, Německo).

Všechny tyto přípravky obsahují dihydrát citronanu sodného jako látku regulující pH pro zvýšení rozpustnosti a tedy absorpci meloxikamu.

Předložené technické řešení popisuje novou orální pevnou dávkovou formu obsahující doposud nepopsanou kombinaci meloxikamu a omeprazolu v jediné dávkové formě. U této dávkové formy byla prokázána in-vivo biodostupnost obou účinných látek, která je ekvivalentní paralelnímu podání na trhu dostupných přípravků Mobic (meloxicam firmy Boehringer Ingelheim Int. GmbH) a Losec (omperazol firmy AsraZeneca AB).

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto technického řešení je farmaceutická dávková forma ve formě tvrdé tobolky pro orální užití fixní kombinace meloxikamu a omeprazolu, která obsahuje entericky potažené pelety omeprazolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a meloxikam ve formě kapsloviny sestávájící z meloxikamu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky, přičemž žádná ze složek kapsloviny neovlivňuje pH mikroprostředí kapsle.

• · ···· · · * · · · • · · ·«.»·· · · ·· ···«*·· · · • ·· · ♦ · · «·· • ··· · · · · ·· ··· ··

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek la: Disoluční profil omeprazolu z neúspěšného prototypu v porovnání s disolučním profilem omeprazolu z přípravku Losec®

Obrázek lb: Disoluční profil meloxikamu z neúspěšného prototypu v porovnání s disolučním profilem meloxikamu z přípravku Mobic®

Obrázek 2: Průměrný obsah omeprazolu v peletách při testu acidorezistence

Obrázek 3: Výsledky bioekvivalenční studie s neúspěšným prototypem

Obrázek 4: Porovnání disolučních profilů tablet meloxikamu s citrátem sodným a bez citrátu sodného

Obrázek 5a: Disoluční profil omeprazolu z reformulovaného prototypu v porovnání s disolučním profilem omeprazolu z přípravku Losec®

Obrázek 5b: Disoluční profil meloxikamu z reformulovaného prototypu v porovnání s disolučním profilem meloxikamu z přípravku Mobic®

Obrázek 6: Výsledky bioekvivalenční studie s reformulovaným prototypem

Podrobný popis vynálezu

Meloxikam je nesteroidní látka s protizánětlivými účinky (NSAID - non-steroidal antiinflammatory drug), která se nejčastěji užívá při léčbě chronických onemocnění jako je revmatická artritida, osteoartritida a ankylozující spondylitida.

Toto použití však meloxikam přímo předurčuje k dlouhodobému užívání. Účinnost meloxikamu je srovnatelná s jinými neselektivními NSAID, avšak vykazuje významně lepší gastrointestinální snášenlivost. Při dlouhodobém užívání však přesto může mít nežádoucí účinky na gastrointestinální trakt, jako jsou dyspeptické symptomy a tvorba peptidických a/nebo duodenálních vředů apod. Toto riziko je možné významně snížit současným • · podáváním omeprazolu, prvním registrovaným lékem ze skupiny inhibitorů protonové pumpy a stále jedním z nejvíce předepisovaných léků z této kategorie, Z hlediska pacientů je pak výhodné obě tyto látky kombinovat v jediné dávkové formě, čímž se zvýší pohodlí pacienta a minimalizují chyby v užívání. Cílem předloženého řešení jsou proto pevné dávkové formy pro orální užití obsahující doposud nepopsanou kombinaci meloxikamu a omeprazolu v jediné dávkové formě.

Omeprazol je látka citlivá ke kyselému pH a v žaludečních šťávách dochází rychle k její degradaci. Aby tedy byl zachován její účinek, je potřeba ji od kyselého prostředí izolovat např. enterickou potahovou vrstvou.

Meloxikam je velmi málo rozpustný ve vodě a biologických tekutinách, lépe a rychleji uvolněn a absorbován je-li ve formě solí. Rozpustnost solí meloxikamu se zlepšuje se stoupajícím pH v rozmezí 4 až 10. Všechny na trhu dostupné přípravky meloxikamu obsahují dihydrát citronanu sodného, tedy látku regulující pH, nutnou pro zvýšení rozpustnosti a tedy pro zajištění absorpce meloxikamu do organismu po podání.

Proto jako řešení první volby byly použity entericky potažené pelety omeprazolu, které byly spolu s meloxikamovou kapslovinou obsahující dihydrát citronanu sodného naplněny do tvrdých tobolek. Tato léková forma se jevila jako snadno vyrobitelná, bez rizika poškození enterického potahu pelet omeprazolu, které by hrozilo při stlačování do tablet, a zároveň měla zajistit dostatečnou rozpustnost meloxikamu.

Složení takovéto dávkové formy je popsáno v příkladu 1. U této dávkové formy byla testována acidorezistence pelet obsahujících omeprazol, která byla porovnatelná s acidorezistencí pelet v originálním přípravku Losec ®. Dále byly měřeny disoluční profily omeprazolu i meloxikamu z této dávkové formy a porovnány s disolučními profily přípravku obsahujícího samotný omeprazol (Losec firmy AstraZeneca AB) a přípravku obsahujícího samotný meloxikam (Mobic firmy Boehringer Ingelheim Int. GmbH).

Pro meloxikam je žádoucí co nejrychlejší vstřebání do organismu pro zajištění co nejvčasnější úlevy od bolesti, např. pro případy, kdy bude přípravek užit pro úlevu od akutní bolesti. Proto má být uvolňování meloxikamu z formulace možné již v žaludku. Byly měřeny disoluce při pH 1,2, pH 4,5, pH 6,8 a pH 7,5. Výsledky byly porovnatelné s disolučními profily meloxikamu z přípravku Mobic® (obr. la).

Při stanovení disolučního profilu omeprazolu byla zohledněna zátěž omeprazolových pelet při průchodu žaludkem: před zahájením vlastního stanovení disolučního profilu byla testovaná kombinovaná dávková forma vystavena po dobu dvou hodin působení umělé ···· · · * · · · • · · ·**·· « · ····»<..·· a _e • ·· · · ·· · * · · ···· ·· ·· ·· ··· ·· žaludeční šťávy (pH 1,2 / kyselina chlorovodíková a chlorid sodný), a teprve poté bylo pH zvýšeno na hodnotu 6,8 a zahájeno měření disolučního profilu. Touto in-vitro metodou byly nasimulovány in-vivo podmínky v organismu po užití kombinované dávkové formy. Disoluční profil omeprazolu vyvíjené kombinační dávkové formy byl porovnatelný s disolučním profilem přípravku Losec (omeprazol) (obr. lb).

Protože byla prokázána dostatečná acidorezistence pelet omeprazolu a protože disoluční profily obou účinných látek v simulovaných in-vivo podmínkách byly porovnatelné s přípravky Losec (omeprazol) a Mobic®, byla tato testovaná kombinovaná dávková forma schválena pro in-vivo testování v bioekvivalenční studii (BES).

Výsledky této bioekvivalenční studie však byly velice překvapivé (obr. 3). Zatímco farmakokinetické chování meloxikamu ve vyvinuté kombinační dávkové forma prokázaly invivo biodostupnost meloxikamu bioekvivalentní přípravku Mobic, pro omeprazol byly oba sledované ukazatele (AUCo-t, Cmax) zcela nevyhovující. Maximální plazmatická koncentrace omeprazolu dosažená testovanou kombinační dávkovou formou byla pouze 37% maximální plazmatické koncentrace dosažené přípravkem Losec® a celkově se absorbovalo pouze 43 % původního množství omeprazolu.

V podmínkách in-vivo tedy nebyl omeprazol v dostatečné míře vstřebán. Proto bylo nutné ověřit znovu disoluční profil omeprazolu z testované dávkové formy. Protože původní metoda měření disolucí omeprazolu neočekávaně nekorelovala s výsledky BES, bylo nutné hledat jinou metodu stanovení disolučního profilu, která by byla bioindikativní. Byly nalezeny podmínky pro tzv. speciální gastrorezistenci, simulující podmínky studie po jídle (viz příklad 2). Originální přípravek obsahující omeprazol Losec byl touto metodou porovnán s testovanou kombinační dávkovou formou, a také se samotnými peletami omeprazolu v ní obsaženými a výsledky ukázaly, že zatímco u přípravku Losec® ani u samotných pelet omeprazolu nedochází k degradaci omeprazolu, v případě testované kombinační dávkové formy docházelo k masivní degradaci omeprazolu. Překvapivě tedy bylo zjištěno, že během BES docházelo k degradaci acidorezistentní ochranné vrstvy omperazolových pelet a tím i k degradaci omeprazolu, přestože běžně používanou metodou testování acidorezistence (zatížení vystavením umělé žaludeční šťávě) a měření disoluce tomu nic nenasvědčovalo.

Proto bylo pro porovnání stejnou metodou speciální gastrorezistence (příklad 3) testováno vzájemné působení originálního přípravku Mobic® (tableta meloxikamu) a Losec® (omeprazol) na degradaci omeprazolu. Zde degradace omeprazolu pozorována nebyla. Stejný • · ·· · · ·· ····· • · · · ··< ·· · • · · · V * · · * * • e · * ♦ · · · » · « 9 • · · * · · · · · · ··· ·» test byl zopakován, avšak v tomto případě byla tableta přípravku Mobic® byla rozdrcena na prach. V tomto případě byla opět pozorována masivní degradace omeprazolu.

Potvrdilo se tedy, že k narušení acidorezistentní vrstvy dochází pouze v případě těsného kontaktu pelet omeprazolu s meloxikamovým prachem. Jinými slovy, že složení meloxikamové části nějakým způsobem ovlivňuje - narušuje vrchní enterosolventní vrstvu pelet.

Rozpustnost této acidorezistentní vrstvy se pohybuje kolem pH 5 až 5,5. Hodnota pH v lidském žaludku po jídle se pohybuje v rozmezí 4 až 4,5 a nemělo by tedy acidorezistentní vrstvu ovlivňovat. Dalším krokem tedy bylo vyřešit otázku, který faktor při pronikání gastrických šťáv do mikroprostředí kapsle způsobuje zvýšení pH mikroprostředí kapsle na hodnotu, při které se acidorezistentní vrstva pelet rozpouští, omeprazol se z pelet uvolní a následně v kyselém pH degraduje. V příkladu 4 jsou popsány experimenty, které potvrdily hypotézu, že zvýšení pH v mikroprostředí kapsle je zjevně způsobeno citrátem sodným, látkou, která je obsažena ve všech prodávaných přípravcích meloxikamu a popsána v literatuře jako nezbytná pro zvýšení rozpustnosti meloxikamu. Stejný typ experimenů byl proveden také pro ostatní složky meloxikamové kapsloviny, avšak u nich se žádný vliv na acidorezistentní vrstvu neprojevil.

Na základě těchto poznatků tedy byla navržena reformulace dávkové formy obsahující fixní kombinaci meloxikamu a omeprazolu a citrát sodný byl z formulace odstraněn (viz příklad 5). Opět byl proveden test speciální gastrorezistence a bylo prokázáno, že v této reformulované dávkové formě k narušení acidorezistentní vrstvy pelet nedochází. Protože odstranění citrátu sodného mohlo změnit vlastnosti a chování meloxikamu, byly provedeny testy k potvrzení stability reformulované kombinované lékové formy. Z údajů uváděných v literatuře také bylo možné očekávat zhoršení rozpustnosti meloxikamu, a tedy zpomalení disoluce meloxikamu. Překvapivě však ani problémy se stabilitou, ani problémy s disolucemi (obr. 4) in-vitro nenastaly a reformulovanou dávkovou formu obsahující fixní kombinaci meloxikamu a omeprazolu bylo možné použít pro opakovanou bioekvivalenční studii. Výsledky této bioekvivalenční studie (obr. 5) prokázaly, že jak farmakokinetické chování meloxikamu, tak farmakokinetické chování omeprazolu ve vyvinuté kombinační dávkové formě jsou in-vivo bioekvivalentní farmakokinetickému chování referenčních přípravků Mobic (meloxikam) a Losec (omeprazol).

Předmětem tohoto technického řešení je tedy farmaceutická dávková forma pro orální užití, která obsahuje entericky potažené pelety omeprazolu a meloxikam ve formě kapsloviny, přičemž žádná ze složek kapsloviny neovlivňuje pH mikroprostředí kapsle.

·· ·· · * ·· ··»·· • · · · ♦ *><“ · · · • · · · r * · » & · ··»···· « · * · · · · * · a r · ······ ·· ·« ·····

Kapslovina obsahující meloxikam sestává z meloxikamu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky, přičemž žádná ze složek kapsloviny neovlivňuje pH mikroprostředí kapsle. Takováto kapslovina může být vyrobena přímým mícháním, suchou granulací (nejčastěji kompaktacf), vlhkou granulací hnětením nebo vlhkou fluidní granulací, a to běžnými technologickými postupy známými odborníkům v oboru.

Obecné složení kombinace meloxikam Zomeprazol:

Tvrdé kapsle obsahující omeprazol ve formě pelet a meloxicam ve formě kapsloviny

{Složka j	| Obsah j	| Poznámka |
Omeprazolové pelety	10 až 40 mg omeprazolu	Acidorezistentní vrstva
Meloxikam kapslovina	7.5 až 15 mg meloxikamu	Kapslovina připravena přímým mícháním, suchou granulací, vlhkou granulací
Tvrdá kapsle	Zelatinová nebo hypromelosová

Ve formulaci meloxikamové části nesmí být použity žádné excipienty způsobující zvýšení pH v mikroprostředí, které by následně narušilo acidorezistentní vrstvu pelet. Tedy je nutné vyvarovat se regulátorům pH, které posunují pH nahoru do bazického prostředí. Jako příklad nejčastěji používaných látek pro úpravu pH lze uvést systémy s pufrační schopností, jako jsou citrátové, fosforečnanové a boritanové systémy. Jedná se vesměs o soli slabých kyselin se silnou bází, například citrát sodný, tetraboritan sodný. Tyto látky tedy ve formulaci podle vynálezu nesmí být použity.

Kapslovina obsahující meloxikam zahrnuje jedno nebo více plniv vybraných ze skupiny laktóza monohydrát, mikrokrystalická celulóza, bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý, škrob, předželatinovaný škrob, manitol, sorbitol používaných obvykle v množství 50 až 95 % hmotnostních, jednu nebo více kluzných látek vybraných ze skupiny koloidní oxid křemičitý, talek, škrob a křemičitan hořečnatý používaných obvykle v množství v množství 0,1 až 2 % hmotnostních, jedno nebo více antiadheziv vybraných ze skupiny stearan hořečnatý, kyselina stearová, stearylfumarát sodný, stearan vápenatý, křemičitan hořečnatý používaných obvykle v množství 0,2 až 2 % hmotnostních a

R • · · · • · • ·· ·*··· · * ·····»«·· · · • · · · · · · . 4* • · · · ·· ·· * · ··· · · jedno nebo více rozvolňovadel vybraných ze skupiny krospovidon, kroskarmelosa, předželatinovaný škrob a škrob používaných obvykle v množství 1 až 10 % hmotnostních.

Pelety omeprazolu se vyrábí technologií vrstvení na inertní jádra. Neutrální jádra jsou nastřikována ve fluidním zařízení vrstvou účinné látky. Po vysušení se v dalším kroku nanáší izolační hypromelosová vrstva bránící kontaktu mezi účinnou látkou a vrchní, finálně nastřikovanou, funkční enterosolventní vrstvou.

Definice

Bioekvivalenční studie (BES) jsou ve farmaceutickém průmyslu velmi důležitou částí vývoje léčivého přípravku. Jejich podstatou je sledování farmakokinetických a farmakodynamických parametrů (např. Cmax, AUCO-t ) po podání testovaného přípravku a jejich porovnání s jiným (nejčastěji již schváleným a prodávaným) přípravkem. Dva přípravky jsou bioekvivalentní, jestliže jsou farmaceuticky ekvivalentní a jestliže jejich biologická dostupnost je po podání stejné dávky natolik podobna, že lze předpokládat stejnou účinnost i bezpečnost přípravku. Jde tedy o to, aby množství a rychlost, kterou se účinná látka dostává do místa působení, byly navzájem podobné.

Hodnota Cmax je nejvyšší dosažená plasmatická koncentrace účinné látky po podání jedné dávkové formy.

Hodnota AUCo-t odpovídá ploše pod farmakokinetickou křivkou od času podání dávkové formy do konce měření, kdy je již veškerá účinná látka z krevní plazmy eliminována.

Jako „pH mikroprostředí kapsle se rozumí pH uvnitř kapsle v in-vivo podmínkách po spolknutí kapsle. V in-vivo podmínkách po spolknutí kapsle začíná do vnitřku tobolky pronikat žaludeční štáva a složky kapsloviny se začínají rozpouštět. Jelikož kapsle stále drží komponenty pohromadě, vzniká uvnitř mikroprostředí, v jehož podmínkách jsou spolu kapslovina i pelety v kontaktu. pH tohoto prostředí je pro účely tohoto vynálezu označováno jako „pH mikroprostředí kapsle.

In-vitro lze pH mikroprostředí kapsle simulovat, měřit jeho hodnoty a případně sledovat jeho změny tak, že se testovaná léková forma vhodí do pufu o pH 5,0 o objemu 10 ml.

• · · · • · · · • · · • « · * • · · • · · · · ·

Metoda „speciální gastrorezistence“ je in-vitro metoda, která byla vyvinuta jako bioindikativní metoda pro sledování chování složek vyvíjené lékové formy v simulovaných podmínkách bioekvivalenční studie po jídle. Zejména ji lze využít pro sledování acidorezistence pelet omeprazolu v in-vitro testech při vystavení testovaných lékových forem podmínkám simulujícím pH žaludku:

pelety se zatíží po dobu 60 min v prostředí 470 ml fosfátového pufru o pH 4,5. Poté se přidá 30 ml 1M HC1 k dosažení pH 2,0. Po 3 hodinách se měří ve zfiltrovaných peletách zbytkový obsah omeprazolu. Výsledky lze s výhodou vyjádřit jako množství degradovaného omeprazolu (hmotnostně).

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 - Neúspěšný prototyp

Do kapsle velikosti 0 byly naplněny pelety omeprazolu a kapslovina meloxikamu, složení je uvedeno v tabulce 1.

Tabulka 1:

XMMítJÍ ΙίΗ.'ΙΗ'Λ lili	MNOŽSTVÍ/ 1 CPS (MG)	MNOŽSTVÍ (%)	FUNKCE	FUNKCE VRSTVY
První vrstva	FIXN í KOM BINA CE DVO U ÚČIN NÝC H LÁTE K
Omeprazolové pelety	132,50 mg	34,65 %	Účinná substance ve formě acidorezistentních pelet
Druhá vrstva - kapslovina připravená přímým mícháním
Meloxikam mikronizovaný	15,00 mg	3,92 %	Účinná substance
Laktóza monohydrát	126.00 mg	32,94 %	Plnivo
Mikrokrystalická celulóza	67.50 mg	17.65 %	Plnivo
Citrát sodný	30.00 mg	7.84 %	Regulátor pH
Koloidní oxid křemičitý	1,00 mg	0.26 %	Kluzná látka
Krospovidon	8.00 mg	2,09 %	Rozvolňovadlo
Stearát horečnatý	2,50 mg	0.65 %	Antiadhezivní látka
Želatinová kapsle vel. 0 růžovosvětle šedá	1 ks	-	Želatinová kapsle

množství / 1 CPS f MG)	MNOŽSTVÍ (%)	FUNKCE	FUNKCE VRSTVY
Cukerná jádra	70.00	52,81	Neutrální jádra, plnivo	Neutrální jádro
První vrstva
Omeprazol	20.00	15,09	Účinná substance
Laktóza bezvodá	3,36	2,53	Plnivo
Hypromelosa 2910/6	2,22	1,67	Pojivo	Vrstva účinné látky
Hydroxypropylcelulóza	2,52	1,90	Pojivo
Laurylsulfát sodný	0.39	0.29	Surfaktant
Dodekahydrát fosfátu disodného	1,65	1,24	Regulátor pH
Druhá vrstva
Hypromelosa 2910/6	9.30	7.02	Pojivo	Izolační protektivní vrstva
Třetí vrstva
Kopolymer metakrylové kyseliny a etylakrylátu (1:1) 30 % disperze (suchý podíl)	69.62 (20.89)	15,76	Funkční polymer	Enterosolventní obal
Polyetylenglykol	2,09	1,58	Plastifikátor
Talek	0.14	0.11	Kluzná látka

< · * » • 9

• · ·

In vitro analýza

U vyvinutého prototypu kombinované dávkové formy byly stanoveny disoluční profily (obr. 1) Meloxikam byl testován ve čtyřech prostředích - pH 1,2, pH 4,5, pH 6,8 a pH 7,5. Disoluce meloxikamu se měřila v 900 ml v umělé žaludeční šťávě pH 1,2, v acetátovém pufru o pH 4,5, fosfátovém pufru s pH 6,8 nebo 7,5. Měřilo se s rychlostí pádel 100 otáček/minutu po dobu 30 minut. Omeprazol se stanovuje v 900 ml fosfátového pufru o pH 6,8 a to po přechozí acidorezistenci. Tedy nejprve se kapsle nechá pod dobu 2 hodin v 500 ml umělé žaludeční šťávy o pH 1,2 složené z kyseliny chlorovodíkové a chloridu sodného. Po dvou hodinách se k roztoku přidá 400 ml fosfátového pufru, čímž se docílí finální objem 900 ml o pH 6,8. V tomto prostředí při rychlosti pádel 100 otáček/minutu se měří disoluce omeprazolu po dobu 30 minut. Disoluční profily meloxikamu i omeprazolu v kombinované dávkové formě byly srovnatelné s disolučními profily referenční přípravků Losec® (omeprazol) a Mobic® (meloxikam).

Dále byla sledována 4-hodinová acidorezistence pelet omeprazolu v kombinované dávkové formě a v referenčním přípravku Losec®. Kapsle se 4 hodiny nechaly v prostředí umělé žaludeční šťávy o pH 1,2 (HC1 a NaCl), pelety se po 4 hodinách zfiltrují a měří se v nich zbytkový obsah omeprazolu metodou HPLC. Výsledky se vyjadřují jako množství degradovaného omeprazolu. Stabilita pelet omeprazolu ve vyvíjené kombinované dávkové formě byla srovnatelná se stabilitou pelet přípravku Losec® (obr. 2).

Tento prototyp by použit pro bioekvivalenční studii. Studie po jídle byla provedena v parciálně replikovaném dvojitě zkříženém designu na 72 zdravých dobrovolnících. V pravidelných časových intervalech se odebíraly vzorky krve a stanovila se hladina meloxicamu a omeprazolu. Farmakokinetické parametry C_max (maximální plasmatická koncentrace) a AUC0-72 (plocha pod křivkou od bodu 0 do 72 hodiny) byly vypočítány pomocí nekompartmentální analýzy. Následně byla vypočítaná relativní biologická dostupnost testované formulace versus referenčního přípravku společně s 90% intervaly spolehlivosti. Výsledky jsou zobrazeny na obrázku 3. In-vivo biodostupnost meloxikamu ve vyvinutém prototypu byla bioekvivalentní přípravku Mobic. Pro omeprazol byly oba sledované ukazatele (AUCo-t, C_max) zcela nevyhovující. Maximální plazmatická koncentrace omeprazolu dosažená testovanou kombinační dávkovou formou byla pouze 37% maximální plazmatické koncentrace dosažené přípravkem Losec a celkově se • · · · ···· • * · · · *» ·· • · · · · Β · • · · · ·· · · « » absorbovalo pouze 43 % celkového množství původního množství omeprazolu absorbovaného z přípravku Losec®.

Příklad 2 - porovnání přípravku Losec®, neúspěšného prototypu a samotných omeprazolových pelet bioindikativní metodou speciální gastrorezistence

Po neúspěšné bioekvivalenční studii (příklad 1) byly nalezeny podmínky pro bioindikativní metodu - tzv. speciální gastrorezistenci, simulující podmínky studie po jídle. Pelety se 60 min zatíží v prostředí 470 ml fosfátového pufru o pH 4,5. Poté se přidá 30 ml 1M HC1 k dosažení pH 2,0. Po 3 hodinách se měří ve zfiltrovaných peletách zbytkový obsah omeprazolu a vyjadřuje se množství degradovaného omeprazolu.

Touto metodou byla porovnána speciální gastrorezistence originálu omeprazolu Losec® 20 mg (sloupec 1 tabulky), neúspěšného prototypu popsaného v příkladu 1 (sloupec 2 tabulky) a samotných pelet omeprazolu popsaných v příkladu 1 (sloupec 3 tabulky). Z výsledků (tabulka 2) bylo jasně patrné, že v neúspěšném prototypu dochází k degradaci omeprazolu degradovalo 55% hm. omeprazolu.

Tabulka 2:

	1.	2.	3.
	Losec 20mg cps, Š.NE7583	(Meloxicam 15 mg prach / Omeprazole 20mg pelety) cps, š.050911	Omeprazole 20mg cps, š.90090211
nádoba 1	8,4	42,4	0,0
nádoba 2	7,4	39,3	0,0
nádoba 3	5,6	63,9	2,0
nádoba 4	7,7	69,7	0,0
nádoba 5	6,8	57,4	4,4
nádoba 6	5,1	57,3	0,0
Průměrná hodnota	6,8	55,0	1,1
RSO*	18,9%	75,5%	170,1%
počáteční pH	4,49	4,49	4,49
pH po 60 min	4,48	4,61	4,50
po 60 min pH změněno na hodnotu	2,00	2,00	2,00
pH na konci testu (180min)	2,00	2,02	2,00
Barva finálního roztoku	bezbarvý	Narůžovělý až nahnědlý	narůžovělý

♦relativní směrodatná odchylka • ·

Příklad 3 - vliv meloxikamové formulace na speciální gastrorezístencí omeprazolových pelet

Testu speciální acidorezistence bioindikativní metodou popsanou v příkladu 2 byla podrobena kombinace originální tablety meloxikamu Mobic® 15 mg a kapsle originálního přípravku omeprazolu Losec®. Efekt narušení acidorezistentní vrstvy se neprokázal (sloupec 4 tabulky 3).

Nicméně v experimentu 5 (sloupec 5 tabulky 3), kde se originální tableta meloxikamu rozdrtila a vzniklý prach se naplnil do společné kapsle s originálními peletami omeprazolu (Losec®) došlo k výrazné degradaci - skoro 60 % omeprazolu. Jinými slovy, pokud byly referenční přípravky reformulovány do stejného typu formulace jako byl neúspěšný testovaný prototyp v příkladu 1 (pelety omeprazolu naplněné do kapsle společně s kapslovinou, neboli prachem meloxikamu), projevil se také stejný efekt degradování omperazolu v testu speciální acidorezistence.

Testem speciální acidorezistence byl ověřen také vliv meloxikamového prachu z neúspěšného testovaného prototypu v příkladu 1 na acidorezistentní vrstvu originálních omeprazolových pelet (sloupec 6 tabulky 3).

Tabulka 3:

	4.	5,	6.
Mobic 15mg tbl., š.944689 + Losec 20mg cps, Š.NE7583	(Mobic 15mg prach, š.944689 / Losec 20mg pelety, Š.NE7583) cps	(Meloxicam 15mg prach, b.050911 + Losec 20mg pelety, Š.NE7583) cps
nádoba 1	8,4	40,2	57,9
nádoba 2	10,1	43,5	52,8
nádoba 3	8,6	39,4	54,3
nádoba 4	8,6	36,0	59,2
nádoba 5	10,1	52,0	66,9
nádoba 6	10,7	37,4	55,6
Průměrná hodnota	94	41,4	57,8
RSO*	10,6%	13,9%	8,7%
počáteční pH	4,52	4,52	4,52
pH po 60 min	4,51	4,63	4,65
po 60 min pH změněno na hodnotu	2,00	2,00	2,00
pH na konci testu (180min)	2,00	2,02	2,01
Barva finálního roztoku	bezbarvý	Narůžovělý až nahnědlý	hnědý

a e

4 • 4 • · 4 • 444 ♦relativní směrodatná odchylka

Potvrdilo se, že k narušení acidorezistentní vrstvy dochází pouze v případě těsného kontaktu pelet s meloxikamovým prachem, tedy že složení meloxikamové části narušuje vrchní akrylátovou vrstvu pelet a negativně ovlivňuje acidorezistenci pelet omeprazolu.

Příklad 4 - efekt citrátu sodného na pH v mikroprostředí kapsle

Cílem bylo nasimulovat podmínky mikroprostředí, ale zároveň vyloučit vliv samotného obalu kapsle. Z výsledků speciální gastrorezistence totiž nejsou změny v pH zřetelné, protože se měří v objemu 500 ml. Důležité je právě podchytit vliv v mikroprostředí, které in-vivo v kapsli vzniká. Pro vyloučení vlivu obsahu kapsle byly vyrobeny tablety meloxikamu, a to technologií přímého lisování. Byly vyrobeny dvě šarže, které se lišily přítomností citrátu sodného - šarže 12 bez citrátu sodného, šarže 13 s citrátem sodným. Složení tablet je uvedeno v tabulce 4. Pro simulaci mikroprostředí se tablety vhodily do pufu o pH 5,0 o objemu pouze 10 ml. Po 15 min bylo opět změřeno pH. Výsledky v tabulce 5 ukazují, že v případě tablet obsahujících citrát sodný došlo ke zvýšení pH o 1,46.

Tabulka 4:

Složení tablet meloxikamu	Š.12O312	Š. 130312
Meloxikam mikronizovaný	15,00 mg	15,00 mg
Laktóza monohydrát	126.00 mg	126.00 mg
Mikrokrystalická celulóza	67.50 mg	67.50 mg
Citrát sodný	-	30.00 mg
Koloidní oxid křemičitý	1,00 mg	1,00 mg
Krospovidon	8.00 mg	8.00 mg
Stearát hořečnatý	2,50 mg	2,50 mg

Tablety š. 120312 byly podrobeny stresovým testům, aby se vyvrátil možný vliv citrátu na stabilitu a disoluci. Výsledky prokázaly, že formulace bez citrátu sodného je stabilní v podmínkách suchého i vlhkého tepla (80°C 24 hodin, 80°C/75 %RH 72 hodin). Disoluční profily porovnávající tablety s citrátem a bez citrátu, také neprokázaly žádný rozdíl - viz obrázek 4.

Tabulka 5:

• · • · · · • · ·

« · · ·

Efekt citrátu sodného v mikroprostředí
Pufr pH 5,0 (I = c = 10 mM) Kapacita pufru = 4,0 mM.pH1	Počáteční pH	Finílní pH	změna pH
BEZ citrátu (š. 120312)	4,95	5,05	0.10
S citrátem (š. 130312)	5,00	6.46	1,46

Pro potvrzení efektu citrátu sodného ve formulaci byla testována speciální gastrorezistence i pro další kombinace. Do kapsle společně s peletami byla naplněna pouze samotná účinná substance meloxikam (sloupec 7 tabulky 6), účinná substance meloxikam a citrát sodný (sloupec 8 tabulky 6) a pouze samotný citrát sodný (sloupec 9 tabulky 6).

Výsledky experimentů jsou uvedeny v tabulce 6. Tyto experimenty potvrdily hypotézu, že citrát sodný zvyšuje pH v mikroprostředí kapsle a že citrát sodný v mikroprostředí kapsle zvýší pH na hodnotu, při které se akrylátová vrstva rozpouští. Vliv účinné látky meloxikamu se neprokázal. Jak je pak dále patrné i z experimentu na reformulovaném složení, ostatní excipienty se na narušení acidorezistentní vrstvy také nepodílejí.

Tabulka 6:

♦relativní směrodatná odchylka «··· · · · · · ··· ·e

	7.	8.	9.
(Meloxikam API 15mg / Omeprazol 20 mg pelety, š. 90090211) cps	(Meloxikam API 15mg / citrát sodný 30mg / Omeprazol 20mg pelety, š. 90090211) cps	(Citrát sodný 30mg / Omeprazol 20mg pelety, š. 90090211) cps
nádoba 1	0,0	58,6	70,6
nádoba 2	1,9	64,7	67,9
nádoba 3	2,0	28,7	82,9
nádoba 4	0,0	95,8	93,1
Průměrná hodnota	1,0	62,0	78,6
RSO*	115,5%	44,4%	14,8%
počáteční pH	4,50	4,50	4,50
pH po 60 min	4,51	4,69	4,67
po 60 min pH změněno na hodnotu	2,00	2,00	2,00
pH na konci testu (180min)	2,00	2,00	2,00
Barva finálního roztoku	Světle růžový	hnědý	hnědý

• · * » · « « • · · · · · • · · * · ·· · · • · ··«· r 4 ·

Příklad 5 - reformulovaný prototyp

Byly připraveny kapsle o složení uvedeném v tabulce 7. Od příkladu 1 se liší pouze absencí citrátu sodného.

Tabulka 7:

Složení	MNOŽSTVÍ/ 1 CPS (MG)	MNOŽSTVÍ (%)	FUNKCE	FUNKCE VRSTVY
První vrstva	FIXNÍ KOMBINAC E DVOU ÚČINNÝCH LÁTEK
Omeprazolové pelety	132,50 mg	37.59 %	Účinná substance ve formě acidorezistentních pelet
Druhá vrstva - kapslovina připravená přímým mícháním
Meloxikam mikronizovaný	15,00 mg	4,26 %	Účinná substance
Laktóza monohydrát	126.00 mg	35,74 %	Plnivo
Mikrokrystalická celulóza	67.50 mg	19.15 %	Plnivo
Koloidní oxid křemičitý	1,00 mg	0.28 %	Kluzná látka
Krospovidon	8.00 mg	2,27 %	Rozvolňovadlo
Stearát hořečnatý	2,50 mg	0.71 %	Antiadhezivní látka
Želatinová kapsle vel. 0 růžovosvětle šedá	1 ks	-	Želatinová kapsle

SLOŽENÍ OMEPRAZOLOVÉ PELETY	MNOŽSTVÍ/ 1 CPS (MG)	MNOŽSTVÍ (%)	FUNKCE	FUNKCE VRSTVY
Cukerná jádra	70.00	52,81	Neutrální jádra, plnivo	Neutrální jádro
První vrstva
Omeprazol	20.00	15,09	Účinná substance	Vrstva účinné látky
Laktóza bezvodá	3,36	2,53	Plnivo
Hypromelosa 2910/6	2,22	1,67	Pojivo
Hydroxypropylcelulóza	2,52	1,90	Pojivo
Laurylsulfát sodný	0.39	0.29	Surfaktant
Dodekahydrát fosfátu disodného	1,65	1,24	Regulátor pH
Druhá vrstva
Hypromelosa 2910/6	9.30	7.02	Pojivo	Izolační protektivní vrstva
Třetí vrstva
Kopolymer metakrylové kyseliny a etylakrylátu (1:1) 30 % disperze (suchý podíl)	69.62 (20.89)	15,76	Funkční polymer	Enterosolventní obal
Polyetylenglykol	2,09	1,58	Plastifikátor
Talek	0.14	0.11	Kluzná látka

Reformulované složení bylo podrobeno ještě dalším testům pro ověření, že odstranění citrátu nezmění vlastnosti chování meloxikamu. Navržená reformulace fixní kombinace meloxikam/omeprazolu - tedy odstranění citrátu sodného z formulace - byla finálně vyrobena a podrobena testu speciální gastrorezistence. K narušení vrstvy pelet nedošlo (tabulka 8).

• · • · • · · · • · · · • · ·

Tabulka 8:

	10.
(Meloxikam 15mg prach, š. 120312 / Omeprazol 20 mg pelety, š. 90090211) cps
nádoba 1	0,4
nádoba 2	0,9
nádoba 3	2,8
nádoba 4	0,3
nádoba 5	1,1
nádoba 6	2,2
Průměrná hodnota	1,3
RSO*	80,4%
počáteční pH	4,50
pH po 60 min	4,53
po 60 min pH změněno na hodnotu	2,00
pH na konci testu (180min)	2,00
Barva finálního roztoku	bezbarvý

♦relativní směrodatná odchvlka

Byly také změřeny disoluční profily omeprazolu a meloxikamu z reformulovaného prototypu a porovnán s originálními přípravky Losec® a Mobic® (obr. 5) Vyloučení citrátu sodného nemělo negativní vliv na disoluce a obě účinné látky se uvolňovaly z reformulovaného prototypu porovnatelně s originálními přípravky.

Tento reformulovaný prototyp byl opět testován in-vivo v bioekvivalenční studii po jídle v klasickém dvojitě zkříženém designu na 24 zdravých dobrovolnících. Jak je vidět z obrázku 6, reformulovaný prototyp je bioekvivalentní současnému podání přípravků Losec® a Mobic®.

Příklady 6-9 - způsoby výroby meloxikamové kapsloviny

Příklad 6 - Meloxikam ve formě kapsloviny vyrobené přímým mícháním

Tabulka 9:

Složení	MNOŽSTVÍ/ 1 CPS (mg)	FUNKCE	FUNKCE VRSTVY
První vrstva	FIXNÍ KOMBINAC E DVOU ÚČINNÝCH LÁTEK
Omeprazolo ve formě pelet	10.0 až 40.0 mg	Účinná substance ve formě acidorezistentních pelet
Druhá vrstva
Meloxikam	7.5 až 15,00 mg	Účinná substance
Lakosa monohydrát	126.00 mg	Plnivo
Mikrokrystalická celulosa	67.50 mg	Plnivo
Koloidní oxid křemičitý	1,00 mg	Kluzná látka
Krospovidon	8.00 mg	Rozvolňovadlo
Stearát hořečnatý	2,50 mg	Antiadhezivní látka
Kapsle	1 ks	Želatinová nebo hypromelosová kapsle

Kapslovina se připraví smícháním účinné látky s částí laktózy monohydrát v poměru 1:2. Triturace se po homogenizaci a prosítování přes síto o velikosti ok 0.63 mm promíchá s ostatními excipienty. Na závěr se domíchá antiadhezivní látka. Finální kapslovina se plní do kapslí v následném kroku po naplnění omeprazolových pelet. Směs se plní do kapslí za použití nízkého tlaku nebo na principu sypnosti směsi.

Složení meloxikamové části zahrnuje plniva laktosu monohydrát a mikrokrystalickou celulosu, používané obvykle v 20 až 95 % hmotnostních, kluznou látku koloidní oxid křemičitý v množství 0,1 až 1 % hmotnostních, antiadhezivum stearát hořečnatý v množství 0,2 až 2 % hmotnostních a rozvolňovadlo krospovidon v množství 1 až 5 % hmotnostních. Jako další plnivo se případně použije bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý, škrob. Jako kluzné látky jsou ve farmaceutické technologii běžně používané například talek, škrob, křemičitan hořečnatý. Jako antiadheziva jsou ve farmaceutické technologii běžně používané látky jako kyselina stearová, stearylfumarát sodný, stearan vápenatý. Rozvolňovadlem se • ·

rozumí například sodná sůl kroskarmelosy, případně jiná běžně užívaná rozvolňovadla jako jsou předželatinovaný škrob, škrob.

Příklad 7 - Meloxikam ve formě kapsloviny vyrobené suchou granulací - kompaktací

Tabulka 10:

Složení	MNOŽSTVÍ/ 1 CPS (MG)	FUNKCE	FUNKCE VRSTVY
První vrstva	FIXNÍ KOMBINAC E DVOU ÚČINNÝCH LÁTEK
Omeprazolo ve formě pelet	10.0 až 40.0 mg	Účinná substance ve formě acidorezistentních pelet
Druhá vrstva
Meloxikam	7.5 až 15,00 mg	Účinná substance
Mikrokrystalická celulosa	75,0 mg	Plnivo
Koloidní oxid křemičitý	1,00 mg	Kluzná látka
Krospovidon	10.00 mg	Rozvolňovadlo
Stearyl fumarát sodný	2,00 mg	Antiadhezivní látka
Kapsle	1 ks	Želatinová nebo hypromelosová kapsle

Meloxikam se smíchá s mikrokrystalickou celulózou, koloidním oxidem křemičitým, krospovidonem a polovičním množstvím stearyl fumarátu sodného. Směs se po homogenizaci kompaktuje na kompaktoru. Ke zhutněnému a zhomogenizovanému materiálu se přidá antiadhezivní látka a směs se opět homogenizuje a pak se lehkým přítlakem nebo na principu sypné hmotnosti plní do kapslí.

Složení meloxikamové části zahrnuje plnivo mikrokrystalickou celulosu, používanou obvykle v 20 až 95 % hmotnostních, kluznou látku koloidní oxid křemičitý v množství 0,1 až 1 % hmotnostních, antiadhezivum stearyl fumarát sodný v množství 0,2 až 2 % hmotnostních a rozvolňovadlo krospovidon v množství 1 až 5 % hmotnostních. Jako další plnivo se případně použije bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý, škrob. Jako kluzné látky jsou ve farmaceutické technologii běžně používané například talek, škrob, křemičitan horečnatý. Jako antiadheziva jsou ve farmaceutické technologii běžně používané látky jako kyselina stearová, stearan horečnatý, stearan vápenatý. Rozvolňovadlem se rozumí například sodná sůl

kroskarmelosy, případně jiná běžně užívaná rozvolňovadla jako jsou předželatinovaný škrob, škrob.

Příklad 8 - Meloxikam ve formě kapslovinv vyrobené vlhkou granulací hnětením

Tabulka 11:

Složení	MNOŽSTVÍ/ 1 CPS (MG)	FUNKCE	FUNKCE VRSTVY
První vrstva	FIXNÍ KOMBINAC E DVOU ÚČINNÝCH LÁTEK
Omeprazol ve formě pelet	10.0 až 40.0 mg	Účinná substance ve formě acidorezistentních pelet
Druhá vrstva
Meloxikam	7.5 až 15,00 mg	Účinná substance
Sorbitol	50.0 mg	Plnivo
Koloidní oxid křemičitý	1,00 mg	Kluzná látka
Předželatinovaný škrob	40.00 mg	Rozvolňovadlo, plnivo
Hydroxypropylcelulosa	2,00 mg	Pojivo
Stearan hořečnatý	2,00 mg	Antiadhezivní látka
Kapsle	1 ks	Želatinová nebo hypromelosová kapsle

Meloxikam se smíchá se sorbitolem, ³A z celkového množství škrobu a hydroxypropylcelulozou. Směs po homogenizaci v granulátoru granuluje vlhčivem - vodou. Po dosažení granulí se směs suší pro výsledné dosažení vlhkosti granulátu 1 až 3 %. K vysušenému granulátu se domíchá zbývající část škrobu, koloidní oxid křemičitý a nakonec stearan hořečnatý. Finální kapslovina se plní do kapslí za použití přítlaku nebo na základě sypnosti směsi.

Složení meloxikamové části zahrnuje plniva sorbitol a škrob, používané obvykle v 20 až 95 % hmotnostních, kluznou látku koloidní oxid křemičitý v množství 0,1 až 1 % hmotnostních, antiadhezivum stearan hořečnatý v množství 0,2 až 2 % hmotnostních a rozvolňovadlo předželatinovaný škrob v množství 5 až 25 % hmotnostních, pojivo hydroxypropylcelulozu v množství 2 až 6 % hmotnostních. Jako další plnivo se případně použije bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý, manitol, mikrokrystalická celulosa. Jako kluzné látky jsou ve farmaceutické technologii běžně používané například talek, škrob, stearyl fumarát sodný. Jako antiadheziva jsou ve farmaceutické technologii běžně používané látky jako kyselina stearová, • ·

• · · · • · * • * · · · • v « • · · · · · • · · · · · · ·· křemičitan horečnatý stearan vápenatý. Mezi běžně používané pojivá patří také povidon, škrob, želatina nebo hypromelosa. Rozvolňovadlem se rozumí například sodná sůl kroskarmelosy, krospovidon.

Příklad 9 - Meloxikam ve formě kapslovinv vyrobené vlhkou fluidní granulací

Tabulka 12:

Složení	MNOŽSTVÍ/ 1 CPS (MG)	FUNKCE	FUNKCE VRSTVY
První vrstva	FIXNÍ KOMBINAC E DVOU ÚČINNÝCH LÁTEK
Omeprazol ve formě pelet	10.0 až 40.0 mg	Účinná substance ve formě acidorezistentních pelet
Druhá vrstva
Meloxikam	7.5 až 15,00 mg	Účinná substance
Mikrokrystalická celulosa	40.0 mg	Plnivo
Hydrogenfosforečnan vápenatý	40.0 mg	Plnivo
Škrob	6.00 mg	Rozvolňovadlo
Povidon	3,00 mg	Pojivo
Stearan hořečnatý	1,00 mg	Antiadhezivní látka
Kapsle	1 ks	Želatinová nebo hypromelosová kapsle

Meloxikam se smíchá se s polovinou mikrokrystalické celulosy, hydrogenfosforečnanem vápenatým a škrobem. Povidon se rozpustí ve vodě. Suchá směs se vnese do fluidního granulátoru a nastřikuje se roztokem povidonu. Po nástřiku se granulát usuší do výsledné vlhkosti 1 až 3 %. K vysušenému granulátu se domíchá zbývající část mikrokrystalické celulosy a nakonec stearan hořečnatý. Finální kapslovina se plní do kapslí za použití přítlaku nebo na principu sypnosti směsi.

Složení meloxikamové části zahrnuje plniva s mikrokrystalickou celulosu a hydrogenfosforečnan vápenatý, používané obvykle v 20 až 95 % hmotnostních, antiadhezivum stearan hořečnatý v množství 0,2 až 2 % hmotnostních a rozvolňovadlo škrob v množství 5 až 25 % hmotnostních, pojivo povidon v množství 2 až 6 % hmotnostních. Jako další plnivo se případně použije bezvodý laktóza, manitol, sorbitol. Jako kluzné látky jsou ve farmaceutické technologii běžně používané například talek, škrob, stearyl fumarát sodný. Jako • · · · • · * • · antiadheziva jsou ve farmaceutické technologii běžně používané látky jako kyselina stearová, křemičitan hořečnatý, stearan vápenatý. Mezi běžně používané pojivá patří také hydroxypropylcelulosa, škrob, želatina nebo hypromelosa. Rozvolňovadlem se rozumí například sodná sůl kroskarmelosy, krospovidon.

Claims (15)

1. Farmaceutická dávková forma ve formě tvrdé tobolky pro orální užití fixní kombinace meloxikamu a omeprazolu, vyznačující se tím, že obsahuje entericky potažené pelety omeprazolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a meloxikam ve formě kapsloviny sestávájící z meloxikamu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky, přičemž žádná ze složek kapsloviny neovlivňuje pH mikroprostředí kapsle.

2. Farmaceutická dávková forma podle nároku 1, přičemž pH mikroprostředí kapsle je menší než pH 5.

3. Farmaceutická dávková forma podle nároku 2, vyznačující se tím, že složení pelet omeprazolu je tvořeno 70 mg cukerného jádra a třemi vrstvami, přičemž 1. vrstva sestává z 20 mg omeprazolu, plniva v množství 3,36 mg bezvodé laktózy, pojiv v množství 2,22 mg hypromelosy 2910/6 a 2,52 mg hydroxypropylcelulózy, surfaktantu v množství 0,39 mg lauryl sulfátu sodného a regulátoru pH v množství 1,65 mg dodekahydrát fosfátu disodného; 2. vrstva je tvořena pojivém, kterým je 9,30 mg hypromelosy 2910/6 a 3. vrstva sestává z funkčního polymeru, kterým je 69,62 mg kopolymeru metakrylové kyseliny a etylakrylátu v poměru 1:1 a suchého podílu 30 % disperze, plastifikátoru, kterým je 2,09 mg polyethylenglykolu a kluzné látky, kterou je 0,14 mg talku.

4. Farmaceutická dávková forma podle nároku 2, přičemž složení kapsloviny zahrnuje 50 až 95 % hmotnostních plniv, 0,1 až 2 % hmotnostních kluzných látek, 0,2 až 2 % hmotnostních antiadheziv a 1 až 10 % hmotnostních rozvolňovadel.

5. Farmaceutická dávková forma podle nároku 4, přičemž složení kapsloviny zahrnuje jedno nebo více plniv vybraných ze skupiny laktóza monohydrát, mikrokrystalická celulóza, bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý, škrob, předželatinovaný škrob, manitol, sorbitol v celkovém množství 50 až 95 % hmotnostních, jednu nebo více kluzných látek vybraných ze skupiny koloidní oxid křemičitý, talek, škrob a křemičitan hořečnatý v celkovém množství 0,1 až 2 % hmotnostních, • · ·· ·· ·· ····· ···· · ♦ * · · · ··· » * e·· « · • · · · * * »·· · » »······ » · · ···· ·· ·· ·» ··· ·· jedno nebo více antiadheziv vybraných ze skupiny stearan hořečnatý, kyselina stearová, stearylfumarát sodný, stearan vápenatý, křemičitan hořečnatý v celkovém množství 0,2 až 2 % hmotnostních a jedno nebo více rozvolňovadel vybraných ze skupiny krospovidon, kroskarmelosa, předželatinovaný škrob a škrob v celkovém množství 1 až 10 % hmotnostních.

6. Farmaceutická dávková forma podle nároků 2 a 5, vyznačující se tím, že je tvořen

132.50 mg omeprazolové pelety definované v nároku 3 a kapsloviny sestávající z 15 mg mikronizovaného meloxikamu, plniv v množství 126 mg laktózy monohydrátu a

67.50 mg mikrokrystalické celulózy, kluzné látky v množství 1 mg koloidního oxidu křemičitého, rozvolňovadla v množství 8 mg krospovidonu a antidhezivní látky v množství 2,50 mg stearátu hořečnatého.

7. Farmaceutická dávková forma podle nároků 2 a 5, vyznačující se tím, že je tvořen 10 až 40 mg omeprazolové pelety definované v nároku 3 a kapsloviny sestávající z 7 až 15 mg mikronizovaného meloxikamu a farmaceuticky přijatelných pomocných látek definovaných v nároku 6.

8. Farmaceutická dávková forma podle nároků 2 a 5, vyznačující se tím, že je tvořen 10 až 40 mg omeprazolové pelety definované v nároku 3 a kapsloviny sestávající z 7 až 15 mg mikronizovaného meloxikamu a plniva v množství 75,00 mg mikrokrystalické celulózy, kluzné látky v množství 1 mg koloidního oxidu křemičitého, rozvolňovadla v množství 10 mg krospovidonu a antidhezivní látky v množství 2,00 mg stearyl fumarátu sodného.

9. Farmaceutická dávková forma podle nároků 2 a 5 vyznačující se tím, že je tvořen 10 až 40 mg omeprazolové pelety definované v nároku 3 a kapsloviny sestávající z 7,5 až 15 mg mikronizovaného meloxikamu a plniva v množství 50,00 mg sorbitolu, kluzné látky v množství 1 mg koloidního oxidu křemičitého, rozvolňovadla v množství 40 mg předželatinového škrobu, pojivá v množství 2,00 mg hydroxypropylcelulózy a antidhezivní látky v množství 2,00 mg stearanu hořečnatého.

10. Farmaceutická dávková forma podle nároků 2 a 5 vyznačující se tím, že je tvořen 10 až 40 mg omeprazolové pelety definované v nároku 3 a kapsloviny sestávající z 7,5 až 15 mg mikronizovaného meloxikamu a plniv v množství 40,00 mg mikrokrystalické celulózy a 40 mg hydrogenfosforečnanu vápenatého, rozvolňovadla v množství 6 mg škrobu, pojivá v množství 3,00 mg povidonu a antidhezivní látky v množství 1,00 mg stearanu hořečnatého.

11. Farmaceutická dávková forma podle nároků 6 až 10, přičemž kapslovina meloxikamu je připravena přímým mícháním.

12. Farmaceutická dávková forma podle nároků 6 až 10, přičemž kapslovina meloxikamu je připravena suchou granulací.

13. Farmaceutická dávková forma podle nároků 6 až 10, přičemž kapslovina meloxikamu je připravena mokrou granulací.

14. Farmaceutická dávková forma podle nároků 6 až 10, přičemž kapslovina meloxikamu je připravena vlhkou fluidní granulací.

15. Farmaceutická dávková forma podle nároků 6 až 10, přičemž kapslovina meloxikamu je připravena vlhkou granulací hnětením