CZ2012978A3 - Lipofilní analogy chráněných aminoalkylsubstituovaných glycinů a způsob jejich přípravy - Google Patents

Lipofilní analogy chráněných aminoalkylsubstituovaných glycinů a způsob jejich přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ2012978A3
CZ2012978A3 CZ2012-978A CZ2012978A CZ2012978A3 CZ 2012978 A3 CZ2012978 A3 CZ 2012978A3 CZ 2012978 A CZ2012978 A CZ 2012978A CZ 2012978 A3 CZ2012978 A3 CZ 2012978A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
product
fmoc
formula
carried out
reaction
Prior art date
Application number
CZ2012-978A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ304894B6 (cs
Inventor
Ladislav Drož
Miroslav Havránek
Vojtěch Balšánek
Original Assignee
Apigenex S.R.O.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Apigenex S.R.O. filed Critical Apigenex S.R.O.
Priority to CZ2012-978A priority Critical patent/CZ304894B6/cs
Publication of CZ2012978A3 publication Critical patent/CZ2012978A3/cs
Publication of CZ304894B6 publication Critical patent/CZ304894B6/cs

Links

Classifications

    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Lipofilní analoga chráněných aminokyselin obecného vzorce I, kde R.sub.1.n.a R.sub.2.n.nezávisle představují skupiny jako je H, alkyl o počtu uhlíkových atomů C.sub.3.n.až C.sub.40.n.a kde PG představuje Fmoc, Boc nebo Cbz chránící skupinu, je možné připravit dvoustupňovou syntézou z chráněného N, O-ditrimethylsilyl derivátu II a příslušného mastného acylhalogenidu III, kde LG je halogen nebo jiná aktivující skupina (reakce 1). Produktem této reakce je meziprodukt III, který snadnou hydrolýzou v závislosti na podmínkách reakce přechází na látku I (reakce II). Produkt I tak vzniká ve vysokém výtěžku a čistotě bez vzniku oligomerních a degradačních bočných produktů. Metoda je uplatnitelná pro syntézu látek v multi-kg množství pro farmaceutickou výrobu.

Description

Lipofilní analoga chráněných aminokyselin obecného vzorce I, kde R(a R2nezávisle představují skupiny jako je H, alkyl o počtu uhlíkových atomů C3až C40a kde PG představuje Fmoc, Boc nebo Cbz chránící skupinu, je možné připravit dvoustupňovou syntézou z chráněného N, O-ditrimethylsilyl derivátu II a příslušného mastného acylhalogenidu III, kde LG je halogen nebo jiná aktivující skupina (reakce 1). Produktem této reakce je meziprodukt III, který snadnou hydrolýzou v závislosti na podmínkách reakce přechází na látku I (reakce II). Produkt I tak vzniká ve vysokém výtěžku a čistotě bez vzniku oligomerních a degradačních bočných produktů. Metoda je uplatnitelná pro syntézu látek v multi-kg množství pro farmaceutickou výrobu.
R, 'S O 0 Sg ' rv h/drolýza reakce 2
• ·
Lipofilní analogy chráněných amínoaikylsubstituovaných glycinů a způsob jejich přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká metody přípravy karbolipofilizovaných ortogonálně chráněných aminoalkylsubstituovaných glycinů jako základních stavebních bloků upotřebytelných při syntéze modifikovaných peptidů a glykopeptidů na pevné fázi nebo v roztoku, které jsou svým charakterem předurčeny po jejich zavedení ke vzniku kavit, micel a lypozomů.
Dosavadní stav techniky
Lipofilizované aminokyseliny zabudované do struktury biologicky aktivních látek jako jsou peptidy, proteiny, glykopeptidy a řada dalších mohou významným způsobem ovlivnit jejich aktivitu a farmakologické chování v organizmu. Takové modifikace původní struktury zabudované aminokyseliny mohou snadno diky svému lipofilnímu charakteru například ovlivnit membránovou penetraci, změnit metabolické odbourávání, sorbci, kumulaci ve tkáních a orgánech, poločas stability v séru a řadu dalších významných fyzikálně chemických a farmakologických parametrů. [1,2]
Několik strukturně blízkých představitelů této skupiny látek bylo připraveno v minulosti za podmínek Schoten-Baumanovy metodiky použitím ledovově chladného roztoku Fmoc-LysOH a třech ekvivalentů roztoku uhličitanu sodného při teplotě z O^C do teploty okolí s příslušnými acylchioridy [2] nebo pentafluor^fenylstery [3]. Bohužel produkty takto připravené vznikají v relativně malém výtěžku s nutností použití sloupcové chromatografie, který je způsoben vznikem velkého množství těžce oddělitelnéch oiigomerů a volných mastných kyselin vzniiych hydrolýzou. Toto provedení reakce, z důvodů již výše zmíněných, ner-í použitelné pro přísun větších šarži těchto látek.
Metodika která je předmětem vynálezu pro karboacylované deriváty popisované v tomto vynálezu byla použita pro poprvé.
Literatura
Ledvina Miroslav a kol.: Patent WG 2009/115782 A2 (17z.3. 2008)
Grzegorz Bulaj a kok: J. Med. Chem. 52 (2009) 1310
Anna M. Papini a kok: J. Med. Chem. 44 (2001) 3504 • · ·· z—
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je metoda přípravy karbolipofilozovaných chráněných aminoalkylsubstituovaných glycinů dvoustupňovou metodikou a to jak racemických tak opticky čistých. Konkrétné se jedná o metodu přípravy ci-(Nx-acylalkylamino)- N°-chráněných glycinů obecného vzorce ty
<'>/ kde Ri a R2 nezávisle představuji skupiny jako je H, alkyl o počtu uhlíkových atomů C3 až C40, který je lineární nebo větvený a nebo cyklický nebo polycyklický, přičemž R3 představuje vodíkový atom, nebo sodík, draslík, lithium a cézium, kde PG označuje Fmoc (((9/-/-fluoren-9-yl)methoxy)karbonyl), Boc (terc-butoxykarbonyl), Cbz (benzyloxykarbonyl), kde n nabývá hodnot od 0 do 12.
Tyto sloučeniny obecného vzorce I se připravují reakcí aktivovaného tri-chráněného prekurzorů obecného vzorce lly
kde PG označuje Fmoc (((9/-/-fluoren-9-yl)methoxy)karbonyl), Boc (terc-butoxykarbonyl), Cbz (benzyloxykarbonyl), kde n nabývá hodnot od 0 do 12 přímou karboacylací látkou obecného vzorce III/
O kde Ri a R2 nezávisle představují skupiny jako je H, alkyl o počtu uhlíkových atomů C3 až C4o, který je lineární nebo větvený a nebo cyklický nebo polycyklický, přičemž LG představuje chlór, bróm nebo jód nebe zbytek ze skupiny radikálů, které představují LG-*
za vzniku karboacyl-trichráněného prekurzorů obecného vzorce IV
R< O
(IV)Z kde R1 a R2 nezávisle představují skupiny jako je H, alkyl o počtu uhlíkových atomů C3 až C4o, který je lineární nebo větvený a nebo cyklický nebo polycyklický, kde PG označuje Fmoc (((9H-fluoren-9-yl)methoxy)karbonyl), Boc (terc-butoxykarbonyl), Cbz (benzyloxykarbonyi), kde n nabývá hodnot od 0 do 12
Přehledně je situace popsána ve schématu RXN1.
(RXN1)
Kdy dalším krokem syntézy je selektivní hydrolýza prekurzorů IV za vzniku kýženého produktu I podle schématu RXN2.
(RXN2) dle tohoto vynálezu se provádí v širokém rozmezí
Reakce uvedená ve schématu RXNÍ teplot od -6C^C do 120^C v jedno i dvoufázových systémech (kapalina-kapalina, kapalinatuhá fáze) s výhodou v micelárním prostředí v aprotických rozpouštědlech odolávajících účinku látky II. Ve výhodném provedení v halogenovaných a polárních i nepolárních rozpouštědlech kterými mohou dichlorflmethari, chloroform, tetérachlormethan, dichloromethan, t^áchlor^ethylen, dioxan, tetrahydrofuran, acetonitril, aceton, ethylacetát, diethylether, terc-butylmethylethér, 1,2-dimethoxyethanu, dimethoxymethanu, N,N-dimethylformamid, toluen, benzen, hexan, petroletheV, pyridin, triethylamin a jejich směsí.
Vlastní acylační reakce dle tohoto vynálezu je skončena v rozmezími0 min do 48|í v závislosti na chemismu provedení (zvláště reaktivitě látky lil), koncentraci reaktantů, teplotě a makroskopickém uspořádání. Stechiometrický poměr látek 1:111 se pohybuje v rozmezí od 0,5 do 2.
Aktivované acyl deriváty lil mohou být použity přímo, nebo generovány ve směsích před vlastní reakcí například pomoci dicykiohexylkarbonciiimidu, Nal/acetonu apod.
Výtěžky Nx acyiací se pohybují v zpravidla v rozsahu od 70*99^0. Metoda je využitelná pro přípravu jednotlivých enantiomerů L a D stejně tak i racemátů. Nedochází během ní ke zvratu konfigurace opticky aktivních center.
Ve výhodném provedení se reakce provádí tak, že reaktant II je předem bez izolace připraven v reakční směsi reakcí TMSCI (trimethyisilylchloridu) za přítomnosti terciárního aminu jako jsou triethylamin, pyridin, pikoíiny, collidin za laboratorní teploty nebo refluxování ve zvoleném rozpouštědle.
Rozklad meziproduktu IV uvedený podle schématu RXN2 dle tohoto vynálezu se provádí buď po izolaci látky IV nebo přímo v reakční směsi nebo zpracováním surového produktu po oddestilování rozpouštědla a to působením protických činidel jejichž výběr se řídí chemismem přítomné PG skupiny; jako vhodné reaktanty je možné použít vodu, alkoholy, organické a anorganické kyseliny nebo báze nebo jejich směsí s výhodou je možné využít působení methanolu, ethanolu, isopropanolu, n-propylalkoholu, octové kyseliny, citrónové kyseliny a roztoků kyselin halogenvodíkových a minerálních, roztocích pufrů a anorganických látek (KHSO4, hydrogen a dihydrogen fosforečnanů a pod.).
1/ t/
Reakce se provádí v rozmezí teplot od -10^0 do 100^0 v jedno i dvoufázových systémech (kapalina-kapalina, kapalina-tuhá táze).
Produkt I se izoluje filtrací nebo extrakcí, který je možné dočistit použitím krystalizačních technik nebo chromatografie
Rozklad meziproduktu IV uvedený podle schématu RXN2 je skončena v rozmezíš 0 min do v závislosti na chemismu provedení, koncentraci reaktantů, teplotě a makroskopickém uspořádání.
Výtěžky jsou zpravidla kvantitativní. Během reakce nedochází ke zvratu konfigurace opticky aktivních center. Produkt I je získán ve formě volné kyseliny nebo soli.
Uvedená metodika řeší všechny nedostaky metod dosud používaných.
Výhodou tohoto provedení jsou:
- vysoký výtěžek čistého produktu
- odstranění chromatografie
- aprotické provedení
- čištění je provedeno pomocí krystalizace
- odstranění vzniku oligomerů
- zamezení rozkladu reagujícího acylhaiogenidu ili
- snadná škálovatelnost do multi-kg produkce • · • · · · 4 • · · • · • ·
Příklady provedení
Předmět vynálezu je doložen příklady provedení, aniž se tím jakkoli omezuje.
Příklad 1
2-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)karbonyl)amino)-5-(2-tetradecylhexadekanamido)pentanová kyselina (iy l·*)
Do 1 / JzT tříhrdlé baňky se předloží 0,1 mol
Fmoc-Orn-OH.HCI se rozpustí ve 250 ml absolutního dichlormethanu. K získanému roztoku se přikape 26 ml (0,2 mol) TMSCI (trimethylsilylchloridu). Získaná směs se zahřívá pod zpětným chladičem k varu po dobu 3^1. Po ochlazení se opatrně z dělící nálevky přikape 42 ml (0,3 mol) bezvodého ° v triethylaminu a to takovou rychlostí, aby nedošlo k přehřátí. Roztok je dále 1h refluxován. K získané směsi je přikapán dichloromethanový roztok 0,95 mol 2.-tetradecylhexadekanoyl chloridu a 14 ml (0,1 mol) triethylamininu. Směs se potom míchá při 40^C (teplota olejové lázně) přes noc. Po ochlazení se roztak zahustí na vakuové rotační odparce při 3(^C. Zbytek se rozpustí ve směsi AcOEt a chloroform a 3x extrahuje 10% roztokem octové kyseliny. Organická fáze se propere následně vodou do vymytí zbytků octové kyseliny. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a filtruje přes fritu S3. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a produkt se rekrystaíizuje ze směsi hexan/aceton/DMF. Získá se 72,6 g bílého krystalického prášku (92^/o).
Příklad 2
2-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)karbonyÍ)arnino)-6(2-teíradecylhexadekanamido)hexanová kyselinami)'
Látka ii se připraví analogicky dle příkladu 1 s tím rozdílem že se vychází z Fmoc-LysOH.HCI. Produkt se získá ve formě mikrokrystalického bílého prášku ve výtěžku 90$ó. Spektroskopická a MS analýza potvrdily strukturu produktu.
Příklad 3
2-(((benzyloxy)karbonyl)amino)-6-(2-tetradecylhexadekanamido)hexanová kyselina miiy
Do 1(JŽT tříhrdlé baňky se předloží 0,1 moi Cbz-Lys-OH se rozpustí ve 250 ml absolutního v/ dichlormethanu. K získanému roztoku se přikape 26 ml (0,2 moi) TMSCI (trimethylsilylchloridu). Získaná směs se zahřívá pod zpětným chladičem k varu po dobu v/ ^[h. Po ochlazení se opatrně z dělicí nálevky přikape 28 ml (0,2 mol) bezvodého triethylaminu a to takovou rychlostí, aby nedošlo k přehřátí. Roztok je dále ljř) refluxován.
K získané směsi je přikapán dichloromethanový roztok 0,95 mol 2-tetradecylhexadekanoyl chloridu a 14 ml (0,1 mol) triethylamininu. Směs se potom míchá při 40^0 (teplota olejové lázně) přes noc. Po ochlazení se roztak zahustí na vakuové rotační odparce při 3(^C. Zbytek se rozpustí ve směsi AcOEt a chloroform a 3x extrahuje 10% roztokem octové kyseliny. Organická fáze se propere následně vodou do vymytí zbytků octové kyseliny.
• · • · ·
-c?~
Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a filtruje přes fritu S3. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a produkt se rekrystaíizuje ze směsi hexan/aceton/DMF. Získá se 62,9 g bílého krystalického prášku (89Fó).
Příklad 4
2-((tert-butoxykarbonyl)amino)-6-(2-tetradecylhexadekanamido)hexanová kyselinajfivy
Látka iv se připraví analogicky dle příkladu 3 s tím rozdílem že se vychází z Boc-Lys-OH Produkt se získá ve formě bílého prášku ve výtěžku 92^/c. Spektroskopická a MS analýza potvrdily strukturu produktu. Produkt byl krystalizován z acetonu.
Příklad 5 (S)-2-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)karbonyl)amino)-6-stearamidohexanová kyselina
Látka v se připraví analogicky dle příkladu 1 s tím rozdílem že se vychází z Fmoc-LysOH.HCI a místo 2-tetradecylhexadekanoyl chloridu se použije chlorid kyseliny stearové Produkt se získá ve formě bílého prášku ve výtěžku 83^/o. Spektroskopická a MS analýza potvrdily strukturu produktu.
• · ·
Příklad 6
2-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)karbor!yi)íJrriino)-6-pa!mitamidohexanová kyselina Xvi>
(v'}
Látka vi se připraví analogicky dle příkladu 1 s tím rozdílem že se vychází z Fmoc-Lys-OH.HCI a místo 2-tetradecylhexadekanoyl chloridu se použije chlorid kyseliny palmitové
Produkt se získá ve formě bílého prášku ve výtěžku 90$k Spektroskopická a MS analýza potvrdily strukturu produktu.
Příklad 7 (R)-2-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carboriyl)amino)-6-tetradecanamidohexanaie aetd (viiy
Látka vii se připraví analogicky dle příkladu 1 s tím rozdílem že se vychází z Fmoc-D-LysOH.HCI a místo 2-tetradecylhexadekanoyl chloridu se použije chlorid kyseliny myristové ν'
Produkt se získá ve formě bílého prášku ve výtěžku 87^í>. Spektroskopická 1H NMR a MS analýza potvrdily strukturu a čistotu produktu.
Příklad 8 (R)-2-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)karbonyl)amino)-6-stearamidohexanová kyselina^
Látka v se připraví analogicky die příkladu 1 s tím rozdílem že se vychází z Fmoc-D-Lys- OH.HCI a místo 2-tetradecylhexadekanoyi chloridu se použije chlorid kyseliny stearové v
Produkt se získá ve formě bílého prášku ve výtěžku 80%. Spektroskopická a MS analýza potvrdily strukturu produktu.
9 9 99
Příklad 9 (S)-2-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)karbonyi)amino)-3-steararnidopropanová kyselina^ix^
Látka v se připraví analogicky dle příkladu 1 s tím rozdílem že se vychází z Fmoc-L-Dap-OH.HCI a místo 2-tetradecylhexadekanoyl chloridu se použije chlorid kyseliny stearové (/
Produkt se získá ve formě bílého prášku ve výtěžku 94/½. Spektroskopická a MS analýza 1 potvrdily strukturu produktu.
Příklad 10 (S)-2-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)karbonyl)amino)-3-(2-oktadecylikosanamido)propanová kyselina (x) o o
/0
Látka x se připraví analogicky dle příkladu 1 s tím rozdílem že se vychází z Fmoc-L-Dap-OH.HCI a místo 2-tetradecylhexadekanoyl chloridu se použije bromid kyseliny 2l/ -oktadecylikosanové. Produkt se získá ve formě bílého prášku ve výtěžku 84^/o.
Spektroskopická a MS analýza potvrdily strukturu produktu.
Příklad 11 (S)-2-(((benzyloxy)karbonyl)amino)-4-(3-(4-dodecylcyclohexy!)propanamido)butanová kyselina -(xi>
(ti)
-'TS— • ··
Látka xi se připraví analogicky dle příkladu 1 s tím rozdílem že se vychází z hydrochloridu (S)-4-amino-2-(((benzyloxy)karbonyl)amíno)butanové kyseliny a místo 2-tetradecylhexadekanoyl chloridu se použije jodid kyseliny 3-(4-dodecylcyclohexyl)-propanové. Produkt u se získá ve formě bílého prášku ve výtěžku /0. Spektroskopická a MS analýza potvrdily
strukturu produktu.
Příklad 12 česná sůl kyseliny 2-((terc-butoxykarbonyl)amino)-5-(2-heptylnonanamido)pentanové^XII)*' o
HN
Do 100 ml tříhrdlé baňky se předloží 0,01 mol Fmoc-Orn-OH.HCI se rozpustí ve 30 ml absolutního benzenu. K získanému roztoku se přikape 2,6 ml (0,02 mol) TMSCI (trimethylsilylchloridu). Získaná směs se zahřívá pod zpětným chladičem k varu po dobu
3h. Po ochlazení se opatrně z dělící nálevky přikape 4,2 ml (0,03 mol) bezvodého A triethylaminu a to takovou rychlostí, aby nedošlo k přehřátí. Roztok je dále 30 min refluxován. K získané směsi je přikapán dichloromethanový roztok 0,01 mol 2-tetradecylhexadekanoyl chloridu a 1,4 ml (0,01 mol) triethylamininu. Směs se potom míchá při 4$C (teplota olejové lázně) přes noc. Po ochlazení se roztak zahustí na vakuové rotační odparce při 3ž^C. Zbytek se rozpustí ve směsi AcOEt a chloroform a 3x extrahuje 20% roztokem hydroxidu česného. Organická fáze se propere následně vodou do vymytí zbytků CsOH. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a filtruje přes fritu S3. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a produkt se rekrystalizuje ze směsi hexan/aceton/DMF. Produkt xii se získá ve formě česné soli v 83% výtěžku.
-•/z—
Příklad 13 (S)-2-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)karbonyl)amino)-6-stearamidohexanová kyselinách
Látku v je možné analogicky připravit dle příkladu 1 s tím rozdílem že se vychází z Fmoc-Lys-OH.HCI a místo 2-tetradecylhexadekanoyl chloridu se použije příslušný aktivovaný derivát kyseliny stearové. Produkt se získá ve formě bílého prášku ve výtěžku uvedeném v přehledu níže. Spektroskopická ΨΙ NMR a 13C NMR a MS analýza potvrdily strukturu produktu. Produkt se získá ve formě bílého prášku ve výtěžku viz tabulka:
aktivní acylderivát 2,5-dioxopyrrolidin-1 -yl stearat % výtěžku
88
stearoyljodid 92
O s^itearoylanhydrid 90
1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-yl stearat 95
perfluorophenyl stearát 83
Průmyslová využitelnost
Uvedenou metodologii přípravy použit pro syntézu látek v laboratorním i průmyslovém měřítku. Látky připravené podle vynálezu lze použít v základním výzkumu, ve farmaceutickém průmyslu.
·♦ ··· ··· ···· ···
Patentové nároky

Claims (7)

1. Způsob přípravy karboacylovaných chráněných aminoalkylsubstituovaných glycinů dvoustupňovou syntézou obecného vzorce kde Rt a R2 nezávisle představují skupiny jako je H, alkyl o počtu uhlíkových atomů C3 až C4o, který je lineární nebo větvený a nebo cyklický nebo polycyklický, přičemž R3 představuje vodíkový atom, nebo sodík, draslík, lithium a cézium, kde PG označuje Fmoc (((9H-fluoren-9-y’)methoxy)karbonyl), Boc (terc-butoxykarbonyl), Cbz (benzyloxykarbonyl), kde n nabývá hodnot od 0 do 12;
kdy sloučeniny obecného vzorce I se připravují v prvním kroku reakcí aktivovaného tri-chráněného prekurzoru obecnéhG vzorce llf kde PG označuje Fmoc (((9/-/-fluoren-9-vl)methoxy)karbonyi), Boc (tercbutoxykarbonyl), Cbz (benzyloxykarbonyl). kde n nabývá hodnot od 0 do 12 přímou karboacylací látkou obecného vzorce lll{ • · • · * · · • · · · • · (Π1)ζ kde Ri a R2 nezávisle představují skupiny jako je H, alkyl o počtu uhlíkových atomů C3 až C4o, který je lineární nebo větvený a nebo cyklický nebo polycyklický, přičemž LG představuje chlór, bróm nebo jód, nebo zbytek ze skupiny radikálů, které představují LG-*
N 'N N oF
F za vzniku prekurzorů obecného vzorce IV/ kde R1 a R? nezávisle představují skupiny jako je H, alkyl o počtu uhlíkových atomů C3 až C40, který je lineární nebo větvený a nebo cyklický nebo polycyklický, kde PG označuje Fmoc (((9H-fÍuoren-9-yl)methoxy)karbonyi), Boc (terc-butoxykarbonyl), Cbz (benzyíoxykarbonyl), kde n nabývá hodnot od 0 do 12. Kdy ve druhém kroku syntézy se látka IV podrobí selektivnímu rozkladu (hydrolýze) za vzniku produktu I.
2. Způsob podle nároku I v prvním kroku se vyznačuje tím, že se provádí při stechiometrickém poměru l:lll od 0,5 do 2 při teplotách od -6(^C do 12θ|θ v rozmezí od 10 min do 4^h.
OrC v jedno i dvoufázových systémech.
3. Způsob podle nároku I v prvním kroku se vyznačuje tím, že se provádí v aprotických rozpouštědlech. Ve výhodném provedení v halogenovaných a polárních i nepolárních rozpouštědlech kterými mohou být dichlorxĎmethan, chloroform, tet^rachlormethan, dichlor^rnethan, terachio^ethylen, dioxan, tetrahydrofuran, acetonitril, aceton, ethylacetát, diethylethér, terc-butylmethylethér, 1,2- ''dimethoxyethanu, dimethoxymethanu, NrN-dimethylformamid, toluen, benzen, hexan, petrolezther, pyridin, triethylamin a jejich směsí.
4. Způsob podle nároku I v druhém kroku se vyznačuje tím, že se provádí v rozmezí teplot od-KjfC do 10
5. Způsob podle nároku I v druhém kroku se vyznačuje tím, že rozklad meziproduktu IV se provádí buď po izolaci látky IV nebo přímo v reakční směsi nebo zpracováním surového produktu po oddestilování rozpouštědla.
6. Způsob podle nároku I v druhém kroku se vyznačuje tím, že rozklad meziproduktu IV se provádí působením protických činidel jako je voda, alkoholy, organické a anorganické kyseliny nebo báze nebo jejich směsí s výhodou je možné využít působení vody, methanolu, ethanolu, isopropanolu, n-propylalkoholu, octové kyseliny, citrónové kyseliny a roztoků kyselin haiogenvodíkových, minerálních a kyselých a bazických roztoků anorganických látek.
7. Způsob podle nároku jedna se vyznčuje tím, že produkt I se izoluje ve vysoké čistotě, kdy pro zvýšení jeho čistoty se použije krystalizace nebo chromatografie.
CZ2012-978A 2012-12-31 2012-12-31 Lipofilní analogy chráněných aminoalkylsubstituovaných glycinů a způsob jejich přípravy CZ304894B6 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2012-978A CZ304894B6 (cs) 2012-12-31 2012-12-31 Lipofilní analogy chráněných aminoalkylsubstituovaných glycinů a způsob jejich přípravy

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2012-978A CZ304894B6 (cs) 2012-12-31 2012-12-31 Lipofilní analogy chráněných aminoalkylsubstituovaných glycinů a způsob jejich přípravy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2012978A3 true CZ2012978A3 (cs) 2014-07-09
CZ304894B6 CZ304894B6 (cs) 2015-01-07

Family

ID=51123003

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2012-978A CZ304894B6 (cs) 2012-12-31 2012-12-31 Lipofilní analogy chráněných aminoalkylsubstituovaných glycinů a způsob jejich přípravy

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ304894B6 (cs)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62265256A (ja) * 1986-05-12 1987-11-18 Toray Ind Inc N↓6−長鎖アシル−n↓2,n↓2−ジアルキルリジンの製造法
JPH10168049A (ja) * 1996-12-10 1998-06-23 Kao Corp アミド誘導体の製造法
FR2763942B1 (fr) * 1997-06-02 2002-09-13 Asepta Sa Lab Nouveau procede de preparation de n-acylaminoacides

Also Published As

Publication number Publication date
CZ304894B6 (cs) 2015-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3766804B2 (ja) アゾール化合物の水溶性プロドラッグ
EP3390416B1 (en) Phospholipidation of imidazoquinolines and oxoadenines
AU2021202403B2 (en) Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives
JPH0480917B2 (cs)
CZ212494A3 (en) Inhibitors of microsomal trigliceride-transfer-protein and method
KR20190025991A (ko) 4-알콕시-3-(아실 또는 알킬)옥시피콜린아미드의 제조 방법
JP2024530111A (ja) アフィカムテンを調製するための工程
JPH04234857A (ja) 3,5−ジ置換2−イソキサゾリンおよびイソキサゾール、それらの製法およびそれらを含有する薬学的組成物
WO2018210336A1 (zh) Glyx-13的制备方法及其中间体化合物
US6617332B1 (en) Tan-1057 derivatives
KR20220059479A (ko) 트로피네타이드의 조성물
EP3071591B1 (en) Antimicrobial peptidomimetics
CZ2012978A3 (cs) Lipofilní analogy chráněných aminoalkylsubstituovaných glycinů a způsob jejich přípravy
CA3202424A1 (en) Process for preparing shp2 inhibitors
EP1660493A1 (en) Peptidyl heterocyclic ketone derivatives and preparation processes
CN112940038A (zh) 新型噁唑烷酮类化合物及其制备方法
KR101037052B1 (ko) 5-클로로-n-(((5s)-2-옥소-3-(4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-1(4h)-일)페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드 유도체의 제조방법 및 그 제조중간체
CZ2009417A3 (cs) Nový zpusob výroby 2-[[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-6-(1H-pyrrol-1-yl) 1H-benzimidazolu (ilaprazolu)
AU2012314409B2 (en) Improved process for preparing 2-[(2E)-2-fluoro-2-(3-piperidinylidene)ethyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
CZ2012190A3 (cs) Zpusob prípravy skopinesteru kyseliny di-(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu a jeho nová forma
JPH05202096A (ja) 新規ポリペプチド化合物およびその製造方法
JP3168563B2 (ja) ホスネートnmda拮抗剤の調製用n−トリチルアスパラギン酸誘導体類
PL214108B1 (pl) Estry alkilowe N-[bis(dialkoksyfosfono)metylideno]-Z-lizyny oraz sposób ich wytwarzania
CZ2014177A3 (cs) Způsob výroby saxagliptinu
PL236274B1 (pl) Sposób otrzymywania alanin podstawionych cytozyną w pozycji β