CZ2012978A3 - Lipofilní analogy chráněných aminoalkylsubstituovaných glycinů a způsob jejich přípravy - Google Patents
Lipofilní analogy chráněných aminoalkylsubstituovaných glycinů a způsob jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2012978A3 CZ2012978A3 CZ2012-978A CZ2012978A CZ2012978A3 CZ 2012978 A3 CZ2012978 A3 CZ 2012978A3 CZ 2012978 A CZ2012978 A CZ 2012978A CZ 2012978 A3 CZ2012978 A3 CZ 2012978A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- product
- fmoc
- formula
- carried out
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 7
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 title claims description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 37
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 18
- -1 (9 H -fluoren-9-yl) methoxy Chemical group 0.000 claims description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 6
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 claims 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001924 fatty-acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- DERKYPDUCQPVEN-UHFFFAOYSA-N 2-tetradecylhexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(C(Cl)=O)CCCCCCCCCCCCCC DERKYPDUCQPVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N octadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- URNSYNGKOXMMAW-BHVANESWSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-(octadecanoylamino)hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 URNSYNGKOXMMAW-BHVANESWSA-N 0.000 description 2
- RGRQRWUUJPISQG-FERBBOLQSA-N (2s)-5-amino-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCN)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 RGRQRWUUJPISQG-FERBBOLQSA-N 0.000 description 2
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 2
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MVMZFAIUUXYFGY-FYZYNONXSA-N [(5s)-5-carboxy-5-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 MVMZFAIUUXYFGY-FYZYNONXSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- VCERHYWMYNSHSJ-UHFFFAOYSA-N (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F VCERHYWMYNSHSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZERWDZDNDJBYKA-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZERWDZDNDJBYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVMZFAIUUXYFGY-FSRHSHDFSA-N (2r)-6-amino-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@H](CCCCN)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 MVMZFAIUUXYFGY-FSRHSHDFSA-N 0.000 description 1
- OJTJKAUNOLVMDX-LBPRGKRZSA-N (2s)-6-amino-2-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 OJTJKAUNOLVMDX-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- DQUHYEDEGRNAFO-QMMMGPOBSA-N (2s)-6-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN DQUHYEDEGRNAFO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YHBCXCRZKUVFNB-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)NC(C(=O)O)CCCNC(C(CCCCCCC)CCCCCCC)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC(C(=O)O)CCCNC(C(CCCCCCC)CCCCCCC)=O YHBCXCRZKUVFNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUCPZZPTVCKHEW-UEYYRQBOSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N[C@H](C(=O)O)CCNC(CCC1CCC(CC1)CCCCCCCCCCCC)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N[C@H](C(=O)O)CCNC(CCC1CCC(CC1)CCCCCCCCCCCC)=O BUCPZZPTVCKHEW-UEYYRQBOSA-N 0.000 description 1
- DKIOUECDSWROHX-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCC(CCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCCCCC(C(=O)O)NC(=O)OC(C)(C)C Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(CCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCCCCC(C(=O)O)NC(=O)OC(C)(C)C DKIOUECDSWROHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWKVYTJJRGKWNJ-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCC(CCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCCCCC(C(=O)O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(CCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCCCCC(C(=O)O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VWKVYTJJRGKWNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URNSYNGKOXMMAW-PSXMRANNSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C3=CC=CC=C13 Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C3=CC=CC=C13 URNSYNGKOXMMAW-PSXMRANNSA-N 0.000 description 1
- SPBWDKFNGQZARC-UHFFFAOYSA-N COCOC.C(=O)N(C)C Chemical compound COCOC.C(=O)N(C)C SPBWDKFNGQZARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRJIYUKIXONFEC-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yl octadecanoate Chemical compound C1=CC=C2N(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)N=NC2=C1 BRJIYUKIXONFEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000002190 fatty acyls Chemical group 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIBSHDKLVJWXMU-UHFFFAOYSA-N octadecanoyl iodide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(I)=O HIBSHDKLVJWXMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- LPWCRLGKYWVLHQ-UHFFFAOYSA-N tetradecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O LPWCRLGKYWVLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Lipofilní analoga chráněných aminokyselin obecného vzorce I, kde R.sub.1.n.a R.sub.2.n.nezávisle představují skupiny jako je H, alkyl o počtu uhlíkových atomů C.sub.3.n.až C.sub.40.n.a kde PG představuje Fmoc, Boc nebo Cbz chránící skupinu, je možné připravit dvoustupňovou syntézou z chráněného N, O-ditrimethylsilyl derivátu II a příslušného mastného acylhalogenidu III, kde LG je halogen nebo jiná aktivující skupina (reakce 1). Produktem této reakce je meziprodukt III, který snadnou hydrolýzou v závislosti na podmínkách reakce přechází na látku I (reakce II). Produkt I tak vzniká ve vysokém výtěžku a čistotě bez vzniku oligomerních a degradačních bočných produktů. Metoda je uplatnitelná pro syntézu látek v multi-kg množství pro farmaceutickou výrobu.
Description
Lipofilní analoga chráněných aminokyselin obecného vzorce I, kde R(a R2nezávisle představují skupiny jako je H, alkyl o počtu uhlíkových atomů C3až C40a kde PG představuje Fmoc, Boc nebo Cbz chránící skupinu, je možné připravit dvoustupňovou syntézou z chráněného N, O-ditrimethylsilyl derivátu II a příslušného mastného acylhalogenidu III, kde LG je halogen nebo jiná aktivující skupina (reakce 1). Produktem této reakce je meziprodukt III, který snadnou hydrolýzou v závislosti na podmínkách reakce přechází na látku I (reakce II). Produkt I tak vzniká ve vysokém výtěžku a čistotě bez vzniku oligomerních a degradačních bočných produktů. Metoda je uplatnitelná pro syntézu látek v multi-kg množství pro farmaceutickou výrobu.
R, 'S O 0 Sg ' rv h/drolýza reakce 2
• ·
Lipofilní analogy chráněných amínoaikylsubstituovaných glycinů a způsob jejich přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká metody přípravy karbolipofilizovaných ortogonálně chráněných aminoalkylsubstituovaných glycinů jako základních stavebních bloků upotřebytelných při syntéze modifikovaných peptidů a glykopeptidů na pevné fázi nebo v roztoku, které jsou svým charakterem předurčeny po jejich zavedení ke vzniku kavit, micel a lypozomů.
Dosavadní stav techniky
Lipofilizované aminokyseliny zabudované do struktury biologicky aktivních látek jako jsou peptidy, proteiny, glykopeptidy a řada dalších mohou významným způsobem ovlivnit jejich aktivitu a farmakologické chování v organizmu. Takové modifikace původní struktury zabudované aminokyseliny mohou snadno diky svému lipofilnímu charakteru například ovlivnit membránovou penetraci, změnit metabolické odbourávání, sorbci, kumulaci ve tkáních a orgánech, poločas stability v séru a řadu dalších významných fyzikálně chemických a farmakologických parametrů. [1,2]
Několik strukturně blízkých představitelů této skupiny látek bylo připraveno v minulosti za podmínek Schoten-Baumanovy metodiky použitím ledovově chladného roztoku Fmoc-LysOH a třech ekvivalentů roztoku uhličitanu sodného při teplotě z O^C do teploty okolí s příslušnými acylchioridy [2] nebo pentafluor^fenylstery [3]. Bohužel produkty takto připravené vznikají v relativně malém výtěžku s nutností použití sloupcové chromatografie, který je způsoben vznikem velkého množství těžce oddělitelnéch oiigomerů a volných mastných kyselin vzniiych hydrolýzou. Toto provedení reakce, z důvodů již výše zmíněných, ner-í použitelné pro přísun větších šarži těchto látek.
Metodika která je předmětem vynálezu pro karboacylované deriváty popisované v tomto vynálezu byla použita pro poprvé.
Literatura
Ledvina Miroslav a kol.: Patent WG 2009/115782 A2 (17z.3. 2008)
Grzegorz Bulaj a kok: J. Med. Chem. 52 (2009) 1310
Anna M. Papini a kok: J. Med. Chem. 44 (2001) 3504 • · ·· z—
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je metoda přípravy karbolipofilozovaných chráněných aminoalkylsubstituovaných glycinů dvoustupňovou metodikou a to jak racemických tak opticky čistých. Konkrétné se jedná o metodu přípravy ci-(Nx-acylalkylamino)- N°-chráněných glycinů obecného vzorce ty
<'>/ kde Ri a R2 nezávisle představuji skupiny jako je H, alkyl o počtu uhlíkových atomů C3 až C40, který je lineární nebo větvený a nebo cyklický nebo polycyklický, přičemž R3 představuje vodíkový atom, nebo sodík, draslík, lithium a cézium, kde PG označuje Fmoc (((9/-/-fluoren-9-yl)methoxy)karbonyl), Boc (terc-butoxykarbonyl), Cbz (benzyloxykarbonyl), kde n nabývá hodnot od 0 do 12.
Tyto sloučeniny obecného vzorce I se připravují reakcí aktivovaného tri-chráněného prekurzorů obecného vzorce lly
kde PG označuje Fmoc (((9/-/-fluoren-9-yl)methoxy)karbonyl), Boc (terc-butoxykarbonyl), Cbz (benzyloxykarbonyl), kde n nabývá hodnot od 0 do 12 přímou karboacylací látkou obecného vzorce III/
O kde Ri a R2 nezávisle představují skupiny jako je H, alkyl o počtu uhlíkových atomů C3 až C4o, který je lineární nebo větvený a nebo cyklický nebo polycyklický, přičemž LG představuje chlór, bróm nebo jód nebe zbytek ze skupiny radikálů, které představují LG-*
za vzniku karboacyl-trichráněného prekurzorů obecného vzorce IV
R< O
(IV)Z kde R1 a R2 nezávisle představují skupiny jako je H, alkyl o počtu uhlíkových atomů C3 až C4o, který je lineární nebo větvený a nebo cyklický nebo polycyklický, kde PG označuje Fmoc (((9H-fluoren-9-yl)methoxy)karbonyl), Boc (terc-butoxykarbonyl), Cbz (benzyloxykarbonyi), kde n nabývá hodnot od 0 do 12
Přehledně je situace popsána ve schématu RXN1.
(RXN1)
Kdy dalším krokem syntézy je selektivní hydrolýza prekurzorů IV za vzniku kýženého produktu I podle schématu RXN2.
(RXN2) dle tohoto vynálezu se provádí v širokém rozmezí
Reakce uvedená ve schématu RXNÍ teplot od -6C^C do 120^C v jedno i dvoufázových systémech (kapalina-kapalina, kapalinatuhá fáze) s výhodou v micelárním prostředí v aprotických rozpouštědlech odolávajících účinku látky II. Ve výhodném provedení v halogenovaných a polárních i nepolárních rozpouštědlech kterými mohou dichlorflmethari, chloroform, tetérachlormethan, dichloromethan, t^áchlor^ethylen, dioxan, tetrahydrofuran, acetonitril, aceton, ethylacetát, diethylether, terc-butylmethylethér, 1,2-dimethoxyethanu, dimethoxymethanu, N,N-dimethylformamid, toluen, benzen, hexan, petroletheV, pyridin, triethylamin a jejich směsí.
Vlastní acylační reakce dle tohoto vynálezu je skončena v rozmezími0 min do 48|í v závislosti na chemismu provedení (zvláště reaktivitě látky lil), koncentraci reaktantů, teplotě a makroskopickém uspořádání. Stechiometrický poměr látek 1:111 se pohybuje v rozmezí od 0,5 do 2.
Aktivované acyl deriváty lil mohou být použity přímo, nebo generovány ve směsích před vlastní reakcí například pomoci dicykiohexylkarbonciiimidu, Nal/acetonu apod.
Výtěžky Nx acyiací se pohybují v zpravidla v rozsahu od 70*99^0. Metoda je využitelná pro přípravu jednotlivých enantiomerů L a D stejně tak i racemátů. Nedochází během ní ke zvratu konfigurace opticky aktivních center.
Ve výhodném provedení se reakce provádí tak, že reaktant II je předem bez izolace připraven v reakční směsi reakcí TMSCI (trimethyisilylchloridu) za přítomnosti terciárního aminu jako jsou triethylamin, pyridin, pikoíiny, collidin za laboratorní teploty nebo refluxování ve zvoleném rozpouštědle.
Rozklad meziproduktu IV uvedený podle schématu RXN2 dle tohoto vynálezu se provádí buď po izolaci látky IV nebo přímo v reakční směsi nebo zpracováním surového produktu po oddestilování rozpouštědla a to působením protických činidel jejichž výběr se řídí chemismem přítomné PG skupiny; jako vhodné reaktanty je možné použít vodu, alkoholy, organické a anorganické kyseliny nebo báze nebo jejich směsí s výhodou je možné využít působení methanolu, ethanolu, isopropanolu, n-propylalkoholu, octové kyseliny, citrónové kyseliny a roztoků kyselin halogenvodíkových a minerálních, roztocích pufrů a anorganických látek (KHSO4, hydrogen a dihydrogen fosforečnanů a pod.).
1/ t/
Reakce se provádí v rozmezí teplot od -10^0 do 100^0 v jedno i dvoufázových systémech (kapalina-kapalina, kapalina-tuhá táze).
Produkt I se izoluje filtrací nebo extrakcí, který je možné dočistit použitím krystalizačních technik nebo chromatografie
Rozklad meziproduktu IV uvedený podle schématu RXN2 je skončena v rozmezíš 0 min do v závislosti na chemismu provedení, koncentraci reaktantů, teplotě a makroskopickém uspořádání.
Výtěžky jsou zpravidla kvantitativní. Během reakce nedochází ke zvratu konfigurace opticky aktivních center. Produkt I je získán ve formě volné kyseliny nebo soli.
Uvedená metodika řeší všechny nedostaky metod dosud používaných.
Výhodou tohoto provedení jsou:
- vysoký výtěžek čistého produktu
- odstranění chromatografie
- aprotické provedení
- čištění je provedeno pomocí krystalizace
- odstranění vzniku oligomerů
- zamezení rozkladu reagujícího acylhaiogenidu ili
- snadná škálovatelnost do multi-kg produkce • · • · · · 4 • · · • · • ·
Příklady provedení
Předmět vynálezu je doložen příklady provedení, aniž se tím jakkoli omezuje.
Příklad 1
2-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)karbonyl)amino)-5-(2-tetradecylhexadekanamido)pentanová kyselina (iy l·*)
Do 1 / JzT tříhrdlé baňky se předloží 0,1 mol
Fmoc-Orn-OH.HCI se rozpustí ve 250 ml absolutního dichlormethanu. K získanému roztoku se přikape 26 ml (0,2 mol) TMSCI (trimethylsilylchloridu). Získaná směs se zahřívá pod zpětným chladičem k varu po dobu 3^1. Po ochlazení se opatrně z dělící nálevky přikape 42 ml (0,3 mol) bezvodého ° v triethylaminu a to takovou rychlostí, aby nedošlo k přehřátí. Roztok je dále 1h refluxován. K získané směsi je přikapán dichloromethanový roztok 0,95 mol 2.-tetradecylhexadekanoyl chloridu a 14 ml (0,1 mol) triethylamininu. Směs se potom míchá při 40^C (teplota olejové lázně) přes noc. Po ochlazení se roztak zahustí na vakuové rotační odparce při 3(^C. Zbytek se rozpustí ve směsi AcOEt a chloroform a 3x extrahuje 10% roztokem octové kyseliny. Organická fáze se propere následně vodou do vymytí zbytků octové kyseliny. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a filtruje přes fritu S3. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a produkt se rekrystaíizuje ze směsi hexan/aceton/DMF. Získá se 72,6 g bílého krystalického prášku (92^/o).
Příklad 2
2-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)karbonyÍ)arnino)-6(2-teíradecylhexadekanamido)hexanová kyselinami)'
Látka ii se připraví analogicky dle příkladu 1 s tím rozdílem že se vychází z Fmoc-LysOH.HCI. Produkt se získá ve formě mikrokrystalického bílého prášku ve výtěžku 90$ó. Spektroskopická a MS analýza potvrdily strukturu produktu.
Příklad 3
2-(((benzyloxy)karbonyl)amino)-6-(2-tetradecylhexadekanamido)hexanová kyselina miiy
Do 1(JŽT tříhrdlé baňky se předloží 0,1 moi Cbz-Lys-OH se rozpustí ve 250 ml absolutního v/ dichlormethanu. K získanému roztoku se přikape 26 ml (0,2 moi) TMSCI (trimethylsilylchloridu). Získaná směs se zahřívá pod zpětným chladičem k varu po dobu v/ ^[h. Po ochlazení se opatrně z dělicí nálevky přikape 28 ml (0,2 mol) bezvodého triethylaminu a to takovou rychlostí, aby nedošlo k přehřátí. Roztok je dále ljř) refluxován.
K získané směsi je přikapán dichloromethanový roztok 0,95 mol 2-tetradecylhexadekanoyl chloridu a 14 ml (0,1 mol) triethylamininu. Směs se potom míchá při 40^0 (teplota olejové lázně) přes noc. Po ochlazení se roztak zahustí na vakuové rotační odparce při 3(^C. Zbytek se rozpustí ve směsi AcOEt a chloroform a 3x extrahuje 10% roztokem octové kyseliny. Organická fáze se propere následně vodou do vymytí zbytků octové kyseliny.
• · • · ·
-c?~
Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a filtruje přes fritu S3. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a produkt se rekrystaíizuje ze směsi hexan/aceton/DMF. Získá se 62,9 g bílého krystalického prášku (89Fó).
Příklad 4
2-((tert-butoxykarbonyl)amino)-6-(2-tetradecylhexadekanamido)hexanová kyselinajfivy
Látka iv se připraví analogicky dle příkladu 3 s tím rozdílem že se vychází z Boc-Lys-OH Produkt se získá ve formě bílého prášku ve výtěžku 92^/c. Spektroskopická a MS analýza potvrdily strukturu produktu. Produkt byl krystalizován z acetonu.
Příklad 5 (S)-2-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)karbonyl)amino)-6-stearamidohexanová kyselina
Látka v se připraví analogicky dle příkladu 1 s tím rozdílem že se vychází z Fmoc-LysOH.HCI a místo 2-tetradecylhexadekanoyl chloridu se použije chlorid kyseliny stearové Produkt se získá ve formě bílého prášku ve výtěžku 83^/o. Spektroskopická a MS analýza potvrdily strukturu produktu.
• · ·
Příklad 6
2-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)karbor!yi)íJrriino)-6-pa!mitamidohexanová kyselina Xvi>
(v'}
Látka vi se připraví analogicky dle příkladu 1 s tím rozdílem že se vychází z Fmoc-Lys-OH.HCI a místo 2-tetradecylhexadekanoyl chloridu se použije chlorid kyseliny palmitové
Produkt se získá ve formě bílého prášku ve výtěžku 90$k Spektroskopická a MS analýza potvrdily strukturu produktu.
Příklad 7 (R)-2-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carboriyl)amino)-6-tetradecanamidohexanaie aetd (viiy
Látka vii se připraví analogicky dle příkladu 1 s tím rozdílem že se vychází z Fmoc-D-LysOH.HCI a místo 2-tetradecylhexadekanoyl chloridu se použije chlorid kyseliny myristové ν'
Produkt se získá ve formě bílého prášku ve výtěžku 87^í>. Spektroskopická 1H NMR a MS analýza potvrdily strukturu a čistotu produktu.
Příklad 8 (R)-2-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)karbonyl)amino)-6-stearamidohexanová kyselina^
Látka v se připraví analogicky die příkladu 1 s tím rozdílem že se vychází z Fmoc-D-Lys- OH.HCI a místo 2-tetradecylhexadekanoyi chloridu se použije chlorid kyseliny stearové v
Produkt se získá ve formě bílého prášku ve výtěžku 80%. Spektroskopická a MS analýza potvrdily strukturu produktu.
9 9 99
Příklad 9 (S)-2-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)karbonyi)amino)-3-steararnidopropanová kyselina^ix^
Látka v se připraví analogicky dle příkladu 1 s tím rozdílem že se vychází z Fmoc-L-Dap-OH.HCI a místo 2-tetradecylhexadekanoyl chloridu se použije chlorid kyseliny stearové (/
Produkt se získá ve formě bílého prášku ve výtěžku 94/½. Spektroskopická a MS analýza 1 potvrdily strukturu produktu.
Příklad 10 (S)-2-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)karbonyl)amino)-3-(2-oktadecylikosanamido)propanová kyselina (x) o o
/0
Látka x se připraví analogicky dle příkladu 1 s tím rozdílem že se vychází z Fmoc-L-Dap-OH.HCI a místo 2-tetradecylhexadekanoyl chloridu se použije bromid kyseliny 2l/ -oktadecylikosanové. Produkt se získá ve formě bílého prášku ve výtěžku 84^/o.
Spektroskopická a MS analýza potvrdily strukturu produktu.
Příklad 11 (S)-2-(((benzyloxy)karbonyl)amino)-4-(3-(4-dodecylcyclohexy!)propanamido)butanová kyselina -(xi>
(ti)
-'TS— • ··
Látka xi se připraví analogicky dle příkladu 1 s tím rozdílem že se vychází z hydrochloridu (S)-4-amino-2-(((benzyloxy)karbonyl)amíno)butanové kyseliny a místo 2-tetradecylhexadekanoyl chloridu se použije jodid kyseliny 3-(4-dodecylcyclohexyl)-propanové. Produkt u se získá ve formě bílého prášku ve výtěžku /0. Spektroskopická a MS analýza potvrdily
strukturu produktu.
Příklad 12 česná sůl kyseliny 2-((terc-butoxykarbonyl)amino)-5-(2-heptylnonanamido)pentanové^XII)*' o
HN
Do 100 ml tříhrdlé baňky se předloží 0,01 mol Fmoc-Orn-OH.HCI se rozpustí ve 30 ml absolutního benzenu. K získanému roztoku se přikape 2,6 ml (0,02 mol) TMSCI (trimethylsilylchloridu). Získaná směs se zahřívá pod zpětným chladičem k varu po dobu
3h. Po ochlazení se opatrně z dělící nálevky přikape 4,2 ml (0,03 mol) bezvodého A triethylaminu a to takovou rychlostí, aby nedošlo k přehřátí. Roztok je dále 30 min refluxován. K získané směsi je přikapán dichloromethanový roztok 0,01 mol 2-tetradecylhexadekanoyl chloridu a 1,4 ml (0,01 mol) triethylamininu. Směs se potom míchá při 4$C (teplota olejové lázně) přes noc. Po ochlazení se roztak zahustí na vakuové rotační odparce při 3ž^C. Zbytek se rozpustí ve směsi AcOEt a chloroform a 3x extrahuje 20% roztokem hydroxidu česného. Organická fáze se propere následně vodou do vymytí zbytků CsOH. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a filtruje přes fritu S3. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a produkt se rekrystalizuje ze směsi hexan/aceton/DMF. Produkt xii se získá ve formě česné soli v 83% výtěžku.
-•/z—
Příklad 13 (S)-2-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)karbonyl)amino)-6-stearamidohexanová kyselinách
Látku v je možné analogicky připravit dle příkladu 1 s tím rozdílem že se vychází z Fmoc-Lys-OH.HCI a místo 2-tetradecylhexadekanoyl chloridu se použije příslušný aktivovaný derivát kyseliny stearové. Produkt se získá ve formě bílého prášku ve výtěžku uvedeném v přehledu níže. Spektroskopická ΨΙ NMR a 13C NMR a MS analýza potvrdily strukturu produktu. Produkt se získá ve formě bílého prášku ve výtěžku viz tabulka:
aktivní acylderivát 2,5-dioxopyrrolidin-1 -yl stearat | % výtěžku |
88 | |
stearoyljodid | 92 |
O s^itearoylanhydrid | 90 |
1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-yl stearat | 95 |
perfluorophenyl stearát | 83 |
Průmyslová využitelnost
Uvedenou metodologii přípravy použit pro syntézu látek v laboratorním i průmyslovém měřítku. Látky připravené podle vynálezu lze použít v základním výzkumu, ve farmaceutickém průmyslu.
·♦ ··· ··· ···· ···
Patentové nároky
Claims (7)
1. Způsob přípravy karboacylovaných chráněných aminoalkylsubstituovaných glycinů dvoustupňovou syntézou obecného vzorce kde Rt a R2 nezávisle představují skupiny jako je H, alkyl o počtu uhlíkových atomů C3 až C4o, který je lineární nebo větvený a nebo cyklický nebo polycyklický, přičemž R3 představuje vodíkový atom, nebo sodík, draslík, lithium a cézium, kde PG označuje Fmoc (((9H-fluoren-9-y’)methoxy)karbonyl), Boc (terc-butoxykarbonyl), Cbz (benzyloxykarbonyl), kde n nabývá hodnot od 0 do 12;
kdy sloučeniny obecného vzorce I se připravují v prvním kroku reakcí aktivovaného tri-chráněného prekurzoru obecnéhG vzorce llf kde PG označuje Fmoc (((9/-/-fluoren-9-vl)methoxy)karbonyi), Boc (tercbutoxykarbonyl), Cbz (benzyloxykarbonyl). kde n nabývá hodnot od 0 do 12 přímou karboacylací látkou obecného vzorce lll{ • · • · * · · • · · · • · (Π1)ζ kde Ri a R2 nezávisle představují skupiny jako je H, alkyl o počtu uhlíkových atomů C3 až C4o, který je lineární nebo větvený a nebo cyklický nebo polycyklický, přičemž LG představuje chlór, bróm nebo jód, nebo zbytek ze skupiny radikálů, které představují LG-*
N 'N N oF
F za vzniku prekurzorů obecného vzorce IV/ kde R1 a R? nezávisle představují skupiny jako je H, alkyl o počtu uhlíkových atomů C3 až C40, který je lineární nebo větvený a nebo cyklický nebo polycyklický, kde PG označuje Fmoc (((9H-fÍuoren-9-yl)methoxy)karbonyi), Boc (terc-butoxykarbonyl), Cbz (benzyíoxykarbonyl), kde n nabývá hodnot od 0 do 12. Kdy ve druhém kroku syntézy se látka IV podrobí selektivnímu rozkladu (hydrolýze) za vzniku produktu I.
2. Způsob podle nároku I v prvním kroku se vyznačuje tím, že se provádí při stechiometrickém poměru l:lll od 0,5 do 2 při teplotách od -6(^C do 12θ|θ v rozmezí od 10 min do 4^h.
OrC v jedno i dvoufázových systémech.
3. Způsob podle nároku I v prvním kroku se vyznačuje tím, že se provádí v aprotických rozpouštědlech. Ve výhodném provedení v halogenovaných a polárních i nepolárních rozpouštědlech kterými mohou být dichlorxĎmethan, chloroform, tet^rachlormethan, dichlor^rnethan, terachio^ethylen, dioxan, tetrahydrofuran, acetonitril, aceton, ethylacetát, diethylethér, terc-butylmethylethér, 1,2- ''dimethoxyethanu, dimethoxymethanu, NrN-dimethylformamid, toluen, benzen, hexan, petrolezther, pyridin, triethylamin a jejich směsí.
4. Způsob podle nároku I v druhém kroku se vyznačuje tím, že se provádí v rozmezí teplot od-KjfC do 10
5. Způsob podle nároku I v druhém kroku se vyznačuje tím, že rozklad meziproduktu IV se provádí buď po izolaci látky IV nebo přímo v reakční směsi nebo zpracováním surového produktu po oddestilování rozpouštědla.
6. Způsob podle nároku I v druhém kroku se vyznačuje tím, že rozklad meziproduktu IV se provádí působením protických činidel jako je voda, alkoholy, organické a anorganické kyseliny nebo báze nebo jejich směsí s výhodou je možné využít působení vody, methanolu, ethanolu, isopropanolu, n-propylalkoholu, octové kyseliny, citrónové kyseliny a roztoků kyselin haiogenvodíkových, minerálních a kyselých a bazických roztoků anorganických látek.
7. Způsob podle nároku jedna se vyznčuje tím, že produkt I se izoluje ve vysoké čistotě, kdy pro zvýšení jeho čistoty se použije krystalizace nebo chromatografie.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2012-978A CZ304894B6 (cs) | 2012-12-31 | 2012-12-31 | Lipofilní analogy chráněných aminoalkylsubstituovaných glycinů a způsob jejich přípravy |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2012-978A CZ304894B6 (cs) | 2012-12-31 | 2012-12-31 | Lipofilní analogy chráněných aminoalkylsubstituovaných glycinů a způsob jejich přípravy |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2012978A3 true CZ2012978A3 (cs) | 2014-07-09 |
CZ304894B6 CZ304894B6 (cs) | 2015-01-07 |
Family
ID=51123003
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2012-978A CZ304894B6 (cs) | 2012-12-31 | 2012-12-31 | Lipofilní analogy chráněných aminoalkylsubstituovaných glycinů a způsob jejich přípravy |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ304894B6 (cs) |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62265256A (ja) * | 1986-05-12 | 1987-11-18 | Toray Ind Inc | N↓6−長鎖アシル−n↓2,n↓2−ジアルキルリジンの製造法 |
JPH10168049A (ja) * | 1996-12-10 | 1998-06-23 | Kao Corp | アミド誘導体の製造法 |
FR2763942B1 (fr) * | 1997-06-02 | 2002-09-13 | Asepta Sa Lab | Nouveau procede de preparation de n-acylaminoacides |
-
2012
- 2012-12-31 CZ CZ2012-978A patent/CZ304894B6/cs unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ304894B6 (cs) | 2015-01-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3766804B2 (ja) | アゾール化合物の水溶性プロドラッグ | |
EP3390416B1 (en) | Phospholipidation of imidazoquinolines and oxoadenines | |
AU2021202403B2 (en) | Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives | |
JPH0480917B2 (cs) | ||
CZ212494A3 (en) | Inhibitors of microsomal trigliceride-transfer-protein and method | |
KR20190025991A (ko) | 4-알콕시-3-(아실 또는 알킬)옥시피콜린아미드의 제조 방법 | |
JP2024530111A (ja) | アフィカムテンを調製するための工程 | |
JPH04234857A (ja) | 3,5−ジ置換2−イソキサゾリンおよびイソキサゾール、それらの製法およびそれらを含有する薬学的組成物 | |
WO2018210336A1 (zh) | Glyx-13的制备方法及其中间体化合物 | |
US6617332B1 (en) | Tan-1057 derivatives | |
KR20220059479A (ko) | 트로피네타이드의 조성물 | |
EP3071591B1 (en) | Antimicrobial peptidomimetics | |
CZ2012978A3 (cs) | Lipofilní analogy chráněných aminoalkylsubstituovaných glycinů a způsob jejich přípravy | |
CA3202424A1 (en) | Process for preparing shp2 inhibitors | |
EP1660493A1 (en) | Peptidyl heterocyclic ketone derivatives and preparation processes | |
CN112940038A (zh) | 新型噁唑烷酮类化合物及其制备方法 | |
KR101037052B1 (ko) | 5-클로로-n-(((5s)-2-옥소-3-(4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-1(4h)-일)페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드 유도체의 제조방법 및 그 제조중간체 | |
CZ2009417A3 (cs) | Nový zpusob výroby 2-[[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-6-(1H-pyrrol-1-yl) 1H-benzimidazolu (ilaprazolu) | |
AU2012314409B2 (en) | Improved process for preparing 2-[(2E)-2-fluoro-2-(3-piperidinylidene)ethyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione | |
CZ2012190A3 (cs) | Zpusob prípravy skopinesteru kyseliny di-(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu a jeho nová forma | |
JPH05202096A (ja) | 新規ポリペプチド化合物およびその製造方法 | |
JP3168563B2 (ja) | ホスネートnmda拮抗剤の調製用n−トリチルアスパラギン酸誘導体類 | |
PL214108B1 (pl) | Estry alkilowe N-[bis(dialkoksyfosfono)metylideno]-Z-lizyny oraz sposób ich wytwarzania | |
CZ2014177A3 (cs) | Způsob výroby saxagliptinu | |
PL236274B1 (pl) | Sposób otrzymywania alanin podstawionych cytozyną w pozycji β |