CZ2012108A3 - A method for the manufacture of a polymorphously stable pharmaceutical composition containing agomelatine - Google Patents
A method for the manufacture of a polymorphously stable pharmaceutical composition containing agomelatine Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2012108A3 CZ2012108A3 CZ2012108A CZ2012108A CZ2012108A3 CZ 2012108 A3 CZ2012108 A3 CZ 2012108A3 CZ 2012108 A CZ2012108 A CZ 2012108A CZ 2012108 A CZ2012108 A CZ 2012108A CZ 2012108 A3 CZ2012108 A3 CZ 2012108A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- agomelatine
- solid solution
- pharmaceutical composition
- polymeric carrier
- weight
- Prior art date
Links
- YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N agomelatine Chemical compound C1=CC=C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 100
- 229960002629 agomelatine Drugs 0.000 title claims abstract description 99
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 15
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 claims abstract description 33
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 19
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 11
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 claims description 7
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 7
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 7
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 claims description 6
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 6
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 5
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 5
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 4
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 claims description 3
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims description 3
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 claims description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 11
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 3
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 3
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 102000006902 5-HT2C Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000017927 CHRM1 Human genes 0.000 description 1
- 101150073075 Chrm1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150013372 Htr2c gene Proteins 0.000 description 1
- 102100024970 Melatonin receptor type 1B Human genes 0.000 description 1
- 101710098567 Melatonin receptor type 1B Proteins 0.000 description 1
- 101100370100 Mus musculus Tor3a gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920003078 Povidone K 12 Polymers 0.000 description 1
- 229920003079 Povidone K 17 Polymers 0.000 description 1
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- -1 e.g. Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001193 melatoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
ZPŮSOB VÝROBY POLYMORFNĚ STABILNÍ FARMACEUTICKÉ KOMPOZICE S OBSAHEM AGOMELATINU
Oblast techniky
Předmětem vynálezu jsou farmaceutické kompozice obsahující agomelatin (N-[2-(7-methoxyl-naphtyl)ethyl]acetamid) vzorce (I) a postup jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
Přípravky obsahující agomelatin patří do skupiny antidepresivních léčiv. Agomelatin je melatoninergní agonista (receptoru Mlj a MT2) a antagonista serotoninergních 5-HT2C receptoru.
Agomelatin byl poprvé uveden v patentu EP 0 447 285 (Adir et Compagnie). Existuje řada polymorfních forem agomelatinu. Např. vpřihlášce WO2005077887 (Servier) je popsána forma II agomelatinu, vpřihlášce WCÍ2007Z)l5003 (Servier) forma III agomelatinu, vpřihlášce Wtp007iÓl5002 (Servier) forma IV agomelatinu, vpřihlášce 15004 (Servier) forma Vagomelatinu, vpřihlášce W(^009)t)95555 (Servier) forma
VI agomelatinu a vpřihlášce WQfžOl^006387 (Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd.) formy A, B, and C agomelatinu.
Z těchto polymorfních forem je nejstálejší forma II. Během výroby a skladování přípravků obsahujících agomelatin polymorfní formy jiné než je forma II zpravidla dochází dříve či později k přeměně jiné formy či forem na termodynamicky stabilnější formu II.
Agomelatin je na trhu dostupný ve dvou přípravcích (Valdoxan a Thymanax, oba o síle 25 mg) firmy Servier. V těchto přípravcích je agomelatin v polymorfní formě II.
Farmakokinetické studie ukázaly, že biodostupnost agomelatinu při orálním podání je velmi nízká v porovnání s parenterálním podáním a je velmi variabilní při podání různým pacientům (interindividuální variabilita) i při opakovaném podání agomelatinu témuž pacientovi (intraindividuální variabilita).
Problémy s biodostupností a variabilitou farmaceutických kompozic agomelatinu s okamžitým uvolňováním vedly k hledání takových formulací, které by tyto problémy překonaly.
Předkládaný vynález poskytuje biologicky dostupné farmaceutické kompozice ve formě tuhých roztoků agomelatinu, které poskytují rovnoměrné uvolňování agomelatinu, zaručují vhodný disloluční profil a nedochází v nich k nežádoucí rekrystalizaci agomelatinu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou termodynamicky stabilní roztok agomelatinu obsahující agomelatin rozpuštěný v polymemím nosiči a farmaceutická kompozice obsahující stabilní tuhý roztok, agomelatinu a nehygroskopické farmaceuticky přijatelné pomocné látky s nízkým obsahem vody. Použitým polymemím nosičem je polyvinylpyrrolidon a/nebo jeho kopolymery. Výsledné formulace se jeví termodynamicky stabilní, což bylo potvrzeno stabilitním testováním za různých podmínek (přirozené i zrychlené stability). Navíc lze v těchto formulacích kontrolovat rychlost uvolňování účinné látky (disoluci). Bylo zjištěno, že rychlost uvolňování účinné látky závisí na typu polymeru, velikosti částic extrudátu a koncentraci účinné látky v polymeru.
Podrobný popis vynálezu
Předmětem vynálezu jsou termodynamicky stálé tuhé roztoky agomelatinu, které obsahují agomelatin rozpuštěný v polymemím nosiči, kterým je polyvinylpyrrolidon a/nebo jeho kopolymery.
Polymemím nosičem pro řešení podle vynálezu se rozumí polyvinylpyrrolidon a/nebo jeho kopolymery.
Tuhý roztok agomelatinu a takovéhoto polymerního nosiče je termodynamicky stabilní a nedochází v něm k nežádoucí rekrystalizaci agomelatinu. Kompozice obsahující tuhý roztok agomelatinu a polymerního nosiče podle předloženého vynálezu jsou rychleji a lépe rozpustné než referenční přípravek agomelatinu.
Koncentrace agomelatinu v tuhém roztoku podle vynálezu, který je tvořen agomelatinem rozpuštěným v polymemím nosiči, může být až 45 % hmotn., s výhodou pak 15 až 30 % hmotn., vztaženo na hmotnost tuhého roztoku.
V preferovaném řešení je koncentrace agomelatinu v tuhém roztoku 15% hmotn., vztaženo na hmotnost tuhého roztoku. V dalším preferovaném řešení je koncentrace agomelatinu v tuhém roztoku 30% hmotn., vztaženo na hmotnost tuhého roztoku.
Poměr agomelatinu k polymemímu nosiči je v tuhém roztoku podle vynálezu nižší než 1 : 1,2 (hmotnostně), s výhodou pak od 1 : 1,2 do 1 : 5,7 (hmotnostně).
Jako polymerní nosič lze ve formulaci podle vynálezu použít polyvinylpyrrolidon (PVP) a/nebo jeho kopolymery. Výhodě jsou polymery s nižší molekulovou hmotností v rozmezí přibližně 2 000 až 70 000, a to zejména polyvinylpyrrolidon o molekulové hmotnosti 2 000
- 34 000 (např. Kollidon 12 PF, Kollidon 17 PF, Kollidon 25) nebo kopolymery polyvinylpyrrolidonu o molekulové hmotnosti 45 000 - 70 000. Obzvlášť výhodný je kopolymer polyvinylpyrrolidonu s polyvinylacetátem (kopovidon), zejména pak v hmotnostním poměru 3:2 (Kollidon VA64).
Dalším aspektem předloženého vynálezu jsou farmaceutické kompozice obsahující tuhý roztok agomelatinu a farmaceuticky přijatelné pomocné látky, např. plniva, rozvolňovadla, pojivá a/nebo lubrikanty.
Preferovanými pomocnými látkami jsou ty, které mají nízký obsah volné vody a jsou nehygrospopické.
Jako plnivo může být použita mikrokrystalická celulosa, hydrogenfosforečnan vápenatý bezvodý, hydrogenfosforečnan vápenatý dihydrát, laktosa monohydrát, mannitol a/nebo sorbitol. Preferovaným plnivem je mikrokrystalická celulosa, zvláště pak mikrokrystalická celulosa s obsahem vody maximálně do 1,5 % hmotn. (např. typ Avicel PH112).
Jako rozvolňovalo lze použít krospovidon, hydroxypropylcelulosa nízko substituovaná a/nebo koloidní oxid křemičitý. Výhodnými jsou pak krospovidon a oxid křemičitý, a zvláště preferovaná je kombinace těchto dvou rozvolňovadel.
Jako pojivo mohou být použity povidon, kopovidon, hydroxypropylcelulosa a/nebo hydroxyethylcelulosa.
Jako lubrikant může být použit stearan hořečnatý, stearan vápenatý, kyselina stearová a/nebo stearyl fumarát sodný. Preferovaným řešením je pak použití kombinace stearanu hořečnatého a kyseliny stearové.
Tuhé roztoky agomelatinu a polymemího nosiče podle vynálezu mohou být připraveny s využitím technologie extruze taveniny (hot melt extruze, HME).
Jedná se o zahřívání předem homogenizované směsi agomelatinu a polymeru případně dalších pomocných látek na vhodnou teplotu, při níž lze v roztaveném polymeru rozpustit agomelatin. V preferovaném řešení je jako výchozí surovina použit agomelatin krystalické formy I. Teplota procesu nesmí být příliš vysoká, aby nedocházelo k chemickému rozkladu účinné látky, avšak dostatečně vysoká ke vzniku čirého roztoku API v polymeru.
Pro preferovaný kopolymer polyvinylpyrrolidonu s polyvinylacetátem, s výhodou v hmotnostním poměru 3:2 (Kollidon VA64) byla ověřena optimální teplota 12C °C až 140 t. To bylo potvrzeno XRPD analýzou, která prokázala nepřítomnost krystalické formy. Při nižších teplotách, např. 95 eC nebo 110 *C vznikala tuhá disperze agomelatinu, nikoli tuhý roztok.
Během procesu extruze po rozpuštění agomelatinu v polymeru se vzniklá směs postupně protlačuje přes matrici vhodného rozměru např. 3-6 mm a poté se ochlazuje vzduchem. Po ochlazení a ztuhnutí se vzniklý extrudát rozemele rotujícím nožem nebo jinou technikou na malé kousky a je připraven na další zpracování.
Výroba extrudátu je ověřena na dvou typech extrudérů (Thermofisher, ThreeTec). Množství vyrobeného extrudátu za hodinu je vyzkoušeno do 1 kg/hod a kroutící moment síly extrudéru byl 35-125 N.m.
Výhodná distribuce velikosti částic rozemletého extrudátu je minimálně 20 % hmotn. Částic menších než do 100 mikrometrů, minimálně 70 % hmotn. částic menších než 500 mikrometrů a minimálně 90 % hmotn. částic menších než 1000 mikrometrů.
Vzniklý tuhý roztok může být dále použit pro výrobu farmaceutické kompozice.
Při přípravě farmaceutické kompozice obsahující tuhý roztok agomelatinu byly vzhledem k vlastnostem účinné látky použity technologie s vyloučením rozpouštědla (např. vody nebo ethanolu). Jedná se o technologii přímého tabletování nebo technologii suché granulace.
Přímé tabletování představuje technologický postup, kdy se postupně, v několika krocích, prosávají a míchají pomocné látky s extrudátem obsahujícím agomelatin tak, že výsledkem je dostatečně homogenní směs látek pro tabletování. Jádra se potahují suspenzí tvořenou běžnými excipienty. Proces přímého tabletování je výhodný svojí jednoduchostí.
Alternativní technologií může být suchá granulace, např. kompaktace. Kompaktací se rozumí způsob výroby, kdy jsou homogenizovány extrudát obsahující agomelatin a další excipienty v jednom či několika výrobních krocích, následně se působením tlaku v kompaktoru vylisuje pás kompaktní hmoty, který se následně rozemele na sítovacím zařízení na definovanou velikost částic podle velikosti ok síta. Vzniklý granulát se použije buď přímo na výrobu tablet, nebo se k němu přimíchá jeden či více excipientů a poté se použije na výrobu jader či tablet. Jádra se potahují suspenzí tvořenou běžnými excipienty.
Další fází výroby je tabletování a poté potahování a adjustace tablet.
Použití Kollidonu VA64 vede ke vzniku stabilní formy jak extrudátu s hrubší velikostí částic, dále extrudátu po rozemletí na jemnou velikost částic, tak i konečné lékové formě (potahovaných tablet) po výrobě a během skladování zabalených tablet po dobu 1 měsíce při 40 *C a 75 % relativní vlhkosti. Z hlediska analýzy XRPD jde o potvrzení nepřítomnosti krystalické formy ve vzorku.
Naproti tomu při použití kopolymeru polyvinyl kaprolaktamu, polyvinyl acetátu a polyethylen glykolu (Soluplus) byla v extrudátu částečně detekována krystalická forma II agomelatinu a stejně tak i v konečné lékové formě (potahovaných tablet) po výrobě je částečně detekována krystalická forma II - viz srovnávací Příklad 3.
Podrobnější provedení postupu podle vynálezu je naznačeno v Příkladech provedení.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1: XRPD analýza - potvrzení nepřítomnosti krystalické formy agomelatinu v extrudátu příkladu 1 (1 - extrudát rozemletý na hrubo, 2 - rozemletý najemno, 3 - samotný polymer kollidon VA64, 4 - srovnávací: agomelatin krystalické formy I)
Obr. 2: XRPD analýza - potvrzení nepřítomnosti krystalické formy agomelatinu v jádrech vyrobených z extrudátu z příkladu 1 (1 - extrudát rozemletý najemno, 2 - jádra z tohoto extrudátu, 3 - ověření přítomnosti stearanu hořečnatého v jádrech)
Obr. 3: XRPD analýza - potvrzení nepřítomnosti krystalické formy agomelatinu v extrudátu příkladu 2 (1 - extrudát rozemletý na hrubo, 2 - rozemletý najemno, 3 —srovnávací: agomelatin krystalické formy II)
Obr. 4: XRPD analýza - potvrzení nepřítomnosti krystalické formy agomelatinu v jádrech vyrobených z extrudátu z příkladu 2 (1 - extrudát rozemletý najemno, 2 - jádra z tohoto extrudátu, 3 - ověření přítomnosti stearanu hořečnatého, 4 - ověření přítomnosti kyseliny stearové v jádrech)
Obr. 5 : XRPD analýza - prokázání přítomnosti směsi krystalické formy II v extrudátu najemno rozemletém v příkladu 3 (1 - extrudát rozemletý najemno, 2 - srovnávací: agomelatin krystalické formy II)
Obr. 6: Disoluční profil - příklady 1,2,3 a referenční přípravek
- příklad 1 (šarže 230611), 2 - příklad 2 (šarže 200511), 3 - příklad 3 (šarže 210511), 4 _ referenční přípravek (u šarže 200511 - příklad 2 a ještě více u šarže 230611 - příklad 1 jsou pozorovány rychlejší disoluční profily proti referenčnímu přípravku, naopak u šarže 210511 - příklad 3 dochází k významnému zpomalení disolučního profilu proti referenčnímu přípravku)
Příklady provedení vynálezu
PŘÍKLAD 1
Agomelatin a Kollidon VA64 v hmotnostním poměru 15 : 85 se prosají přes 1,0 mm síto a následně se homogenizují po dobu 10 min nerezovém kontejneru. Vzniklá směs se nasype do zásobníku hot melt extrudéru POLYLAB OS Thermofisher. Směs se kontinuálně dávkuje do šnekového transportéru, kde postupně prochází od plnící sekce přes vytápěné sekce, v nichž dochází k promíchávání, kompresi a tavení polymeru. Teplota procesuje 135 °C. Na konci šnekového transportéru je roztavená směs protlačována přes otvory (matrice) ven z extrudéru. Po ochlazení vzduchem a ztuhnutí extrudátu probíhá jeho mletí pomocí rotujících nožů. Vzniklý nahrubo namletý extrudát se dále zjemní na dalším mlýnku na definovanou velikost částic, viz.příklad 1 - mletí na jemno. Jemně namletý extrudát se použije pro další fázi výroby, kdy se postupně, v několika krocích, prosávají (přes 1,0 mm síto) a míchají pomocné látky s extrudátem obsahujícím agomelatin tak, že výsledkem je dostatečně homogenní směs látek pro tabletování. Jádra se potahují suspenzí tvořenou běžnými excipienty.
Kompozice produktu - jádra
| Substance | Množství/jádro (mg) | Specifikace |
| Extrudát Agomelatine (15%) - Kollidon VA64 (85%) | 166,67 - 25,00 - 141,67 | In-house Ph.Eur. |
| Microcrystalická celulosa | 109,94 | Ph.Eur. |
| Koloidní oxid křemičitý | 2,00 | Ph.Eur. |
| Krospovidon | 66,38 | Ph.Eur. |
| Kyselina stearová | 3,00 | Ph.Eur. |
| Stearan hořečnatý | 2,00 | Ph.Eur. |
| Celková hmotnost jádra | 350 mg | — |
Velikost částic extrudátu (agomelatin a kollidon VA64 v hmotnostním poměru 15 : 85)
| Frakce částic (mm) | Mletí nahrubo | Mletí najemno |
| Nad 1,6 | 2,2 | 0 |
| L4-L6 | 3,4 | 0,4 |
| 1,25-1,4 | 72,2 | 1,2 |
| 1,0-1,25 | 15,2 | 1,2 |
| 0,8-1,0 | 2,4 | 0,4 |
| 0,5-0,8 | 2,4 | 1,2 |
| 0,25 - 0,5 | 1,4 | 5,8 |
| 0,125-0,25 | 0,2 | 21,6 |
| 0,1-0,125 | 0 | 19,6 |
| Pod 0,1 | 0 | 47,6 |
7^
V namletém extrudátu podle příkladu 1 ani v jádrech vyrobených z tohoto extrudátu nebyla detekována krystalická forma agomelatinu (viz obr. 1 a 2). Disoluční profil byl rychlejší než disoluční profil referenčního přípravku (viz. obr. 6).
PŘÍKLAD 2
Postupuje se stejně jako v příkladu 1. Rozdílné je pouze složení - Agomelatin a kollidon VA64 v hmotnostním poměru 30 : 70 - viz příklad 2. Teplota procesuje 120 °C.
Kompozice produktu - jádra
| Substance | Množství/jádro (mg) | Specifikace |
| Extrudát Agomelatine (30%) - Kollidon VA64 (70%) | 83,33 - 25,00 - 58,33 | In-house Ph.Eur. |
| Microcrystalická celulosa | 59,67 | Ph.Eur. |
| Koloidní oxid křemičitý | 2,00 | Ph.Eur. |
| Krospovidon | 30,00 | Ph.Eur. |
| Kyselina stearová | 3,00 | Ph.Eur. |
| Stearan hořečnatý | 2,00 | Ph.Eur. |
| Celková hmotnost jádra | 180 mg | — |
Velikost částic extrudátu (agomelatin a kollidon VA64 v hmotnostním poměru 30 : 70)
| Frakce částic (mm) | Mletí nahrubo (hmotn.% frakce) | Mletí najemno (hmotn.% frakce) |
| Nad 1,6 | 1,5 | 0,1 |
| 1,4- L6 | 3,1 | 0,6 |
| 1,25-1,4 | 68,4 | 1,5 |
| 1,0-1,25 | 15,3 | 1,4 |
| 0,8-1,0 | 3,9 | 1,2 |
| 0,5 - 0,8 | 5,1 | 3,4 |
| 0,25 - 0,5 | 2,1 | 5,3 |
| 0,125-0,25 | 0,5 | 18,1 |
| 0,1-0,125 | 0,1 | 17,3 |
| Pod 0,1 | 0 | 51,1 |
V namletém extrudátu podle příkladu 2 ani v jádrech vyrobených z tohoto extrudátu nebyla detekována krystalická forma agomelatinu (viz obr. 3 a 4). Disoluční profil byl rychlejší než disoluční profil referenčního přípravku (viz. obr. 6).
PŘÍKLAD 3 - SROVNÁVACÍ
Agomelatin a Soluplus v hmotnostním poměru 30 : 70 se prosají přes 1,0 mm síto a následně se homogenizují po dobu 10 min nerezovém kontejneru. Vzniklá směs se nasype do zásobníku hot melt extrudéru POLYLAB OS Thermofísher. Směs se kontinuálně dávkuje do šnekového transportéru, kde postupně prochází od plnící sekce přes vytápěné sekce, v nichž dochází k promíchávání, kompresi a tavení polymeru. Teplota procesuje 120 °C.
Na konci šnekového transportéru je roztavená směs protlačována přes otvory (matrice) ven z extrudéru. Po ochlazení vzduchem a ztuhnutí extrudátu probíhá jeho mletí pomocí rotujících nožů. Vzniklý nahrubo namletý extrudát se dále zjemní na dalším mlýnku na definovanou velikost částic, viz.příklad 1 - mletí na jemno. Jemně namletý extrudát se použije pro další fázi výroby, kdy se postupně, v několika krocích, prosávají (přes 1,0 mm síto) a míchají pomocné látky sextrudátem obsahujícím agomelatin tak, že výsledkem je dostatečně homogenní směs látek pro tabletování. Jádra se potahují suspenzí tvořenou běžnými excipienty, viz.příklad 1.
Kompozice produktu -jádra
| Substance | Množství/jádro (mg) | Specifikace |
| Extrudát Agomelatine (30 %) - Soluplus (70 %) | 83,33 - 25,00 - 58,33 | In-house In-house |
| Microcrystalická celulosa | 59,67 | Ph.Eur. |
| Koloidní oxid křemičitý | 2,00 | Ph.Eur. |
| Krospovidon | 30,00 | Ph.Eur. |
| Kyselina stearová | 3,00 | Ph.Eur. |
| Stearan hořečnatý | 2,00 | Ph.Eur. |
| Celková hmotnost jádra | 180 mg | — |
Velikost částic extrudátu (agomelatin a Soluplus v hmotnostním poměru 30 : 70)
| Frakce částic (mm) | Mletí nahrubo (% hmotn. frakce) | Mletí najemno (% hmotn. frakce) |
| Nad 1,6 | 0,2 | 0 |
| 1,4-1,6 | 1,2 | 0 |
| 1,25-1,4 | 4,0 | 0,2 |
| 1,0-1,25 | 17,2 | 0,2 |
| 0,8-1,0 | 27,2 | 0,4 |
| 0,5 - 0,8 | 24,8 | 0,8 |
| 0,25 - 0,5 | 16,2 | 13,2 |
| 0,125-0,25 | 6 | 40,4 |
| 0,1-0,125 | 0,6 | 20,8 |
| Pod 0,1 | 0,8 | 23,0 |
V namletém extrudátu podle srovnávacího příkladu 3 i v jádrech vyrobených z tohoto extrudátu byla detekována přítomnost krystalická formy agomelatinu (viz obr. 5). Disoluční profil této formulace byl výrazně pomalejší než disoluční profil referenčního přípravku (viz.
obr. 6).
Claims (26)
- Patentové nároky1. Termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu, vyznačující se tím, že obsahuje agomelatin (N-[2-(7-methoxy-l-naphtyl)ethyl]acetamid) vzorce I rozpuštěný v polymemím nosiči, kterým je polyvinylpyrrolidon a/nebo jeho kopolymer.
- 2, Termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje agomelatin rozpuštěný v polymemím nosiči, kterým je kopolymer polyvinylpyrrolidonu.
- 3. Termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu podle nároku 1, vyznačující se tím, že koncentrace agomelatinu v tuhém roztoku je až do 45 % hmotn.
- 4. Termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu podle nároku 2, vyznačující se tím, že koncentrace agomelatinu v tuhém roztoku je 15 až 30 % hmotn.
- 5. Termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu podle nároku 1, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr agomelatinu k polymemímu nosiči je nižší než 1 : 1,2.
- 6. Termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu podle nároku 5, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr agomelatinu k polymemímu nosiči je v rozmezí od 1 : 1,2 do 1: 5,7.
- 7. Termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že použitým polymemím nosičem je polyvinylpyrrolidon a/nebo jeho kopolymery o molekulové hmotnosti 2 000 - 70 000.
- 8. Termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu podle nároku 7, vyznačující se tím, že použitým polymemím nosičem je polyvinylpyrrolidon o molekulové hmotnosti 2 000 34 000.
- 9. Termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu podle kteréhokoli z nároků 1-7, vyznačující se tím, že použitým polymemím nosičem je kopolymer polyvinylpyrrolidonu o molekulové hmotnosti 2 000 - 70 000.
- 10. Termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu podle k nároku 9, vyznačující sé tím, že použitým polymemím nosičem je kopolymer polyvinylpyrrolidononu s polyvinylacetátem o molekulové hmotnosti 45 000 - 70 000.
- 11. Termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu podle nároku 10, vyznačující se tím, že jednotky kopolymeru polyvinylpyrrolidononu s polyvinylacetátem jsou v hmotnostním poměru 3:2.
- 12. Způsob přípravy termodynamicky stabilního tuhého roztoku agomelatinu podle nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že je připraven technologií hot melt extťuze.
- 13. Způsob přípravy podle nároku 12, vyznačující se tím, že je připraven procesem zahrnujícím kroky al smíchání a homogenizování agomelatinu s polymemím nosičem v hmotnostním poměru agomelatinu k polymemímu nosiči nižším než 1 : 1,2.b/ zahřátí směsi po nebo během kroku al na teplotu dostatečnou k roztavení směsi a c/ následné ochlazení směsi na teplotu nižší než je její bod tání, a to během procesu extrudování.
- 14. Způsob přípravy podle nároku 12, vyznačující se tím, že agomelatin použitý jako výchozí surovina, je v krystalické formě I.
- 15. Způsob přípravy podle nároku 13, vyznačující se tím, že k roztavení směsi agomelatinu s polymemím nosičem je použita teplota v rozmezí 100 - 140 °C.
- 16. Farmaceutická kompozice pro orální použití, vyznačující se tím, že obsahuje tuhý roztok agomelatinu podle nároků 1-15 a nehygroskopické farmaceuticky přijatelné pomocné látky s obsahem volné vody nižším než 1,5 % hmotn.
- 17. Farmaceutická kompozice podle nároku 16, vyznačující se tím, že distribuce velikosti částic tuhého roztoku agomelatinu je minimálně 20 % hmotn. částic menších než do 100 mikrometrů, minimálně 70 % hmotn. Částic menších než 500 mikrometrů a minimálně 90 % hmotn. částic menších než 1000 mikrometrů.
- 18. Farmaceutická kompozice podle nároku 16, vyznačující se tím, že pomocnými látkami jsou plniva, rozvolňovadla, pojivá a/nebo lubrikanty.
- 19. Farmaceutická kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že jako plnivo je použita mikrokrystalická celulosa, hydrogenfosforečnan vápenatý bezvodý, hydrogenfosforeěnan vápenatý dihydrát, laktosa monohydrát, mannitol a/nebo sorbitol.
- 20. Farmaceutická kompozice podle nároku 19, vyznačující se tím, že jako plnivo je použita mikrokrystalická celulosa s obsahem vody do 1,5 % hmotn.
- 21. Farmaceutická kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že jako rozvolňovalo je použit krospovidon, hydroxypropylcelulosa nízko substituovaná a/nebo koloidní oxid křemičitý.K //
- 22. Farmaceutická kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že jako pojivo je použit polyvinylpyrrolidon, kopovidon, hydroxypropylcelulosa a/nebo hydroxyethylcelulosa.
- 23. Farmaceutická kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že jako lubrikant je použit stearan hořečnatý, stearan vápenatý, kyselina stearová a/nebo stearyl fumarát sodný.
- 24. Farmaceutická kompozice podle nároků 16-23, vyznačující se tím, že je ve formě tablet.
- 25. Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle nároku 16-24, vyznačující se tím, že je připraven stabilní tuhý roztok agomelatinu podle nároků 12 až 15, ke kterému se dále přidávají nehygroskopické farmaceuticky přijatelné pomocné látky s obsahem volné vody nižším než 1,5% hmotn., přičemž tato směs je zpracována suchou granulací.
- 26. Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle nároku 16-24 , vyznačující se tím, že je připraven stabilní tuhý roztok agomelatinu podle nároků 12 až 15, ke kterému se dále přidávají nehygroskopické farmaceuticky přijatelné pomocné látky s obsahem volné vody nižším než 1,5% hmotn., přičemž tato směs je zpracována přímým tabletováním.Obr. 1: XRPD analýza - potvrzení nepřítomnosti krystalické formy agomelatinu v extrudátu příkladu 1 (1 - extrudát rozemletý na hrubo, 2 - rozemletý najemno, 3 samotný polymer kollidon VA64, 4 - srovnávací: agomelatin krystalické formy I)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2012108A CZ2012108A3 (en) | 2012-02-15 | 2012-02-15 | A method for the manufacture of a polymorphously stable pharmaceutical composition containing agomelatine |
| PCT/CZ2013/000012 WO2013120463A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-02-11 | A method for the manufacture of a polymorphously stable pharmaceutical composition containing agomelatine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2012108A CZ2012108A3 (en) | 2012-02-15 | 2012-02-15 | A method for the manufacture of a polymorphously stable pharmaceutical composition containing agomelatine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2012108A3 true CZ2012108A3 (en) | 2013-02-27 |
Family
ID=47748362
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2012108A CZ2012108A3 (en) | 2012-02-15 | 2012-02-15 | A method for the manufacture of a polymorphously stable pharmaceutical composition containing agomelatine |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2012108A3 (cs) |
| WO (1) | WO2013120463A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JO3339B1 (ar) * | 2012-09-11 | 2019-03-13 | Shanghai Inst Pharmaceutical Ind | شكل مستقر غير متبلور من الأغوميلاتين وعملية تحضيره والتركيبات الدوائية التي تحتوي عليه |
| CN103655499B (zh) * | 2013-12-23 | 2015-07-22 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 一种稳定的晶x型阿戈美拉汀片剂及其制备方法 |
| CN103690499B (zh) * | 2013-12-23 | 2015-05-06 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 一种稳定的晶i型阿戈美拉汀片剂及其制备方法 |
| CN116889555B (zh) * | 2023-08-08 | 2024-04-02 | 山东京卫制药有限公司 | 一种阿戈美拉汀片剂及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2658818B1 (fr) | 1990-02-27 | 1993-12-31 | Adir Cie | Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2866335B1 (fr) | 2004-02-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| FR2889521B1 (fr) | 2005-08-03 | 2007-12-28 | Servier Lab | Nouvelle forme cristalline iii de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2889523B1 (fr) | 2005-08-03 | 2007-12-28 | Servier Lab | Nouvelle forme cristalline v de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2889522B1 (fr) | 2005-08-03 | 2007-12-28 | Servier Lab | Nouvelle forme cristalline iv de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2923482B1 (fr) | 2007-11-09 | 2010-01-29 | Servier Lab | Nouvelle forme cristalline vi de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| WO2011006387A1 (zh) | 2009-07-11 | 2011-01-20 | 浙江华海药业股份有限公司 | 阿戈美拉汀的制备方法、阿戈美拉汀晶形及其制备方法 |
| CN102106807B (zh) * | 2009-12-29 | 2013-03-27 | 上海中西制药有限公司 | 一种固体制剂的制备方法及所得固体制剂 |
| WO2012130837A1 (en) * | 2011-03-28 | 2012-10-04 | Ratiopharm Gmbh | Solid agomelatine in non-crystalline form |
| CN102670514B (zh) * | 2012-04-29 | 2017-05-10 | 浙江华海药业股份有限公司 | 阿戈美拉汀固体制剂 |
-
2012
- 2012-02-15 CZ CZ2012108A patent/CZ2012108A3/cs unknown
-
2013
- 2013-02-11 WO PCT/CZ2013/000012 patent/WO2013120463A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2013120463A1 (en) | 2013-08-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5122823B2 (ja) | 微粒子 | |
| JP6666490B2 (ja) | Ｃｇｒｐ活性化合物の錠剤製剤 | |
| Repka et al. | Hot-melt extrusion technology | |
| US20100143459A1 (en) | Pharmaceutical dosage form for oral administration of tyrosine kinase inhibitor | |
| US20120213827A1 (en) | Process for controlled crystallization of an active pharmaceutical ingredient from supercooled liquid state by hot melt extrusion | |
| KR102089112B1 (ko) | 가열 용융 압출 담체용 히프로멜로오스 아세트산 에스테르 숙신산 에스테르, 가열 용융 압출용 조성물 및 가열 용융 압출 성형물의 제조 방법 | |
| KR20090042961A (ko) | 고도 결정질 치료용 화합물의 고체 분산체 제조 방법 | |
| JP2019534293A (ja) | ポリビニルアルコールを基にする制御放出錠剤およびその製造 | |
| JP2013532651A (ja) | シロドシンと塩基性コポリマーとの混合物を含む経口投与用医薬品 | |
| CZ2012108A3 (en) | A method for the manufacture of a polymorphously stable pharmaceutical composition containing agomelatine | |
| CN109195588B (zh) | 氨基糖作为增塑剂的用途 | |
| US10881616B2 (en) | Process of preparing active pharmaceutical ingredient salts | |
| EP3256106B1 (en) | Method of preparing an extruded composition | |
| Abdulkhaleq et al. | Combination of FDM 3D Printing and Compressed Tablet for Preparation of Baclofen as Gastro-Floating Drug Delivery System (Conference Paper) | |
| CZ2017152A3 (cs) | Příprava lékové formy obsahující amorfní empagliflozin pomocí hot-melt extruze | |
| US20240390285A1 (en) | High-dose compressible dosage forms manufactured by simultaneous melt-coating and melt-granulation of active pharmaceutical ingredients | |
| AU2016217658B2 (en) | Method of producing a granulated composition | |
| Patil et al. | 11 Encapsulation via Hot-Melt Extrusion | |
| CN115300479A (zh) | 奥利司他胶囊制备方法 | |
| CZ2013621A3 (cs) | Termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu pro použití ve farmaceutické formulaci | |
| CN106580924B (zh) | 一种马来酸氨氯地平的多单元释放药物组合物及其制备方法 | |
| Kurniawan et al. | Utilization of PVP-PLA Combination in Fabricating Theophylline-loaded Filament for 3D Printing with Immediate Release Behavior | |
| Šalandová et al. | Extruze tavenin | |
| JP6955517B2 (ja) | 可塑剤として直接圧縮可能な賦形剤を使用する加熱溶融押出組成物 | |
| CN120815078A (zh) | 一种替戈拉生热熔挤出物及其制备方法 |