CZ2009790A3

CZ2009790A3 - Zpusob zvýšení rozpustnosti farmaceuticky aktivních látek a cílený (kontrolovaný) transport do streva

Info

Publication number: CZ2009790A3
Application number: CZ20090790A
Authority: CZ
Inventors: Král@Vladimír; Oktábec@Zbynek; Jampílek@Josef; Pekárek@Tomáš; Proksa@Bohumil; Dohnal@Jirí; Malovíková@Anna; Ebringerová@Anna; Rezácová@Anna
Original assignee: Zentiva, K. S.
Priority date: 2009-11-25
Filing date: 2009-11-25
Publication date: 2011-06-01
Also published as: WO2011063775A2; WO2011063774A3; WO2011063774A2; WO2011063776A2; WO2011063776A3; CZ302789B6; WO2011063775A3

Abstract

Rešení se týká zpusobu výroby farmaceutické kompozice obsahující úcinnou látku ve forme aduktu (komplexu) s pektinem poprípade ve smesi s glukanem. Vzniklý adukt se vyznacuje vyšší rozpustností ve vode oproti puvodní farmaceuticky úcinné látce. Adukt (komlex) tvorený úcinnou látku a pektinem se poté použije k príprave lékové formy s cíleným (kontrolovaným) uvolnováním ve streve.

Description

Způsob zvýšení rozpustnosti farmaceuticky aktivních látek a cílený (kontrolovaný) transport do střeva

Oblast techniky:

Předložené řešení se týká způsobu výroby farmaceutické kompozice obsahující účinnou látku ve formě aduktu (komplexu) s pektinem popřípadě ve směsi s glukanem. Vzniklý adukt se vyznačuje vyšší rozpustností ve vodě oproti původní farmaceuticky účinné látce. Adukt (komplex) tvořený účinnou látkou a pektinem se poté použije k přípravě lékové formy s cíleným uvolňováním ve střevě.

Dosavadní stav techniky:

Farmaceuticky účinná látka (API) je látka, která má schopnost interagovat s lidským nebo živočišním organismem. Výsledkem této interakce je léčba nebo předcházení nemoci u lidí nebo zvířat; stanovení lékařské diagnózy nebo obnova, úprava či ovlivnění jejich fyziologických funkcí.

Rozpustnost látky v různých rozpouštědlech je charakteristickou vlastností dané látky. K dosažení farmakoiogické aktivity API je třeba, aby byla účinná látka dobře rozpustná ve fyziologických tekutinách a byla tak dostupná v místě absorpce. Rozpustnost látky ve vodě do značné míry koreluje s rozpustností ve fyziologických tekutinách a je prvním limitujícím faktorem pro dobrou absorpci a tím biodistribuci. Za bezproblémové, z hlediska farmaceutické formulace, se považují látky s rozpustností ve vodě vyšší než 1%. Pokud tato podmínka není splněna, hledá se řešení jak rozpustnost zvýšit.

Rozpustnost léčiva lze principiálně ovlivnit dvěma způsoby - chemicky (tvorbou solí, pokud je molekula ionizovatelná; syntetickou úpravou molekuly pro zvýšení hydrofility; přípravou tzv. proléčiv), nebo fyzikálně (přídavkem pomocných látek, resp. solubilizérů).

Nejen rozpustnost je důležitým faktorem, ale také rychlost rozpouštění, tj. rychlost přechodu rozpouštěné látky do roztoku. Je to fyzikálne-chemická vlastnost, která se dá ovlivnit tvarem krystalů (krystalové modifikace, polymorfy), velikostí částic, vlastnostmi povrchu látky, apod.

Existuje více způsobů jak zvýšit rozpustnost API - tvorba molekulových komplexů se solubílizéry (příkladem je zvýšení rozpustnosti PAMBA (p-aminobenzoic acid, p-aminobenzoová kyselina) v přítomnosti kofeinu), avšak nejpoužívanějším jsou inkluzní komplexy s přírodními nebo synteticky upravenými cyklodextriny. Asociace API s cyklodextrinem závisí na velikosti kavity cyklodextrinu, na efektivních rozměrech komplexované látky a v neposlední řadě na nevazebných interakcích API a cyklodextrinu. Jistou nevýhodou tohoto způsobu zvýšení rozpustnosti je ale malá selektivita komplexace a i fakt, že ani samotné cyklodextriny nejsou biologicky zcela inertní.

Rozpustné soli organických vícesytných kyselin a hydroxykyselin mají do jisté míry také charakter molekulových komplexů.

Rozpustnost lze také zvýšit přidáním povrchově aktivních látek - surfaktantů/tenzidů. Ty vytvářejí ve vodném prostředí micely. Hydrofilní části molekuly surfaktantu jsou orientovány do vnějšího vodního prostředí, naopak lipofílní části molekuly jsou orientovány dovnitř micely. Do této „vezikuly“ je možno uzavřít málo rozpustnou API.

Dalším způsobem je použití kosolventů - nejčastěji alkoholů - zpravidla ethanolu, glycerolu, propylenglykolu nebo polyethylenglykolů.

Pektin je přírodní látka, polymer složený ze sacharidových jednotek, jehož základní struktura se skládá z řetězce póly a-(l—>4)-D-galakturonové kyseliny alternující s a-(l—>2)-Lramnozyl-a-(l—>4)-D-galakturonozylovými sekcemi. Základní řetězec může být rozvětvený; v bočním řetězci se nacházejí zpravidla neutrální sacharidy jako L-arabinóza, D-galaktóza, D-xylóza atd. Karboxylové skupiny kyseliny D-galakturonové mohou být methylované, vlastnosti pektinu pak závisí na stupni esterifíkace. V přítomnosti dvojmocných kationtů, hlavně vápníku, nízkomethylované pektiny tvoří gel. Vysokomethylované pektiny (s více než 45 % karboxylových skupin esterifikovánými) jsou také schopny tvořit gel. Tato vlastnost je však důsledkem tvorby vodíkových můstků a hydrofobních interakcí při pH cca 3 nebo v přítomnosti sacharidů. Další způsob úpravy základního skeletu pektinu spočívá v náhradě methylových skupin esteru kyseliny D-galakturonové jinými alkylovými, resp. arylakylovými skupinami, dále existuje možnost náhrady esterové funkce amidovou, mono- nebo dialkylamidovou skupinou.

Pektiny

Pektiny, které se dosud používají převážně jako potravinářská aditiva, jsou skupinou heteropolysacharidů o proměnném složení. Obsahují nejméně 65 % hmotn. galakturonové kyseliny jako základní stavební jednotky. Ta může být přítomna jako volná kyselina, metylester, amidovaný pektin nebo acetamid.

Strukturu monomemí jednotky pektinu složeného z galakturonové kyseliny, esteru a amidové skupiny znázorňuje vzorec 1. Strukturu řetezce pektinu složeného z galakturonové kyseliny znázorňuje vzorec 2.

Vzorec 1

Vzorec 2

Polymemí struktura pektinu • « · ·

Pektiny určené pro použití jsou tvořeny lineárním řetězcem, který je složen alespoň ze 65 % hmotn. z jednotek D-galakturonové kyseliny. Tento polymer se často nazývá polygalakturonová kyselina. Jednotky galakturonové kyseliny v řetězci mohou být volné nebo do různého stupně (průměrně ze 67-73 % hmotn.) přirozeně esterifikované methanolem.

Volné karboxylové skupiny galakturonové kyseliny mohou být neutralizovány různými kationty. Pektiny ale vznikají ze složitějších protopektinů, které jsou přítomny v rostlinné tkáni a obsahují také řadu neutrálních cukrů, včetně rhamnózy, galaktózy, arabinózy a menšího množství dalších cukrů. Tyto cukerné jednotky se vyskytují v nepravidelné struktuře. Užití čištěného enzymu prokázalo, že výtah pektinu za velmi mírných podmínek obsahuje oba lineární bloky skládající se z homopolygalakturonové kyseliny.

Lineární sekvence jednotek α-D-galakturonové kyseliny jsou ukončeny jednotkou a-Lrhamnopyranózy vázané glykosidovou vazbou a-(l—>2). Obsah rhamnózy vpektinech bývá 1 až 4 % hmotn. Tyto úseky molekul pektinů se nazývají rhamnogalakturonany. Pektiny obsahují kromě hlavních řetězců galakturonové kyseliny přerušované rhamnózou ještě řadu neutrálních cukrů v postranních řetězcích. V největším množství je přítomna L-arabinóza a Dgalaktóza. Méně často D-xylóza, D-glukóza, D-mannóza, L-fukóza a D-glukonová kyselina.

Následně je uvedena obecná struktura modifikovaného pektinu použitá pro kompletaci API tvorbu gelu pro řízené uvolňování, resp. pektinový gel tvořený draselnou solí pektanu v přítomnosti API (steroidní hormon) po přidání roztoku chloridu vápenatého.

• « · ·

Princip fyzikálního cross-linkování pro použité deriváty pektinu je zobrazen níže.

Využiti pektinu a příbuzných polysacharidů ve formulacích

Pektiny se doposud ve farmacii využívaly jako účinné látky při léčbě cukrovky (US 2007/0167395); na regulaci hladiny krevní glukózy (CN1883501); léčbě vředové choroby v kombinaci s koloidním bizmutem (CN1698895; CN1634132); jako protinádorové látky po depolymerizaci pektinu (W02006/002106); jako transdermální léková forma pektinového gelu s opiátem (W02005/102294); mikrokapsle vytvořené kombinací pektinu a alginátu pro formulaci kyseliny listové (Madziva, H. et al. J. Microencapsul 2005, 22, 343); při enkapsulaci simvastatinu v gelu vytvořeném alginátem/pektinem a vápníkem (W02005/072709); při intranazální aplikaci v kombinaci fentanylu, pektinu, poloxameru a chitosanu (W02004/062561) nebo buprenorfinu v kombinaci s chitosanom (W02003/080021) či Pluronic F127, pektinu aapomorfinu (WO99/27905); při léčbě alergií jako antihistaminikum (W02004/026317); při léčbě obezity nebo metabolického syndromu (W02004/022074); v topických přípravcích určených pro obnovu mukózní membrány (JP2004059440), v regenerativní medicíně v kombinaci s polyhydroxybutyrátem na vytvoření biodegradabilního filmu (DE10212553); v lékových formách upravených proti zneužívání hypnotik, sedativ a psychostimulancií (W02003/105808); při léčbě hyperlipidémie v kombinaci pektinu a nenasycených mastných kyselin (DE10214005; DE20205184); jako pomocná látka zlepšující mechanické vlastnosti tablet v kombinaci s kyselinou askorbovou (W02003/020265); anebo se pektiny použily jako látky eliminující lipidy a steroly z lidského organizmu (Kay R.M., Truswell A.S. Am. J. Clin. Nutr. 1977, 30, 171; Rotenberg S., Jakobsen P.E. Zatschr. Tierphysiol. Tieremaehr. Futtermittelk. 197), 42, 299; Ross J.K., Leklem J.E. Am. J. Clin. Nutr. 1981, 34, 2068; Judd P,A., Truswell A,S. Br. J. Nutr. 1982, 48, 451; Shireman R.B. et al. Nutr. Rep. Intl. 1987, 35, 1313; EP 0 285 568; Gomathy R. et al. J. Biosci. (Bangalore) 1989, 14, 301; Terpstra A. et al. J. Nutr. 1998, 128, 1944; Aprikian O. et al. J. Nutr. 2003, 133, 1860; Dongowski G., Lorenz A. J. Nutr. Biochem 2004, 15, 196).

Jako potravinový doplněk se pektin použil v kombinaci sinulínem (RU2169002), popř. laktoferinem (W02002047612); v kombinaci s ovesnými otrubami, glukosaminem na eliminaci nestráveného tuku (US 6 200 574, US 5 891 441); pektin se jako složka hydrofilní matrice v kombinaci s rostlinným proteinem, dextrinem a sacharózou použil pro formulaci karotenoidů (W02007/017539); kovalentně vázané protinádorové látky s pektinem byly navrženy jako proléčiva pro cílený transport API (CN101045163); pektin se použil pro gastrorezistentní formulaci rifaximinu v léčbě zánětlivých onemocnění žaludku (W02006/094737); pektin se použil na enkapsulaci iipofilních vitamínů (US2005/0238675); jako účinná látka na odstraňovaní cholesterolu z organizmu (MD2518); jako látka stabilizující „pectin/heparin binding growth factors“ (US 6 313 103); při formulaci fexofenadinu v kombinaci s hydroxypropyl-P-cyklodextrinem (EP 1 121 123); jako složka transportního systému diacerheinu pro léčbu průjmových onemocnění (EP 0 809 995) a také v kombinaci s fosforečnanem hlinito-hořečnatým v léčbě gastrointestinálních poruch (RO 107 187).

Dalším okruhem aplikace pektinu je příprava lékových forem, zpravidla na bázi gelu v přítomnosti vápníku pro řízené uvolňování léčiva v dolní části GIT (Chourasia M.K., Jain

S.K. J. Pharm. Sci. 2003, 6, 33; Sinha V.R., Kumria R. Int. J. Pharm. 2001, 224, 19), jako například formulace venlafaxinu v kombinaci s polyvinylpyrrolidonem (US 6 703 044); formulace metalospecifických enzymů (W02008/059062); theofylinu (Wu B. et al. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2008, 69, 294); dexametazonu v kombinaci s chitosanem (Coucha A.M. et al. Mans. J. Pharm. Sci. 2006, 22, 17); 5-fluorouracilu při tvorbě ochranného filmu s ethylcelulosou (Wei H. et al. J. Pharm. Sci. Technol. 2007, 61, 121; Jain, A. et al. J. Drug Target. 2007, 15, 285); formulaci indometacinu (Wei X. et al. Int. J. Pharm. 2006, 318, 132); kvercetinu (Onteiro, L.M. et al. Latin Amer. J. Pharm. 2007, 26, 179); nisinu v kombinaci s hydroxypropylmethylcelulosou (Ugurlu T. et al. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2007, 67, 202); metronidazolu pro léčbu amabiázy (Mundargi R.C. et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 2007, 33, 255; Yassin, A.B. et al. J. Pharm. Sci. 2001, 28, 212; Nasra M.A. et al. Asian J. Pharm. Sci. 2007, 2, 18); nesteroidních protizánětlivých látek; (IN2003MU00418); adsorbentů pro rektální aplikaci (WO2006/122835); flurbiprofenu v „microsponges“ s HPMC (Orlu M. et al. Int. J. Pharm. 2006, 318, 103); 5-aminosalicylové kyseliny v kombinaci s HPMC (Turkoglu M. et al. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2002, 53, 65); ropivakainu (Ahrabi S.F. et al. Eur. J. Pharm. Sci. 2000, 10, 43); budesonidu v kombinaci s guar gumou (EP 0 974 344); kortikosteroidů (US 5 849 327; WO97/25980); v kombinaci s xyloglukanem pro p.o. podání; (Itoh K. et al. Int. J. Pharm. 2008, 356, 95); jako ochranný film na potahování tablet • 4 ·

• 4 • · (US2007/0292480); pro dvojfázové uvolňování indometacinu v kombinaci s HPMC a vápníkem (Wu B. et al. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2007, 67, 707); pro sigmoidální uvolňování v kombinaci s chitosanem a Eudragitem (Ghaffari A. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2007, 67, 175); formulaci diclofenaku v kombinaci s kukuřičným škrobem obsahujícím vysokou koncentraci amylózy (Desai, K.G. J. Biomat. Appl. 2007, 21, 217); v kombinaci s chitosanem na potahování tablet (Hiorth M. et al. Int. J. Pharm. 2006, 308, 25); formulaci laktoferinu pro postupné uvolňování v ústní dutině; (W02005/084703), resp. ambroxolu a paracetamolu (Miyazaki S. et al. Int. J. Pharm. 2005, 297, 38; Kubo W. et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 2004, 30, 593); pro tvorbu mikrokapslí pro formulaci prednisolonu (Muhiddinov Z. et al. J. Microencap. 2004, 21, 729); pro vytvoření acidorezistentní formulace pravastatinu (WO 2003080026); mikrokapslí s obsahem nimesulidu (Saravanan M. et al. Indián Drugs 2002, 39, 368); pro výrobu matrice pro řízené uvolňování vysokorozpustných látek (WO99/21551; Naggar V.F. et al. Pharma Sciences 1992, 2, 227); pro formulaci s kontrolovaným uvolňováním oxymorfonu (W02003/004033).

Pektin se pro své dobré mukoadhezivní vlastnosti (Thirawong N. et al. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2007, 67, 132; Hagesaether E. et al. Drug Dev. Ind. Pharm 2007, 33, 417) použil v lékových formách využívajících adhezi na bukální mukózu (US2004/0241223; Nafee N.A. et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 2004, 30, 985); adhezi na intestinální mukózu (Shen Z. et al. Pharm. Res. 2002, 19, 391); v kombinaci pektinu a HPMC (Miyazaki S. et al. Int. J. Pharm. 2000, 204, 127), transdermální aplikace (WO97/43989; EP 0 719 135; IN 192518; EP 0 975 367); v očních aplikacích v kombinaci pektinu s polyakrylátem, resp. polyvinylalkoholem (Chetoni P. et al. Bolí. Chim. Farm. 1996, 135, 147).

Pektin ve formě nanočástic byl použit pro formulaci kalcitoninu v pektin-liposomovém komplexu (Thirawong N. et al. J. Contr. Rel. 2008, 125, 236) a dále různých terapeutických peptidů (W02007/129926) a inzulínu (Cheng K., Lim L.Y. Proč. Int. Symp. Contr. Rel. Bioact. Mat. 2000, 27, 992). Komplexy DNA akationových lipidů připravených mikroenkapsulací byly rovněž připraveny v přítomnosti pektinů (Harvey R.D. et al. NanoBiotechnology 2005, 1, 71). Byly popsány transportní systémy založené na nanočásticích (US2004/0136961), resp. S/O/W pektinových mikrokapsul (Kawakatsu T. et al. Colloids and Surfaces, A: Physicochemical and Engineering Aspects 2001, 189, 257).

Cílený (kontrolovaný) transport do střeva zaznamenává v současnosti stále větší a větší význam. Tento způsob transportu umožňuje jednak lokální účinek léčiv (např. při ulcerózní kolitidč, Crohnově nemoci, či jiných idiopatických střevních zánětech, nebo mikrobiálních « · zánětech střeva), tak specifický transport do střeva pro systémové užití, které má zabránit absorpci léčiva ve vyšších částech trávicího traktu (Jain A. et al. Drug Targeting 2007, 15, 285; Cavalcanti O.A. et al. Drug Develop. Ind. Pharm, 2002, 28, 157).

Jako nosiče se s nejčastěji používají přírodní nebo chemicky modifikované polysacharidy jako inulin, amylosa, pektiny, dextran, chitosany, chondroitin atd. Z nich pak může být léčivo ve střevě uvolněno prostou změnou pH prostředí nebo střevní mikroflórou aktivovaným rozkladem (Kumar P. et al. Curr. Drug Delivery 2008, 5, 186; Patel M.M. et al. Pharm. Dev. Technik. 2009, 14, 62, Schacht E. et al. J. Control Release 1996, 39, 327; Rama P.Y.V. et al.

J. Control Release 1998, 51, 281; Tozaki H. et al. J. Pharm. Sci. 1997, 86, 1016; Ashford M. et. al. J. Control. Release 1994, 30, 225; IPC8 Class: AA61K900FI USPC Class: 424111; IPC8 Class: AA61K3846FI USPC Class: 424946).

V současnosti se cílený (kontrolovaný) transport do střeva používá řada polysacharidů, kdy koncept je založen na tom, že polysacharid není metabilizován humalními enzymy, ale až ve střevě bakteriálními enzymy mikroflory, tento jednoduchý princip umožňuje cílené uvolňování .léčiva z polysacharidové matrice: např. pro diltiazem, indomethacin (Ravi, V. et al. Ind. J. Pharm. Sci. 2008, 70, 111). Rovněž se tohoto způsobu transportu využívá pro metronidazol (Mundargi R.C et al. Drug Develop. Industrial Pharmacy 2007, 33, 255), diklofenak (Cheng G. et al. World J. Gastroenterol. 2004, 10, 1769), celecoxib (Krishnaiah Y.S. et al. J Drug Targ 2002, 10, 247) anebo např. pro 5-fluoruracil (Krishnaiah YS, et al. Eur. J. Pharm. Sci. 2002, 16,185).

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že účinná látka (API) je ve formě aduktu s pektinem popřípadě ve směsi s glukanem.

Vytvoření takovýchto aduktů vede překvapivě ke zvýšení rozpustnosti lipofilních, málo rozpustných účinných látek (API) ve vodě. Tento efekt má velký význam pro použiti těchto látek ve farmacii.

Jako modelové API byly použity látky steroidní povahy a candesartan cilexetil.

Adukty se připraví mícháním vodného roztoku pektinu s roztokem API v rozpouštědle mísitelným s vodou (např. methanolem nebo ethanolem). Po ukončení míchání se buď odpaří

organické rozpouštědlo a vodná suspenze se použije pro přípravu lékové formy, nebo se rozpouštědla odpaří a tuhý odparek se použije na přípravu lékové formy.

Podrobný popis vynálezu

Vytvoření takovýchto aduktů vede překvapivě ke zvýšení rozpustnosti lipofilních, málo rozpustných účinných látek (API) ve vodě.

Jako modelové API byly použity látky steroidní povahy a candesartan cilexetil. Jejich struktury jsou uvedeny níže.

cholesterol

4-cholesten-3-on

kyselina cholová

kyselina dehydrocholová

O

4«

5-pregnen-3p-ol-20-on acetát

těsto steron propionát androstan-3,17-dion

candesartan cilexetil

Dostatečná rozpustnost je prvotní předpoklad účinnosti léčiva v organismu. Rozpustnost látky je jejich charakteristická vlastnost, která lze ovlivnit chemicky, zejména přípravou proléčiv, nebo fyzikálně, použitím různých komplexačních pomocných látek.

Použití aduktů obtížně ve vodě rozpustných látek s pektiny se jeví jako velmi výhodné pro přípravu farmaceutické kompozice. Léčivo připravené za použití těchto komplexů má výrazně lepší vlastnosti než léčivo nekomplexované, má výrazně vyšší rozpustnost, biodostupnost a je stabilnější.

Adukty se připraví mícháním vodného roztoku pektinu s roztokem API v rozpouštědle mísitelným s vodou (např. methanolem nebo ethanolem). Po ukončení míchání se bud odpaří organické rozpouštědlo a vodná suspenze se použije pro přípravu lékové formy, nebo se rozpouštědla odpaří a tuhý odparek se použije na přípravu lékové formy.

Jako organické rozpouštědlo lze použít ethanol, methanol, aceton nebo jiná organická rozpouštědla mísitelná s vodou nebo rozpouštědla s vodou nemísitelná jako např. toluen, dichlormethan, chloroform, estery kyseliny octové s alkoholy C2 až C5, alkoholy s počtem uhlíků C4 až C6.

Postup je založen na těchto procesech:

• tvorba definovaného komplexu v roztoku • jeho izolování (krystalizace, precipitace) z roztoku • vysušení (odpařením ve vakuu, oddestilováním, fluidním sušením, lyofilizací) • charakterizaci (spektroskopické metody, příp. termální techniky) * · • aplikace pro výrobu lékové formy pro orální podání, V tomto uspořádání se adukt mísí s excipienty pro tvorbu finální lékové formy.

Tímto postupem lze připravit farmaceutické kompozice kdy je účinná látka ve formě aduktu s pektinem popřípadě ve směsi s glukanem.

Účinné látky mohou být ve formě aduktu s polygalakturonovou kyselinou nebo s polymerem tvořeným deriváty této kyseliny. Polygalakturonová kyselina je ve formě zvolené z řady: volná kyselina, ester kyseliny nebo amid, výhodně ve formě methylesteru nebo acetamidu. Pektin může obsahovat 65 % a více hmotnostních jednotek galakturonové kyseliny, výhodně je obsah galakturonové kyseliny více než 80 % hmotn. Modifikace pektinu tedy modifikace karboxylatu na příslušné estery je většinou menší než 15 %. Estery jsou tvořeny alkoholy ClC10 a dále benzyl alkoholem, cholesterolem.

Jako amidové deriváty pektinů se použijí příslušné amidy připravené aminolýzou esterů, kde amid je odvozen od primárních a sekundárních aminů s 1 až 10 atomy uhlíku.

Molekulová hmotnost derivátů pektinu je obvykle vetší než 1x105 Daltonů, výhodně se pohybuje v rozmezí 150 až 120 kD.

Jako pektin lze použít polymer složený ze sacharidových jednotek, jejichž základní struktura je z řetězec póly a-(l—>4)-D-galakturonové kyseliny alternující s a-(l >2)-L-ramnozyl-a (1—>4)-D-galakturonozylovými sekcemi, základní řetězec může byť rozvětvený a v bočním řetězci se nacházejí neutrální sacharidy pentózy a hexózy a karboxylová skupina může být esterifikovaná alifatickými alkoholy s počtem uhlíků Cl až Cl2 nebo monoalkyl- alebo dialkylamidovaná s alkyly tvořenými alifatickým zbytkem s počtem uhlíků Cl až C6.

Rozpustnost použitých pektinových derivátů se pohybuje od 0,1 do 20 % hmotn. ve vodě v rozmezí pH 5 až 10.

Deriváty pektinů tvoří vedle roztoků také sol-gely v přítomnosti jedno a dvojmocných kovů, s výhodou vápenatých a některých API, např. olanzapinu.

Farmaceutické kompozice připravené podle vynálezu lze použít například pro:

- kontrolovaný a cílený transport hydrofobních nebo hydrofilních léčiv ···· • « • · *

- kontrolovaný transport léčiv za použití orální aplikace lékové formy s obsahem účinné látky 1 až 30 % hmotn.

- kontrolovaný transport léčiv za použití depotní intramuskulámí aplikace s obsahem až 50 % hmotn. API v lékové formě.

- topické lékové formy s obsahem API 1 až 30 % hmotn.

- tvorbu self-emulzifikačních systémů (SEDDS) obsahujících steroidní hormony nebo jejich syntetické deriváty.

Finální léková forma může obsahovat matrici tvořenou sodnou solí dextranu nebo sodnou solí karboxymethylcelulózy.

Tento přístup je podrobně popsán v následujících příkladech.

Charakterizace vzniklých komplexů byla prováděna metodou infračervené spektroskopie v blízké oblasti NIR a FT-Ramanovou spektrometrií.

Výsledky analýz jsou uvedeny na připojených obrázcích.

NIR spektroskopie: Uváděné záznamy byly získány pomocí spektrometru Smart Near-IR UpDrift™ Nicolet™ 6700 FT-IR/NIR, Thermo Scientifís, U.S.A.; akumulace 128 skenů s rozlišením 8 cm'¹.

FT-Ramanova spektra: FT-Ramanův spektrometr RFS 100/S; akumulace 256 skenů s rozlišením 4 cm''; Výkon laseru 250 mW.

Porovnáním se spektry jednotlivých výchozích látek byly pozorovány v NIR spektrech všech uváděných vzorků změny. Z toho lze usuzovat na interakce mezi jednotlivými složkami.

V FT-Ramanových spektrech lze pozorovat alespoň mírné změny oproti spektrům vstupních složek. Z toho lze usuzovat na interakce mezi jednotlivými složkami.

Testované pektiny v roztoku (DE = degree of esterification, stupeň esterifikace; DA = degree of amidation, stupeň amidace):

Pektin 1 (pektinan draselný, DE 64 %), konc. (5mg/ml), pH = 5,22

Pektin II (pektinan draselný, DE 26 %), konc. (5mg/ml), pH = 6,08

Pektin III (benzylesteru pektanu, DE 7 %), konc. (5mg/ml), pH = 6,97

Matrice IV (sodná sůl karboxymethylcelulózy), konc. (5mg/ml), pH = 6,83

Matrice V (sodná sůl karboxymethyldextranu), konc. (5mg/ml), pH = 6,58

Pektan VI (dibutylamid pektanu, DE 78 %, DA 14 %), konc. (5mg/ml), pH = 3,30

Matrice VII (pektin I: β-glukan 1:1), konc. (5mg/ml), pH ~ 5,99

Uvolňování modelové API z komplexu 1/7 (Pektin I + testosteron) v roztoku při různém pH.

pH	uvolněný testosteron [% hmotn.]	pH	uvolněný testosteron [% hmotn.]
1,0	3	4,5	43
1,5	29	6,0	49
3,0	35	7,0	62

Rozpustnost testosteron-propionátu ve vodném roztoku pektinu I při pH 3; 5,2 a 6 je cca 0,62 mg testosteron-propionátu v 1 mg pektinu ve vodném roztoku o koncentraci 5mg pektinu/ml. Při změně pH se rozpustnost prakticky nemění.

Rozpustnost testosteron-propionátu ve vodě i pufřech o daném pH je prakticky nulová (neměřitelná).

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1: NIR spektra pektin I-cholesterol (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami cholesterolem (nahoře) a draselnou solí pektinu I (dole).

Obr. 2: NIR spektra pektin I-cholestenon (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami cholestenonem (nahoře) a draselnou solí pektinu I (dole).

Obr. 3: NIR spektra pektin I-kyselina cholová (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami kyselinou cholovou (nahoře) a draselnou solí pektinu I (dole).

Obr. 4: NIR spektra pektin I-kyselina dehydrocholová (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami kyselinou dehydrocholovou (nahoře) a draselnou solí pektinu I (dole).

Obr. 5: NIR spektra pektin I-pregnenolon acetát (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami pregnenolon acetátem (nahoře) a draselnou solí pektinu I (dole).

Obr. 6: NIR spektra pektin I-androstan-3,17-dion (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami androstan-3,17-dionem (nahoře) a draselnou solí pektinu I (dole).

Obr. 7: NIR spektra pektin I-testosteron propionát (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami testosteron propionatem (nahoře) a draselnou solí pektinu I (dole).

Obr. 8: NIR spektra pektin II-cholesterol (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami cholesterolem (nahoře) a draselnou solí pektinanu II (dole).

Obr. 9: NIR spektra pektin II-cholestenon (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami cholestenonem (nahoře) a a draselnou solí pektinanu II (dole).

Obr. 10: NIR spektra pektin II-kyselina cholová (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami kyselinou cholovou (nahoře) a draselnou solí pektinanu II (dole).

Obr. 11: NIR spektra pektin II-kyselina dehydrocholová (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami kyselinou dehydrocholovou (nahoře) a draselnou solí pektinanu II (dole).

Obr. 12: NIR spektra pektin II-pregnenolon acetát (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami pregnenolon acetátem (nahoře) a draselnou solí pektinanu II (dole).

Obr. 13: NIR spektra pektin II-androstan-3,17-dion (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami androstan-3,17-dionem (nahoře) a draselnou solí pektinanu II (dole).

Obr. 14: NIR spektra pektin Π-testosteron propionát (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami testosteron propionatem (nahoře) a draselnou solí pektinanu II (dole).

Obr. 15: NIR spektra pektin III-cholesterol (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami cholesterolem (nahoře) a draselnou solí pektinanu III (dole).

Obr. 16: NIR spektra pektin 111-cholestenon (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami cholestenonem (nahoře) a benzylesterem pektanu III (dole).

Obr. 17: NIR spektra pektin III-kyselina cholová (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami kyselinou cholovou (nahoře) a benzylesterem pektanu III (dole).

Obr. 18: NIR spektra pektin III-kyselina dehydrocholová (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami kyselinou dehydrocholovou (nahoře) a benzylesterem pektanu III (dole).

Obr. 19: NIR spektra pektin ΠΙ-pregnenolon acetát (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami pregnenolon acetátem (nahoře) a benzylesterem pektanu III (dole).

* ···

Obr. 20: NIR spektra pektin III-androstan-3,17-dion (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami androstan-3,17-dionem (nahoře) a benzylesterem pektanu III (dole).

Obr. 21: NIR spektra pektin III-testosteron propionát (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami testosteron propionatem (nahoře) a benzylesterem pektanu III (dole).

Obr. 22: NIR spektra pektin III-candesartan cilexetil (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami candesartan cilexetilem (nahoře) a benzylesterem pektanu III (dole).

Obr. 23: NIR spektra karboxymethylcelulózy sodné sole IV-kyselina cholová (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami kyselina cholovou (nahoře) a karboxymethylcelulózou sodnou solí IV (dole).

Obr. 24: NIR spektra karboxymethylcelulózy sodné sole IV-androstan-3,17-dion (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami androstan-3,17-dionem (nahoře) a karboxymethylcelulózou sodnou solí IV (dole).

Obr. 25: NIR spektra karboxymethyldextranu sodné sole V-kyselina cholová (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami kyselina cholovou (nahoře) a karboxymethyldextranem sodnou solí V (dole).

Obr. 26: NIR spektra karboxymethyldextranu sodné sole V-androstan-3,17-dion (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami androstan-3,17-dionem (nahoře) a karboxymethyldextranem sodnou solí V (dole).

Obr. 27: NIR spektra sec.di-butylamid pektanu Vl-cholestenon (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami cholestenonem (nahoře) a pektinem VI (dole).

Obr. 28: NIR spektra matrice VII (pektin Ι/β-glukan l:l)-candesartan cilexetil (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami candesartan cilexetilem (nahoře) a matrice VII (dole).

Obr. 29: FT-Ramanova spektra pektin I-cholesterol (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami cholesterolem (nahoře) a draselnou solí pektinu I (dole).

Obr. 30: FT-Ramanova spektra pektin I-cholestenon (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami cholestenonem (nahoře) a draselnou solí pektinu I (dole).

Obr. 31: FT-Ramanova spektra pektin I-kyselina cholová (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami kyselinou cholovou (nahoře) a draselnou solí pektinu I (dole).

Obr. 32: FT-Ramanova spektra pektin I-kyselina dehydrocholová (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami kyselinou dehydrocholovou (nahoře) a draselnou solí pektinu I (dole).

♦ · ·

Obr. 33: FT-Ramanova spektra pektin I-pregnenolon acetát (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami pregnenolon acetátem (nahoře) a draselnou solí pektinu I (dole).

Obr. 34: FT-Ramanova spektra pektin I-androstan-3,17-dion (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami androstan-3,17-dionem (nahoře) a draselnou solí pektinu I (dole).

Obr. 35: FT-Ramanova spektra pektin I-testosteron propionát (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami testosteron propionatem (nahoře) a draselnou solí pektinu 1 (dole).

Obr. 36: FT-Ramanova spektra pektin II-cholesterol (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami cholesterolem (nahoře) a draselnou solí pektinanu II (dole).

Obr. 37: FT-Ramanova spektra pektin II-cholestenon (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami cholestenonem (nahoře) a a draselnou solí pektinanu II (dole).

Obr. 38: FT-Ramanova spektra pektin II-kyselina cholová (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami kyselinou cholovou (nahoře) a draselnou solí pektinanu II (dole).

Obr. 39: FT-Ramanova spektra pektin II-kyselina dehydrocholová (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami kyselinou dehydrocholovou (nahoře) a draselnou solí pektinanu II (dole).

Obr. 40: FT-Ramanova spektra pektin Π-pregnenolon acetát (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami pregnenolon acetátem (nahoře) a draselnou solí pektinanu II (dole).

Obr. 41: FT-Ramanova spektra pektin II-androstan-3,17-dion (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami androstan-3,17-dionem (nahoře) a draselnou solí pektinanu II (dole).

Obr. 42: FT-Ramanova spektra pektin II-testosteron propionát (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami testosteron propionatem (nahoře) a draselnou solí pektinanu II (dole).

Obr. 43: FT-Ramanova spektra pektin III-cholesterol (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami cholesterolem (nahoře) a draselnou solí pektinanu III (dole).

Obr. 44: FT-Ramanova spektra pektin III-cholestenon (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami cholestenonem (nahoře) a benzylesterem pektanu III (dole).

Obr. 45: FT-Ramanova spektra pektin III-kyselina cholová (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami kyselinou cholovou (nahoře) a benzylesterem pektanu III (dole).

Obr. 46: FT-Ramanova spektra pektin ΠΙ-kyselina dehydrocholová (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami kyselinou dehydrocholovou (nahoře) a benzylesterem pektanu III (dole).

Obr. 47: FT-Ramanova spektra pektin ΠΙ-pregnenolon acetát (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami pregnenolon acetátem (nahoře) a benzylesterem pektanu III (dole).

Obr. 48: FT-Ramanova spektra pektin III-androstan-3,17-dion (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami androstan-3,17-dionem (nahoře) a benzylesterem pektanu III (dole).

Obr. 49: FT-Ramanova spektra pektin ΙΠ-testosteron propionát (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami testosteron propionatem (nahoře) a benzylesterem pektanu III (dole).

Obr. 50: FT-Ramanova spektra karboxymethyldextranu sodné sole V-kyselina cholová (uprostřed) ve srovnání se vstupními látkami kyselinou cholovou (nahoře) a karboxymethyldextranem sodnou solí V (dole).

Příklady provedení vynálezu;

Příklad 1

Vodný roztok pektinanu draselného, DE 64 % hmotn., D-galakturonan 87 % hmotn., (50 mg v 10 ml vody) a ethanolický roztok cholesterolu (10 mg v 10 ml ethanolu) byly smíchány při pokojové teplotě. Tato směs byla míchána 1 hod. Pak byla kapalina odpařena a vysušený produkt charakterizován pomocí infračervené spektrometrie v blízké oblasti (NIR) a Ramanovy spektrometrie.

Příklad 2

Vodný roztok pektinanu draselného, DE 64 % hmotn., D-galakturonan 87 % hmotn., (50 mg v 10 ml vody) a ethanolický roztok 4-cholesten-3-onu (10 mg v 10 ml ethanolu) byly smíchány při pokojové teplotě. Tato směs byla míchána 1 hod. Pak byla kapalina odpařena a vysušený produkt byl charakterizován.

Příklad 3

Vodný roztok pektinanu draselného, DE 64 % hmotn., D-galakturonan 87 % hmotn., (50 mg v 10 ml vody) a ethanolický roztok kyseliny cholová (10 mg v 10 ml ethanolu) byly smíchány při pokojové teplotě. Tato směs byla míchána 1 hod. Pak byla kapalina odpařena a vysušený produkt byl charakterizován.

Příklad 4

Vodný roztok pektinanu draselného, DE 64 % hmotn., D-galakturonan 87 % hmotn., (50 mg v 10 ml vody) a ethanolický roztok kyseliny dehydrocholové (10 mg v 10 ml ethanolu) byly smíchány při pokojové teplotě. Tato směs byla míchána 1 hod. Pak byla kapalina odpařena a vysušený produkt byl charakterizován.

• · *

Příklad 5

Vodný roztok pektinanu draselného, DE 64 % hmotn,, D-galakturonan 87 % hmotn., (50 mg v 10 ml vody) a ethanolický roztok pregnenolon acetátu (10 mg v 10 ml ethanolu) byly smíchány při pokojové teplotě. Tato směs byla míchána 1 hod. Pak byla kapalina odpařena a vysušený produkt byl charakterizován.

Příklad 6

Vodný roztok pektinanu draselného, DE 64 % hmotn., D-galakturonan 87 % hmotn., (50 mg v 10 ml vody) a ethanolický roztok androstan-3,17-dionu (10 mg v 10 ml ethanolu) byly smíchány při pokojové teplotě. Tato směs byla míchána 1 hod. Pak byla kapalina odpařena a vysušený produkt byl charakterizován.

Příklad 7

Vodný roztok pektinanu draselného, DE 64 % hmotn., D-galakturonan 87 % hmotn., (50 mg v 10 ml vody) a ethanolický roztok testosteron propionátu (10 mg v 10 ml ethanolu) byly smíchány při pokojové teplotě. Tato směs byla míchána 1 hod. Pak byla kapalina odpařena a vysušený produkt byl charakterizován.

Příklad 8

Vodný roztok pektinanu draselného, DE 26 % hmotn,, D-galakturonan 85 % hmotn., (50 mg v 10 ml vody) a ethanolický roztok cholesterolu (10 mg v 10 ml ethanolu) byly smíchány při pokojové teplotě. Tato směs byla míchána 1 hod. Pak byla kapalina odpařena a vysušený produkt charakterizován pomocí infračervené spektrometrie v blízké oblasti (NIR) a Ramanovy spektrometrie.

Příklad 9

Vodný roztok pektinanu draselného, DE 26 % hmotn., D-galakturonan 85 % hmotn., (50 mg v 10 ml vody) a ethanolický roztok 4-cholesten-3-onu (10 mg v 10 ml ethanolu) byly smíchány při pokojové teplotě. Tato směs byla míchána 1 hod. Pak byla kapalina odpařena a vysušený produkt byl charakterizován.

Příklad 10 • · • ···

Vodný roztok pektinanu draselného, DE 26 % hmotn., D-galakturonan 85 % hmotn., (50 mg v 10 ml vody) a ethanolický roztok kyseliny cholové (10 mg v 10 ml ethanolu) byly smíchány při pokojové teplotě. Tato směs byla míchána 1 hod. Pak byla kapalina odpařena a vysušený produkt byl charakterizován.

Příklad 11

Vodný roztok pektinanu draselného, DE 26 % hmotn., D-galakturonan 85 % hmotn., (50 mg v 10 ml vody) a ethanolický roztok kyseliny dehydrocholové (10 mg v 10 ml ethanolu) byly smíchány při pokojové teplotě. Tato směs byla míchána 1 hod. Pak byla kapalina odpařena a vysušený produkt byl charakterizován.

Příklad 12

Vodný roztok pektinanu draselného, DE 26 % hmotn., D-galakturonan 85 % hmotn., (50 mg v 10 ml vody) a ethanolický roztok pregnenolon acetátu (10 mg v 10 ml ethanolu) byly smíchány při pokojové teplotě. Tato směs byla míchána 1 hod. Pak byla kapalina odpařena a vysušený produkt byl charakterizován.

Příklad 13

Vodný roztok pektinanu draselného, DE 26 % hmotn., D-galakturonan 85 % hmotn., (50 mg v 10 ml vody) a ethanolický roztok androstan-3,17-dionu (10 mg v 10 ml ethanolu) byly smíchány při pokojové teplotě. Tato směs byla míchána 1 hod. Pak byla kapalina odpařena a vysušený produkt byl charakterizován.

Příklad 14

Vodný roztok pektinanu draselného, DE 26 % hmotn., D-galakturonan 85 % hmotn., (50 mg v 10 ml vody) a ethanolický roztok testosteron propionátu (10 mg v 10 ml ethanolu) byly smíchány při pokojové teplotě. Tato směs byla míchána 1 hod. Pak byla kapalina odpařena a vysušený produkt byl charakterizován.

Příklad 15

Vodný roztok benzylesteru pektanu, DE 7 % hmotn., D-galakturonan 85 % hmotn., (50 mg v 10 ml vody) a ethanolický roztok cholesterolu (10 mg v 10 ml ethanolu) byly smíchány při pokojové teplotě. Tato směs byla míchána 1 hod. Pak byla kapalina odpařena a vysušený produkt charakterizován pomocí infračervené spektrometrie v blízké oblasti (NIR) a Ramanovy spektrometrie.

» · * ···

Příklad 16

Vodný roztok benzylesteru pektanu, DE 7 % hmotn., D-galakturonan 85 % hmotn., (50 mg v 10 ml vody) a ethanolický roztok 4-cholesten-3-onu (10 mg v 10 ml ethanolu) byly smíchány při pokojové teplotě. Tato směs byla míchána 1 hod. Pak byla kapalina odpařena a vysušený produkt byl charakterizován.

Příklad 17

Vodný roztok benzylesteru pektanu, DE 7 % hmotn., D-galakturonan 85 % hmotn., (50 mg v 10 ml vody) a ethanolický roztok kyseliny cholové (10 mg v 10 ml ethanolu) byly smíchány pri pokojové teplotě. Tato směs byla míchána 1 hod. Pak byla kapalina odpařena a vysušený produkt byl charakterizován.

Příklad 18

Vodný roztok benzylesteru pektanu, DE 7 % hmotn., D-galakturonan 85 % hmotn., (50 mg v 10 ml vody) a ethanolický roztok kyseliny dehydrocholové (10 mg v 10 ml ethanolu) byly smíchány při pokojové teplotě. Tato směs byla míchána 1 hod. Pak byla kapalina odpařena a vysušený produkt byl charakterizován.

Příklad 19

Vodný roztok benzylesteru pektanu, DE 7 % hmotn., D-galakturonan 85 % hmotn., (50 mg v 10 ml vody) a ethanolický roztok pregnenolon acetátu (10 mg v 10 ml ethanolu) byly smíchány při pokojové teplotě. Tato směs byla míchána 1 hod. Pak byla kapalina odpařena a vysušený produkt byl charakterizován.

Příklad 20

Vodný roztok benzylesteru pektanu, DE 7 % hmotn., D-galakturonan 85 % hmotn., (50 mg v 10 ml vody) a ethanolický roztok androstan-3,17-dionu (10 mg v 10 ml ethanolu) byly smíchány při pokojové teplotě. Tato směs byla míchána 1 hod. Pak byla kapalina odpařena a vysušený produkt byl charakterizován.

Příklad 21

Vodný roztok benzylesteru pektanu,’DE 7 %, D-galakturonan 85 %, (50 mg v 10 ml vody) a ethanolický roztok testosteron propionátu (10 mg v 10 ml ethanolu) byly smíchány při ·

pokojové teplotě. Tato směs byla míchána 1 hod. Pak byla kapalina odpařena a vysušený produkt byl charakterizován.

Příklad 22

Vodný roztok benzylesteru pektanu, DE 7 % hmotn., D-galakturonan 85 % hmotn., (50 mg v 10 ml vody) a ethanolický roztok candesartan cilexetilu (10 mg v 10 ml ethanolu) byly smíchány při pokojové teplotě. Tato směs byla míchána 1 hod. Pak byla kapalina odpařena a vysušený produkt byl charakterizován.

Příklad 23

Vodný roztok sodné sole karboxymethylcelulózy (50 mg v 10 ml vody) a ethanolický roztok kyseliny cholové (10 mg v 10 ml ethanolu) byly smíchány při pokojové teplotě. Tato směs byla míchána 1 hod. Pak byla kapalina odpařena a vysušený produkt byl charakterizován.

Příklad 24

Vodný roztok sodné sole karboxymethylcelulózy (50 mg v 10 ml vody) a ethanolický roztok androstan-3,17-dionu (10 mg v 10 ml ethanolu) byly smíchány při pokojové teplotě. Tato směs byla míchána 1 hod. Pak byla kapalina odpařena a vysušený produkt byl charakterizován.

Příklad 25

Vodný roztok sodné sole karboxymethyldextranu (50 mg v 10 ml vody) a ethanolický roztok kyseliny cholové (10 mg v 10 ml ethanolu) byly smíchány při pokojové teplotě. Tato směs byla míchána 1 hod. Pak byla kapalina odpařena a vysušený produkt byl charakterizován.

Příklad 26

Vodný roztok sodné sole karboxymethyldextranu (50 mg v 10 ml vody) a ethanolický roztok androstan-3,17-dionu (10 mg v 10 ml ethanolu) byly smíchány při pokojové teplotě. Tato směs byla míchána 1 hod. Pak byla kapalina odpařena a vysušený produkt byl charakterizován.

Příklad 27

Vodný roztok dibutylamid pektanu, DE 78 % hmotn., DA 14 % hmotn., (50 mg v 10 ml vody) a ethanolický roztok 4-cholesten-3-onu (10 mg v 10 ml ethanolu) byly smíchány při ·· ··>· * · ·· ·« ··♦ *··· * φ · * • ··· · · ♦ ♦ « « pokojové teplotě. Tato směs byla míchána 1 hod. Pak byla kapalina odpařena a vysušený produkt byl charakterizován.

Příklad 28

Byla připravena nová originální matrice smícháním vodného roztoku pektinanu draselného, DE 64 % hmotn., D-galakturonan 87 % hmotn. a β-glukanu v poměru 1:1 (v/v). Tento roztok (50 mg v 10 ml vody) a ethanolický roztok candesartan cilexetilu (10 mg v 10 ml ethanolu) byly smíchány při pokojové teplotě. Tato směs byla míchána 1 hod. Pak byla kapalina odpařena a vysušený produkt byl charakterizován.

Příklad 29

Vodný roztok pektinanu draselného, DE 64 % hmotn., D-galakturonan 87 % hmotn., (50 mg v 10 ml vody) a roztok 4-cholesten-3-onu (10 mg) v 10 ml dichlormethanu byly smíchány při pokojové teplotě. Tato směs byla míchána 1,5 hod. Pak byla organická vrstva oddělena a vodná zahuštěna do sucha. Vysušený produkt charakterizován.

Příklad 30

Vodný roztok pektinanu draselného, DE 64 % hmotn., D-galakturonan 87 % hmotn., (50 mg v 10 ml vody) a roztok pregnenolon acetátu (10 mg) v 10 ml dichlormethanu byly smíchány při pokojové teplotě. Tato směs byla míchána 1,5 hod. Pak byla organická vrstva oddělena a vodná zahuštěna do sucha. Vysušený produkt charakterizován.

Příklad 31

Vodný roztok pektinanu draselného, DE 26 % hmotn., D-galakturonan 85 % hmotn., (50 mg v 10 ml vody) a roztok 4-cholesten-3-onu (10 mg) v 10 ml dichlormethanu byly smíchány při pokojové teplotě. Tato směs byla míchána 1,5 hod. Pak byla organická vrstva oddělena a vodná zahuštěna do sucha. Vysušený produkt charakterizován.

Příklad 32

Vodný roztok pektinanu draselného, DE 26 % hmotn., D-galakturonan 85 % hmotn., (50 mg v 10 ml vody) a roztok pregnenolon acetátu (10 mg) v 10 ml dichlormethanu byly smíchány při pokojové teplotě. Tato směs byla míchána 1,5 hod. Pak byla organická vrstva oddělena a vodná zahuštěna do sucha. Vysušený produkt charakterizován.

Příklad 33

Vodný roztok benzylesteru pektanu, DE 7 % hmotn., D-galakturonan 85 % hmotn., (50 mg v 10 ml vody) a roztok 4-cholesten-3-onu (10 mg) v 10 ml dichlormethanu byly smíchány při pokojové teplotě. Tato směs byla míchána 1,5 hod. Pak byla organická vrstva oddělena a vodná zahuštěna do sucha. Vysušený produkt charakterizován.

Příklad 34

Vodný roztok benzylesteru pektanu, DE 7 % hmotn., D-galakturonan 85 % hmotn., (50 mg v 10 ml vody) a roztok pregnenolon acetátu (10 mg) v 10 ml dichlormethanu byly smíchány při pokojové teplotě. Tato směs byla míchána 1,5 hod. Pak byla organická vrstva oddělena a vodná zahuštěna do sucha. Vysušený produkt charakterizován.

Příklad 35

Vodný roztok benzylesteru pektanu, DE 7 % hmotn., D-galakturonan 85 % hmotn., (50 mg v 10 ml vody) a roztok cholesterolu (10 mg) v 10 ml dichlormethanu byly smíchány při pokojové teplotě. Tato směs byla míchána 1,5 hod. Pak byla organická vrstva oddělena a vodná zahuštěna do sucha. Vysušený produkt charakterizován.

Příklad 36

Vodný roztok benzylesteru pektanu, DE 7 % hmotn., D-galakturonan 85 % hmotn., (50 mg v 10 ml vody) a roztok candesartan cilexetilu (10 mg) v 10 ml dichlormethanu byly smíchány při pokojové teplotě. Tato směs byla míchána 1,5 hod. Pak byla organická vrstva oddělena a vodná zahuštěna do sucha. Vysušený produkt charakterizován.

Claims

1. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že farmaceuticky účinná látka (API) je ve formě aduktu s pektinem popřípadě ve směsi s glukanem.

2. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že je účinná látka ve formě aduktu s polygalakturonovou kyselinou nebo s polymerem tvořeným deriváty této kyseliny.

3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 až 2 vyznačující se tím, že polygalakturonová kyselina je ve formě zvolené z řady: volná kyselina, ester kyseliny nebo amid.

4. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 až 3 vyznačující se tím, že polygalakturonová kyselina je ve formě methylesteru nebo acetamidu.

5. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 až 4 vyznačující se tím, že je účinná látka ve formě aduktu s pektinem tvořeným jednotkami galakturonové kyseliny kde podíl jednotek této kyseliny v pektinu je alespoň 65 % hmotn., výhodně více než 80 % hmotn,

6. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že dále obsahuje matrici tvořenou sodnou solí dextranu nebo sodnou solí karboxymethylcelulózy.

7. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že se jako aktivní farmaceutická substance (API) použijí látky nerozpustné nebo těžce rozpustné ve vodě.

8. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že jako pektin se použije polymer složený ze sacharidových jednotek, jejichž základní struktura je z řetězec póly a-(l—*4)-D-galakturonové kyseliny alternující s a-(l—»2)-L-ramnozylot-(l —>4)-D-galakturonozylovými sekcemi, základní řetězec může býtyť rozvětvený a v bočním řetězci se nacházejí neutrální sacharidy pentózy ahexózy akarboxylová skupina může být esterifikovaná alifatickými alkoholy s počtem uhlíků C-l až C-12 nebo monoalkyl- alebo dialkylamidovaná s alkyly tvořenými alifatickým zbytkem s počtem uhlíků C-l až C-6.

9. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že modifikace pektinu tedy modifikace karboxylatu na příslušné estery je menši než 15 %.

10. Farmaceutická kompozice podle nároku 14 vyznačující se tím, že estery jsou tvořeny alkoholy C1-C10 a dále benzyl alkoholem, cholesterolem.

11. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že molekulová hmotnost derivátů pektinu je v rozmezí 150-120 kD.

12. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že průměrná molekulová hmotnost je vetší nežlMO⁵ Daltonů.

13. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že rozpustnost použitých pektinových derivátů je od 0,1 do 20 % hmotn. ve vodě v rozmezí pH 5-10.

14. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že se jako amidové deriváty pektinů použijí příslušné amidy připravené aminolýzou esterů, kde amid je odvozen od primárních a sekundárních aminů s 1-10 atomy uhlíku.

15. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že deriváty pektinů tvoří vedle roztoků sol-gely v přítomnosti jedno a dvojmocných kovů, s výhodou vápenatých a některých API, např. olanzapinu.

16. Způsob výroby farmaceutické kompozice charakterizované v nárocích 1 až 5 vyznačující se tím, že účinná látka rozpuštěná v organickém nevodném rozpouštědle se mísí s vodným roztokem pektinu, rozpouštědlo se pak zahustí a pevný zbytek se použije na přípravu lékových forem.

17. Způsob výroby farmaceutické kompozice charakterizované v nárocích 1 až 5 vyznačující se tím, že účinná látka rozpuštěná v organickém rozpouštědle nemísitelném s vodou se mísí s vodným roztokem pektinu, organická fáze se oddělí, vodná vrstva se pak zahustí a pevný zbytek se použije na přípravu lékových forem.

18. Způsob výroby farmaceutické kompozice charakterizované v nárocích 1 až 5 vyznačující se tím, že účinná látka rozpuštěná v nevodném organickém rozpouštědle se mísí s vodným roztokem pektinu a β-glukanu, rozpouštědlo se pak zahustí a pevný zbytek se použije na přípravu lékových forem.

19. Způsob výroby podle nároku 16 až 18 vyznačující se tím, že se jako organické rozpouštědlo použije ethanol, methanol, aceton nebo jiná organická rozpouštědla mísitelná s vodou nebo rozpouštědla s vodou nemísitelná jako např. toluen, dichlormethan, chloroform, estery kyseliny octové s alkoholy C-2 až C-5, alkoholy s počtem uhlíků C-4 až C-6.

20. Použití farmaceutické kompozice charakterizované v nárocích 1 až 5 pro kontrolovaný a cílený transport hydrofobních nebo hydrofilních léčiv.

21. Použití farmaceutické kompozice charakterizované v nárocích 1 až 5 pro kontrolovaný transport léčiv za použití orální aplikace lékové formy s obsahem účinné látky 1 až 30 % hmotn.

22. Použití farmaceutické kompozice charakterizované v nárocích 1 až 5 pro kontrolovaný transport léčiv za použití depotní intramuskulámí aplikace s obsahem 5 až 50 % hmotn. API v lékové formě.

23. Použití farmaceutické kompozice charakterizované v nárocích 1 až 5 pro tekuté lékové formy s obsahem 1 až 20 % hmotn. API v lékové formě.

24. Použití farmaceutické kompozice charakterizované v nárocích 1 až 5 pro topické lékové formy s obsahem API 1-30 % hmotnostních.

25. Použití farmaceutické kompozice charakterizované v nárocích 1 až 5 pro přípravu selfemulzifikačních systémů (SEDDS) obsahujících steroidní hormony nebo jejich syntetické deriváty.

26. Použití farmaceutické kompozice charakterizované v nárocích 1 až 5 pro přípravu selfemulzifikačních systémů (SEDDS) obsahujících steroidní hormony nebo jejich syntetické deriváty v kombinaci s organickými rozpouštědly a oleji.

27. Použití farmaceutické kompozice charakterizované v nárocích 1 až 5 pro přípravu selfemulzifikačních systémů (SEDDS) obsahujících steroidní hormony nebo jejich syntetické deriváty v kombinaci s mono a diacylglyceroly.

28. Použití farmaceutické kompozice charakterizované v nárocích 1 až 5 pro cílený transport léčiv do střeva s využitím komplexů API-modifikovaný pektin.

29. Použití farmaceutické kompozice charakterizované v nárocích 1 až 5 pro cílený transport léčiv do střeva s využitím komplexů API-modifikovaný pektin dále v kombinaci s deriváty celulózy, například hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza.

30. Použití farmaceutické kompozice charakterizované v nárocích 1 až 5 pro cílený transport léčiv do střeva s využitím komplexů API-modifikovaný pektin dále v kombinaci s přírodními a syntetickými kationickými a bazickými polymery, např. chitosan, eudragit.

31. Použití farmaceutické kompozice charakterizované v nárocích 1 až 5 pro vytvoření sol-gelu pro řízené uvolňování léčiva v přítomnosti kationů dvojmocných kovů, s výhodou vápenatých a zinečnatých.

32. Použití farmaceutické kompozice charakterizované v nárocích 1 až 5 pro vytvoření hydrogelů pro řízené uvolňování léčiv v kombinaci s HPMC a kvartemími amoniovými eudragity.