CZ2005658A3 - Deriváty kyseliny glikosaminylmuramové - Google Patents

Deriváty kyseliny glikosaminylmuramové Download PDF

Info

Publication number
CZ2005658A3
CZ2005658A3 CZ20050658A CZ2005658A CZ2005658A3 CZ 2005658 A3 CZ2005658 A3 CZ 2005658A3 CZ 20050658 A CZ20050658 A CZ 20050658A CZ 2005658 A CZ2005658 A CZ 2005658A CZ 2005658 A3 CZ2005658 A3 CZ 2005658A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
deoxy
acetamido
compound
disaccharide
Prior art date
Application number
CZ20050658A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ301451B6 (cs
Inventor
Ledvina@Miroslav
Dzoganová@Martina
Zyka@Daniel
Original Assignee
Ústav organické chemie a biochemie, Akademie ved CR
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ústav organické chemie a biochemie, Akademie ved CR filed Critical Ústav organické chemie a biochemie, Akademie ved CR
Priority to CZ20050658A priority Critical patent/CZ301451B6/cs
Priority to PCT/CZ2006/000068 priority patent/WO2007045192A1/en
Publication of CZ2005658A3 publication Critical patent/CZ2005658A3/cs
Publication of CZ301451B6 publication Critical patent/CZ301451B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure
    • C07K9/005—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure containing within the molecule the substructure with m, n > 0 and m+n > 0, A, B, D, E being heteroatoms; X being a bond or a chain, e.g. muramylpeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Disacharidový synthon (benzyl-2-acetamido-2-deoxy-.beta.-D-glukopyranosyl-(1>4)-2-acetamido-2-deoxy-3-O-[1-(R)-karboxyethyl-.alfa.-D-glukopyranosid) vzorce I a jeho vyuzití pri syntéze kyseliny 2-acetamido-2-deoxy-.beta.-D-glukopyranosyl-(1>4)-N-acetylmuramové a muramylových glykopeptidu zalozenýchna molekule GMDP.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátů kyseliny glukosaminylmuramové (kyseliny 2-amino-2-deoxy-P-D-glukopyranosyl-(l—+4)-V-acetylmuramové) a způsobu jejich přípravy a využití pri syntéze glukosaminylmuramylových glykopeptidů, tj. disacharidových analogů muramylových glykopeptidů.
Dosavadní stav techniky
OH /
I \ AcHN \H3c-CH-co-L-Ala-D-i, isoGIn .
V OH
Peptidoglykan n = 10-100; GMDP n = 1
Obr. 1 Peptidoglykan a jeho fragmenty
Imunofarmaka představují novou skupinu léčiv, která má již nezastupitelnou úlohu v moderní klinické praxi. Narušení obranyschopnosti organismu v důsledku negativních změn životního prostředí, nárůst výskytu patogenních mikroorganismů rezistentních k antibiotikům, a infekčních chorob poškozujících imunitu (např. AIDS), stejně jako časté používání imunosuprimujících léčebných postupů, např. při rádio- a chemoterapii nádorových onemocnění a po transplantacích, představují závažný medicínský problém. Rovněž současný trend přejít od živých vakcín k bezpečnějším semisyntetickým, rekombinantním a syntetickým vakcínám vyžaduje nová strukturně definovaná adjuvans. Proto je v poslední době věnována značná pozornost vývoji látek s imunostimulační aktivitou, s cílem získat: a) bezpečná, strukturně definovaná adjuvans pro proteinové, peptidové a DNA-vakcíny, b) stimulátory nespecifické antiinfekční a protinádorové imunity, c) stimulátory krvetvorby (hemopoézy).
Významnými představiteli této skupiny látek jsou muramylové glykopeptidy, tj. látky odvozené od fragmentů peptidoglykanu buněčné bakteriální stěny (Obr. 1). Jedná se především o látky odvozené od minimální imunoadjuvantní jednotky, „muramyldipeptidu“ (MDP) a základní opakující se disacharid-dipeptidové jednotky, „glukosaminyl-muramyldipeptidu“ (GMDP).
V uplynulých dvou desetiletí bylo syntetizováno značné množství analogů MDP a několik analogů GMDP, s cílem zvýšit strukturními změnami specificitu terapeutického účinku a potlačit nežádoucí vedlejší projevy, zejména pyrogenitu. Toto úsilí poskytlo několik látek, které se staly předmětem zájmu farmaceutického průmyslu (pro přehled lit.1“4).
Z látek odvozených od MDP je jako terapeutikum nejdále ve vývoji preparát Romurtid™ (MDP-Lys-L-18) založený na molekule MDP prodloužené v peptidové části o lysin substituovaný stearoylovým zbytkem. Romurtid™ je méně pyrogenní než MDP a úspěšně prošel klinickými zkouškami. Hlavním směrem jeho praktické aplikace je stimulace krvetvorby poškozené u pacientů podrobených radioterapii nebo chemoterapii3'5. Urychlení normalizace počtu neutrofilů v periferní krvi je důležité z hlediska snížení rizika infekce u imunosuprimovaných pacientů6’7. Romurtid™ je rovněž schopen zvýšit přirozenou imunitu proti virovým8 a bakteriálním9’10 infekcím a nádorovému bujení11.
GMDP má ve srovnání s MDP vyšší imunoadjuvantní aktivitu a je méně pyrogenní. Proto se látky odvozené od GMDP jeví perspektivnější jako potenciální imunoterapeutika, než látky odvozené od MDP2. Na molekule GMDP založený preparát Likopid™ je prvním imunoterapeutikem typu muramylových glykopeptidů zavedeným do klinické praxe. Likopid™ byl vyvinut a registrován ruskou firmou Peptek jako imunoterapeutikum s širokou aplikační oblastí. Jedná se o posílení imunity a prevenci infekcí komplikujících post-traumatické, postoperativní, post-chemo a radioterapeutické období pacientů12. Dále je to léčba infekčních onemocnění, jako jsou tuberkulóza, cervikální lidský papilomavirus, oftalmické herpetické o
— z.
infekce, psoriáza (nežidová i exsudativní forma) a léčba hnisavých a zánětlivých procesů. Při léčbě infekčních onemocnění Likopid™ může být použit samostatně nebo v kombinaci s antibiotiky a antivirálními látkami13. Vedlejší účinky léku jsou u pacientů spojeny s pyrogenitou vázanou na jeho aktivní složku GMDP.
Firma ImmunoTherapeutics, lne., North Dakota, USA, vyvíjí lipofílní analogy GMDP, tj. disacharidtripeptid-glyceroldipalmitát (DTP-GDP), modifikovaný v karboxyterminální části peptidového řetězce glycerol-dipalmitátovým zbytkem, a jemu strukturně blízký GMTPN-DPG, modifikovaný v karboxyterminální části peptidového řetězce dipalmitoylpropylamidovým zbytkem. DTP-GDP byl navržen jako potenciální imunoterapeutikum nádorových onemocnění14. Látka aplikovaná v liposomech je účinná při terapii metastázujících nádorů jater15. DTP-GDP prošel úspěšně fází Π klinických zkoušek, ale je silně pyrogenní15. Jeho hlavními vedlejšími účinky jsou, vedle zvýšené teploty, třesavka, nevolnost a hypotenze. GMTP-N-DPG se ukazuje být perspektivní jako adjuvants k navození buněčné imunity při konstrukci vakem nové generace proti některým závažným infekčním onemocněním (např. AIDS, tuberkulóze a malárii)16,17.
Některé zvýše jmenovaných analogů jsou součástí vyráběných adjuvans. Jako příklady lze uvést Gerbu Adjuvant™, jehož součástí je GMDP (CC Biotech Corporation, USA), ImmTher™, obsahující DTP-GDP a Theramide™ obsahující strukturně DTP-DPP (GMTP-N-DPG) (ImmunoTherapeutics, USA); ref.18.
Hlavním problémem při syntéze muramylových glykopeptidů odvozených od GMDP je dostupnost jejich sacharidové složky. Syntéza oligosacharidů představuje stále náročný úkol, zejména pak u sekvencí obsahujících jednotky odvozené od D-glukopyranosy spojené β(1—>4) glykosidickou vazbou, s ohledem na nízkou reaktivitu OH(4) skupiny 19'3. Dosud známé syntetické postupy pro přípravu disacharidové komponenty GMDP představují náročný proces charakterizovaný značným počtem syntetických stupňů a s tím spojenou nízkou efektivitou. Tyto syntézy lze rozdělit, podle glykosylakceptoru použitého při glykosylační reakci, která je klíčovým krokem při výstavbě diacharidové jednotky, do třech skupin: (a) glykosylace s acyklickým prekurzorem kyseliny muramové24, 5, (b) glykosylace cyklickým prekurzorem kyseliny muramové26'28, (c) glykosylace s cyklickým derivátem kyseliny muramové29'33. Proto se v oblasti syntézy GMDP a od něj odvozených analogů uplatňuje vedle syntézy de novo i semisyntetický přístup. Příprava cukerné složky je založena na biotechnologickém procesu přípravy bakteriální masy fermentací, parciální enzymatické hydrolýze bakteriálních stěn a náročné izolaci disacharidové jednotky pomocí chromatografických technik. Takto získaná sacharidová komponenta, tj. kyselina 2-acetamido-2deoxy-P-D-glukopyranosyl-(l —>4)-/V-acetylmuramová (B-D-GlcNAc-( 1 —>4)-MurNAc), j e následně kondenzována s peptidovou komponentou17,34'36. Semisyntetický postup je aplikován jak ruskou firmou Peptek při přípravě účinné složky léčiva Likopid™ (GMDP), tak i firmou ImmunoTherapeutics, lne. z USA při přípravě analogů GMDP (DTP-GDP a GMTPN-DPG) vyvíjených jako imunoterapeutika, a modifikovaných v karboxyterminální části peptidového řetězce lipofilním zbytkem. Přes zdánlivou jednoduchost semisyntetického postupu jsou jeho nevýhodou špatná reprodukovatelnost a standardizace biotechnologického procesu produkce disacharidové komponenty. Přitom reprodukovatelnost a standardizace výrobních procesů je jedním z hlavních kriterií při výrobě léčiv a jejich substancí.
Omezujícím faktorem při zavádění imunoterapeutik založených na GMDP do praxe je komplikovaná dostupnost jejich disacharidové složky, tj. kyseliny 2-acetamido-2-deoxy-P-Dglukopyranosyl-(l—>4)-7V-acetylmuramové (P-D-GlcNAc-(l—>4)-MurNAc), respektive jejích derivátů. Tento problém řeší předmětný vynález vypracováním efektivní syntézy disacharidového synthonu umožňujícího racionální syntézu muramylových glykopeptidů, založených » ··· · • · na molekule GMDP, jakož i samotné kyseliny 2-acetamido-2-deoxy-p-D-glukopyranosyl(1 —»4)-/V-acetylmuramové.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou:
a) Disacharidový synthon vzorce I,
a
b) Způsob přípravy disacharidového synthonu vzorce I.
Při syntéze disacharidového synthonu vzorce I byl jako glykosyldonor použit 3,4,6-tri-(9acetyl-2-deoxy-2-ftalimido-p-D-glukopyranosyl-bromid získaný dvoustupňovou syntézou podle lit.37,38 z komerčně dostupného hydrochloridu D-glukosaminu. Jako glykosylakceptor byl použit derivát kyseliny muramové, tj. benzyl-2-acetamido-6-č?-benzoyl-2-deoxy-3-č?-[l(R)-(methoxykarbonyl)ethyl]-a-D-glukopyranosid vzorce II,
jehož příprava je rovněž předmětem vynálezu.
Syntéza glykosylakceptoru vzorce II vychází z benzyl-2-acetamido-2-deoxy-4,6-0isopropyliden-a-D-glukopyranosidu vzorce III,
získaného ve dvou syntetických krocích podle lit. z komerčně dostupného TV-acetyl-Dglukosaminu.
3-O-Alkylací látky vzorce III racemickou kyselinou 2-brompropionovou nebo jejím (S)-stereoisomerem v polárním aprotickém rozpouštědle a v přítomnosti silné báze (s výhodou v dioxanu nebo tetrahydrofuranu za přítomnosti hydridu sodného) a následnou
-4• · · I • · • ·♦· esterifikací vzniklé kyseliny reakcí s diazomethanem nebo její soli reakcí s methyljodidem se získá benzyl 2-acetamido-2-deoxy-4,6-ť9-isopropyliden-3-(9-[ 1 -(R)-(methoxykarbonyl)ethyljα-D-glukopyranosid vzorce IV.
Acetálová chránící skupina látky vzorce IV se odstraní kyselou hydrolýzou, s výhodou působením iontoměniče Dowex 50 v H+ cyklu v suchém methanolu nebo zahříváním ve vodné kyselině octové, za vzniku benzyl-2-acetamido-2-deoxy-3-O-[l-(R)-(methoxykarbonyl)ethyl]-a-D-glukopyranosidu vzorce V.
Parciální benzoylací látky V, s výhodou reakcí s benzoylimidazolem vdichlormethanu, se získá glykosylakceptor vzorce II.
Reakcí 3,4,6-tri-(9-acetyl-2-deoxy-2-ftalimido-p-D-glukopyranosyl bromidu, jako glykosyldonoru, s glykosylakceptorem vzorce II v aprotickém rozpouštědle promotovanou solemi těžkých kovů (s výhodou v dichlormethanu za přítomnosti trifluormethansulfonanu stříbrného jako promotoru) se získá benzyl-3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy-2-ftalimido-3-Dglukopyranosyl-(l —>4)-2-acetamido-6-0-benzoyl-2-deoxy-3-č)-[ 1 -(R)(methoxykarbonyl)ethyl-a-D-glukopyranosid vzorce VI.
Postupným odstraněním alkalilabilních chránících skupin (tj. acetylové, benzoylové, methylesterové a ftalimidové), s výhodou působením methoxidu sodného v methanolu, hydroxidu sodného ve vodě a n-butylaminu v methanolu, se získá benzyl-2-amino-2-deoxy-PD-glukopyranosyl-( 1 —>4)-2-acetamido-2-deoxy-3-(9-[ 1 -(R)-karboxyethyl]-a-D-glukopyranosid vzorce VII.
V-acetylaCí látky vzorce VII působením anhydridu kyseliny octové ve vodě se získá disacharidový synthon vzorce I.
c) Využití disacharidového synthonu vzorce I při syntéze kyseliny 2-acetamido-2-deoxy-p-Dglukopyranosyl-(l—>4)-/V-acetylmuramové vzorce VIII.
Kyselina 2-acetamido-2-deoxy-p-D-glukopyranosyl-( 1 —>4)-.V-acetylmurarnová vzorce VIII se připraví z disacharidového synthonu vzorce I hydrogenolytickým odštěpením benzylové chránící skupiny, s výhodou za použití paladiového katalyzátoru na uhlí v kyselině octové.
d) Využití disacharidového synthonu vzorce I při syntéze muramylových glykopeptidů založených na molekule GMDP obecného vzorce IX,
kde substituent X je peptidový zbytek.
Reakcí disacharidového synthonu vzorce I s bis(pentafluorfenyl)karbonátem v polárním aprotickém rozpouštědle v přítomnosti báze, s výhodou v V^V-dimethylformamidu za přítomnosti TV-methylmorfolinu, se získá benzyl-2-acetamido-2-deoxy-P-D-glukopyranosyl(1—>4)-2-acetamido-2-deoxy-3-O-[l-(R)-(pentafluorfenoxykarbonyl)ethyl]-a-D-glukopyranosid vzorce X.
-C-
Reakcí pentafluorfenylesteru X s peptidovou komponentou v polárním aprotickém rozpouštědle v přítomnosti báze, s výhodou v V,7V-dimethylformamidu za přítomnosti trithylaminu nebo V-methylmorfolinu, se získá chráněný glykopeptid obecného vzorce XI,
kde substituent X je peptidový zbytek. Například reakcí s benzyl esterem L-alanyl-Disoglutaminu (dostupným podle lit.40) se získá benzyl ester V-{2-(?-[benzyl-2-acetamido-2deoxy-P-D-glukopyranosyl-(l—>4)-2-acetamido-2,3-dideoxy-a-D-glukopyranosid-3-yl]-(R)laktoyl}-L-alanyl-D-isoglutaminu (XI, kde substuent X je L-Ala-D-iso-Gln-OBn).
Hydrogenolytickým odštěpením benzylové chránící skupiny z redukujícího konce sacharidové části a chránících skupin štěpitelných za těchto podmínek z peptidového řetězce (benzylové nebo benzyloxykarbonylové) glykopeptidu obecného vzorce XI (s výhodou za použití paladiového katalyzátoru na uhlí v kyselině octové), se získá glykopeptid obecného vzorce IX. Například hydrogenolýzou benzylových skupin benzyl esteru V-{2-(9-[benzyl-2acetamido-2-deoxy-p-D-glukopyranosyl-(l—>4)-2-acetamido-2,3-dideoxy-a-D-glukopyranosid-3-yl]-(R)-laktoyl}-L-alanyl-D-isoglutaminu (XI, kde substituent X je L-Ala-D-iso-GlnOBn) na paladiovém katalyzátoru na uhlí v kyselině octové se získá 2-acetamido-2-deoxy-PD-glukopyranosyl-(l—>4)-V-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamin (GMDP) (IX, kde substituent X je L-Ala-D-iso-Gln-OH).
Předmět vynálezu je následovně doložen příklady provedení, aniž se tím jakkoliv omezuje. Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
K míchanému roztoku benzyl-2-acetamido-2-deoxy-4,6-(9-isopropyliden-a-D-glukopyranosidu vzorce III (24,6 g, 70 mmol) v suchém dioxanu (270 ml) se při teplotě místnosti přidá hydrid sodný (9,0 g, 375 mmol) a směs se za míchání zahřívá 2 h na 90 °C. Směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se kyselina 2-brompropionová (9,0 ml, 100 mmol) a směs se míchání zahřívá 6 h na 65 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti, se přebytečný hydrid rozloží vodou; ke směsi se za míchání přidá pevný oxid uhličitý a voda (20 ml). Směs se za vakua odpaří. Odparek se rozpustí ve vodě (450 ml) a roztok se za míchání a chlazení ledem zneutralizuje 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného. Vyloučený produkt se extrauje octanem ethylnatým (3 x 200 ml), extrakt se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a za vakua odpaří na objem cca 100 ml. K odparku se za míchání a chlazení ledem přidá roztok diazomethanu v diethyletheru do trvale žlutého zabarvení. Po 30 min se přebytečný ·♦ ···v • · · • · ··· diazomethan rozloží kyselinou octovou, směs se za vakua odpaří a odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu v soustavě octan ethylnatý - toluen (2 : 1).
Homogenní frakce o vyšší Rf hodnotě se za vakua odpaří a získaný krystalický odparek
19.6 g (64,0 %) benzyl-2-acetamido-2-deoxy-4,6-ř?-isopropyliden-3-č?-[l-(R)-(methoxykarbonyl)ethyl]-oc-D-glukopyranosidu vzorce IV se bez další purifikace deisopropylidenuje (viz příklady 3 a 4). Krystalizaci odparku ze směsi toluen - diethylether - petrolether se připraví analytický vzorek látky vzorce IV ve výtěžku 76,5 %; t.t. 123 °C, [a]o + 139 (c 0,5, chloroform). Pro C22H31NO8 vypočteno: relativní molekulová hmotnost 437,5, monoisotopická hmotnost 437,2. FAB MS, mlz\ 438,4 [M + H]+, 460,3 [M + Na]+. Pro C22H3iNO8 (437,5) vypočteno: 60,40 % C; 7,14 % Η; 3,20 % N; nalezeno: 60,23 % C, 7,28 % H, 3,27 % N.
Odpařením homogenní frakce o nižší Rp hodnotě se získá 9,0 g (29,4 %) sirupovitého odparku benzyl-2-acetamido-2-deoxy-4,6-č?-isopropyliden-3-<9-[l-(S)-(methoxykarbonyl)ethyl]-oc-D-glukopyranosidu který stáním prokrystaluje; t.t. 83 °C ; [a]o + 77 (c 0,5, chloroform). Pro C22H31NO8 vypočteno: relativní molekulová hmotnost 437,5, monoisotopická hmotnost 437,2. FAB MS, ro/z: 438,3 [M + H]+, 460,3 [M + Na]+. Pro C22H3iNO8 (437,5) vypočteno: 60,40 % C; 7,14 % H; 3,20 % N; nalezeno: 60,51 % C, 7,23 % H, 3,18 % N.
Příklad 2
Hydrid sodný suspendovaný v minerálním oleji (60%; 1,2 g, 30 mmol) se pod argonem promyje suchým hexanem (3x5 ml) a suspenduje se v suchém tetrahydrofuranu (10 ml). K míchané suspensi při teplotě místnosti přidá roztok benzyl-2-acetamido-2-deoxy-4,6-0isopropyliden-a-D-glukopyranosidu vzorce III (3,5 g, 10 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) a směs se za míchání zahřívá 2,5 h na 50 °C. Ke směsi se během 2 h přidá roztok kyseliny (S)-2-brompropionové (1,1 ml, 12 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) a směs se za míchání zahřívá dalších 8 h na 50 °C. Směs se ochladí na teplotu místnosti a za míchání se přidá methyljodid (1,0 ml, 16 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 24 h. Přebytečný hydrid se rozloží suchým methanolem (2,0 ml) a pevným oxidem uhličitým a směs se za vakua odpaří. Odparek se vezme mezi octan ethylnatý (60 ml) a vodu (20 ml), organická vrstva se oddělí, promyje vodou (2 x 20 ml), vysuší bezvodým síranem hořečnatým a za vakua odpaří. Odparek se zfiltruje přes sloupec silikagelu v soustavě octan ethylnatý - toluen (2 : 1) a filtrát se za vakua odpaří. Krystalizaci produktu ze směsi toluen diethylether - petrolether se získá 3,3 g (75,4 %) benzyl-2-acetamido-2-deoxy-4,6-č?-isopropyliden-3-0-[l-(R)-(methoxykarbonyl)ethyl]-a-D-glukopyranosidu vzorce IV shodného s látkou vzorce IV, která se připraví postupem podle příkladu 1.
Příklad 3
K roztoku benzyl-2-acetamido-2-deoxy-4,6-0-isopropyliden-3-0-[l-(R)-(methoxykarbonyl)ethyl]-a-D-glukopyranosidu vzorce IV (87,5 g, 200 mmol) v suchém methanolu (500 ml) se přidá iontoměnič Dowex 50 v H+ cyklu (35 g) a směs se míchá 2 h při teplotě místnosti. Průběh reakce se monitoruje pomocí TLC v soustavě chloroform - methanol (10 : 1). Iontoměnič se odfiltruje, promyje methanolem (2 x 400 ml) a filtrát se za vakua odpaří. Výtěžek
78.7 g (99 %) krystalického benzyl-2-acetamido-2-deoxy-3-0-[l-(R)-(methoxykarbonyl)ethyl]-a-D-glukopyranosidu vzorce V, který se bez další purifikace benzoyluje (viz příklad 5). Krystalizaci produktu ze směsi octan ethylnatý - diethylether se připraví analytický vzorek látky vzorce V; t.t. 134 - 138 °C, [a]D + 152 (c 0,5, chloroform); lit.41 t.t. 130 - 132 °C, [a]D + 145 (c 1,0, chloroform); lit.42 t.t. 120 - 122 °C, [a]D + 137 (c 0,9, chloroform); lit.43 [a]D + 127 (c 1,0, chloroform). Pro C19H27NO8 vypočteno: relativní molekulová hmotnost 397,4, monoisotopická hmotnost 397,2. ESI MS, zw/z: 420,3 [M + Na]+. Pro C19H27NO8 (397,4) vypočteno: 57,42 % C, 6,85 %H, 3,52 % N; nalezeno: 57,17 % C, 6,88 % H, 3,49 % N.
4 99 44 4 4 4 ·· • · r 4 « 44 • • •4<< •
• 44 • · • 4 444
«
• · · • · 4 • • 4
*44 · 4 • 44 4« 44 444
Příklad 4
Benzyl-2-acetamido-2-deoxy-4,6-0-isopropyliden-3-O-[l-(R)-(methoxykarbonyl)ethyl]-ocD-glukopyranosid vzorce IV (8,8 g, 20 mmol) se zahřívá za míchání ve směsi kyselina octová - voda (1 : 1, 80 ml) 30 min na 90 °C. Směs se za vakua odpaří a odparek se zkrystalizuje směsi octan ethylnatý - diethylether. Výtěžek 6,2 g (78,0 %) benzyl-2-acetamido-2deoxy-3-O-[l-(R)-(methoxykarbonyl)ethyl]-a-D-glukopyranosidu vzorce V, shodného s látkou vzorce V, která se připraví postupem podle příkladu 3.
Příklad 5
K míchané suspensi benzyl-2-acetamido-2-deoxy-3-O-[l-(R)-(methoxykarbonyl)ethyl]-a-Dglukopyranosidu vzorce V (79,5 g, 200 mmol) v suchém dichlormethanu (500 ml) se při 0 °C přidá roztok benzoylimidazolu (37,9 g, 220 mmol) v suchém dichlormethanu (150 ml). Směs se míchá 30 min při 0 °C a ponechá stát nejméně 24 h při teplotě místnosti. Průběh reakce se monitoruje pomocí TLC v soustavě chloroform - methanol (10 : 1) a v soustavě toluen - octan ethylnatý (1 : 1). Směs se zředí chloroformem (1000 ml) a získaný roztok se promyje 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného (700 ml), vodou (1000 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1000 ml), vysuší bezvodým síranem hořečnatým a za vakua odpaří. Výtěžek 99,3 g (99 %) krystalického benzyl-2-acetamido-6-<9-benzoyl-2-deoxy-3-O[l-(R)-(methoxykarbonyl)ethyl-a-D-glukopyranosidu vzorce II, který lze bez další purifíkace použít jako glykosylakceptor k syntéze disacharidu (viz příklad 6). Krystalizaci produktu ze směsi toluen - heptan se připraví analytický vzorek látky vzorce II ve výtěžku 90 %; t.t. 133 135 °C, [a]o + 85 (c 0,3, chloroform). Lit.44 t.t. 98 - 100 °C, [a]o + 81 (c 1,0, chloroform) Pro C26H31NO9 vypočteno: relativní molekulová hmotnost 501,5, monoisotopická hmotnost 501,2. FAB MS, m/z·. 502,1 [M + H]+, 524,3 [M + Na]+. Pro C26H31NO9 (501,5) vypočteno: 62,27 % C, 6,23 % H, 2,79 % N; nalezeno: 62,58 % C, 6,45 % H, 2,66 % N.
Příklad 6
Směs benzyl-2-acetamido-6-O-benzoyl-2-deoxy-3-O-[l-(R)-(methoxykarbonyl)ethyl-a-Dglukopyranosidu vzorce II (50,2 g, 100 mmol) a trifluormethansulfonanu stříbrného (46,3 g, 180 mmol) se suší 6 h při teplotě místnosti a tlaku 1,32 Pa. Pod argonem se přidá suchý dichlormethan (300 ml). Směs se ochladí na -30 °C a za míchání se během 1 h přidá roztok 3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy-2-ftalimido-P-D-glukopyranosyl bromidu (89,7 g, 180 mmol) v suchém dichlormethanu (300 ml). Směs se míchá 1 h při -30 °C a 2 h při -20 °C. Ke směsi se za míchání při -20 °C přidá pyridin (50 ml) a po vystoupení teploty na teplotu místnosti se směs se zředí chloroformem (1000 ml) a zfiltruje. Filtrát se promyje chlazeným (+4 °C) nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1000 ml), vodou (1000 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1000 ml), vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, za vakua odpaří a za vakua kodestiluje s toluenem (2 x 500 ml). Chromatografíí odparku na sloupci silikagelu v soustavě octan ethylnatý - toluen (2:1) se získá 78,1 g (85,0 %) benzyl-3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy-2-ftalimido-p-D-glukopyranosyl-(l—>4)-2-acetamido-6-Obenzoyl-2-deoxy-3-č>-[l-(R)-(methoxykarbonyl)ethyl-a-D-glukopyranosidu vzorce VI ve formě pevné pěny; [a]D +37 (c 0,1, chloroform). Pro C46H50N2O18 vypočteno: relativní molekulová hmotnost 918,9, monoisotopická hmotnost 918,3. ESI MS, zn/z: 941,5 [M + Na]+. Pro C46H5oN2Oi8 (918,9) vypočteno: 60,13 % C, 5,48 % H, 3,05 % N; nalezeno: 60,33 % C, 5,45 % H, 2,86 % N.
Příklad 7
Roztok benzyl-3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy-2-ftalimido-p-D-glukopyranosyl-(l—>4)-2-acetamido6-č?-benzoyl-2-deoxy-3-č>-[ 1 -(R)-(methoxykarbonyl)ethyl-a-D-glukopyranosidu vzorce VI (18,4 g, 20 mmol) v 0,01 M roztoku methoxidu sodného v suchém methanolu (500 ml) se nechá β' • ·« 9 99 999999 ··· · · · · · · ··
stát 48 h při laboratorní teplotě a směs se zneutralizuje přidáním iontoměniěe Dowexu 50 v pyridiniovém cyklu. Iontoměnič se odfiltruje, promyje methanolem (200 ml) a filtrát se za vakua odpaří. Odparek se za míchání zahřívá v 0,25 M vodném roztoku hydroxidu sodného (550 ml) na 60 °C 3,5 h. Po ochlazení na teplotu místnosti je směs zneutralizována iontoměničem Dowex 50 v pyridinovém cyklu. Iontoměnič se odfiltruje, promyje vodou (100 ml), eluát se za vakua odpaří a odparek se za vakua kodestiluje se suchým methanolem (3 x 80 ml). Odparek se rozpustí ve směsi methanolu a n-butylaminu (4 : 1, 300 ml) a roztok se zahřívá v tlakové nádobě 11 h na 85 - 90 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs za vakua odpaří a odparek se extrahuje diethyletherem (3 x 150 ml). Nerozpustný zbytek se rozpustí ve vodě (250 ml), pH roztoku se kyselinou mravenčí upraví na pH 4 a roztok se nalije na sloupec iontoměniěe Dowex 50 v amoniovém cyklu (800 ml). Sloupec iontoměniěe se promyje vodou (1500 ml) a produkt se z iontoměniěe uvolní promytím 5% vodným amoniakem (1000 ml). Eluát se za vakua odpaří. Získaný enzyl-2-amino-2-deoxy-P-D-glukopyranosyl-(l—>4)-2-acetamido-2-deoxy-3-(?-[l-(R)karboxyethyl-a-D-glukopyranosid vzorce VII se bez další puriíikace TV-acetyluje (viz příklad 8). Analytický vzorek látky vzorce VII se připraví krystalizací z ethanolu; t.t. 183 - 185 °C; [a]o +109 (c 0,2, voda). Pro C24H36N2O12 vypočteno: relativní molekulová hmotnost 544,6, monoisotopická hmotnost 544,2. ESI MS, m/z·. 545,0 [M + H]+, 567,3 [M + Na]+.
Příklad 8
K míchanému roztoku benzyl-2-amino-2-deoxy-P-D-glukopyranosyl-(l—»4)-2-acetamido-2deoxy-3-č>-[l-(R)-karboxyethyl-a-D-glukopyranosidu vzorce VII (získaného v příkladě 7) ve vodě (160 ml) se při teplotě místnosti postupně během 15 min přidá anhydrid kyseliny octové (20 ml). Po 30 min se přidá další podíl anhydridu kyseliny octové (20 ml) a v míchání se pokračuje po dobu 2 h. Roztok se za vakua odpaří, odparek se rozpustí ve vodě a roztok se nalije na sloupec iontoměniěe Dowex 50 v pyridiniovém cyklu (300 ml). Iontoměnič se promyje vodou (700 ml) a eluát se za vakua odpaří a odparek se lyofilizuje z vody. Výtěžek 7.1 g (60,5 %) benzyl-2-acetamido-2-deoxy-P-D-glukopyranosyl-(l—»4)-2-acetamido-2-deoxy3-<2-[l-(R)-karboxyethyl-a-D-glukopyranosidu vzorce I, vzhledem k množství látky vzorce VI; [a]D + 70 (c 0,2, voda). Pro C26H38N2O13 vypočteno: relativní molekulová hmotnost 586,6, monoisotopická hmotnost 586,2. ESI MS, m/z·. 609,4 [M + Na]+. Pro C26H38N2O13 (586,6) vypočteno: 53,24 % C, 6,53 %H, 4,78 % N; nalezeno: 53,05 % C, 6,82 % H, 4,55 % N.
Příklad 9
K míchanému roztoku benzyl-2-acetamido-2-deoxy-P-D-glukopyranosyl-(W4)-2-acetamido2-deoxy-3-O-[l-(R)-karboxyethyl-a-D-glukopyranosidu I (587 mg, 1 mmol) vW/V-dimethylformamidu (4 ml) se při teplotě místnosti přidá bis(pentafluorfenyl)karbonát (434 mg, 1,1 mmol) a 4-methylmorfolin (0,11 ml, 1 mmol) a směs se míchá jednu hodinu. Průběh reakce se monitoruje pomocí TLC v ethanolu. Přidá se dioxan (20 ml) a směs se lyofilizuje. Opakovanou lyofilizací produktu z dioxanu se získá 723 mg (96 %) benzyl-2-acetamido-2-deoxy-PD-glukopyranosyl-(l—>4)-2-acetamido-2-deoxy-3-č?-[l-(R)-(pentafluorfenoxykarbonyl)ethylα-D-glukopyranosidu vzorce X, který se bez další purifikace kondenzuje s peptidovou komponentou (viz příklad 10). Pro (C32H37F5N2O13) vypočteno: relativní molekulová hmotnost 752,6, monoisotopická hmotnost 752,2. ESI MS, m/z·. 775,6 [M + Na]+.
Příklad 10
K míchanému roztoku benzyl-2-acetamido-2-deoxy-p-D-glukopyranosyl-(l—>4)-2-acetamido2-deoxy-3-(?-[l-(R)-(pentafluorfenoxykarbonyl)ethyl-a-D-glukopyranosidu vzorce X (753 mg , 1 mmol) se při 0 °C přidá roztok L-Ala-D-iso-Gln-OBn (615 mg, 2 mmol) a Nmethylmorfolinu (0,30 ml, 2,73 mmol) v pyridinu (6 ml) a v míchání se pokračuje 20 h při
+5 °C. Směs se za vakua odpaří a odparek se za vakua kodestiluje s kyselinou octovou (10 ml) a chromatografuje na koloně silikagelu Cl8 v soustavě voda - methanol (lineární gradient: 0—»30 %, 60 min), Lyofilizací odparku homogenní frakce z vody se získá 744 mg (85,0 %) benzyl esteru A-{2-č?-[benzyl-2-acetamido-2-deoxy-P-D-glukopyranosyl-(l—»4)-2-acetamido2,3-dideoxy-a-D-glukopyranosid-3-yl]-(R)-laktoyl}-L-alanyl-D-isoglutaminu obecného vzorce XI (kde substituent X je L-Ala-D-iso-Gln-OBn); [α]ρ +50 (c 0,4, 50% methanol ve vodě). Pro (C41H57N5O16) vypočteno: relativní molekulová hmotnost 875,9, monoisotopická hmotnost 875,4. ESI MS, m/z‘. 898,4 [M + Na]+. Pro C41H57N5O16 (875,9) vypočteno: 56,22 % C, 6,56 % H, 8,00 % N; nalezeno: 55,81 % C, 6,60 % H, 7,90 % N.
Příklad 11
Benzylester A-{2-O-[benzyl-2-acetamido-2-deoxy-P-D-glukopyranosyl-(l—»4)-2-acetamido2,3-dideoxy-a-D-glukopyranosid-3-yl]-(R)-laktoyl}-L-alanyl-D-isoglutaminu vzorce XI (876 mg, 1 mmol) se hydrogenolyžuje vodíkem na 5% paladiovém katalyzátoru na uhlí (300 mg) v kyselině octové (14 ml) při teplotě místnosti 48 h. Po propláchnutí aparatury argonem se kaalyzátor odfiltruje, promyje 50% kyselinou octovou (30) a filtrát za vakua odpaří. Odparek se chromatografuje na koloně silikagelu Cl8 v soustavě voda - methanol (lineární gradient: 0—»20 %, 60 min). Lyofilizací odparku homogenní frakce z vody se získá 612 mg (88 %) 2acetamido-2-deoxy-P-D-glukopyranosyl-(l—»4)-7V-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminu (GMDP) obecného vzorce IX (kde substituent X je L-Ala-D-iso-Gln-OH); [a]D -3 (c 0,3, voda); lit.27 [a]D -2 (c 1,0, voda). Pro (C27H45N5O16) vypočteno: relativní molekulová hmotnost 695,7, monoisotopická hmotnost 695,3. ESI MS, m/z·. 718,5 [M + Na]+. Pro C27H45N5O16 (695,7) vypočteno: 46,62 % C, 6,52 % H, 10,07 % N; nalezeno: 46,21 % C, 6,85 % H, 9,96 % N.
Příklad 12
Benzyl-2-acetamido-2-deoxy-p-D-glukopyranosyl-(l—»4)-2-acetamido-2-deoxy-3-O-[l-(R)karboxyethyl-a-D-glukopyranosid vzorce I (5,9 g, 10 mmol) se hydrogenolyzuje vodíkem na 5% paladiovém katalyzátoru na uhlí (3 g) v kyselině octové (140 ml) při teplotě místnosti 48 h. Po propláchnutí aparatury argonem se katalyzátor odfiltruje, promyje 50% kyselinou octovou (300 ml) a filtrát za vakua odpaří. Odparek se chromatografuje na koloně silikagelu Cl8 v soustavě voda - methanol (lineární gradient: 0—>20 %, 60 min). Lyofilizací odparku homogenní frakce z vody se získá 4667 mg (94 %) kyseliny 2-acetamido-2-deoxy-3-D-glukopyranosyl-(l—»4)-A-acetylmuramové vzorce VIII; [cc]D +5 (c 0,3, voda); lit.29 [a]D +4 (c 1,0, voda). Pro (C19H32N2O13) vypočteno: relativní molekulová hmotnost 496,5, monoisotopická hmotnost 496,2. ESI MS, m/z\ 519,4 [M + Na]+. Pro C19H32N2O13 (496,5) vypočteno: 45,97 % C, 6,50 % H, 5,64 % N; nalezeno: 45,57 % C, 6,72 % H, 5,43 % N.
Struktura výše jmenovaných látek byla dále jednoznačně prokázána jejich ’H a 13C NMR spektry.
Průmyslová využitelnost
Látky podle vynálezu lze využít v základním výzkumu, farmaceutickém průmyslu a v humáním a veterinárním lékařství.
Literatura
1. Adam A.Adam A., in: Synthetic Adjuvants, p. 1. John Wiley and Sons, New York 2004.
2. Andronova T.M., Ivanov V.T.: Sov. Nedical. Review D. Immunology 1991, 4, 1.
3. AzumaL: Vaccine 1992,10,1000.
4. Baschang G.: Tetrahedron 1989, 45, 6331.
5. Hiraoka A., Masaoka T., Satoh T., Ota K., Oyama A., Horiuchi A., Hasegawa H., Nagai K., Kosaki M., Kanemaru A.: Arzneimittel-Forschung 1988,35,1499.
6. Furuse K., Sakuma A.: Arzneimittel-Forschung 1989,39,915.
7. Khaidukov S., V, Komaleva R.L., Nesmeyanov V.A.: International Journal of Immunopharmacology 1995, 77,903.
8. Yoo Y.C., Yoshimatsu K., Koike Y., Hatsuse R., Yamanishi K., Tanishita O., Arikawa J., Azuma I.: Vaccine 1998,16, 216.
9. Namba K., Nakajima R., Otani T., Azuma I.: Vaccine 1996,14A149.
10. Niki Y., Tatara O.: Advances in Experimental Medicine and Biology 1992, 379,185.
11. Yoo Y.C., Park S.Y., Lee K.B., Azuma I.: Journal of Microbiology and Biotechnology 2000,10, 399.
12. Aston R. ((Biokine Technology Ltd., UK): WO 92-GB2137.9310148;
13. Aston R., Maitchouk I., Andronova T.M. ((Peptech (Uk) Limited, UK): WO 95GB2237.9609063;
14. Vosika G.J., Comelius D.A., Bennek J.A., Sadlik J.R., Gilbert C.W.: Mol. Biother.
1990, 2, 50.
15. Vosika G.J., Comelius D.A., Gilbert C.W., Sadlik J.R., Bennek J.A., Doyle A., Hertsgaard D.: J. Immunoťher. 1991,10, 256.
16. Fast D.J., Vosika G.J.: Vaccine 1997, 75, 1748.
17. Vosika G.J. ((Endorex Corporation, USA): WO 97-US8146.9743308;
18. M.F.Powell, M. J. Newman Eds. Vaccine design, (M.F.Powell, M. J. Newman Eds.), p. 141. Plenům Press, New York 1995.
19. Banoub J., Boullanger P., Lafont D.: Chemical Reviews 1992, 92, 1167.
20. Garegg P.J.: Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry, Vol 52 1997, 52, 179.
21. Paulsen H.: Angewandte Chemie-International Edition in English 1982, 21, 155.
22. Schmidt R.R., Kinzy W.: Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry, Vol 50Ϊ994, 50, 21.
23. Sinay P.: Pure and Applied Chemistry 1991, 63, 519.
24. Inage M., Imoto M., Kambayashi Y., Kusumoto S., Shiba T.: Tetrahedron Letters 1980, 21, 3767.
25. Kusumoto S., Yamamoto K., Imoto M., Inage M., Tsujimoto M., Kotani S., Shiba T.: Bulletin of the Chemical Society of Japan 1986, 59,1411.
26. Durette P.L., Meitzner E.P.: Carbohydr. Res. 1981, 89,279.
27. Kiso M., Kaneda Y., Shimizu R., Hasegawa A., Azuma I.: Carbohydr. Res. 1982,104, 253.
28. Durette P.L. ((Merck and Co., Inc. USA): EP 80-400566.18901;
29. Kantoci D., Keglevic D., Derome A.E.: Carbohydr. Res. 1987,162, 227.
30. Kusumoto S., Imoto M., Ogiku T., Shiba T.: Bulletin of the Chemical Society of Japan 1986, 59, 1419.
31. Termín A., Schmidt R.R.: Liebigs Annalen der Chemie 1989,789.
32. Termín A., Schmidt R.R.: Liebigs Annalen der Chemie 1992,527.
33. Vosika G.J. ((Endorex Corporation, USA): WO 96-US15391.9712894;
34. Bezrukova E.J. ((Bezrukov, Mikhail Vasilievich Russia and Bezrukova, Elena Jurievna): WO 96-RU254.9710259;
35. Bistricenko A. ((Bistricenko, Andrejs Latvia and Jermolajevs, Jevgenijs): LV 94940018.10963;
36. Vosika G.J. ((ImmunoTherapeutics, Inc. USA): WO 89-US302.9000396;
37. Farkaš J., Ledvina M., Brokeš J., Ježek J., Zajíček J., Zaoral M.: Carbohydr. Res. 1987, 163, 63.
38. Veselý J., Ledvina M., Jindřich J., Šaman D., Trnka T.: Collect. Czech. Chem. Commun. 2003, 68, 1264.
39. Ledvina M., Farkaš J., Zajíček J., Ježek J., Zaoral M.: Collect. Czech. Chem. Commun. 1989, 54, 2784.
40. Zaoral M., Ježek J., Straka R., Masek K.: Collect. Czech. Chem. Commun. 1978, 43, 1977.
41. Keglevic D., Pongracic M.: Carbohydr. Res. 1984,135, 85.
42. Flowers H.M., Jeanloz R.: Jouranal of Organic Chemistry 1963, 28, 2983.
.. <3 -
• · · · · · » · · > · · · ·
43. Anta H., Fukukawa K., Matsushima Y.: Bulletin of the Chemical Society of Japan 1972,
45, 3611.
44. Hasegawa A., Kaneda Y., Amano M., Kiso M., Azuma I.: Agricultural and Biological
Chemistry 1978, 42, 2187.

Claims (4)

  1. Patentové nároky
    1. Disacharidový synthon vzorce I
  2. 2. Způsob přípravy látky vzorce I podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že jako glykosylakceptor se při její syntéze použije derivát kyseliny muramové vzorce II přičemž látka vzorce III se 3-O-alkylací kyselinou 2-brompropionovou a následnou esterifíkací převede na látku vzorce IV která se převede odštěpením isopropylidenové skupiny na látku vzorce V ta se parciální benzoylací benzoylimidazolem převede na glykosylakceptor vzorce II který reakcí s 3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy-2-ftalimido-P-D-glukopyranosyl-bromidem, jako glykosyldonorem, poskytne disacharid vzorce VI ten se převede postupným odstraněním alkalilabilních chránících skupin (tj. acetylové, benzoylové, methylesterové a ftalimidové) na látku vzorce VII která TV-acetylací poskytne disacharidový synthon vzorce I.
  3. 3. Využití disacharidového synthonu vzorce I podle nároků 1 a 2 při syntéze kyseliny 2acetamido-2-deoxy-P-D-glukopyranosyl-( 1 —>4)-/V-acetylmuramové vzorce VIII
  4. 4. Využití disacharidového synthonu vzorce I podle nároků 1 a 2 při syntéze muramylových glykopeptidů založených na molekule GMDP obecného vzorce IX kde substituent X je peptidový zbytek, přičemž se disacharidový synthon vzorce I reakcí s bis(pentafluorofenyl)karbonátem převede na látku vzorce X která se reakcí s peptidovou komponentou převede na látku obecného vzorce XI kde substituent X je peptidový zbytek, ta odštěpením chránících skupin za podmínek daných jejich charakterem poskytne látku obecného vzorce IX kde substituent X je peptidový zbytek.
CZ20050658A 2005-10-18 2005-10-18 Deriváty kyseliny glukosaminylmuramové CZ301451B6 (cs)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20050658A CZ301451B6 (cs) 2005-10-18 2005-10-18 Deriváty kyseliny glukosaminylmuramové
PCT/CZ2006/000068 WO2007045192A1 (en) 2005-10-18 2006-10-18 Glucosaminylmuramic acid derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20050658A CZ301451B6 (cs) 2005-10-18 2005-10-18 Deriváty kyseliny glukosaminylmuramové

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2005658A3 true CZ2005658A3 (cs) 2007-04-25
CZ301451B6 CZ301451B6 (cs) 2010-03-03

Family

ID=37728418

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20050658A CZ301451B6 (cs) 2005-10-18 2005-10-18 Deriváty kyseliny glukosaminylmuramové

Country Status (2)

Country Link
CZ (1) CZ301451B6 (cs)
WO (1) WO2007045192A1 (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10927147B2 (en) 2015-12-10 2021-02-23 Bharat Biotech International Limited Muramyl peptide derivative compound, synthesis and uses thereof
EP3389643B1 (en) 2015-12-15 2023-05-03 Bharat Biotech International Limited Novel muramyl peptide derivative compound, synthesis and uses thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU724501A1 (ru) * 1978-08-29 1980-03-30 Институт Белка Ан Ссср Способ получени пентафторфениловых эфиров аминокислот
ES2077785T3 (es) * 1990-12-21 1995-12-01 Pliva Pharm & Chem Works Monomero de terc-butiloxicarbonil-l-tirosil-peptidoglucano y derivados de 125i-marcados del mismos, su preparacion y uso.

Also Published As

Publication number Publication date
CZ301451B6 (cs) 2010-03-03
WO2007045192A1 (en) 2007-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4406890A (en) Novel lipophilic muramyl peptides and processes for their manufacture
CS205027B2 (en) Method of producing glucosamine derivatives
CN1136224C (zh) 具有类胰岛素作用的肌醇聚糖
FI72733B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande glukosderivat samt mellanprodukter anvaenda vid foerfarandet.
DD202169A5 (de) Verfahren zur herstellung von hexapyranoseverbindungen
Bousquet et al. Synthesis and immunostimulating activity of a thioglycolipopeptide glycomimetic as a potential anticancer vaccine derived from Tn antigen
DE60027905T2 (de) Glycokonjugate, glycoaminosäure, deren zwischenprodukte, und ihre verwendung
JPS638119B2 (cs)
CN103059074B (zh) 一种氨基葡萄糖拟肽类化合物及其制备方法和应用
NO173507B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av deoksy-2&#39;-uridin substituert i 5-, 3&#39; eller 5&#39;-posisjon med alfa-aminoacyl-grupper
CZ2005658A3 (cs) Deriváty kyseliny glikosaminylmuramové
GB2179945A (en) New saccharides, their preparation and pharmacetical compositions containing them
JP3816570B2 (ja) アシル化剤
US4447600A (en) N-Acetylneuraminic acid derivatives and the preparation thereof
CS221505B2 (en) Method of making the compounds of the type of n-acetylmuramyle
Ogawa et al. Synthesis of Ether‐and Imino‐Linked Octyl N‐Acetyl‐5a′‐carba‐β‐lactosaminides and‐isolactosaminides: Acceptor Substrates for α‐(1→ 3/4)‐Fucosyltransferase, and Enzymatic Synthesis of 5a′‐Carbatrisaccharides
JPH0352478B2 (cs)
JPH0560474B2 (cs)
AU684628B2 (en) Stereodirected process for synthesis of a-N-acetylgalactosa minides
Jiao et al. Synthesis of Simple Multivalent β-D-GalNAc-(1→ 4)-β-D-Gal Oligomers as Probes for Investigating the Interactions of P. Aeruginosa Pili with Multivalent Receptors
Kishore et al. EFFICIENT SYNTHESIS OF O-LINKED GLYCOCONJUGATES OF AMINO ACIDS FROM CARBOHYDRATE-DERIVED DONOR-ACCEPTOR CYCLOPROPANES
KR840001687B1 (ko) 포스포릴 무라밀 펩타이드의 제조방법
JP2001509777A (ja) グルコサミニルムラミン酸誘導体の調製
CZ20003130A3 (cs) Karbaanalogy muramylových glykopeptidů a způsob jejich přípravy
Supekar SYNTHESIS AND FUNCTIONAL CHARACTERIZATION OF NOVEL CHIMERIC ADJUVANTS THAT ACTIVATE PATTERN RECOGNITION RECEPTORS STIMULATED BY GRAM-POSITIVE BACTERIA.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20181018