CZ20003130A3 - Karbaanalogy muramylových glykopeptidů a způsob jejich přípravy - Google Patents

Karbaanalogy muramylových glykopeptidů a způsob jejich přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ20003130A3
CZ20003130A3 CZ20003130A CZ20003130A CZ20003130A3 CZ 20003130 A3 CZ20003130 A3 CZ 20003130A3 CZ 20003130 A CZ20003130 A CZ 20003130A CZ 20003130 A CZ20003130 A CZ 20003130A CZ 20003130 A3 CZ20003130 A3 CZ 20003130A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
benzyl
aryl
isopropylidene
branched
Prior art date
Application number
CZ20003130A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ296372B6 (cs
Inventor
Karel Prof. Mudr. Drsc. Ma©Ek
Miroslav Rndr. Csc. Ledvina
Radka Ing. Pavelová
Jan Rndr. Csc. Je®Ek
Anna Mgr. Rohlenová
Věra Rndr. Csc. Hříbalová
Original Assignee
Ústav organické chemie a biochemie AV ČR
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ústav organické chemie a biochemie AV ČR filed Critical Ústav organické chemie a biochemie AV ČR
Priority to CZ20003130A priority Critical patent/CZ296372B6/cs
Publication of CZ20003130A3 publication Critical patent/CZ20003130A3/cs
Publication of CZ296372B6 publication Critical patent/CZ296372B6/cs

Links

Landscapes

  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká synthesy derivátů karbaanalogu kyseliny N-acetyl-normuramové (kyseliny 3(2-acetamido-2,3-dideoxy-a-D-glukopyranosa-3-yl)-propionové) a jejich využití při přípravě karbaanalogu muramylových glykopeptidů resistentních vůči β-eliminačnímu odštěpení postranního řetězce.
Dosavadní stav techniky
V souvislosti se současným nárůstem patologických stavů charakterisovaných nedostatečnou imunitou a potřebou bezpečných a strukturně definovaných adjuvans pro konstrukci semisynthetických a synthetických vakcín, je věnována značná pozornost vývoji látek s imunostimulační aktivitou. Významnými představiteli této skupiny látek jsou muramylové glykopeptidy, t.j. látky odvozené od fragmentů peptidoglykanu bakteriální stěny. Muramyldipeptid (MDP, MurNAc-L-Ala-D-isoGln) je jeho minimální imunoadjuvantní jednotkou a glukosaminylmuramyldipeptid (GMDP, P-D-GlcNAc-(1^4)-MurNAc-L-Ala-DisoGln) je jeho základní opakující se jednotkou (Obr. 1).
Peptidoglykan n = 10 -100; GMDP n = 1
Obr.1
Bylo synthetisováno značné množství analogů MDP a několik analogů GMDP s cílem zvýšit strukturními změnami specifitu jejich účinku ve zvoleném směru a potlačit nežádoucí vedlejší účinky, zejména pyrogenitu (pro přehled: Baschang G.: Tetrahedron 1989, 45, 6331). Některé z těchto látek jsou v pokročilém stádiu vývoje jako imunotherapeutika. Z analogů MDP jsou to zejména Romurtid [MDP-L-Lys(stearoyl)] vyvinutý koncernem Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. v Japonsku a muramyltripeptid-fosfatidylethanolamin (MTP-PE; MDP-L-Alafosfatidylethanolamin) vyvíjený švýcarským koncernem Ciba-Geigy (Obr. 2). Hlavním směrem praktické aplikace Romurtidu je potenciace přirozené imunity při kombinované therapii nádorových onemocnění, t.j. stimulace nespecifické resistence proti bakteriálním, parazitárním a virovým infekcím u pacientů s nádorem, podrobených radioterapii nebo chemotherapii [Otani T., Une T., Osada Y. : Arzneim.Forsch./ Drug Res. 1988, 38 (II), 969; Akasaki M.: ibid., str. 976; Akasaki M., Masayasu H., Tsukada W., Takegoshi T.: ibid., str. 978], MTP-PE je vyvíjen jako potencionální imunotherapeutikum pro oblast nádorových a závažných virových onemocnění [Kleinerman E.S., Meyers P.A., Raymond A.K., Gano J.B., Jia S.-F., Jaffe N..: J. Immunotherapy 1995, 17, 181; Kleinerman E.S., Jia S.-F., Griffin J., Seibel N.L., Benjamin R.S. Jaffe N.: J. Clin. Oncology 1992, 10, 1310]. Z analogů odvozených od GMDP je to „disacharidtripeptid-glyceroldipalmitát“ (DTP-GDP) vyvíjený v USA firmou Immuno Therapeutics, lne. jako potenciální therapeutikum některých nádorových a virových onemocnění [Vosika G.J., Comelius D.A., Bennek J.A., Sadlik J.R., Gilbert C. W.: Mol.
• · · · · · · · · · ··· ♦··· · • ··» · · ·· · • · · · · · ··· ·· ·· ·· ··
HO-i <0 >0H / NHAc
CH3CHCO-L-Ala-D-isoGln-L-Lys-OH lCO(CH2)16CH3
Romurtid (Muroctasin)
Ηθη )^0H H0/L~T / NHAc θ CHOOCC15H31
C H3C HCO-L-Ala-D-isoGIn-L-Ala-NH- CH2C H2O-P-O-C H2
OH
MTP-PE
CH2OOCC15H31
DTP-GDP
CH2OOCC15H31 choocc15h31
CH3CHCO-L-Ala-D-isoGln-L-Ala-0-CH2
Obr. 2
Biother. 1990, 2, 50; Vosika G.J. Comelius D.A., Gilbert C. W. Sadlik J.R., Bennek J.A., Doyle A., Hertsgaard D.: J. Immunother. 1991,10, 256]. Tyto látky nejsou optimálními therapeutiky, neboť vykazují stále příliš vysokou pyrogenitu. V tomto kontextu se jako velice perspektivní imunotherapeutika jeví námi vyvíjené látky odvozené od norAbu-MDP a norAbuGMDP, t.j. v sacharidové a v peptidové části modifikované analogy MDP resp. GMDP (Obr. 3j. Záměnou kyseliny muramové kyselinou normuramovou a L-alaninu kyselinou L-aaminomáselnou se podařilo v případě norAbu-MDP potlačit a v případě norAbu-GMDP zcela eliminovat pyrogenitu a současně potenciovat imunostimulační aktivitu. Zavedením objemných lipofilních zbytků do jejich molekul lze následně profilovat jejich imunomodulační aktivitu při zachování příznivých imunofarmakologických parametrů matečných struktur. Např. zavedením objemného acylového zbytku na NH2 skupinu glukosaminové podjednotky norAbu-GMDP (Ri = objemný acylový zbytek, např. stearoyl) došlo k potenciaci haemopoietické aktivity. Zavedením objemného acylového zbytku na primární OH skupinu norAbu-MDP dojde ke zvýraznění imunoadjuvantní aktivity (R = objemný acylový zbytek, např. stearoyl nebo tetradecylhexadekanoyl). [Pro přehled; Farkaš J., Ledvina M., Brokeš J„ Ježek J., Zajíček J., Zaoral M.: Carbohydr. Res. 1987, 163, 63; Ledvina M., Farkaš J., Zajíček J., Ježek J., Zaoral M.: Collect. Czech. Chem. Commun. 1989, 54, 2784; Ledvina M., Šaman D., Ježek J.; Collect. Czech. Chem. Commun. 1992, 57, 579; Ledvina M., Ježek J., Šaman D., Vaisar D., Hříbalová V.: Carbohydr. Res. 1994, 251, 269; Farkaš J., Ledvina M., Zaoral M., Rotta J., Rýc M.: Czech. 250284 (1989); Ledvina M. Ježek J. Šaman D., • · · ·
ChkCO-L-Abu-D-isoGIn norAbu-MDP
CH2CO-L-Abu-D-isoGln norAbu-GMDP
R, R1 nebo R2 objemný acylový zbytek
Obr. 3
Hříbalová V.: Collect. Czech. Chem. Commun. 1998, 63, 590; Ledvina M., Ježek J., Hříbalová V., Turánek J.: PV 1303-98,. Turánek J., Záluská D., Hofer M., Vacek A., Ledvina M., Ježek J.: Int. J. Immunopharm. 1998,19, 611; Ledvina M., Zyka D., Ježek J., Trnka T., Šaman D.: Collect. Czech. Chem. Commun. 1998, 63, 577].
Podstata vynálezu
Vedle zmíněných nežádoucích vedlejších účinků je dalším omezujícím faktorem při využití muramylových glykopeptidů jako therapeutik jejich relativně nízká stabilita. Tyto látky lehce podléhají β-eliminačnímu odštěpení laktoylpeptidového resp. glykoloylpeptidového postranního řetězce připojeného v poloze C(3) etherovou vazbou na sacharidový zbytek s volným redukujícím koncem [Klaič B.: Carbohydr. Res. 1985, 138, 65]. Tento problém řeší předmětný vynález náhradou kyseliny muramové, resp. normuramové v molekulách muramylových glykopeptidů jejich karbaanalogem, ve kterém je postranní řetězec vázán na sacharid v poloze C(3) stabilní C-C vazbou.
Předmětem vynálezu jsou:
a) Karbaanalogy muramylových glykopeptidů obecného vzorce I,
ch2co-x
I • · · · • ·· • · • φφ které obsahují v molekule strukturní jednotku typu derivátu kyseliny 3-(2-acetamido-2,3dideoxy-a-D-glukopyranosa-3-yl)-propionové, kde Ri = H nebo sacharidový zbytek; R2 = H nebo lipofilní acylový zbytek (počet atomů uhlíku C4 - C70), který může být lineární, větvený, cyklický nebo polycyklický, např. palmitoyl, stearoyl, 2-tetradecylhexadekanoyl, adamantylkarbonyl atd.; X - peptidový řetězec typu peptidové podjednotky peptidoglykanu.
b) Deriváty karba analogu kyseliny N-acetyl-normuramové (kyseliny 3-(2-acetamido-2,3dideoxy-a-D-glukopyranosa-3-yl)-propionové) obecného vzorce II,
kde R] - R3 jsou chránící skupiny alkylového, arylalkylového nebo acetálového typu a X je karboxylová, nitrilová nebo alkoxykarbonylová skupina [Ri = na C(l) arylem substituovaný alkyl, na C(l) větvený alkyl nebo 2,3-nenasycený alkyl, např. benzyl, terc.butyl, allyl, atd.; R2 a R3 - H, na C(l) arylem substituovaný alkyl, na C(l) větvený alkyl nebo 2,3nenasycený alkyl, např. benzyl, terc.butyl, allyl, atd., a nebo R2+R3 = acetálová skupina, např. isopropyliden, benzyliden, cyklohexyliden atd.; X = COOH, CN nebo COOR, kde R = lineární, větvený, nenasycený, cyklický alkyl, arylem substituovaný alkyl nebo aryl, např. methyl, ethyl, terc.butyl, neopentyl, cyklohexyl, allyl, benzyl, phenyl atd.].
c) Způsob přípravy látek obecného vzorce I a II
Při synthese karbaanalogu kyseliny normuramové je pro formování klíčové C-C vazby v poloze C(3) mezi sacharidovým zbytkem a postranním řetězcem s výhodou aplikována „cínhydridová methoda“ tvorby C-C vazby [Giese B.: Angew. Chem., Int. Ed. 1989, 28, 969.]. Taje založena na adici volného radikálu, generovaného z vhodného donoru (halogenderivátu, thiokarbonylderivátu a aryl seleny lderivátu) působením tributylcínhydridu, na elektrondeficitní alkeny. V předmětném vynálezu se jako radikáldonory s výhodou používají 3-0methylthiothiokarbonyl a 3-0-phenoxythiokarbonyl deriváty N-acetyl-D-glukosaminu a jako radikálakceptory se používají deriváty kyseliny akrylové (tj. její nitril a estery).
Synthesa radikáldonorů vychází z 0(1), 0(4) a 0(6) alkalistabilně chráněných 2acetamido-2-deoxy-a-D-glukopyranosidů obecného vzorce III,
kde Ri - R3 jsou chránící skupiny alkylového, arylalkylového nebo acetálového typu [Ri = na C(l) arylem substituovaný alkyl, na C(l) větvený alkyl nebo 2,3-nenasycený alkyl, např.
alkyl nebo 2,3-nenasycený alkyl, např. benzyl, terc.butyl, allyl, atd., a nebo R2+R3 = acetálová skupina, např. isopropyliden, benzyliden, cyklohexyliden atd.]. S výhodou lze použít dobře dostupných benzyl-2-acetamido-2-deoxy-4,6-O-isopropyliden-, 4,6-O-benzyliden- a 4,6-di-Obenzyl-a-D-glukopyranosidů obecného vzorce III, kde Ri - benzyl, R2+R3= isopropyliden nebo benzyliden, nebo Ri=R2=R3= benzyl [Ledvina M., Farkaš J., Zajíček J., Ježek J., Zaoral M.: Collect. Czech. Chem. Commun. 1989, 54, 2784; Ledvina M., Ježek J., Šaman D., Vaisar D., Hříbalová V.: Carbohydr. Res. 1994, 251, 269; Udodong U.E., Srinivas C., Fraser-Reid B.: Tetrahedron 1992, 48, 4713.].
Reakcí látek obecného vzorce III se sirouhlíkem v polárním aprotickém rozpouštědle v přítomnosti silné base (s výhodou v dimethylformamidu za přítomnosti hydridu sodného), nebo ve směsi s vodou mísitelného aprotického rozpouštědla a vodného roztoku silné base, (s výhodou ve směsi dimethylsulfoxidu a vodného roztoku NaOH) a nebo jejich N,Ndimethylaminopyridinem katalysovanou reakcí s aryloxythiokarbonylhalogenidy v aprotickém organickém rozpouštědle (s výhodou s fenoxythiokarbonylchloridem v dichlormethanu) se získají v polohách 0(1), 0(4) a 0(6) příslušně chráněné 3-0-thiokarbonylderiváty 2-acetamido2deoxy-a-D-glukopyranosidů obecného vzorce IV,
IV kde Ri - R3 jsou chránící skupiny alkylového, arylalkylového nebo acetálového typu [Ri = na C(l) arylem substituovaný alkyl, na C(l) větvený alkyl nebo 2,3-nenasycený alkyl, např. benzyl, terc.butyl, allyl, atd.; R2 a R3 = na C(l) arylem substituovaný alkyl, na C(l) větvený alkyl nebo 2,3-nenasycený alkyl, např. benzyl, terc.butyl, allyl, atd., a nebo R2+R3 = acetálová skupina, např. isopropyliden, benzyliden, cyklohexyliden atd.; X = CH3S nebo aryloxyskupina, např. fenyloxyskupina].
Klíčové deriváty karbaanalogu kyseliny N-acetyl-normuramové (kyseliny 3-(2acetamido-2,3-dideoxy-a-D-glukopyranosa-3-yl)-propionové) obecného vzorce II, kde R) R3 jsou chránící skupiny alkylového, arylalkylového nebo acetálového typu a X je nitrilová nebo alkoxykarbonylová skupina [Rj = na C(l) arylem substituovaný alkyl, na C(l) větvený alkyl nebo 2,3-nenasycený alkyl, např. benzyl, terc.butyl, allyl, atd.; R2 a R3 = na C(l) arylem substituovaný alkyl, na C(l) větvený alkyl nebo 2,3-nenasycený alkyl, např. benzyl, terc.butyl, allyl, atd., a nebo R2+R3 = acetálová skupina, např. isopropyliden, benzyliden, cyklohexyliden atd.; X = CN nebo COOR, kde R = lineární, větvený, nenasycený, cyklický alkyl, arylem substituovaný alkyl nebo aryl, např. methyl, ethyl, terc.butyl, neopentyl, cyklohexyl, allyl, benzyl, phenyl atd.] se získají reakcí volného radikálu, generovaného in šitu z thiokarbonylderivátů obecného vzorce IV působením tributylcínhydridu, s funkčními deriváty kyseliny akrylové (tj. nitrilem a estery, s výhodou methylesterem a ethylesterem) v organickém rozpouštědle (s výhodou v toluenu) za zvýšené teploty. Vedlejším produktem této rekce je produkt deoxygenace obecného vzorce V,
• · • 9 ···· · 9 99
999 9 9 · · 9 · · 9 • 9 9· 9 · ·» 9 99 « • 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· 9 • 9 9999 9·99 • 999 999 99 99 «9 99 kde Ri - R3 jsou chránící skupiny alkylového, arylalkylového nebo acetálového typu [Ri = na C(l) arylem substituovaný alkyl, na C(l) větvený alkyl nebo 2,3-nenasycený alkyl, např. benzyl, terc.butyl, allyl, atd.; R? aR3 = na C(l) arylem substituovaný alkyl, na C(l) větvený alkyl nebo 2,3-nenasycený alkyl, např. benzyl, terc.butyl, allyl, atd., a nebo R2+R3 = acetálová skupina, např. isopropyliden, benzyliden, cyklohexyliden atd.]. Přítomnost iniciátoru radikálových reakcí (např. azabisisobutyronitrilu - AIBN) má negativní vliv na průběh této reakce. Dojde ke zvýšení polymerace radikálakceptoru (derivátu kyseliny akrylové) a snížení výtěžku výše jmenovaného produktu adiční reakce II.
Zmýdelněním esterů obecného vzorce II, kde Ri - R3 jsou chránící skupiny alkylového, arylalkylového nebo acetálového typu a X je alkoxykarbonylová skupina [Ri = na C(l) arylem substituovaný alkyl, na C(l) větvený alkyl nebo 2,3-nenasycený alkyl, např. benzyl, terc.butyl, allyl, atd.; R2 a R3 = na C(l) arylem substituovaný alkyl, na C(l) větvený alkyl nebo 2,3-nenasycený alkyl, např. benzyl, terc.butyl, allyl, atd., a nebo R2+R3 = acetálová skupina, např. isopropyliden, benzyliden, cyklohexyliden atd.; X = COOR, kde R = lineární, větvený, nenasycený, cyklický alkyl, arylem substituovaný alkyl nebo aryl, např. methyl, ethyl, terc.butyl, neopentyl, cyklohexyl, allyl, benzyl, phenyl atd.] se získá kyselina obecného vzorce II, kde R] - R3 jsou chránící skupiny alkylového, arylalkylového nebo acetálového typu a X je karboxylová skupina [Ri - na C(l) arylem substituovaný alkyl, na C(l) větvený alkyl nebo 2,3nenasycený alkyl, např. benzyl, terc.butyl, allyl, atd.; R2 a R3 = na C(l) arylem substituovaný alkyl, na C(l) větvený alkyl nebo 2,3-nenasycený alkyl, např. benzyl, terc.butyl, allyl, atd., a nebo R2+R3 = acetálová skupina, např. isopropyliden, benzyliden, cyklohexyliden atd].
Kondensací v předchozím kroku získané kyseliny II speptidovou komponentou promotovanou s výhodou Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidem (DCC) a 1-hydroxybenztriazolem (HOBT) se připraví chráněný glykopeptid obecného vzorce VI,
ch2co-x
VI kde Ri - R3 jsou chránící skupiny alkylového, arylalkylového nebo acetálového typu [Ri = na C(l) arylem substituovaný alkyl, na C(l) větvený alkyl nebo 2,3-nenasycený alkyl, např. benzyl, terc.butyl, allyl, atd.; R2 a R3 = na C(l) arylem substituovaný alkyl, na C(l) větvený alkyl nebo 2,3-nenasycený alkyl, např. benzyl, terc.butyl, allyl, atd., a nebo R2+R3 = acetálová skupina, např. isopropyliden, benzyliden, cyklohexyliden atd.; X = peptidový řetězec typu peptidové podjednotky peptidoglykanu]. Například DCC a HOBT promotovanou kondensací kyseliny 3-(benzyl-2-acetamido-2,3-dideoxy-4,6-O-isopropyliden-a-D-glukopyranosid-3-yl)propionové (Π, kde Ri = benzyl, R2+R3 = isopropyliden a X = COOH) s benzylesterem L-aaminobutanoyl-D-ísoglutaminu se získá benzylester 3-(benzyl-2-acetamido-2,3-dideoxy-4,6-Oisopropyliden-a-D-glukopyranosid-3-yl)-propionyl-L-a-aminobutanoyl-D-isoglutaminu (VI, kde R, = benzyl, R2+R3 = isopropyliden a X = L-Abu-D-isoGln(OBn)).
Odštěpením chránících skupin Ri - R3 z glykopeptidu obecného vzorce VI, za podmínek daných jejich charakterem, případně v kombinaci se zavedením objemného acylového zbytku na primární OH skupinu resp. elongací sacharidového řetězce, se získá cílový karbaanalog muramylového glykopeptidu obecného vzorce I. Například kysele katalysovaným odštěpením isopropylidenové skupiny z benzylesteru 3-(benzyl-2-acetamido-2,3-dideoxy-4,6-O• ·· · • · · ·· isopropyliden-a-D-glukopyranosid-3-yl)-propionyl-L-a-aminobutanoyl-D-isoglutaminu (VI, kde R| = benzyl, R2+R3 - isopropyliden a X = L-Abu-D-isoGln(OBn)) a následnou hydrogenolysou benzylových skupin se získá 3-(2-acetamido-2,3-dideoxy-D-glukopyranosa-3yl)-propionyl-L-a-aminobutanoyl-D-isoglutamin (I, kde Ri a R2 = H).
Příklady provedení vynálezu
Předmět vynálezu je následně doložen příklady provedení, aniž se tím jakkoli omezuje.
Příklad 1
K roztoku benzyl-2-acetamido-2-deoxy-4,6-O-isopropyliden-a-D-glukopyranosidu (III, kde Ri = benzyl aR2 + R3 = isopropyliden; 3 g, 32 mmol) v dimethylsulfoxidu (9.8 ml) se za stálého míchám při teplotě místnosti přidá roztok 5M-NaOH (9.8 ml) a sirouhlík (6.8 ml, 145 mmol). Po rozpuštění vzniklé suspenze a následném ochlazení směsi na 0°C se přidá methyljodid (6.8 ml, 109 mmol) a směs se míchá 35 min. za uvedené teploty, zředí se ledovou vodou (200 ml) a extrahuje se toluenem (3 x 400 ml). Spojené organické podíly se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a vakuově se zahustí. Odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu (200 g) v soustavě toluen - octan ethylnatý (5:1) a získaný produkt se lyofilizuje z benzenu. Výtěžek 6.48 g (46%) benzyl-2-acetamido-2-deoxy-4,6-0-isopropyliden-3-0-(methylthio)thiokarbonyl-a-Dglukopyranosidu (IV, kde Ri = benzyl, R2 + R3 = isopropyliden a X = CH3S); t.t. 53-58°C, [a]o +51.5° (c 0.2, chloroform). Pro C2oH27N06S2 vypočteno: relativní molekulová hmotnost 441.6, monoisotopická hmotnost 441.1. FAB-MS, m/z·. 442.2 [M + H]+. Pro C2oH27NOéS2 (441.6) vypočteno: 54.40% C, 6.16% H, 3.17% N, 14.52% S, nalezeno: 54.89% C, 6.31% H, 2.98% N, 14.28% S.
Příklad 2
K míchanému roztoku benzyl-2-acetamido-2-deoxy-4,6-0-isopropyliden-a-D-glukopyranosidu (III, kde Ri - benzyl a R2 + R3 = isopropyliden; 1.76 g, 5 mmol) a N,N-dimethylaminopyridinu (122 mg, 1 mmol) v suchém dichlormethanu (20 ml) pod argonem v aparatuře opatřené septovým uzávěrem se přes septum přidá pyridin (3 ml) a fenoxythiokarbonylchlorid (830 ml, 6 mmol) a směs se míchá 8 h. Poté se směs zředí chloroformem (100 ml) a extrahuje se vodou (3 x 30 ml). Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Chromatografii surového produktu na sloupci silikagelu v soustavě toluen - octan ethylnatý (3:1) a následnou krystalizací získaného odparku homogenní frakce ze směsi toluen - petrolether se získají 2 g (82%) benzyl-2-acetamido-2-deoxy-3-O-fenoxythiokarbonyl-4,6-O-isopropyliden-a-Dglukopyranosidu (IV, kde Ri = benzyl, R2 + R3 = isopropyliden aX = fenoxy); t.t. 158-162°C, [cc]d +31.06° (c 0.4, chloroform). Pro (C25H29NC>7S) vypočteno: relativní molekulová hmotnost 487.6, monoisotopická hmotnost 487.2. FAB-MS, m/z·. 488.3 [M + H]+. Pro C^H^NCbS (487.6) vypočteno: 61.59% C, 6.00% H, 2.87% N, 6.58% S; nalezeno: 61.43% C, 5.92% H, 2.72% N, 6.49% S.
Příklad 3
Benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2-deoxy-a-D-glukopyranosid (III, kde Ri = benzyl a R2 + R3 = benzyliden; 31.0 g, 75 mmol) se míchá v přítomnosti hydridu sodného (60% suspense v minerálním oleji; 9.0 g, 225 mmol) v suchém dimethylformamidu (300 ml) 30 min. při teplotě místnosti. Ke směsi se přidá sirouhlík (90 ml, 1.5 mol) a směs se míchá dalších 30 min. Po ochlazení na 0°C se přidá methyljodid (75 ml, 1.2 mol) a směs se míchá 1 h při 0°C a 1 h při teplotě místnosti. Ke směsi se přidá pevný CO2 a přebytečný hydrid se rozloží vodou (20 ml). Směs se vezme mezi chloroform (1000 ml) a vodu (100 ml), oganická vrstva se oddělí, promyje vodou (2x100 ml), vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se suší 2 h při 40°C a tlaku 1.32 Pa. Po přidání diethyletheru se získá 12 g (32%) krystalického benzyl-2-acetamido-2-deoxy-4,6-O-benzyliden-3-O-(methylthio)thiokarbonyl-aD-glukopyranosidu (IV, kde Ri = benzyl, R2 + R3 = benzyliden a X = CH3S); t. t. 184-185°C. Chromatografii odparku matečných louhů na sloupci silikagelu v soustavě toluen - octan ethylnatý (5:1) a následnou krystalizací odparku homogenní frakce ze směsi toluen - petrolether se obdrží dalších 11 g (29%) látky IV. [a]D +28° (c 0.4, chloroform). Pro (C24H27NO6S2) vypočteno: relativní molekulová hmotnost 489.6, monoisotopická hmotnost 489.1. FAB-MS, m/z·. 490.0 [M + H]+. Pro C24H27NOóS2 (489.6) vypočteno: 58.88% C, 5.56% H, 2.86% N, 13.10% S; nalezeno: 58.69% C, 5.63% H, 2.72%N, 12.90% S.
Příklad 4
Postup_A: Roztok benzyl-2-acetamido-2-deoxy-4,6-O-isopropyliden-3-O(methylthio)thiokarbonyl-oc-D-glukopyranosidu (IV, kde Ri = benzyl, R2 + R3 = isopropyliden a X = CH3S; 883 mg, 2 mmol), akrylonitrilu (1.32 ml, 20 mmol) a tributylcínhydridu (1.08 ml, 4 mmol) v toluenu (20 ml) se zahřívá k varu pod argonem 8-20 h; průběh reakce se sleduje pomocí TLC v soustavě toluen - octan ethylnatý (1:1). Směs se potom odpaří za sníženého tlaku. Chromatografii odparku na sloupci silikagelu (40 g) ve výše uvedené soustavě se získá 272 mg (35%) tuhého odparku požadovaného 3-(benzyl-2acetamido-2,3-dideoxy-4,6-0-isopropyliden-a-D-glukopyranosid-3-yl)-propionitrilu (II, kde R, = benzyl, R2 + R3 = isopropyliden a X = CN) a 302 mg (45%) tuhého odparku produktu deoxygenace, t.j. benzyl-2-acetamido-2,3-dideoxy-4,6-0-isopropyliden-a-D-rz'ůohexopyranosidu (V, kde Ri = benzyl a R2 + R3 = isopropyliden).
Postup B: K míchanému vroucímu roztoku tributylcínhydridu (1.08 ml, 4 mmol) v toluenu (12 ml) pod argonem v aparatuře opatřené sépiovým uzávěrem se přes septum během 2 h postupně přikape roztok látky IV (kde Ri = benzyl, R2 + R3 = isopropyliden a X = CH3S; 883 mg, 2 mmol) a akrylonitrilu (1.32 ml, 20 mmol) v suchém toluenu (8 ml) a směs se zahřívá k varu 8 h. Reakční směs se zpracuje analogicky s postupem A. Získá se 334 mg (43%) požadované látky II (kde Ri - benzyl, R2 + R3 = isopropyliden a X = CN) a 242 mg (36%) produktu deoxygenace V (kde Ri = benzyl a R2 + R3 = isopropyliden).
Postup C: K míchanému vroucímu roztoku látky IV (kde Ri = benzyl, R2 + R3 = isopropyliden a X = CH3S; 883 mg, 2 mmol), akrylonitrilu (1.32 ml, 20 mmol) a tributylcínhydridu (1.08 ml, 4 mmol) v toluenu (20 ml) pod argonem v aparatuře opatřené septovým uzávěrem se přes septum přidá 0.25M roztok AIBN v toluenu (4 ml, 1 mmol) a směs se zahřívá k varu 3 h. Reakční směs se zpracuje analogicky s postupem A. Získá se 350 mg (45%) požadované látky II (kde Ri = benzyl, R2 + R3 = isopropyliden a X = CN) a 221 mg (33%) produktu deoxygenace V (kde Ri = benzyl a R2 + R3 - isopropyliden).
Látka II (kde Ri = benzyl, R2 + R3 = isopropyliden a X = CN): [oc]D +90.25 (c 0.24, chloroform). Pro C2iH28N2O5 vypočteno: relativní molekulová hmotnost 388.5, monoizotopická hmotnost 388.2. FAB-MS, m/z: 389.1 [M + H]+. Pro C2iH28N2O5 (388.5) vypočteno: 64.92% C, 7.27% H, 7.21% N; nalezeno: 64,75% C, 7.09% H, 6.95% Ν.
Látka V (kde Ri = benzyl a R2 + R3 = isopropyliden): [a]D + 42° (c 0,3; chloroform). Pro Ci8H25NO5 vypočteno: relativní molekulová hmotnost 335,4, monoizotopická hmotnost 335.2. FAB-MS, m/z\ 336.2 [M + H]+. Pro CisH^NOs (335,4) vypočteno: 64,46% C, 7,51% H, 4,18% N; nalezeno: 64.17% C, 7.73% H, 4.47% N.
Příklad 5
Postup_A: Roztok benzyl-2-acetamido-2-deoxy-4,6-O-isopropyliden-3-O(methylthio)thiokarbonyl-a-D-glukopyranosidu (IV, kde Ri = benzyl, R2 + R3 = isopropyliden a X = CH3S; 883 mg, 2 mmol), akrylanu methylnatého (1.80 ml, 20 mmol) a ·
• · • « ♦ ·· ♦ ·· • · « · · ·
9 99 9 9 ' 9 9 9 9
9 999 99 9 9 tributylcínhydridu (1.08 ml, 4 mmol) v toluenu (20 ml) se zahřívá k varu pod argonem 8-20 h; průběh reakce se sleduje pomocí TLC v soustavě toluen - octan ethylnatý (1:1). Reakční směs se zpracuje analogicky s příkladem 4 (postup A). Získá se 336 mg (28%) tuhého odparku požadovaného 3-(benzyl-2-acetamido-2,3-dideoxy-4,6-O-isopropyliden-cc-D-glukopyranosid3-yl)-propionátu methylnatého (II, kde Ri = benzyl, R2 + R3 = isopropyliden a X = COOCH3) a 329mg (49%) produktu deoxygenace V (kde Ri = benzyl a R2 + R3 = isopropyliden).
Postup B: K míchanému vroucímu roztoku tributylcínhydridu (1.08 ml, 4 mmol) v toluenu (12 ml) pod argonem v aparatuře opatřené septovým uzávěrem se přes septum během 2 h postupně přikape roztok látky IV (kde Ri = benzyl, R2 + R3 = isopropyliden a X = CH3S; 883 mg, 2 mmol) a akrylanu methylnatého (1.80 ml, 20 mmol) v suchém toluenu (8 ml) a směs se zahřívá k varu 8 h. Reakční směs se zpracuje analogicky s postupem A. Získá se 278 mg (33%) požadované látky II (kde Ri = benzyl, R2 + R3 = isopropyliden a X = COOCH3) a 309 mg (46%) produktu deoxygenace V (kde Ri = benzyl a R2 + R3 = isopropyliden).
Postup C: K míchanému vroucímu roztoku látky IV (kde Ri = benzyl, R2 + R3 = isopropyliden a X = CH3S; 883 mg, 2 mmol), akrylanu methylnatého (1.80 ml, 20 mmol) a tributylcínhydridu (1.08 ml, 4 mmol) v toluenu (20 ml) pod argonem v aparatuře opatřené septovým uzávěrem se přes septum přidá 0.25M roztok AIBN v toluenu (4 ml, 1 mmol) a směs se zahřívá k varu 3 h. Reakční směs se zpracuje analogicky s postupem A. Získá se 160 mg (19%) požadované látky II (kde Ri = benzyl, R2 + R3 = isopropyliden a X - COOCH3) a 382 mg (57%) produktu deoxygenace V (kde Ri = benzyl aR2 + R3 = isopropyliden).
Látka II (kde Ri = benzyl, R2 + R3 = isopropyliden a X = COOCH3): Pro C22H3iNC>7 vypočteno: relativní molekulová hmotnost 421.5, monoizotopická hmotnost 421.2. FAB-MS, m/z·. 422.2 [M + H]+. Pro C22H3iNO7 (421.5) vypočteno: 62.69% C, 7.41% H, 3.32% N, nalezeno: 62.37% C, 7.18% H, 3.38% N.
Příklad 6
Postup_A: Roztok benzyl-2-acetamido-2-deoxy-4,6-O-isopropyliden-3-O(methylthio)thiokarbonyl-a-D-glukopyranosidu (IV, kde R] - benzyl, R2 + R3 = isopropyliden a X = CH3S; 883 mg, 2 mmol), akrylanu ethynatého (2.17 ml, 20 mmol) a tributylcínhydridu (1.08 ml, 4 mmol) v toluenu (20 ml) se zahřívá k varu pod argonem 8-20 h; průběh reakce se sleduje pomocí TLC v soustavě toluen - octan ethylnatý (1:1). Reakční směs se zpracuje analogicky s příkladem 4 (postup A). Získá se 436 mg (50%) tuhého odparku požadovaného 3-(benzyl-2-acetamido-2,3-dideoxy-4,6-0-isopropyliden-a-D-glukopyranosid3-yl)-propionátu ethylnatého (II, kde Ri = benzyl, R2 + R3 = isopropyliden a X = COOCH2CH3) a 188 mg (28%) produktu deoxygenace V (kde Ri = benzyl a R2 + R3 = isopropyliden).
Postup B: K míchanému vroucímu roztoku tributylcínhydridu (1.08 ml, 4 mmol) v toluenu (12 ml) pod argonem v aparatuře opatřené septovým uzávěrem se přes septum během 2 h postupně přikape roztok látky IV (kde Ri = benzyl, R2 + R3 = isopropyliden a X = CH3S; 883 mg, 2 mmol) a akrylanu ethynatého (2.17 ml, 20 mmol) v suchém toluenu (8 ml) a směs se zahřívá k varu 8 h; průběh reakce se sleduje pomocí TLC v soustavě toluen - octan ethylnatý (1:1). Reakční směs se zpracuje analogicky s postupem A. Získá se 488 mg (56%) požadované látky II (kde Ri = benzyl, R2 + R3 = isopropyliden a X = COOCH2CH3) a 168 mg (25%) produktu deoxygenace V (kde Ri = benzyl a R2 + R3 = isopropyliden).
Postup C: K míchanému vroucímu roztoku látky IV (kde R) = benzyl, R2 + R3 - isopropyliden a X = CH3S; 883 mg, 2 mmol), akrylanu ethynatého (2.17 ml, 20 mmol) a tributylcínhydridu (1.08 ml, 4 mmol) v toluenu (20 ml) pod argonem v aparatuře opatřené septovým uzávěrem se přes septum přidá 0.25M roztok AIBN v toluenu (4 ml, 1 mmol) a směs se zahřívá k varu 3 h. Reakční směs se zpracuje analogicky s postupem A. Získá se 200 mg (23%) požadované látky • 9 9 9 9-9
9 9 9 99
99 99 99
9 · 9 9 ♦· 9
9 99 9 9 9 9
999 99 999 99 9
9 9999 9999
999 999 99 99 9· 99
II (kde Ri = benzyl, R2 + R3 = isopropyliden a X = COOCH2CH3) a 369 mg (55%) produktu deoxygenace V (kde Ri = benzyl a R2 + R3 = isopropyliden).
Látka II (kde Ri = benzyl, R2 + R3 = isopropyliden a X = COOCH2CH3): [cc]d +89° (c 0.22, chloroform). Pro C23H33NO7 vypočteno: relativní molekulová hmotnost 435.5 monoizotopická hmotnost 435.2. FAB-MS, m/z\ 436.2 [M + H]+. Pro C23H33NO7 (435.5) vypočteno: 63.43% C, 7.64% H, 3.22% N, nalezeno: 63.11% C, 7.77% H, 2.98% N.
Příklad 7
K míchanému roztoku ethylesteru II (kde Ri = benzyl, R2 + R3 = isopropyliden a X = COOCH2CH3; 871 mg, 2.0 mmol) v methanolu (15 ml), se přidá lM-NaOH (5 ml, 5 mmol) a po 4 h míchání za laboratorní teploty se směs zneutralizuje iontoměničem Dowex 50 (v pyridinovém cyklu v methanolu). Iontoměnič se odfiltruje, promyje methanolem (3 x 20 ml) a filtrát se za sníženého tlaku zahustí. Zbytek se kodestiluje s benzenem (3 x 20 ml) a lyofilizuje z benzenu. Výtěžek 802 mg (98%) 3-(benzyl-2-acetamido-2,3-dideoxy-4,6-0-isopropylidena-D-glukopyranosid-3-yl)-propionové kyseliny II (kde Ri = benzyl, R2 + R3 = isopropyliden a X = COOH; [a]o +129° (c 0.4; methanol). Pro C21H29NO7 vypočteno: relativní molekulová hmotnost 407,5, monoizotopická hmotnost 407.2. FAB-MS, m/z: 408.1 [M + H]+ , 430 [M + Naj+. Pro C2iH29NO7 (407.5) vypočteno: 61.90% C, 7.17% H, 3.44% N; nalezeno: 62.15% C, 7.05% H, 3.52% N.
Příklad 8
Roztok benzylesteru terc-butyloxykarbonyl-L-a-aminobutanoyl-D-isoglutaminu (467 mg, 1.1 mmol) ve směsi dichlormethan - trifluoroctová kyselina (1 : 1, 20 ml) se ponechá reagovat při laboratorní teplotě 30 min. a směs se za sníženého tlaku zahustí. Odparek se kodestiluje s dichlormethanem (3x15 ml) a suší se za laboratorní teploty a tlaku 1.32 Pa 2 h. Získaný sirup se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (5 ml) a vzniklý roztok benzylesteru trifluoracetátu H-L-a-aminobutanoyl-D-isoglutaminu se použije ihned pro kondenzaci s kyselinou II (kde Ri = benzyl, R2 + R3 = isopropyliden a X = COOH).
K míchanému roztoku kyseliny II (kde Ri = benzyl, R2 + R3 = isopropyliden a X = COOH; 407 mg, 1.0 mmol) a monohydrátu 1-hydroxybenztriazolu (168 mg, 1.1 mmol) ve směsi dichlormethan - N,N-dimethylformamid (9 : 1; 9 ml) se při 0°C přidá 1M roztok N,N'dicyklohexylkarbodiimidu v dichlormethanu (1.1 ml, 1.1 mmol) a směs se míchá 1 h při 0°C. Vyloučená Ν,Ν’-dicyklohexylmočovina se odfiltruje (180 mg, 73%). K získanému filtrátu se za míchání pří 0°C přidá shora uvedený roztok benzylesteru trifluoracetátu H-L-aaminobutanoyl-D-isoglutaminu a N,N-diisopropylethylamin (366 μΐ, 2.14 mmol) a směs se míchá při 0°C 1 h a přes noc při laboratorní teplotě. Potom se přidá chloroform (100 ml) a směs se extrahuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 20 ml) a 5% roztokem chloridu sodného (3 x 20 ml), vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Chromatografii odparku na koloně silikagelu Cl8 v soustavě voda methanol (lineární gradient: 50 —* 100%/60 min.) se získá 355 mg (50%, počítáno na 1 mmol výchozí kyseliny II) pevného odparku benzylesteru 3-(benzyl-2-acetamido-2,3-dideoxy-4,6O-isopropyliden-a-D-glukopyranosid-3-yl)-propionyl-L-a-aminobutanoyl-D-isoglutaminu (VI, kde R| = benzyl, R2 + R3 = isopropyliden, X = L-Abu-D-isoGln(OBn)); [cc]D + 60° (c 0,2; chloroform). Pro C37H50N4O10 vypočteno: relativní molekulová hmotnost 710.8, monoizotopická hmotnost 710.4. FAB MS, m/z·. 711.6 [M + Hj+ a 603.5 [M - OBn + H]+ . Pro C37H50N4O10 (710.8) vypočteno: 62.52% C, 7.09% H, 7.88% N; nalezeno: 62.30% C, 7.18% H, 7.65% N.
·· 444 4 ♦ 4 9 4 44
44 * 4 β 4 • 4 44 ··
4 4 4
4 4 4 • 44 4 4 44 4 ·· 44 *4 <4
Příklad 9
Plně chráněný glykopeptid VI (kde Ri = benzyl, R2 + R3 = isopropyliden a X = L-Abu-DisoGln(OBn); 213 mg, 0,3 mmol) se za míchání zahřívá v 80% vodné kyselině octové (5 ml) na 50°C 1 h a potom se rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku. Získaný odparek pruduktu deisopropylidenace se následně hydrogenolysuje v kyselině octové (50 ml) za přítonosti 5% Pd/C (200 mg) při laboratorní teplotě 24 h. Aparatura se propláchne argonem. Katalysátor se odfiltruje, promyje kyselinou octovou a filtrát se lyofilizuje. Produkt se chromatografuje na koloně silikagelu Cl8 v soustavě methanol - voda (1 : 19). Homogenní frakce odpovídající a- a β-anomerům se vakuově zahustí a zbytek se lyofilizuje z vody. Výtěžek 109 mg (74%) 3-(2acetamido-2,3-dideoxy-D-glukopyranosa-3-yl)-propionyl-L-cc-aminobutanoyl-Disoglutaminu (I, kde Ri a R2 = H a X = L-Abu-D-isoGln). Pro C20H34N4O10 vypočteno: relativní molekulová hmotnost 490.5, monoizotopická hmotnost 490.2. FAB-MS, m/z\ 513.2 [M + Na]+, 535.1 [M + 2Na]+. Pro C2oH34N4010 (490.5) vypočteno: 48.97% C, 6.99% Η, 11.42% N; nalezeno: 48.78% C, 7.13% H, 11.29% N Aminokyselinová analýza: kyselina glutamová 1,0, kyselina a-aminobutanová 0,98.
17
Struktura výše jmenovaných látek byla jednoznačně prokázána jejich Ha C NMR spektry.
Průmyslová využitelnost
Látky podle vynálezu lze využít v základním výzkumu, ve farmaceutickém průmyslu a v humánním i veterinárním lékařství.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (3)

  1. Karbaanalogy muramylových glykopeptidů obecného vzorce I,
    R2O
    OH w—r / NHAc CH2CO-X
    I které obsahují v molekule strukturní jednotku typu derivátu kyseliny 3-(2-acetamido-2,3dideoxy-a-D-glukopyranosa-3-yl)-propionové, kde:
    Ri = H nebo sacharidový zbytek;
    R2 = H nebo lipofilní acylový zbytek (počet atomů uhlíku C4 - C70), který může být lineární, větvený, cyklický nebo polycyklický;
    X = peptidový řetězec typu peptidové podjednotky peptidoglykanu
  2. 2. Deriváty karbaanalogu kyseliny N-acetyl-normuramové [kyselina 3-(2-amino-2,3-dideoxy-D-glukopyranosa-3-yl)-propionová] obecného vzorce II,
    II kde:
    Ri = na C( 1) arylem substituovaný alkyl, na C(l) větvený alkyl nebo 2,3-nenasycený alkyl; R2 a R3 = H, na C(l) arylem substituovaný alkyl, na C(l) větvený alkyl nebo 2,3nenasycený alkyl;
    X = COOH, CN nebo COOR, kde R - lineární, větvený, nenasycený, cyklický alkyl, arylem substituovaný alkyl nebo aryl.
  3. 3. Způsob přípravy látek obecného vzorce I a II podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že jako výchozí látka se použije látka obecného vzorce III (kde Ri - R3 jsou chránící skupiny alkylového, arylalkylového nebo acetálového typu), která se převede basicky katalysovanou reakcí se sirouhlíkem nebo aryloxythiokarbonylhalogenidy na látku obecného vzorce IV
CZ20003130A 2000-08-25 2000-08-25 Karbaanalogy muramylových glykopeptidu a zpusob jejich prípravy CZ296372B6 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20003130A CZ296372B6 (cs) 2000-08-25 2000-08-25 Karbaanalogy muramylových glykopeptidu a zpusob jejich prípravy

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20003130A CZ296372B6 (cs) 2000-08-25 2000-08-25 Karbaanalogy muramylových glykopeptidu a zpusob jejich prípravy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20003130A3 true CZ20003130A3 (cs) 2002-04-17
CZ296372B6 CZ296372B6 (cs) 2006-03-15

Family

ID=5471744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20003130A CZ296372B6 (cs) 2000-08-25 2000-08-25 Karbaanalogy muramylových glykopeptidu a zpusob jejich prípravy

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ296372B6 (cs)

Also Published As

Publication number Publication date
CZ296372B6 (cs) 2006-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI64164C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-acylamino-2-desoxi-(d)-glukosyl-3-0)-alkankarboxylsyrapeptid-derivat
AU2012204336B2 (en) Methods for preparation of glycosphingolipids and uses thereof
KR102235870B1 (ko) 접합체 화합물
CS270209B2 (en) Method of new n-(2-aminoacylamido-2-desoxyhexosyl)-amides,carbamates and ureas production
SK113797A3 (en) Bioactive compounds conjugated with glycides
US20090175792A1 (en) Glycomimetic inhibitors of siglec-8
IL132739A (en) Substances that affect the immune system and their supplements, which are aminoalkyl glucosamidide phosphate compounds that are converted by many nobles, vaccines and pharmaceuticals that contain them
FI72733B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande glukosderivat samt mellanprodukter anvaenda vid foerfarandet.
CA3140411C (en) Saponin conjugate and vaccine or pharmaceutical composition comprising the same
CN109071607A (zh) 一类万古霉素衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
CZ20003130A3 (cs) Karbaanalogy muramylových glykopeptidů a způsob jejich přípravy
CS221505B2 (en) Method of making the compounds of the type of n-acetylmuramyle
CN104447923A (zh) 2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基核苷衍生物及其制备方法与在制药中的用途
EP2581380A1 (en) Sialic acid ( -(2 6)-d-aminopyranose derivatives, synthesis methods and uses thereof
PT88568B (pt) Processo para a preparacao de derivados de sacaridos
JPH0560474B2 (cs)
JP5605541B2 (ja) フコシルキトビオース誘導体の製造方法
US12134664B2 (en) Muramyl peptide derivatives
CZ2005658A3 (cs) Deriváty kyseliny glikosaminylmuramové
WO2008023796A1 (en) Proteoglycan production accelerator
WO2011013398A1 (ja) Cd22分子に対する高親和性を有しｂ細胞の増殖を増強する化合物
JPS6312879B2 (cs)
JP2010053079A (ja) ５−アミノレブリン酸誘導体及びその塩
EP4129344A1 (en) Immune inducer containing polynucleotide-peptide conjugate and pharmaceutical composition containing same
HU202546B (en) Process for producing peptiodglycan monomer n-acyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110825