CZ2004580A3 - Způsob přípravy derivátů hyaluronanu vázaných éterovou nebo aminovou vazbou - Google Patents
Způsob přípravy derivátů hyaluronanu vázaných éterovou nebo aminovou vazbou Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2004580A3 CZ2004580A3 CZ2004580A CZ2004580A CZ2004580A3 CZ 2004580 A3 CZ2004580 A3 CZ 2004580A3 CZ 2004580 A CZ2004580 A CZ 2004580A CZ 2004580 A CZ2004580 A CZ 2004580A CZ 2004580 A3 CZ2004580 A3 CZ 2004580A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hyaluronan
- derivatives
- oxirane
- group
- ether
- Prior art date
Links
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 title abstract 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine group Chemical group NO AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 claims description 26
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 22
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 6
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract description 3
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- -1 thiol compound Chemical class 0.000 description 3
- NPKKFQUHBHQTSH-UHFFFAOYSA-N 2-(decoxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCCCCCCCOCC1CO1 NPKKFQUHBHQTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMSIYTPWZLSMOH-UHFFFAOYSA-N 2-(dodecoxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCC1CO1 VMSIYTPWZLSMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000569 multi-angle light scattering Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 2
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 2
- JPEGUDKOYOIOOP-UHFFFAOYSA-N 2-(hexoxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCCCOCC1CO1 JPEGUDKOYOIOOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRWYHCYGVIJOEC-UHFFFAOYSA-N 2-(octoxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCCCCCOCC1CO1 HRWYHCYGVIJOEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALEBYBVYXQTORU-UHFFFAOYSA-N 6-hydrazinyl-6-oxohexanoic acid Chemical compound NNC(=O)CCCCC(O)=O ALEBYBVYXQTORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000722985 Fidia Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N diglycidyl ether Chemical class C1OC1COCC1CO1 GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-M ethanimidate Chemical compound CC([O-])=N DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical class C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- PYHOFAHZHOBVGV-UHFFFAOYSA-N triazane Chemical compound NNN PYHOFAHZHOBVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
Způsob přípravy derivátů hyaluronanu vázaných éterovou nebo aminovou vazbou
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy derivátů hyaluronanu, obsahujících substituent vázaný éterovou nebo aminovou vazbou, který nabízí použití v kosmetice nebo farmacii.
Dosavadní stav techniky
Hyaluronan je přírodní lineární polysacharid složený z disacharidických jednotek spojených navzájem β-1,4 glykosidickými vazbami, které obsahují kyselinu D-glukuronovou a N-acetyl-D-glukosamin spojené navzájem β-1,3 glykosidickou vazbou.
Tento glykosaminoglykan má molekulovou hmotnost 1 až 10000 kDa a je jedním z glykosaminoglykanů přítomných v extracelulární matrix, synoviální tekutině kloubu a strukturní částí chrupavky. Hraje významnou roli při pohybu buněk, buněčné diferenciaci, hojení ran a rakovinné metastázi (Prestwich G. D., Marecak D. M., Mareček D. F. et al.: Controlled Chemical modification of hyaluronic acid: synthesis, applications, and biodegradation of hydrazide derivatives. Journal of Controlled Release 1998, 53, 93-103).
Dosud byly převážně studovány hydrofobní deriváty kyseliny hyaluronové nebo její soli, jejichž substituent byl vázán esterovou (Della Valle F., Romeo A. (Fidia S.p.A.): US 4965353 (A61K31/70; C07G3/00; C07H1/00) nebo amidovou vazbou (Hamilton R., Fox E. M., Acharya R. A. et al. (Genzyme Corporation): US 4937270 (A61K47/26)) na karboxyl kyseliny glukuronové.
Protože se hydrofobní substituenty k hyaluronanu připojují přes karboxylovou skupinu, dochází k výrazné změně rozložení elektrických nábojů u takto substituovaného hyaluronanu, což je spojeno nejen se změnou fyzikálních vlastností, ale i biologické aktivity. Proto byly vyvinuty deriváty, jejichž substituent je vázán přes hydroxylovou skupinu kyseliny hyaluronové. Navíc estery hyaluronanu jsou poměrně snadno odbouratelné v tkáních díky existenci tkáňových esteráz.
Alkylační proces, který zachovává v molekule karboxylovou skupinu a acetylamid byl popsán Lapčíkem a Veselým (Lapčík L., Veselý M.: Workshop 95: Chemistry, Prague, 23-26. ledna 1995) a probíhá ve dvou krocích. V prvním kroku zmiňovaného procesu se vytvoří alkoxysulfonyloxy komplex polymeru. V druhém kroku zreaguje výše uvedený komplex s alkoholem ve vodném alkalickém prostředí s přídavkem DMSO za vzniku alkylovaného hyaluronanu. Sub·· ·· ······ ·· · • · · · · · Β ♦ Β • Β ··· · · ··· · Β Β Β
Β Β Β Β · · Β ΒΒΒ Β Β Β Β Β • ΒΒΒ Β Β · Β β Β • * Β · Β · ΒΒΒ ΒΒ ·
-stituce toluensulfonylu primárním alkoholem probíhá za přísně kontrolované teploty, neboť zde existuje nebezpečí kovalentního provázání molekul hyaluronové kyseliny mezi sebou.
Podstata vynálezu
Úkolem vynálezu je odstranit nedostatky dosavadního stavu techniky, které spočívají v případě esterů hyaluronanu v jejich relativně snadné odbouratelnosti a zároveň ve ztrátě náboje molekuly. Postup podle Lapčíka a Veselého na druhé straně poskytuje minimální výtěžky vzhledem k nestabilitě komplexu a kontrola reakce (stupně substituce) je velmi obtížná. Vynález popisuje způsob přípravy hydrofobizovaných derivátů hyaluronanu, který eliminuje výše uvedené nedostatky a který vede k derivátům, jež je možné použít jako aktivní látku v kosmetice, nosič nízko molekulárních látek ve farmacii i kosmetice, součást složitějších systémů (liposomy, mikroemulze) a dále jako stabilizující látku v oftalmologii.
Způsob přípravy derivátů hyaluronanu o molekulové hmotnosti 10 až 10 000 kDa obsahující substituent vázaný éterovou vazbou spočívá v tom, že se 2-alkyloxymethyloxiran respektive 2-alkylthiomethyloxiran, nebo 2-aryloxymethyloxiran respektive 2-arylthiomethyloxiran, váže v alkalickém prostředí k hyaluronové kyselině nebo jejím derivátům.
2-Alkyloxymethyloxirany, 2-alkylthiomethyloxirany, nebo 2-aryloxymethyloxirany respektive 2-arylthiomethyloxirany, se připraví z alkoholů, hydroxyaminokyselin, fenolů, hydroxysulfonových kyselin, hydroxykarboxylových kyselin a hydroxyketonů resp. jejich sirných analogů podle Mouzin G., Cousse H., Rieu J-P. et al.: A Convenient One-Step Synthesis of Glycidyl Ethers. Synthesis 1983, 2, 117-119 reakcí epichlorhydrinu v 50% roztoku hydroxidu sodného a hydroxylové nebo thiolové sloučeniny s použitím transferového katalyzátoru jako je tetrabutylamonium hydrogensíran. Připravené meziprodukty se izolují extrakcí diethyléterem a promýváním nasyceným roztokem chloridu sodného. Nakonec se čistí vakuovou destilací.
Navázání 2-alkyloxymethyloxiranu éterovou vazbou k hyaluronanu je založeno na otevření epoxidového kruhu derivátu v alkalickém prostředí.
• 9
9 9 • · 9 9 ·
9 9 9 9 9 9
9 999 9 9 999 ·
99 999 9 999
9999 99 9 99 9
99 99999 99 9
Obr. 1. Reakční schéma vázání 2-alkyloxymethyloxiranu éterovou vazbou
2-alkyloxymethyloxiran respektive 2-aryloxymethyloxiran nebo 2-alkylthiomethyloxiran respektive 2-arylthiomethyloxiran se váže také k aminoskupině, hydrazinové ěi hydrazidové skupině připojené k hyaluronanu například prostřednictvím 1,4-diaminobutanu, nebo hydrazidu adipové kyseliny. Výše uvedené oxiranové sloučeniny reagují rovněž s aminovou skupinou deacetylovaného hyaluronanu. Reakce je založena na otevření epoxidového kruhu derivátu v alkalickém prostředí a reakci aminoskupiny hyaluronanu (dle obr. 3).
Obr. 2. Reakční schéma vázání 2-alkylmethyloxiranu nebo 2-arylmethyloxiranu přes dusík
Neboť hyaluronan není rozpustný v bezvodém organickém rozpouštědle, je pro tuto reakci využívána demineralizovaná voda, která zajišťuje průběh reakce v homogenním systému. Reakce probíhá v alkalickém prostředí. pH roztoku může být upraveno hydroxidem alkalických kovů. Do reakční směsi je přidáváno takové množství alkálií, aby pH bylo vyšší než 8. Pro reakci je doporučováno pH v rozsahu 8-11. Při vyšších pH probíhá také konkurenční alkalická hydrolýza polymemího řetězce hyaluronanu. Při syntéze hydrofóbních derivátů hyaluronanu s vyššími alkyly (C10-C20) je vhodné použít směs demineralizované vody s vodou mísítelným organickým rozpouštědlem.
·· φφ • · • ··· • · • · • φ φ a φ φ ·· · φ φ · • · · • · φ φ • φ · · φ · φ φ φ φ φ *
Reakce hyaluronanu s epoxidovou sloučeninou může být provedena i v nevodném prostředí pakliže hyaluronan je ve formě soli rozpustné v takovém prostředí (nikoli jako sodná nebo draselná sůl, nýbrž např. jako tetrabutylamoniová). Tato sůl je poměrně dobře rozpustná v organických rozpouštědlech jako jsou např. acetonitril, dimethylsulfoxid, N,N-dimethylformamid, ve kterých je rovněž dobře rozpustný např. i 2-oktyloxymethyloxiran, 2-decyloxymethyloxiran a 2-dodecyloxymethyloxiran. Navázání alkylového řetězce v tomto případě probíhá v homogenním systému. Připravený derivát je pak nutné převést zpět na sůl alkalického kovu.
V závislosti na požadovaném stupni substituce je reakční teplota v rozsahu 10 až 45 °C a reakční doba 1 až 48 h. Stupeň substituce je definován jako počet substituentů vztažených na jednu dimerovou jednotku hyaluronanu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1,0 g hyaluronátu sodného o molekulové hmotnosti 1,6 MDa se rozpustilo ve 160 ml 0,05 M NaOH. Do tohoto roztoku se přidalo 1,3 g 2-dodecyloxymethyloxiranu ve 2 ml acetonitrilu. Reakční směs se míchala na vodní lázni o teplotě 30 °C, při otáčkách 500 rpm po dobu 17 h. Produkt se přečistil ultrafíltrací a vysušil vakuovým odpařováním.
Derivát byl charakterizován pomocí 1H NMR, kdy z poměru charakteristických chemických posunů methylové skupiny (0,9 ppm) na konci alkylového řetězce a methylové skupiny acetylu hyaluronové kyseliny (2,0 ppm) se určil stupeň substituce: DS = 1,1.
Molekulová hmotnost se stanovila pomocí HPLC, SEC-MALLS: Mw =1,0 MDa
Sušina: 84,6 %
Popel: 5,3 %
IR: Při vyšším stupni substituce delším alkylovým řetězcem je výrazný pás valenční vibrace v(CH) při 2926 cm'1 a 2856 cm’1.
• · φφφ φφφ · φ φφφφ φ φφφφ φ φ φφ φφφ φ φφφ φφφφ φφ φ φ φ φ φφ φφ φ φ φ · φ φφ φ • φ φφφ φ φφφφ
Příklad 2
1,0 g hyaluronátu sodného o molekulové hmotnosti 560 kDa se rozpustilo v 150 ml O,1M NaOH a do tohoto roztoku se přidalo 1,5 g 2-hexyloxymethyIoxiranu v 5 ml acetonitrilu a reakční směs se míchala na vodní lázní o teplotě 45 °C po dobu 23 h. Produkt se přečistil dialýzou proti destilované vodě (25 1) a sušil vakuovým odpařováním.
elementární analýza: 2,0 % N, 39,2 % C, 5,9 % H
DS(z1HNMR): 0,13
Mw (z HPLC, SEC-MALLS): 95 kDa
Příklad 3
1,0 g hyaluronanu o molekulové hmotnosti 560 kDa se rozpustilo ve 100 ml demineralizované vody a přidalo se 0,9 g tetrabutylhydrogensíranu amonného a směs se míchala po dobu 6 h. Po dialýze proti destilované vodě se produkt vysil vakuovým odpařováním a rozmíchal ve 100 ml DMSO. Do velmi jemné disperze se přidaly 2,0 g 2-decyloxymethyloxiranu a reakční směs se udržovala při pH 7,5 a míchala po dobu 20 h. Produkt se vyizoloval dialýzou, převedl na kyselou formu pomocí silně kyselého katexu a titrováním pomocí 0,lM NaOH se převedl na formu sodné soli.
DS (z *HNMR):
0,26
.. ., ......
4 4 · 4 4 · · · • 4 4 44 4 4 4 4 4 · ··· • · 4 4 4» 4 444 44··· ···· · · · 4··
44 44444 44 4
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy derivátů hyaluronanu, vyznačující se tím, že v alkalickém prostředí reaguje epoxidová sloučenina s hydroxylovou skupinou hyaluronanu nebo epoxidová sloučenina s deriváty hyaluronanu, které obsahují volnou aminoskupinu, hydrazidovou, hydrazinovou nebo hydroxylaminovou skupinu.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že reagující epoxidovou sloučeninou je 2v-alkyloxymethyloxiran, 2-aryloxymethyloxiran, 2-alkylthiomethyloxiran nebo i 2-arylthiomethyloxiran.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se použijí oxiranové deriváty připravené reakcí epihalogenhydrinu s hydroxylovými nebo thiolovými skupinami různých sloučenin, jako jsou alkoholy, polyalkoholy, fenoly, terpenoidy, steriody, alkaloidy, oligosacharidy, α,β,γ-cyklodextriny, vitamíny, ω-hydroxykarboxylové kyseliny a jejich sirné analogy·
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že molekulová hmotnost hyaluronanu se pohybuje v rozmezí 1 000 až 2 500 000 g/mol.
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že hyaluronan může být volná kyselina hyaluronová nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
- 6. Způsob dle nároku 1, vyznačující se tím, že reakce probíhá ve vodném prostředí nebo > v organickém rozpouštědle.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20040580A CZ297711B6 (cs) | 2004-05-06 | 2004-05-06 | Zpusob prípravy derivátu hyaluronanu vázaných éterovou nebo aminovou vazbou |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20040580A CZ297711B6 (cs) | 2004-05-06 | 2004-05-06 | Zpusob prípravy derivátu hyaluronanu vázaných éterovou nebo aminovou vazbou |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2004580A3 true CZ2004580A3 (cs) | 2005-12-14 |
| CZ297711B6 CZ297711B6 (cs) | 2007-03-07 |
Family
ID=35458104
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20040580A CZ297711B6 (cs) | 2004-05-06 | 2004-05-06 | Zpusob prípravy derivátu hyaluronanu vázaných éterovou nebo aminovou vazbou |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ297711B6 (cs) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4716224A (en) * | 1984-05-04 | 1987-12-29 | Seikagaku Kogyo Co. Ltd. | Crosslinked hyaluronic acid and its use |
| US5616568A (en) * | 1993-11-30 | 1997-04-01 | The Research Foundation Of State University Of New York | Functionalized derivatives of hyaluronic acid |
| IT1301994B1 (it) * | 1998-08-05 | 2000-07-20 | Jasper Ltd Liability Co | Derivati dell'acido ialuronico. |
| RU2191782C2 (ru) * | 2000-09-21 | 2002-10-27 | Институт нефтехимии и катализа АН РБ и УНЦ РАН | Способ получения модифицированной гиалуроновой кислоты |
-
2004
- 2004-05-06 CZ CZ20040580A patent/CZ297711B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ297711B6 (cs) | 2007-03-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1307525C (en) | Sulfoamino derivatives of chondroitin sulfates, of dermatan sulfate and hyaluronic acid and their pharmacological properties | |
| Yang et al. | Recent advances in the synthesis of chitooligosaccharides and congeners | |
| Carvalho et al. | Selective modification of chitin and chitosan: en route to tailored oligosaccharides | |
| KR101766693B1 (ko) | 히알루론산의 산화된 유도체의 제조 방법 및 이의 변형 방법 | |
| KR101710432B1 (ko) | 히알루론산의 산화된 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 변형 방법 | |
| EP2123663B1 (en) | Method for production of sugar oxazoline derivative | |
| PT88034B (pt) | Processo de preparacao de novos pentassacaridos | |
| Berezhnaya et al. | Sulfation of various polysaccharide structures: different methods and perspectives | |
| US4968785A (en) | Substituted glycoside compositions | |
| CZ2004580A3 (cs) | Způsob přípravy derivátů hyaluronanu vázaných éterovou nebo aminovou vazbou | |
| KR19990077979A (ko) | 양성구아검유도체의제조방법 | |
| US10618984B2 (en) | Unsaturated derivatives of polysaccharides, method of preparation thereof and use thereof | |
| US20060223781A1 (en) | Process for induction of intramolecular migration of sulfates, phosphates, and other oxyanions | |
| US20080182982A1 (en) | Methyl esters of hyaluronic acid | |
| JPH04300888A (ja) | カルボン酸オリゴ糖エステル硫酸化物 | |
| Rajkhowa et al. | Room-temperature ionic liquids in glycoscience: opportunities and challenges | |
| JP4418552B2 (ja) | 脱アセチル化キチン誘導体及びその合成方法 | |
| Tiwari et al. | Growing Impact of Ionic Liquids in Carbohydrate Chemistry | |
| CZ2004579A3 (cs) | Způsob přípravy derivátů hyaluronanu vázaných karbamátovou vazbou | |
| Uhrig et al. | Clicking sugars onto sugars: oligosaccharide analogs and glycoclusters on carbohydrate scaffolds | |
| CN110698522B (zh) | 一种软骨素奇数寡糖单体及其制备方法和应用 | |
| WO1990015809A1 (en) | Cationic substituted glycosides | |
| EP3405472B1 (en) | Etherification of carbohydrates using superheated steam | |
| Zhang et al. | Recent Development of Ionic Liquids in the Degradation, Synthesis and Modification of Polysaccharides | |
| CZ310437B6 (cs) | Nenasycené oligosacharidy, způsob jejich přípravy a jejich použití |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120506 |