CZ297711B6 - Zpusob prípravy derivátu hyaluronanu vázaných éterovou nebo aminovou vazbou - Google Patents
Zpusob prípravy derivátu hyaluronanu vázaných éterovou nebo aminovou vazbou Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297711B6 CZ297711B6 CZ20040580A CZ2004580A CZ297711B6 CZ 297711 B6 CZ297711 B6 CZ 297711B6 CZ 20040580 A CZ20040580 A CZ 20040580A CZ 2004580 A CZ2004580 A CZ 2004580A CZ 297711 B6 CZ297711 B6 CZ 297711B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hyaluronan
- derivatives
- oxirane
- group
- ether
- Prior art date
Links
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 4
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 title abstract 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine group Chemical group NO AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 claims description 26
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 22
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 claims description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 7
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract description 2
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- -1 hydroxamino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 3
- NPKKFQUHBHQTSH-UHFFFAOYSA-N 2-(decoxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCCCCCCCOCC1CO1 NPKKFQUHBHQTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMSIYTPWZLSMOH-UHFFFAOYSA-N 2-(dodecoxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCC1CO1 VMSIYTPWZLSMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000569 multi-angle light scattering Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 2
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JPEGUDKOYOIOOP-UHFFFAOYSA-N 2-(hexoxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCCCOCC1CO1 JPEGUDKOYOIOOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRWYHCYGVIJOEC-UHFFFAOYSA-N 2-(octoxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCCCCCOCC1CO1 HRWYHCYGVIJOEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALEBYBVYXQTORU-UHFFFAOYSA-N 6-hydrazinyl-6-oxohexanoic acid Chemical compound NNC(=O)CCCCC(O)=O ALEBYBVYXQTORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000722985 Fidia Species 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N diglycidyl ether Chemical class C1OC1COCC1CO1 GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- PYHOFAHZHOBVGV-UHFFFAOYSA-N triazane Chemical compound NNN PYHOFAHZHOBVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy derivátu hyaluronanu, o molekulové hmotnosti 10 az 10 000 000 g.mol.sup.-1.n. obsahující substituent vázaný éterovou vazbou, pri nemzv alkalickém prostredí reaguje 2-alkyloxymethyloxiran, 2-alkylthiooxymethyloxiran, nebo 2-aryloxymethyloxiran, respektive 2-arylthiomethyloxiran s hydroxylovou skupinou hyaluronanu nebo s deriváty hyaluronanu, které obsahují volnou aminoskupinu, hydrazidovou, hydrazinovou nebo hydroxylaminovou skupinu.
Description
Způsob přípravy derivátů hyaluronanu vázaných éterovou nebo aminovou vazbou
Oblast techniky
Vynález se týk způsobu přípravy derivátů hyaluronanu, obsahujících substituent vázaný éterovou nebo aminovou vazbou, který nabízí použití v kosmetice nebo farmacii.
Dosavadní stav techniky
Hyaluronan je přírodní lineární polysacharid složený z disacharidických jednotek spojených navzájem β-1,4 glykosidickými vazbami, které obsahují kyselinu D-glukoronovou a V-acetyl-D— glukosamin spojené navzájem β-1,3 glykosidickou vazbou.
Tento glykosaminoglykan má molekulovou hmotnost 10 až 10 000 000 g.mof1 a je jedním z glykosaminoglykanů přítomných v extracelulámí matric, synoviální tekutině kloubů a strukturní části chrupavky. Hraje významnou roli při pohybu buněk, buněčné diferenciaci, hojení ran a rakovině metastázi (Prestwich G. D., Marecak D.M., Mareček D. F. et al.: Controlled chemical modification of hyaluronic acid: synthesis, applications, and biodegradation of hydrazide derivatives. Joumal of Controlled Release 1998, 53, 93-103).
Dosud byly převážně studovány hydrofobní deriváty kyseliny hyaluronové nebo její soli, jejichž substituent byl váhán esterovou (Della Valle F., Romeo A., (Fidia S.p.A): US 4 965 353) nebo amidovou vazbou (Hamilton R., Fox E. M., Acharya R. A. et al. (Genzyme Corporation): US 4 937 270) na karboxyl kyseliny glukuronové.
Protože se hydrofobní substituenty k hyaluronanu připojují přes karboxylovou skupinu, dochází k výrazné změně rozložení elektrických nábojů u takto substituovaného hyaluronanu, což je spojeno nejen se změnou fyzikálních vlastností, ale i biologické aktivity. Proto byly vyvinuty deriváty, jejichž substituent je vázán přes hydroxylovou skupinu kyseliny hyaluronové. Navíc estery hyaluronanu jsou poměrně snadno odbouratelné v tkáních díky existenci tkáňových esteráz.
Alkylační proces, která zachovává v molekule karboxylovou skupinu a acetylamin byl popsán Lapčíkem a Veselým (Lapčík L., Veselý M.: Workshop 95: Chemistry, Prague, 23-26. ledna 1995) a probíhá ve dvou krocích. V prvním kroku zmiňovaného procesu se vytvoří alkoxy-sulfonyloxy komplex polymeru. V druhém kroku zreaguje výše uvedený komplex s alkoholem ve vodném alkalickém prostředí s přídavkem DMSO za vzniku alkylovaného hyaluronanu. Substituce toluensulfonylou primárním alkoholem probíhá za přísně kontrolované teploty, neboť zde existuje nebezpečí kovalentního provázání molekul hyaluronové kyseliny mezi sebou.
Podstata vynálezu
Úkolem vynálezu je odstranit nedostatky dosavadního stavu techniky, které spočívají v případě esterů hyaluronanu v jejich relativně snadné odbouratelnosti a zároveň ve ztrátě náboje molekuly. Postup podle Lepčíka a Veselého na druhé straně poskytuje minimální výtěžky vzhledem k nestabilitě komplexu a kontrola reakce (stupně substituce) ve velmi obtížná. Vynález popisuje způsob přípravy hydrofobizovaných derivátů hyaluronanu, který eliminuje výše uvedené nedostatky a který vede k derivátům, jež je možné použít jako aktivní látku v kosmetice, nosič nízkomolekulámích látek ve farmacii i kosmetice, součást složitějších systémů (liposomy, mikroemulze) a dále jako stabilizující látku v oftalmologii.
Způsob přípravy derivátů hyaluronanu o molekulové hmotnosti 10 až 10 000 000 g.mor’ obsahují substituent vázaný éterovou vazbou spočívá v tom, že se 2-alkyloxymethyloxiran respektive
-1 CZ 297711 B6
2-alkylthiomethyloxiran, nebo 2-aryloxymethyloxiran respektive 2-arylthiomethyloxiran, váže v alkalickém prostředí k hyaluronové kyselině nebo jejím derivátům.
2-Alkyloxymethyloxirany, 2-alkylthiomethyloxirany, nebo 2-aryloxymethyloxirany respektive
2-arylthiomethyloxirany, se připraví z alkoholů, hydroxaminokyselin, fenolů, hydro-xysulfonových kyselin, hydroxykarboxylových kyselin a hydroxyketonů resp. jejich simých analogů podle Mouzin G., Cousse H., Rieu J-P. et al.: A Convenient One-Step Synthesis of Glycidyl Ethers. Synthesis 1983, 2, 117-119 reakcí epichlorhydrinu v 50% roztoku hydroxidu sodného a hydroxylové nebo thiolové sloučeniny s použitím transferového katalyzátoru jako je hydrogensíran 10 tetrabutylamonia. Připravené meziprodukty se izolují extrakcí diethyléterem a promýváním nasyceným roztokem chloridu sodného. Nakonec se čistí vakuovou destilací. Navázání 2-alkyloxymethyloxiranu éterovou vazbou k hyaluronanu je založeno na otevření epoxidového kroku derivátu v alkalickém prostředí.
x = o,s
R = alkyl nebo aryl
Reakční schéma vázání 2-alkyloxymethyloxiranu éterovou vazbou
2-alkyloxymethyloxiran respektive 2-aryloxymeethyloxiran nebo 2-alkylthioomethyloxiran respektive 2-arylthiomethyloxiran se váže také k aminoskupině, hydrazinové či hydrazidové skupině připojené k hyaluronanu například prostřednictvím 1,4-diaminobutanu, nebo hydrazidu adipové kyseliny. Výše uvedené oxiranové sloučeniny reagují rovněž s aminovou skupinou 25 deacetylovaného hyaluronanu. Reakce je založena na otevření epoxidového kruhu derivát v alkalickém prostředí a reakci aminoskupiny hyaluronanu.
R = alkyl nebo aryl
Reakční schéma vázání 2-aIkylmethyloxiranu nebo 2-arylmethyloxiranu přes dusík
Jelikož hyaluronan není rozpustný v bezvodém organickém rozpouštědle, je pro tuto reakci využívána demineralizovaná voda, která zajišťuje průběh reakce v homogenním systému. Reakce 35 probíhá v alkalickém prostředí. pH roztoku může být upraveno hydroxidem alkalických kovů. Do reakční směsi je přidáváno takové množství alkálií, aby pH bylo vyšší než 8. Pro reakci je doporučováno pH v rozsahu 8-11. Při vyšších pH probíhá také konkurenční alkalická hydrolýza polymemího řetězce hyaluronanu. Při syntéze hydrofobních derivátů hyaluronanu s vyššími alkyly (Cl0-C20) je vhodné použít směs demineralizované vody s vodou mísitelným organickým rozpouštědlem.
Reakce hyaluronanu s epoxidovou sloučeninou může být provedena i v nevodném prostředí pakliže hyaluronan je ve formě soli rozpustné v takovém prostředí (nikoli jako sodná nebo draselná sůl, nýbrž např. jako tetrabutylanmoniová). Tato sůl poměrně dobře rozpustná v organických rozpouštědlech jako jsou např. acetonitril, dimethylsulfoxid, A.A-dimethylformamid, ve kterých je rovněž dobře rozpustný např. i 2-oktyloxymethyloxiran, 2-decyloxymethyloxiran a 2dodecyloxymethyloxiran. Navázání alkylového řetězce v tomto případě probíhá v homogenním systému. Připravený derivát je pak nutné převést zpět na sůl alkalického kovu.
V závislosti na požadovaném stupni substituce je reakční teplota v rozsahu 10 až 45 °C a reakční doba 1 až 48 h. Stupeň substituce je definován jako počet substituentů vztažených na jednu dimerovou jednotku hyaluronanu.
Příklady provedení
Příklad 1
1,0g hyaluronátu sodného o molekulové hmotnosti 1,6.106 gmol'1 se rozpustil ve 160 ml 0,05 M NaOH. Do tohoto roztoku se přidalo 1,3 g 2-dodecyloxymethyloxiranu ve 2 ml acetonitrilu. Reakční směs se míchala na vodní lázni o teplotě 30 °C, při otáčkách 500 rpm po dobu 17 h. Produkt se přečistil ultrafíltrací a vysušil vakuovým odpařováním.
Derivát byl charakterizován pomocí IH NMR, kdy z poměru charakteristických chemických posunů methylové skupiny (0,9 ppm) na konci alkylového řetězce a methylové skupiny acetylu hyaluronové kyseliny (2,0 ppm) se určil stupeň substituce: DS = 1,1.
Molekulová hmotnost byla stanovena pomocí HPLC, SEC-MALLS: Mw = 1,0.106 g.mol'1 Sušina: 84,6 %.
Popel: 5,3 %.
IR: Pro vyšší stupeň substituce delším alkylovým řetězcem je výrazný pás valenční vibrace v(CH) při 2926 cm’1 a 2856 cm’1 (viz. obr. 3).
Příklad 2
1,0 g hyaluronátu sodného o molekulové hmotnosti 560 000 g.moL1 se rozpustilo v 150 ml 0,lM NaOH a do tohoto roztoku se přidalo 1,5 g 2-hexyloxymethyloxiranu v 5 ml acetonitrilu a reakční směs se míchala na vodní lázni o teplotě 45 °C po dobu 23 h. Produkt se přečisti dialýzou proti destilované vodě (25 1) a sušil vakuovým odpařováním.
Elementární analýza:
DS (z'HNMR):
Mw (z HPLC, SEC-MALLS):
2,0 % N, 39,2 %C , 5,9 %H
0,13
000 g.mol'1
-3CZ 297711 B6
Příklad 3
1,0 g hyaluronanu o molekulové hmotnosti 560 000 g.mol'1 se rozpustilo ve 100 ml demineralizované vody a přidalo se 0,9 g tetrabutylhydrogensíranu amonného a smě se míchala po dobu 6 h. Po dialýze proti destilované vodě se produkt vysil vakuovým odpařováním a rozmíchal ve 100 ml DMSO. Do velmi jemné disperze se přidaly 2,0 g 2-decyloxymethyloxiranu a reakční směs se udržovala při pH 7,5 a míchala po dobu 20 h. Produkt se vyizoloval dialýzou, převedl na kyselou formu pomocí silně kyselého katexu a titrováním pomocí 0,lM NaOH se převedl na formu sodné soli.
Claims (5)
1. Způsob přípravy derivátů hyaluronanu, o molekulové hmotnosti 10 až 10 000 000 g.mol’1 obsahující substituent vázaný éterovou vazbou, vyznačující se tím, že v alkalickém prostředí reaguje 2-alkyloxymethyloxiran, 2-alkylthiooxymethyloxiran nebo 2-aryloxymethyloxiran, respektive 2-arylthiomethyloxiran s hydroxylovou skupinou hyaluronanu nebo s deriváty hyaluronanu, které obsahují volnou aminoskupinu, hydrazidovou, hydrazinovou nebo hydroxylaminovou skupinu.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že oxiranové deriváty se připraví reakcí epihalogenhydrinu v přítomnosti fázového přenášeče v roztoku hydroxidu sodného s hydroxylovými nebo thiolovými skupinami různých sloučenin, jako jsou alkoholy, polyalkoholy, fenoly, terpenoidy, steroidy, alkaloidy, oligosacharidy, α,β,γ-cyklodextriny, vitaminy, ωhydroxykarboxylové kyseliny a jejich simé analogy v přítomnosti transferového katalyzátoru.
3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že molekulová hmotnost hyaluronanu se pohybuje v rozmezí 1000 až 2 500 000 g.mol1.
4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že hyaluronan může být volnou kyselinou hyaluronovou nebo kteroukoli její farmakologicky přijatelnou solí.
5. Způsob podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se tím, že reakce probíhá ve vodném prostředí nebo v organickém rozpouštědle.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20040580A CZ297711B6 (cs) | 2004-05-06 | 2004-05-06 | Zpusob prípravy derivátu hyaluronanu vázaných éterovou nebo aminovou vazbou |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20040580A CZ297711B6 (cs) | 2004-05-06 | 2004-05-06 | Zpusob prípravy derivátu hyaluronanu vázaných éterovou nebo aminovou vazbou |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2004580A3 CZ2004580A3 (cs) | 2005-12-14 |
| CZ297711B6 true CZ297711B6 (cs) | 2007-03-07 |
Family
ID=35458104
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20040580A CZ297711B6 (cs) | 2004-05-06 | 2004-05-06 | Zpusob prípravy derivátu hyaluronanu vázaných éterovou nebo aminovou vazbou |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ297711B6 (cs) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4716224A (en) * | 1984-05-04 | 1987-12-29 | Seikagaku Kogyo Co. Ltd. | Crosslinked hyaluronic acid and its use |
| US5874417A (en) * | 1993-11-30 | 1999-02-23 | The Research Foundation Of State University Of New York | Functionalized derivatives of hyaluronic acid |
| RU2191782C2 (ru) * | 2000-09-21 | 2002-10-27 | Институт нефтехимии и катализа АН РБ и УНЦ РАН | Способ получения модифицированной гиалуроновой кислоты |
| US6495148B1 (en) * | 1998-08-05 | 2002-12-17 | Giuliana Abbiati | Reaction products of hyaluronic acid and natural amino acids and their use in cosmetic and pharmaceutical compositions |
-
2004
- 2004-05-06 CZ CZ20040580A patent/CZ297711B6/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4716224A (en) * | 1984-05-04 | 1987-12-29 | Seikagaku Kogyo Co. Ltd. | Crosslinked hyaluronic acid and its use |
| US5874417A (en) * | 1993-11-30 | 1999-02-23 | The Research Foundation Of State University Of New York | Functionalized derivatives of hyaluronic acid |
| US6495148B1 (en) * | 1998-08-05 | 2002-12-17 | Giuliana Abbiati | Reaction products of hyaluronic acid and natural amino acids and their use in cosmetic and pharmaceutical compositions |
| RU2191782C2 (ru) * | 2000-09-21 | 2002-10-27 | Институт нефтехимии и катализа АН РБ и УНЦ РАН | Способ получения модифицированной гиалуроновой кислоты |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2004580A3 (cs) | 2005-12-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0181295B1 (ko) | 인지질 또는 지질-결합된 글리코스아미노글리칸, 이의 제조방법 및 암 전이 억제제 | |
| FI101541B (fi) | Menetelmä trisakkaridiyksikön sisältävien terapeuttisesti käyttökelpoi sten hiilihydraattijohdannaisten valmistamiseksi | |
| KR101766693B1 (ko) | 히알루론산의 산화된 유도체의 제조 방법 및 이의 변형 방법 | |
| Carvalho et al. | Selective modification of chitin and chitosan: en route to tailored oligosaccharides | |
| PT88034B (pt) | Processo de preparacao de novos pentassacaridos | |
| EP2123663B1 (en) | Method for production of sugar oxazoline derivative | |
| Herczeg et al. | Synthesis and anticoagulant activity of bioisosteric sulfonic‐acid analogues of the antithrombin‐binding pentasaccharide domain of heparin | |
| JP4266571B2 (ja) | 脂質結合グリコサミノグリカンの製造法 | |
| ITPD950089A1 (it) | Acido ialuronico e suoi derivati esterei per la preparazione di matri- ci per il rilascio controllato di farmaci | |
| Liu et al. | Synthesis of anticoagulant pentasaccharide fondaparinux via 3, 5-dimethyl-4-(2′-phenylethynylphenyl) phenyl glycosides | |
| Pongener et al. | D-glucuronate and D-glucuronate glycal acceptors for the scalable synthesis of D-GlcN-α-1, 4-D-GlcA disaccharides and modular assembly of heparan sulfate | |
| CZ297711B6 (cs) | Zpusob prípravy derivátu hyaluronanu vázaných éterovou nebo aminovou vazbou | |
| CA2930444A1 (en) | Disaccharide intermediate and synthesis method thereof | |
| KR102327939B1 (ko) | 다당류의 불포화 유도체, 그 제조 방법 및 용도 | |
| US20080182982A1 (en) | Methyl esters of hyaluronic acid | |
| US20060223781A1 (en) | Process for induction of intramolecular migration of sulfates, phosphates, and other oxyanions | |
| Kurbanova et al. | Preparation of Apis mellifera carboxymethylchitosan and determination of its molecular weight and degree of acetylation | |
| JP2687141B2 (ja) | 新規なキトサン化合物、該化合物の製造方法および該化合物を含む保湿剤 | |
| CZ310437B6 (cs) | Nenasycené oligosacharidy, způsob jejich přípravy a jejich použití | |
| CZ297658B6 (cs) | Zpusob prípravy derivátu hyaluronanu vázaných karbamátovou vazbou | |
| Uhrig et al. | Clicking sugars onto sugars: oligosaccharide analogs and glycoclusters on carbohydrate scaffolds | |
| Liu | An In-Depth Approach for Functional Oligosaccharide Analysis | |
| JP3130070B2 (ja) | 三糖単位を含む炭水化物誘導体 | |
| WO1990015809A1 (en) | Cationic substituted glycosides | |
| Zhang | Chemical Synthesis of Heparin Like Head to Tail Multimers |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120506 |